JP5346092B2 - チロシナーゼ阻害剤としての新規の4−(アザシクロアルキル)ベンゼン−1,3−ジオール化合物、それ自身を調製するプロセス、ならびに、ヒト医薬および化粧品におけるそれ自身の使用 - Google Patents
チロシナーゼ阻害剤としての新規の4−(アザシクロアルキル)ベンゼン−1,3−ジオール化合物、それ自身を調製するプロセス、ならびに、ヒト医薬および化粧品におけるそれ自身の使用 Download PDFInfo
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Description
R1は以下を示し、
‐C1-C5アルキル基
‐C3-C6シクロアルキル基
‐アリール基
‐置換アリール基
‐アラルキル基
‐C1-C5アルコキシ基
‐以下の構造(a)に対応するアミノ基:
R2は、以下を示し、
‐水素
‐C1-C5アルキル基
‐C3-C6シクロアルキル基
‐アリール基
‐置換アリール基
‐ピリジル基
‐アラルキル基
‐以下の構造(b)に対応する基:
-以下の構造(c)に対応する基:
R4は、以下を示し、
‐カルボキシメチル‐COOCH3またはカルボキシエチル‐COOEt基
‐C1-C3アルキル基
‐水素、および
R5は以下を示す
‐置換または非置換アリール基
‐C3-C6シクロアルキル基
‐ピリジル基)、ならびに
R3は以下を示す
‐水素
‐C1-C5アルキル基}
R1は、また、以下の式(d)に対応する基を示しうり、
R6は以下を示し、
‐水素
‐C1-C5アルキル基
‐C3-C6シクロアルキル基
‐アリール基
‐置換アリール基
‐ピリジル基
‐アラルキル基
R7は以下を示し、
‐水素
‐C1-C5アルキル基
R8は以下を示す
‐水素
‐ヒドロキシル
‐アミノ基
‐C1-C3アルコキシ基}
Yは水素またはフッ素を示し、ならびにmおよびnは0、1、または2の値を有しうる]。
‐R1は以下を示し、
‐アラルキル基または以下の構造(a)に対応するアミノ基
R2は以下を示し、
‐C1-C5アルキル基
‐アラルキル基、または
‐以下の構造(d)に対応する基
R4は以下を示し、
‐カルボキシメチル‐COOCH3基またはカルボキシエチル‐COOEt基
‐C1-C3アルキル基、および
R5は以下を示す
‐置換または非置換アリール基)、ならびに
R3は水素を示す}
‐Yは水素原子またはフッ素を示し、
‐m=1およびn=1である。
1:3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)アゼチジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル
2:[3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)アゼチジン-1-イル]フェニル-メタノン
3:3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)アゼチジン-1-カルボン酸‐ペンチルアミド
4:3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸‐tert-ブチルエステル
5:3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸‐イソブチルエステル
6:3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸‐シクロヘキシルアミド
7:3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸‐フェニルアミド
8:3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸‐(4-フルオロフェニル)アミド
9:3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸‐(4-トリフルオロメチルフェニル)アミド
10:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピぺリジン-1-カルボン酸‐エチルエステル
11:[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピぺリジン-1-イル]フェニル‐メタノン
12:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピぺリジン-1-カルボン酸‐ブチルアミド
13:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピぺリジン-1-カルボン酸‐プロピルアミド
14:1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]ブタン-1-オン
15:1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチル-プロパン‐1-オン
16:4-(2, 4‐ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸‐フェニルアミド
17:4-(2, 4‐ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸‐(4-フルオロフェニル)アミド
18:4-(2, 4‐ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 p-トリルアミド
19:4-(2, 4‐ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸‐フェネチルアミド
20:4-(2, 4‐ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(3-フルオロフェニル)アミド
21:4-(2, 4‐ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸‐((R)-1-フェニルエチル)アミド
22:4-(2, 4‐ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸‐メチルフェニルアミド
23:4-(2, 4‐ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸‐ピリジン-2-イルアミド
24:4-(2, 4‐ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸‐((S)-1-フェニルエチル)アミド
25:4-(2, 4‐ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸‐((S)-1-フェニルプロピル)アミド
26:(R)-2-アミノ-1-[4-(2, 4‐ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-3-フェニルプロパン-1-オン
27:1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-3-フェニル-プロパン-1-オン
28:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 2-フルオロベンジルアミド
29:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 3-フルオロベンジルアミド
30:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
31:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルアミド
32:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 2-メチルベンジルアミド
33:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 3-メチルベンジルアミド
34:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 4-メチルベンジルアミド
35:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 2-メトキシベンジルアミド
36:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 3-メトキシベンジルアミド
37:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 4-メトキシベンジルアミド
38:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸((S)-1-p-トリルエチル)アミド
39:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸[(S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]アミド
40:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 (S)-インダン-1-イルアミド
41:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 ((S)-1-ナフタレン-1-イルエチル)アミド
42:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 ((S)-1-ナフタレン-2-イルエチル)アミド
43:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 [(S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミド
44:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 [(S)-1-(3-メトキシフェニル)エチル]アミド
45:(S)-2-アミノ-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-3-フェニルプロパン-1-オン
46:4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸((S)-1-フェニルエチル)アミド
47:(R)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
48:(S)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
49:(R)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-1-オン
50:(S)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-1-オン
51:(R)-2-アミノ-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-(4-フルオロフェニル)エタノン
52:(R)-2-アミノ-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-フェニルエタノン
53:(S)-2-アミノ-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-フェニルエタノン
54:(R)-2-アミノ-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エタノン
55:2-アミノ-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-フェニルブタン-1-オン
56:(S)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-メトキシ-2-フェニルエタノン
57: 4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸((S)-1-シクロヘキシルエチル)アミド
58:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アミド
59:(R)-{[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}フェニル酢酸メチルエステル
60:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)アミド
61:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)アミド
62:4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルアミド
63:4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ブチルアミド
64:4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(3-フルオロフェニル)アミド
65:4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸フェネチルアミド
66:(R)-{[4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}フェニル酢酸メチルエステル
67:4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(S)-インダン-1-イルアミド
68:4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸[(S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミド
69:4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸((S)-1-シクロヘキシルエチル)アミド
70:(R)-1-[4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
71:(S)-1-[4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
72:(R)-2-アミノ-1-[4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)-ピペリジン-1-イル] -2-フェニルエタノン
73: (S)-2-アミノ-1-[4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)-ピペリジン-1-イル] -2-フェニルエタノン
74:(R)-1-[4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル] -2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン-1-オン
75:(S)-1-[4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル] -2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン-1-オン
76:(R)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル] -2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン-1-オン
77:(S)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル] -2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン-1-オン
78:(R)-{[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}-(4-フルオロフェニル)酢酸メチルエステル
79:(S)-{[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}-(4-フルオロフェニル)酢酸メチルエステル
80:(R)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-3-フェニルプロパン-1-オン
81:(S)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-3-フェニルプロパン-1-オン
82:4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)アミド
83:4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)アミド
84:(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸((R)-1-フェニルエチル)アミド
85:(R)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルブタン-1-オン
86:(S)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルブタン-1-オン
87:(S)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエタノン
88:(R)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエタノン
89:(S)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシフェニル)エタノン
90:(R)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシフェニル)エタノン
91:4-(5-フルオロ-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド
92:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド
93:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(2-エチルブチル)アミド
94:4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(2-エチルブチル)アミド
95:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルメチルアミド
96:4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルメチルアミド
97:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(6-メチルピリジン-3-イルメチル)アミド
98:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(4-メチルピリジン-3-イルメチル)アミド
99:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(5-メチルピリジン-3-イルメチル)アミド
100:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(2-メチルピリジン-3-イルメチル)アミド
101:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(2, 6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)アミド
102:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(2-ピリジン-2-イルエチル)アミド
103:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(2-ピリジン-3-イルエチル)アミド
104:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(2-ピリジン-4-イルエチル)アミド
‐尿素でありえ、イソシアネート(isocyanete)類と一般式(6)との反応(以下に例を示す:Ranise, A.; Schenone, S., Bruno, O.; Bondavalli, F.; Filippelli, W.; Falcone, G.; Rivaldi, B., Farmaco 2001, 56(9), 647-657)によって得られる。
‐あるいはアミドでありえ、アシルクロライドと一般式(6)の反応(以下に例を示す:Katritzky, A. R.; Singh, S. K.; Cai, C.; Bobrov, S.,; J Org Chem 2006, 71(9), 3364-3374)あるいは酸と一般式(6)の反応(以下に例を示す:De Laszlo, S. E.; Allen, E. E.; Li, B.; Ondeyka, D.; Rivero, R.; Malkowitz, L., Molineaux, C., Siciliano, S. J.; Springer, M. S.; Greenlee, W. J.; Mantlo, N.; Bioorg Med Chem Lett 1997, 7(2), 213-218)によって得られる。
‐あるいはカルバメート(carbamate)でありえ、クロロホルメート(chloformate)と一般式(6)との反応(以下に例を示す:Brackeen, M. F.; Cowan, D. J.; Stafford, J. A.; Schoenen, F. J.; Veal, J. M.; Domanico, P. L.; Rose, D.; Strickland, A. B.; Verghese, M.; Feldman, P. L.; J Med Chem 1995, 38(24), 4848-4854)によって得られる。
‐湿潤剤
‐フレーバー増進剤
‐p-ヒロドキシ安息香酸エステルのような保存料
‐安定剤
‐水分調節剤
‐pH調節剤
‐浸透圧調節剤
‐乳化剤
‐UV-AおよびUV-B遮蔽剤
‐抗酸化剤、例えば、α‐トコフェロール、ブチルヒドロキシシアソニール、ブチルヒドロキシトルエン、スーパーオキシドジムスターゼ、ユビキノール、メタ重亜硫酸ナトリウム
‐皮膚軟化剤
‐保湿剤、例えばグリセロール、PEG400、チアモルフォリノン(thiamorpholine)、およびその誘導体、または尿素
‐抗脂漏または抗ニキビ剤、例えば、s-カルボキシメチルシステイン、s-ベンジルシステアミン、それらの塩もしくは誘導体、または過酸化ベンゾイル
を含みうる。
a)2, 4-ビス(ベンジルオキシ)-1-ブロモベンゼン
106.6 g(0.771 mol、3当量)の炭酸カリウム(325メッシュ)を、50.1 g(0.257 mol、1当量)の4-ブロモレゾルシノールを含む、500 mlの97%アセトン溶液に加える。反応溶液を5-10℃に冷やし、75 mlの臭化ベンジル(0.630 mol、2.45当量)をドロップワイズで加える。反応媒体を一晩雰囲気温度で撹拌し、その後、2時間50℃に熱する。溶媒を蒸発させ、残留物を水/酢酸エチル混合物に取り上げる。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を混合して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物(113.34 g)を、シリカゲル(600 g)でのクロマトグラフィー(90/10 ヘプタン/ジクロロメタンを用いて行う溶離)により、精製する。94.4 gの2, 4-ビス(ベンジルオキシ)-1-ブロモベンゼンを、白い結晶の形態で得る。収率=99%。
100 mlの三口フラスコ中で、5 gの2, 4-ビス(ベンジルオキシ)-1-ブロモベンゼンを60 mlのテトラヒドロフランに溶解する。混合物を-70℃まで冷やし、その後、11.4 mlの、2.5 M n-ブチルリチウムを含むヘキサンを、添加した。反応媒体を-70℃で1時間撹拌し、その後、4 mlのTHFに溶解した2.8 gの1-Boc-アゼチジン-3-オンを、ドロップワイズで加える。反応媒体を-70℃で2時間撹拌し、その後、一晩雰囲気温度で保持する。反応媒体を40 mlの2 M 塩酸溶液に注ぎ、その後、100 mlの酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、50 mlの水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発させる。残留物を、シリカゲル(AnaLogixSF40-80g column)での、クロマトグラフィー(80/20 ヘプタン/酢酸エチルで溶離)により、精製する。2.2 gの3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る。収率:37%。
1 gの3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、20 mlの酢酸エチル/10 mlのメタノールの混合物に溶解し、その後、0.2 gの10%パラジウム木炭を加える。反応混合物を、24時間、水素雰囲気下で撹拌する。反応混合物を濾過し、その後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(7/3 ヘプタン/酢酸エチル)により、精製する。0.16 gの3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る。収率=28%。
a)3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
25 mlの丸底フラスコ中で、1.35 gの炭酸カリウムを、0.86 gの3-(2、4-ジヒドロキシフェニル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例1)を含む9 mlのメチルエチルケトンに、少量ずつ加える。0.93 mlの臭化ベンジルをドロップワイズで加え、その後、反応混合物を、還流させながら2時間撹拌する。反応混合物を濾過し、残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(70/30 ヘプタン/酢酸エチル)により、精製する。1.1 gの3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る。収率=76%。
25 mlの丸底フラスコ中で、1 gの3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、10 mlのジクロロメタノンに溶解し、その後、2.5 mlのトリフルオロ酢酸を加える。反応混合物を2時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をイソプロピルエーテルへと取り上げる。0.92 gの3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)アゼチジントリフルオロアセテートを得る。収率=90%。
10 mlの丸底フラスコ中で、0.25 gの3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)アゼチジントリフルオロアセテートを、5 mlのテトラヒドロフランに、0.1 mlのN,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、溶解する。0.07 mlの塩化ベンゾイルを加え、その後、混合物を24時間、雰囲気温度で撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その後、有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(9/1 ヘプタン/酢酸エチル)により、精製する。0.2 gの[3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)アゼチジン-1-イル]フェニルメタノンを得る。収率=82%。
10 mlの丸底フラスコ中で、0.2 gの[3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)アゼチジン-1-イル]フェニルメタノンを、6 mlのメタノールに、0.1 gの10%パラジウム木炭存在下で溶解する。反応混合物を、18時間、水素雰囲気下で、撹拌する。反応混合物を濾過し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(1/1 ヘプタン/酢酸エチル)により、精製する。0.08 gの[3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)アゼチジン-1-イル]フェニルメタノンを得る。収率=67%
a)3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボン酸ペンチルアミド
