KR101308808B1 - 타이로시나아제 억제제로서의 신규 ４-(아자시클로알킬)벤젠-１,３-디올 화합물, 이의 제조 방법 및 인간 의약 및 화장품에서의 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 일반식 (I)에 상응하는 신규한 4-(아자시클로알킬) 벤젠-1,3-디올 화합물, 이를 함유하는 조성물, 이의 제조 방법 및 색소성 장애의 치료 또는 예방에서 사용되는 약학 또는 화장 조성물에서의 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 산업적이며 유용한 생성물로서의 신규 4-(아자시클로알킬) 벤젠-1,3-디올 화합물에 관한 것이다. 이는 또한 이의 제조 방법 및 색소성 장애 (pigmentary disorder)의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 약학 또는 화장 조성물에서 타이로시나아제 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
피부 색소 침착, 특히 인간 피부의 색소 침착은 수지상 세포인 멜라닌세포에 의한 멜라닌의 합성으로부터 유래된다. 멜라닌세포는 멜라닌소체로 알려진 세포소기관을 포함하는데, 이는 멜라닌을 각질형성세포의 상부층으로 이송하고, 이는 이후 표피의 분화를 통해 피부의 표면으로 이동된다 (Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996; 63: 1-10; Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5: 2902-2909).
멜라닌형성의 효소 중, 타이로시나아제는 멜라닌 합성의 첫번째 두 단계를 촉매화하는 핵심 효소이다. 동종접합 타이로시나아제 변이는, 멜라닌 합성의 완전한 부재를 특징으로 하는 안구피부백색증 유형 I 를 일으킨다 (Toyofuku K, Wada I, Spritz RA, Hearing VJ, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (OCAl) : sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001; 355: 259-269).
멜라닌 생성의 증가로 인해 유발되는 색소침착 장애 (이에 대하여 환자 및 피부과의사의 모든 기대를 충족시키는 치료가 존재하지 않음) 의 치료를 위해, 새로운 치료적 접근의 개발이 중요하다.
이미 공지된 피부-미백 화합물의 대부분은 페놀 또는 히드로퀴논 유도체이다. 이 화합물은 타이로시나아제를 억제하지만, 이들의 대부분은 퀴논의 형성으로 인해 멜라닌세포에 대하여 세포독성을 갖는다. 이러한 독성 효과는 피부의 영구한 탈색소화를 일으킬 위험이 있다. 멜라닌형성을 억제할 수 있으면서 동시에 멜라닌세포에 대한 세포 독성이 매우 약하게 있거나 없는 화합물을 수득하는 것이 가장 특히 요구된다.
문헌에 이미 기재된 화합물 중에서, 특허 출원 WO 99/15148 에는 탈색소제로서의 4-시클로알킬 레조르시놀의 용도가 개시되어 있다.
특허 FR2704428 에는 탈색소제로서의 4-할로-레조르시놀의 용도가 개시되어 있다.
특허 출원 WO 2006/097224 및 WO 2006/097223 에는 탈색소제로서의 4-시클로알킬메틸 레조르시놀의 용도가 개시되어 있다.
특허 출원 WO 2005/085169 에는 탈색소제로서의 알킬 3-(2,4-디히드록시페닐) 프로피오네이트의 용도가 개시되어 있다.
특허 출원 WO 2004/017936 에는 탈색소제로서의 3-(2,4-디히드록시페닐)아크릴아미드의 용도가 개시되어 있다.
특허 출원 WO 2004/052330 에는 탈색소제로서의 4-[1,3]디티안-2-일 레조르시놀의 용도가 개시되어 있다.
더욱 특히는, 특허 EP0341664 에는 탈색소제로서의 4-알킬 레조르시놀의 용도가 개시되어 있고, 이들 중에서 루시놀로서도 공지되어 있는 4-n-부틸 레조르시놀은 상표명 Iklen® 로 시판되는 탈색소 크림의 조성물의 부분이다.
본 출원인은 최근 예상밖으로 놀랍게도 4-(아자시클로알킬) 벤젠-1,3-디올 구조의 신규 화합물이 매우 양호한 타이로시나아제 효소-억제 활성 및 매우 낮은 세포독성을 가짐을 밝혀냈다. 또한, 이들 화합물은 루시놀보다 큰 타이로시나아제 효소-억제 활성을 가지는 동시에 멜라닌세포에 대한 세포독성을 루시놀보다 적게 가진다.