10 mlの丸底フラスコ中で、0.15 gの3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)アゼチジントリフルオロアセテートを、3 mlのテトラヒドロフランに、0.1 mlのN, N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、溶解する。0.04 mlのペンチルイソシアネートを加え、その後、反応混合物を、20分間、雰囲気温度で、攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その後、有機層を混合して、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(9/1 ヘプタン/酢酸エチル)により、精製する。0.1 gの3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボン酸ペンチルアミドを得る。収率=67%
10 mlの丸底フラスコ中で、0.2 gの3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボン酸ペンチルアミドを、6 mlのメタノールに、0.1 gの10%パラジウム木炭存在下で、溶解する。反応混合物を、6時間、水素雰囲気下で、攪拌する。反応混合物を濾過し、その後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(95/5 ジクロロメタノン/メタノール)により、精製する。0.02 gの3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)アゼチジン-1-カルボン酸ペンチルアミドを得る。収率=33%。
a)3-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
11の三つ口フラスコ中で、10 gのN-Boc-3-ヒドロキシピロリジンを、350 mlのジメチルスルホキシドに、52.3 mlのトリエチルアミンの存在下で、溶解する。350 mlのジメチルスルホキシドに溶解した28 gの三酸化イオウピリジン複合体を、前記溶液にドロップワイズで加える。反応混合物を、4時間、雰囲気温度で、撹拌する。反応媒体を、1 M 塩酸溶液でpH4.5-5に酸性化し、その後、反応混合物を、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。残留物をシリカゲル(1/1 ヘプタン/酢酸エチル)を通して濾過する。5.7 gの3-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る。収率:58%。
実施例1bおよび1cと類似の方法だが、3-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用い、3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る。
a)3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピロリジニウムトリフルオロアセテート
50 mlの丸底フラスコ中で、1 gの3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(実施例4)を、16 mlのジクロロメタンに溶解し、その後、4 mlのトリフルオロ酢酸を加える。反応混合物を、1時間、撹拌する。溶媒を蒸発させ、その後、残留物をイソプロピルエーテルに取り上げる。1.26 gの3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピロリジニウムトリフルオロアセテートを得る。収率=76%。
10 mlの丸底フラスコ中で、0.25 gの3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピロリジニウムトリフルオロアセテートを、5 mlのテトラヒドロフランに、0.25 mlのN, N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、溶解する。0.108 gのイソブチルクロロホルメートを加え、反応混合物を、30分間、雰囲気温度で、撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その後、有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(8/2 ヘプタン/酢酸エチル)により、精製する。0.22 gの3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸イソブチルエステルを得る。収率=66%。
25 mlの丸底フラスコ中で、0.22 gの3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸イソブチルエステルを、6 mlのメタノールに、0.1 gの10%パラジウム木炭存在下で、溶解する。反応混合物を、18時間、水素雰囲気下で、撹拌する。反応混合物を濾過し、その後、残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(1/1 ヘプタン/酢酸エチル)により、精製する。0.1 gの3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸イソブチルエステルを得る。収率=75%
a)3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸シクロヘキシルアミド
10 mlの丸底フラスコ中で、0.25 gの3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピロリジニウムトリフルオロアセテートを、5 mlのテトラヒドロフランに、0.25 mlのN, N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、溶解する。0.1 gのシクロヘキシルイソシアネートを加え、その後、反応混合物を、30分間、雰囲気温度で、攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その後、有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(7/3 ヘプタン/酢酸エチル)により、精製する。0.23 gの3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸シクロヘキシルアミドを得る。収率=66%。
25 mlの丸底フラスコ中で、0.23 gの3-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸シクロヘキシルアミドを、4 mlのメタノールに、3 mlの酢酸エチルおよび0.1 gの10%パラジウム木炭存在下で、溶解する。反応混合物を、18時間、水素雰囲気下で、攪拌する。反応混合物を濾過し、その後、残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(7/3 ヘプタン/酢酸エチル)により、精製する。0.095 gの3-(2, 4-ジヒトロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸シクロヘキシルアミドを得る。収率=100%。
実施例6と類似の方法だが、フェニルイソシアネートを用い、3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸フェニルアミドを得る。
実施例6と類似の方法だが、4-フルオロフェニルイソシアネートを用い、3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸(4-フルオロフェニル)アミド)を得る。
実施例6と類似の方法だが、4-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを用い、3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸(4-トリフルオロメチルフェニル)アミドを得る。
a)4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル
500 mlの三つ口フラスコ中で、20 gの2, 4-ビス(ベンジルオキシ)-1-ブロモベンゼンを、240 mlのテトラヒドロフランに溶解する。混合物を-70℃まで冷やし、その後、26 mlの、2.5 M n-ブチルブチルリチウムを含むヘキサンを、加える。反溶媒体を、-70℃で1時間撹拌し、その後、11.1 gの4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルをドロップワイズで加える。反応媒体を、-70℃で2時間撹拌し、その後、雰囲気温度で、一晩保持する。反応媒体を、100 mlの2 M 塩酸溶液に注ぎ、その後、400 mlの酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、150 mlの水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。残留物をジクロロメタン/ヘプタン混合物を用いて結晶化する。16 gの4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルを得る。収率:62%。
1 gの4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルを、50 mlのメタノールおよび、ついで0.5gの10%パラジウム木炭を加えた混合物に、溶解する。反応混合物を、2時間、水素雰囲気下で撹拌する。反応混合物を濾過し、その後、ジクロロメタンを用いて結晶化する。0.5 gの4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルを得る。収率=86%。
a)4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル
100 mlの丸底フラスコ中で、9.7 gの炭酸カリウムを、6.2 gの4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル(実施例10)を含む、62 mlのメチルエチルケトン溶液に、少量ずつ加える。6.7 mlの臭化ベンジルを、ドロップワイズで加え、その後、反応混合物を還流させながら2時間撹拌する。反応混合物を濾過し、その後、残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(80/20 ヘプタン/酢酸エチル)により精製する。9.8 gの4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルを得る。収率=92%。
500 mlの三つ口フラスコ中で、9 gの4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルを、180 mlのエタノールに溶解し、その後、40 mlの5 M 水酸化ナトリウム溶液を加える。反応混合物を48時間還流する。反応混合物を400 mlの水に注ぐ。固体を濾過し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(98/2 ジクロロメタン/メタノール)により精製する。3.8 gの4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピペリジンを得る。
25 mlの丸底フラスコ中で、10 mlのテトラヒドロフラン中の0.5 gの4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピペリジンを、0.26 mlのN, N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、溶解する。0.17 mlの塩化ベンゾイルを加え、その後、混合物を、24時間、雰囲気温度で、撹拌する。混合物を酢酸エチルで抽出し、その後、有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(8/2 ヘプタン/酢酸エチル)により、精製する。0.5 gの[4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピペリジン-1-イル]フェニルメタノンを得る。収率=80%。
25 mlの丸底フラスコ中で、0.5 gの[4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピペリジン-1-イル]フェニルメタノンを、15 mlのメタノールに、0.2 gの10%パラジウム木炭存在下で、溶解する。反応混合物を、48時間、水素雰囲気下で、撹拌する。反応混合物を濾過し、その後、残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(1/1 ヘプタン/酢酸エチル)により精製する。0.3 gの[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]フェニルメタノンを得る。収率=96%。
a)4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ブチルアミド
10 mlの丸底フラスコ中で、0.25 gの4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピペリジンを、5 mlのテトラヒドロフランに、0.23 mlのN, N-ジイソプロピルエチルアミン存在下で、溶解する。0.08 mlのブチルイソシアネートを加え、その後、反応混合物を、20分間、雰囲気温度で、撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その後、有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(8/2 ヘプタン/酢酸エチル)により、精製する。0.25 gの4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ブチルアミドを得る。収率=78%。
25 mlの丸底フラスコ中で、0.25 gの4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ブチルアミドを、9 mlのメタノールに、0.1 gの10%パラジウム木炭存在下で、溶解する。反応混合物を、4時間、水素雰囲気下で、撹拌する。反応混合物を濾過する。0.14 gの4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ブチルアミドを得る。収率=90%。
実施例12aと類似の方法だが、プロピルイソシアネートを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸プロピルアミドを得る。
実施例11cと類似の方法だが、ブタノイルクロライドを用い、1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]ブタン-1-オンを得る。
実施例11cと類似の方法だが、2-メチルプロパノイルクロライドを用い、1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルプロパン-1-オンを得る。
実施例12aと類似の方法だが、フェニルイソシアネートを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸フェニルアミドを得る。
実施例12aと類似の方法だが、4-フルオロフェニルイソシアネートを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(4-フルオロフェニル)アミド
を得る。
実施例12aと類似の方法だが、p-トリルイソシアネートを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 p-トリルアミドを得る。
実施例12aと類似の方法だが、フェネチルイソシアネートを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸フェネチルアミドを得る。
実施例12aと類似の方法だが、3-フルオロフェニルイソシアネートを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(3-フルオロフェニル)アミドを得る。
実施例12aと類似の方法だが、((R)-1-イソシアネートエチル)ベンゼンを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸((R)-1-フェニルエチル)アミド)を得る。
a)ピリジン-2-イルカルバミン酸 4-ニトロフェニルエステル
0.5 gの2-アミノピリジンを、10 mlのジクロロメタンに溶解し、その後、1.18 gの4-ニトロフェニルクロロホルメートを、そして1.85 mlのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを加える。反応混合物を、1時間、雰囲気温度で、撹拌する。50 mlの水を反応混合物に加え、その後、媒体を50 mlのジクロロメタンで抽出する。溶媒を蒸発させ、その後、固体をさらに精製することなく、次の段階に用いる。
0.5 gの4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピペリジニウムクロライドを5 mlのジメチルホルムアミドに懸濁し、その後、0.43 mlのN, N-ジイソプロピルエチルアミンを、そして0.38 gのピリジン-2-イルカルバミン酸4-ニトロフェニルエステルを含む2 mlのジメチルホルムアミド溶液を加える。反応混合物を、24時間、80℃で混合する。80℃に24時間熱する。50 mlの水を加え、その後、反応混合物を、50 mlの酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発させ、その後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(70/30 ヘプタン/酢酸エチル)により、精製する。20 mgの4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ピリジン-2-イルアミドを得る。
20 mgの4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ピリジン-2-イルアミドを、20 mlの酢酸エチルに溶解し、その後、1 mlのメタノールを加える。10 mgの10%パラジウム木炭を加え、その後、反応混合物を18時間、水素雰囲気下で、撹拌する。混合物を濾過し、その後、残留物を、酢酸エチル/ヘプタン混合物から、結晶化する。5 mgの4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ピリジン-2-イルアミドを得る。収率:39%。
実施例12aと類似の方法だが、((S)-1-イソシアネートエチル)ベンゼンを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸((S)-1-フェニルエチル)アミドを得る。
実施例12aと類似の方法だが、((S)-1-イソシアネートプロピル)ベンゼンを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸((S)-1-フェニルプロピル)アミドを得る。
a){(R)-1-ベンジル-2-[4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}カルバミン酸ベンジルエステル