이들 화합물은 인간 의약에서, 특히 피부과학에서, 그리고, 화장품 분야에서 응용가능성을 갖는다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물 및 또한 식 (I)의 화합물의 염, 및 이의 이성질체 및 거울상이성질체 형태에 관한 것이다:
[식 중:
R1 은 하기를 나타내고:
- C1-C5 알킬 라디칼,
- C3-C6 시클로알킬 라디칼,
- 아릴 라디칼,
- 치환된 아릴 라디칼,
- 아르알킬 라디칼,
- C1-C5 알콕시 라디칼,
- 구조 (a)에 상응하는 아미노 라디칼:
{식 중, R2 는 하기를 나타내고:
- 수소,
- C1-C5 알킬 라디칼,
- C3-C6 시클로알킬 라디칼,
- 아릴 라디칼,
- 치환된 아릴 라디칼,
- 피리딜 라디칼,
- 아르알킬 라디칼,
- 구조 (b)에 상응하는 라디칼:
(식 중, p 는 1 또는 2 의 수를 가질 수 있다),
- 구조 (c)에 상응하는 라디칼
(식 중, R4 는 하기를 나타내고:
- 카르복시메틸 -COOCH3 또는 카르복시에틸 -COOEt 라디칼,
- C1-C3 알킬 라디칼,
- 수소,
R5 는 하기를 나타낸다:
- 치환 또는 비치환된 아릴 라디칼,
- C3-C6 시클로알킬 라디칼,
- 피리딜),
R3 는 하기를 나타낸다:
- 수소,
- C1-C5 알킬 라디칼};
R1 은 또한 하기 식 (d)에 상응하는 라디칼을 나타낼 수 있고:
{식 중, R6 는 하기를 나타내고:
- 수소,
- C1-C5 알킬 라디칼,
- C3-C6 시클로알킬 라디칼,
- 아릴 라디칼,
- 치환된 아릴 라디칼,
- 피리딜 라디칼,
- 아르알킬 라디칼,
R7 은 하기를 나타내고:
- 수소,
- C1-C5 알킬 라디칼,
R8 은 하기를 나타낸다:
- 수소,
- 히드록시,
- 아미노 라디칼,
- C1-C3 알콕시 라디칼};
Y 는 수소 또는 불소를 나타내고,
m 및 n 은 0, 1 또는 2 의 수를 가질 수 있다].
약학적으로 허용가능한 염기와의 일반식 (I)의 화합물의 염 중에서, 바람직하게 유기 염기 또는 무기 염기와의 염을 언급할 수 있다.
적합한 무기 염기는 예를 들어, 칼륨 히드록시드, 나트륨 히드록시드 또는 칼슘 히드록시드이다.
적합한 유기 염기는 예를 들어, 모르폴린, 피페라진 또는 리신이다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다.
용매화물을 형성하기에 적합한 용매는 예를 들어, 에탄올 또는 이소프로판올 등의 알코올이다.
본 발명에 따르면, 용어 "C1-C5 알킬" 은 탄소수 1 내지 5 의 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소 기재 사슬을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 용어 "C1-C3 알킬" 은 탄소수 1 내지 3 의 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소 기재 사슬을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 용어 "C3-C6 시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 6 의 시클릭, 포화 탄화수소 기재 사슬을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 용어 "아릴" 은 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 용어 "치환된 아릴" 은 알킬, 알콕시, 불소 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 원자군 하나 이상으로 치환되는 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 용어 "아르알킬" 은 치환 또는 비치환된 아릴 라디칼로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 C1-C5 알킬 라디칼을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 용어 "C1-C5 알콕시" 는 탄소수 1 내지 5 의 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소 기재 사슬로 치환되는 산소 원자를 나타낸다.
본 발명에 따르면, 용어 "C1-C3 알콕시" 는 탄소수 1 내지 3 의 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소 기재 사슬로 치환되는 산소 원자를 나타낸다.
본 발명에 따르면, 특히 바람직한 일반식 (I)의 화합물 및 상기 일반식 (I)의 화합물의 염, 및 이의 이성질체 및 거울상이성질체 형태는 다음과 같은 것이다:
[- R1 은 아르알킬 라디칼 또는 하기 구조 (a)에 상응하는 아미노 라디칼을 나타내고:
{식 중, R2 는 하기를 나타내고:
- C1-C5 알킬 라디칼,
- 아르알킬 라디칼 또는
- 하기 구조 (d)에 상응하는 라디칼:
(식 중, R4 는 하기를 나타내고:
- 카르복시메틸 -COOCH3 또는 카르복시에틸 -COOEt 라디칼,
- C1-C3 알킬 라디칼,
R5 는 하기를 나타낸다:
- 치환 또는 비치환된 아릴 라디칼),
R3 은 수소를 나타낸다},
- Y 는 수소 원자 또는 불소를 나타내고,
- m = 1 및 n = 1].