50 mlの丸底フラスコ中で、0.615 gのZ-L-フェニルアラニンを、10 mlのジメチルホルムアミドに溶解し、0.43 gの1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)およびまた、0.305 gの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を加え、その後、反応混合物を、5分間、雰囲気温度で撹拌する。1 gの4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピペリジニウムハイドロクロライド、およびまた、0.36 mlのジイソプロピルアミンを加える。反応混合物を、1時間、雰囲気温度で、撹拌する。反応媒体を、20 mlの5%クエン酸で洗浄し、その後、20 mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を20 mlの1 M 水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒の蒸発の後に、未精製の産物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。1.23 gの{(R)-1-ベンジル-2-[4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}カルバミン酸ベンジルエステルを得る。
25 mlの丸底フラスコ中で、1.23 gの{(R)-1-ベンジル-2-[4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}カルバミン酸ベンジルエステルを、15 mlのメタノールおよび15 mlの酢酸エチルに、0.25 gの10%パラジウム木炭存在下で、溶解する。反応混合物を、18時間、水素雰囲気下で撹拌する。反応混合物を濾過する。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(95/5 ジクロロメタン/メタノール)により精製する。0.625 gの(R)-2-アミノ-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-3-フェニルプロパン-1-オンを得る。収率=64%。
実施例11cと類似の方法だが、3-フェニルプロピオニルクロライドを用い、1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-3-フェニルプロパン-1-オンを得る。
実施例12aと類似の方法だが、2-フルオロベンジルイソシアネートを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 2-フルオロベンジルアミドを得る。
実施例12aと類似の方法だが、3-フルオロベンジルイソシアネートを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 3-フルオロベンジルアミドを得る。
実施例12aと類似の方法だが、4-フルオロベンジルイソシアネートを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミドを得る。
実施例12aと類似の方法だが、ベンジルイソシアネートを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルアミドを得る。
実施例12aと類似の方法だが、2-メチルベンジルイソシアネートを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 2-メチルベンジルアミドを得る。
実施例12aと類似の方法だが、3-メチルベンジルイソシアネートを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 3-メチルベンジルアミドを得る。
実施例12aと類似の方法だが、4-メチルベンジルイソシアネートを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 4-メチルベンジルアミドを得る。
実施例12aと類似の方法だが、2-メトキシベンジルイソシアネートを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 2-メトキシベンジルアミドを得る。
実施例12aと類似の方法だが、3-メトキシベンジルイソシアネートを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 3-メトキシベンジルアミドを得る。
実施例12aと類似の方法だがが、4-メトキシベンジルイソシアネートを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 4-メトキシベンジルアミドを得る。
実施例12aと類似の方法だが、((S)-1-イソシアネートエチル)-4-メチルベンゼンを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸((S)-1-p-トリルエチル)アミドを得る。
実施例12aと類似の方法だが、1-フルオロ-4-((S)-1-イソシアナートエチル)ベンゼンを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸[(S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]アミドを得る。
実施例12aと類似の方法だが、(S)-1-イソシアネートインデン((S)-1-isocyanatoindane)を用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(S)-インダン-1-イルアミドを得る。
実施例12aと類似の方法だが、1-((S)-1-イソシアネートエチル)ナフタレンを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸((S)-1-ナフタレン-1-イルエチル)アミドを得る。
実施例23aと類似の方法だが、(S)-1-ナフタレン-2-イルエチルアミンを用い、その後、順序23bおよび23cを繰り返して、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸((S)-1-ナフタレン-2-イルエチル)アミドを得る。
実施例12aと類似の方法だが、1-((S)-1-イソシアネートエチル)-4-メトキシベンゼンを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸[(S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミドを得る。
実施例12aと類似の方法だが、1-((S)-1-イソシアネートエチル)-3-メトキシベンゼンを用い、4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸[(S)-1-(3-メトキシフェニル)エチル]アミドを得る。
実施例26と類似の方法だが、Z-D-フェニルアラニンを用い、(S)-2-アミノ-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-3-フェニルプロパン-1-オンを得る。
a)1, 5-ビス(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン
2.82 g(70.6 mmol、2.5当量)の60%水素化ナトリウムを、7.6 g(70.6 mmol、2.5当量)のベンジルアルコールを含む、100mlのテトラヒドロフラン溶液に加える。反応媒体を、雰囲気温度で、1 1/2時間撹拌し、その後、5.0 g(28.2 mmol、1当量)の1, 2, 4-トリフルオロ-5-ニトロベンゼンを含む50 mlのテトラヒドロフラン溶液を、ドロップワイズで加える。反応媒体を3時間還流する。反応媒体を、150 mlの1 M 塩酸で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(90/10 ヘプタン/酢酸エチルで溶離)により、精製する。1.68 gの1, 5-ビス(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-4-ニトロベンゼンを得る。収率=17%
508 mg(9.5 mmol、2当量)の塩化アンモニウム、続いて2.23 g(34.2 mmol、7.2当量)の亜鉛パウダーを、1.68 g(4.75 mmol、1当量)の1, 5-ビス(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-4-ニトロベンゼンを含む50 mlの水溶液に加える。反応媒体を4時間還流する。冷却した反応媒体を、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、蒸発させる。残留物をシリカゲルのでクロマトグラフィー(85/15 ヘプタン/酢酸エチルで溶離)により、精製する。930 mgの1, 5-ビス(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-4-アミノベンゼンを得る。収率=61%。
7 mlの6 M 塩酸を、 3.20 g(9.9 mmol、1当量)の1, 5-ビス(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-4-アミノベンゼンを含む40 mlのN, N-ジメチルホルムアミド溶液に加え、0℃に冷却する。683 mg(9.9 mmol、1当量)の亜硝酸ナトリウムを含む7 mlの水溶液を加え、反応媒体を、0℃で1時間、撹拌する。1.64 g(9.9 mmol、1当量)のヨウ化カリウムを含む8 mlの水溶液、続いて、190 mg(1.0 mmol、0.1当量)のヨウ化銅を加え、その後、反応媒体を、雰囲気温度で、一晩撹拌する。反応媒体を、塩化アンモニウム飽和溶液で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(75/25 ヘプタン/ジクロロメタンで溶離)により、精製する。3.59 gの1, 5-ビス(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-4-ヨードベンゼンを得る。収率=68%.
4.0 ml(9.9 mmol、1.2当量)の2.5 M n-ブチルリチウムを含むヘキサンを、3.59 g(8.26 mmol、1当量)の1, 5-ビス(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-4-ヨードベンゼンを含む40 mlのテトラヒドロフラン溶液に加え、-70℃に冷却する。反応媒体を、-70℃で25分間撹拌し、1.97 g(9.9 mmol、1.2当量)の1-boc-4-ピペリドンを含む20 mlのテトラヒドロフラン溶液を加える。反応媒体を、-70℃で、1時間撹拌し、その後、静置し、一晩で、雰囲気温度まで戻る。4 mlの2 M 塩酸を加えた、30 mlの塩化アンモニウム飽和溶液を、反応媒体へ加え、20分間撹拌し、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(95/5 ヘプタン/酢酸エチルで溶離、続いて、75/25 ヘプタン/酢酸エチル(0.1%TEA含有)で溶離)により、精製する。860 mgの、4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(25%)および1-boc-4-ピペリドンの混合物を、結晶化した黄色の油状の形態で、得る。収率=5%。
860 mg(0.42 mg、1当量)の4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを35%で10 mlの酢酸エチルに含む混合物を、200 mgの10%パラジウム木炭存在下で、雰囲気温度、水素圧5 barで、17時間撹拌する。5 mlのメタノールを加え、反応媒体を、雰囲気温度、水素圧5 barで、29時間撹拌する。反応媒体を、濾紙を通して濾過し、濾液を蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(60/40 ヘプタン/酢酸エチルで溶離)により、精製する。192 mgの4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)-3, 6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る。収率=100%
241 mg(1.74 mmol、3当量)の炭酸カリウム(325 mesh)を、181 mg(0.58 mmol、1当量)の4(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを含む3 mlのアセトンに、加える。152μl(1.28 mmol、2.2当量)の臭化ベンジルをドロップワイズで加える。反応媒体を、50℃に、20時間熱する。溶媒を蒸発させ、その後、残留物を、水/酢酸エチル混合物に取り上げる。水層を、酢酸エチルで抽出し、有機層を混合し、炭酸水素ナトリウム溶液、その後、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー(85/15 ヘプタン/酢酸エチルで溶離)により、精製する。188 mgの4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る。収率=66%。
280 μl(3.7 mmol、10当量)のトリフルオロ酢酸を、184 mg(0.37 mmol、1当量)の4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを含む3 mlのジクロロメタン溶液に、加える。反応媒体を、雰囲気温度で、1時間、撹拌する。反応媒体を10 mlの水をで処理し、その後、ジクロロメタンで抽出する。有機層を混合し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、その後、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。150 mgの4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)ピペリジンを得る。収率=100%。
65 μl(0.45 mmol、1.2当量)の(S)-(-)-フェニルエチルイソシアネートを、147 mg(0.37 mmol、1当量)の4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)ピペリジンを含む3 mlのテトラヒドロフラン溶液に、64 μl(0.37 mmol、1当量)のジメチルエチルアミン存在下で、加える。反応媒体を、雰囲気温度で、50分間撹拌する。反応を5 mlの水を加えることで止め、その後、酢酸エチルを用いて抽出する。有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフフィー(60/40 ヘプタン/酢酸エチルで溶離)により、精製する。178 mgの4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸フェニルアミドを得る。収率=89%。
51 mg(30質量%)の10%パラジウム木炭存在下で、174 mg(0.32 mmol、1当量)の4-(2, 4-ビス(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸フェニルアミドを含む1 mlの酢酸エチルと2 mlのメタノールの混合物を、雰囲気温度、大気中の水素圧力で、8時間撹拌する。反応媒体を、濾紙を通して濾過し、濾液を蒸発させる。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(30/70 ヘプタン/酢酸エチルで溶離)により、精製する。83 mgの4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸((S)-1-フェニルエチル)アミドを得る。収率=72%。
実施例26と類似の方法だが、(R)-ヒドロキシフェニル酢酸を用い、(R)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノンを得る。
実施例26と類似の方法だが、(S)-ヒドロキシフェニル酢酸を用い、(S)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノンを得る。
実施例26と類似の方法だが、(R)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオン酸を用い、(R)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-1-オンを得る。
実施例26と類似の方法だが、(S)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオン酸を用い、(S)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-1-オンを得る。
阻害剤の活性を、B16F1細胞(マウスのメラノーマライン)のライセートを用いて計測する。L-チロシン基質存在下で、前記細胞中に存在するチロシナーゼが、L-DOPAを与えるL-チロシンの水酸化と、その後の、ドパキノンを与えるL-DOPAの酸化を、触媒する。MBTH(3-メチル-2-ベンゾチアゾリンヒドラゾン)の存在下で、ドパキノンはトラップされ、520 nmを吸収する、ピンク色の複合体を形成する。
‐40 μlの溶液(1.25 mM L-チロシン、6.25 μl L-DOPA(コファクター)、および3.75 mM MBTHを含むバッファーB(62.25 mM リン酸ナトリウム、pH 6.8-2.5%ジメチルホルムアミド)含有)
‐5 μlの、DMSOで希釈した阻害剤、
‐5 μlの細胞ライセート(50 mM Tris HClバッファー、pH 7.5で1/2に希釈)
を含む。
阻害剤を投与量-応答に関して測定し、IC50(酵素活性を50%阻害する投与量)を計算する。
‐100%活性のためのコントロール:5 μlの阻害剤を5μlのDMSOに置換する、
‐50%活性のためのコントロール:5 μlの阻害剤を、5μlの、300 μMフェニルチオ尿素を含むDMSOに、置換する、
‐0%活性のためのコントロール:L-チロシン基質をバッファーBで置換する。
メラニン形成阻害をMNT1ヒトメラノーマ細胞中で、Reigner et al., Cell Mol Biol(1999)45: 969-980に従って、測定する。アッセイは、二つの放射標識したトレーサーの同時取り込みに基づいている:14C-チオウラシルは新規合成されるメラニンに取り込まれ、メラニン合成に反映するが、一方、3H-ロイシンはタンパク質に取り込まれ、細胞生存率に反映する、従って、前記化合物の細胞毒性を試験する。
当該実施例は、本発明に従う化合物に基づく、様々な処方を例示する。
(局所的に)
Claims (8)
- 以下の一般式(I)の化合物、化合物(I)の塩、またはその鏡像体
R1は以下を示し、
‐C1-C5アルキル基
‐C3-C6シクロアルキル基
‐アリール基
‐置換アリール基
‐アラルキル基
‐C1-C5アルコキシ基
‐以下の構造(a)に対応するアミノ基:
R2は、以下を示し、
‐水素
‐C1-C5アルキル基
‐C3-C6シクロアルキル基
‐アリール基
‐置換アリール基
‐ピリジル基
‐アラルキル基
‐以下の構造(b)に対応する基:
-以下の構造(c)に対応する基:
R4は、以下を示し、
‐カルボキシメチル‐COOCH3またはカルボキシエチル‐COOEt基
‐C1-C3アルキル基
‐水素、および
R5は以下を示す
‐置換または非置換アリール基
‐C3-C6シクロアルキル基
‐ピリジル基)、ならびに
R3は以下を示す
‐水素
‐C1-C5アルキル基}
または、R1は、また、以下の式(d)に対応する基を示しうり、
R6は以下を示し、
‐水素
‐C1-C5アルキル基
‐C3-C6シクロアルキル基
‐アリール基
‐置換アリール基
‐ピリジル基
‐アラルキル基
R7は以下を示し、
‐水素
‐C1-C5アルキル基
R8は以下を示す
‐水素
‐ヒドロキシル
‐アミノ基
‐C1-C3アルコキシ基}
Yは水素またはフッ素を示し、ならびにmおよびnは0、1、または2の値を有しうる]。 - 有機塩基および無機塩基から選択された塩基と形成される塩の形態であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
- 以下からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物:
1:3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)アゼチジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル
2:[3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)アゼチジン-1-イル]フェニル-メタノン
3:3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)アゼチジン-1-カルボン酸‐ペンチルアミド
4:3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸‐tert-ブチルエステル
5:3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸‐イソブチルエステル
6:3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸‐シクロヘキシルアミド
7:3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸‐フェニルアミド
8:3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸‐(4-フルオロフェニル)アミド
9:3-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸‐(4-トリフルオロメチルフェニル)アミド
10:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピぺリジン-1-カルボン酸‐エチルエステル
11:[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピぺリジン-1-イル]フェニル‐メタノン
12:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピぺリジン-1-カルボン酸‐ブチルアミド
13:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピぺリジン-1-カルボン酸‐プロピルアミド