본 발명의 부분인 식 (I)의 화합물 중에서, 특히 하기를 언급할 수 있다:
1: 3-(2,4-디히드록시페닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
2 : [3-(2,4-디히드록시페닐)아제티딘-1-일]페닐-메탄온
3: 3-(2,4-디히드록시페닐)아제티딘-1-카르복실산 펜틸아미드
4: 3-(2,4-디히드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
5: 3-(2,4-디히드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르
6: 3-(2,4-디히드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실산 시클로헥실아미드
7: 3-(2,4-디히드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실산 페닐아미드
8: 3-(2,4-디히드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실산 (4-플루오로페닐)아미드
9: 3-(2,4-디히드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실산 (4-트리플루오로메틸페닐)아미드
10: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
11 : [4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]페닐-메탄온
12: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 부틸아미드
13: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 프로필아미드
14 : 1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일] 부탄-1-온
15 : 1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-메틸- 프로판-1-온
16: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드
17: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (4-플루오로페닐)아미드
18: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 p-톨릴아미드
19: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 페네틸아미드
20: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (3-플루오로페닐)아미드
21: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((R)-1-페닐에틸)아미드
22: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 메틸페닐아미드
23: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 피리딘-2-일아미드
24: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-페닐에틸)아미드
25: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-페닐프로필)아미드
26 : (R)-2-아미노-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-3-페닐프로판-1-온
27 : 1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-3-페닐프로판-1-온
28: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 2-플루오로벤질아미드
29: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 3-플루오로벤질아미드
30: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 4-플루오로벤질아미드
31: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 벤질아미드
32: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 2-메틸벤질아미드
33: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 3-메틸벤질아미드
34: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 4-메틸벤질아미드
35: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시벤질아미드
36: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 3-메톡시벤질아미드
37: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 4-메톡시벤질아미드
38: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-p-톨릴에틸)아미드
39: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 [(S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미드
40: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (S)-인단-1-일아미드
41: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-나프탈렌-1-일에틸)아미드
42: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-나프탈렌-2-일에틸)아미드
43: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 [(S)-1-(4-메톡시페닐)에틸]아미드
44: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 [(S)-1-(3-메톡시페닐)에틸]아미드
45 : (S)-2-아미노-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-3-페닐프로판-1-온
46: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-페닐에틸)아미드
47 : (R)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-페닐에탄온
48: (S)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-페닐에탄온
49: (R)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-3-페닐프로판-1-온
50: (S)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-3-페닐프로판-1-온
51 : (R)-2-아미노-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-(4-플루오로페닐)에탄온
52 : (R)-2-아미노-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-페닐에탄온
53 : (S)-2-아미노-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-페닐에탄온
54 : (R)-2-아미노-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에탄온
55 : 2 -아미노-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-페닐부탄-1-온
56: (S)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-메톡시-2-페닐에탄온
57: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-시클로헥실에틸)아미드
58: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일) 아미드
59: (R)-{[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르보닐]아미노)페닐아세트산 메틸 에스테르
60: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드
61: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)아미드
62: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 벤질아미드
63: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 부틸아미드
64: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (3-플루오로페닐)아미드
65: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 페네틸아미드
66: (R)-{[4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르보닐]아미노)페닐아세트산 메틸 에스테르
67: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (S)-인단-1-일아미드
68: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 [(S)-1-(4-메톡시페닐)에틸]아미드
69: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-시클로헥실에틸)아미드
70: (R)-1-[4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-페닐에탄온
71: (S)-1-[4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-페닐에탄온
72 : (R)-2-아미노-1-[4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)-피페리딘-1-일]-2-페닐에탄온
73: (S)-2-아미노-1-[4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)-피페리딘-1-일]-2-페닐에탄온
74: (R)-1-[4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-페닐프로판-1-온
75: (S)-1-[4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-페닐프로판-1-온
76: (R)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-페닐프로판-1-온
77: (S)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-페닐프로판-1-온
78: (R)-{[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르보닐]아미노}-(4-플루오로페닐)아세트산 메틸 에스테르
79: (S)-{[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르보닐]아미노}-(4-플루오로페닐)아세트산 메틸 에스테르
80 : (R)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-메틸-3-페닐프로판-1-온
81: (S)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-메틸-3-페닐프로판-1-온
82: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드
83: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)아미드
84: (5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((R)-1-페닐에틸)아미드
85: (R)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-페닐부탄-1-온
86: (S)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-페닐부탄-1-온
87: (S)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에탄온
88: (R)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에탄온
89: (S)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에탄온
90 : (R)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에탄온
91: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 시클로헥실메틸아미드
92: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 시클로헥실메틸아미드
93: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (2-에틸부틸)아미드
94: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (2-에틸부틸)아미드
95: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 시클로펜틸메틸아미드
96: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 시클로펜틸메틸아미드
97: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (6-메틸피리딘-3-일메틸)아미드
98: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (4-메틸피리딘-3-일메틸)아미드
99: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (5-메틸피리딘-3-일메틸)아미드
100 : 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (2-메틸피리딘-3-일메틸)아미드
101 : 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)아미드
102 : 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (2-피리딘-2-일에틸)아미드
103 : 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (2-피리딘-3-일에틸)아미드
104 : 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (2-피리딘-4-일에틸)아미드
일반식 (I)의 화합물은 도 1 에 나타낸 일반적인 반응식에 따라 제조된다.