14:1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]ブタン-1-オン
15:1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチル-プロパン‐1-オン
16:4-(2, 4‐ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸‐フェニルアミド
17:4-(2, 4‐ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸‐(4-フルオロフェニル)アミド
18:4-(2, 4‐ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 p-トリルアミド
19:4-(2, 4‐ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸‐フェネチルアミド
20:4-(2, 4‐ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(3-フルオロフェニル)アミド
21:4-(2, 4‐ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸‐((R)-1-フェニルエチル)アミド
22:4-(2, 4‐ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸‐メチルフェニルアミド
23:4-(2, 4‐ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸‐ピリジン-2-イルアミド
24:4-(2, 4‐ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸‐((S)-1-フェニルエチル)アミド
25:4-(2, 4‐ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸‐((S)-1-フェニルプロピル)アミド
26:(R)-2-アミノ-1-[4-(2, 4‐ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-3-フェニルプロパン-1-オン
27:1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-3-フェニル-プロパン-1-オン
28:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 2-フルオロベンジルアミド
29:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 3-フルオロベンジルアミド
30:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
31:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルアミド
32:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 2-メチルベンジルアミド
33:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 3-メチルベンジルアミド
34:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 4-メチルベンジルアミド
35:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 2-メトキシベンジルアミド
36:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 3-メトキシベンジルアミド
37:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 4-メトキシベンジルアミド
38:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸((S)-1-p-トリルエチル)アミド
39:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸[(S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]アミド
40:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 (S)-インダン-1-イルアミド
41:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 ((S)-1-ナフタレン-1-イルエチル)アミド
42:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 ((S)-1-ナフタレン-2-イルエチル)アミド
43:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 [(S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミド
44:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 [(S)-1-(3-メトキシフェニル)エチル]アミド
45:(S)-2-アミノ-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-3-フェニルプロパン-1-オン
46:4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸((S)-1-フェニルエチル)アミド
47:(R)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
48:(S)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
49:(R)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-1-オン
50:(S)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-1-オン
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52:(R)-2-アミノ-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-フェニルエタノン
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54:(R)-2-アミノ-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エタノン
55:2-アミノ-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-フェニルブタン-1-オン
56:(S)-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-メトキシ-2-フェニルエタノン
57: 4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸((S)-1-シクロヘキシルエチル)アミド
58:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アミド
59:(R)-{[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}フェニル酢酸メチルエステル
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62:4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルアミド
63:4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ブチルアミド
64:4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(3-フルオロフェニル)アミド
65:4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸フェネチルアミド
66:(R)-{[4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}フェニル酢酸メチルエステル
67:4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(S)-インダン-1-イルアミド
68:4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸[(S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミド
69:4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸((S)-1-シクロヘキシルエチル)アミド
70:(R)-1-[4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
71:(S)-1-[4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
72:(R)-2-アミノ-1-[4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)-ピペリジン-1-イル] -2-フェニルエタノン
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74:(R)-1-[4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル] -2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン-1-オン
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92:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド
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94:4-(5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(2-エチルブチル)アミド
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99:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(5-メチルピリジン-3-イルメチル)アミド
100:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(2-メチルピリジン-3-イルメチル)アミド
101:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(2, 6-ジメチルピリジン-4-イルメチル)アミド
102:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(2-ピリジン-2-イルエチル)アミド
103:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(2-ピリジン-3-イルエチル)アミド
104:4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(2-ピリジン-4-イルエチル)アミド。 - 医薬的に許容できるキャリアー中に、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 色素性疾患の治療および/または予防のための、請求項6に記載の医薬組成物。
- 色素性疾患が、肝斑、褐色斑、黒子、老人性黒子、光老化に関する不規則色素沈着、そばかす、または、擦過傷、火傷、傷、皮膚疾患、接触性アレルギーが原因の炎症後色素沈着、または、母斑、遺伝的に決定された色素沈着、代謝的なもしくは薬物に関連した由来の色素沈着、メラノーマ、または他の色素沈着障害から選択されることを特徴とする、請求項7に記載の医薬組成物。
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