시판되거나 또는 통상적인 합성 방법 (W. D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)) (in the case of the fluoro compounds, Mottram, L. F.; Boonyarattanakalin, S.; Kovel, R. E.; Peterson, B. R. Organic Letters 2006, 8(4), 581-584)에 따라 제조되는 화합물 2,4-비스(벤질옥시)브로모벤젠 (X=Br; Y=H) 또는 1,5-비스(벤질옥시)-2-플루오로-4-요오도벤젠 (X=I ; Y=F) (1)은 부틸리튬의 존재 하에, 예를 들어, 시판되거나 또는 통상적인 합성 방법 (W. D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932))에 따라 제조되는 아자시클로알카논 (2)과 반응하여 일반식 (3) (식 중, Y=H 또는 F 및 Z=에틸 또는 tert-부틸)의 상응하는 벤질 알코올을 생성할 수 있다 (Annoura, H.; Nakanishi, K.; Uesugi, M.; Fukunaga, A.; Imajo, S.; Miyajima, A.; Tamura-Horikawa, Y.; Tamura, S.; Bioorg Med Chem 2002, 10 (2), 371-383).
일반식 (4)의 화합물은, 수소 및 차콜 상 팔라듐 등의 팔라듐 기재 촉매의 존재 하에 예를 들어, 메탄올 등의 용매 중에 일반식 (3)의 벤질 알코올을 수소화시켜 수득된다 (Merschaert, A.; Delhaye, L.; Kestemont, J. -P.; Brione, W.; Delbeke, P.; Mancuso, V.; Napora, F.; Diker, K.; Giraud, D.; Vanmarsenille, M.; Tetrahedron Lett 2003, 44 (24), 4531-4534).
예를 들어, 메틸 에틸 케톤 등의 용매 중에서 벤질 브로마이드 및 칼륨 카르보네이트 등의 염기를 사용하여 일반식 (4)의 화합물을 벤질화하여, 일반식 (5)의 화합물을 수득할 수 있다 (Bolek, D.; Guetschow, M.; J Heterocycl Chem 2005, 42 (7), 1399-1403).
일반식 (5)의 화합물은 예를 들어, Z = tert-부틸인 경우 트리플루오로아세트산의 작용에 의해 (Kasyan, A.; Wagner, C; Maier, M. E.; Tetrahedron 1998, 54 (28), 8047-8054) 또는 그밖에 예를 들어 Z = 에틸인 경우 칼륨 히드록시드 수용액의 작용에 의해 (Morice, C; Domostoj , M. ; Briner, K.; Mann, A.; Suffert, J.; Wermuth, C-G.; Tetrahedron Lett 2001, 42 (37), 6499-6502) 일반식 (6)의 아민으로 변환된다.
후속하여 일반식 (6)의 화합물은 일반식 (7)의 화합물로 변환된다.
일반식 (7)의 화합물은:
우레아일 수 있고 {이는 예를 들어 일반식 (6)의 화합물을 이소시아네이트와 반응시켜 수득된다 (Ranise, A.; Schenone, S.; Bruno, 0.; Bondavalli, F.; Filippelli, W.; Falcone, G.; Rivaldi, B.; Farmaco 2001, 56 (9), 647-657)};
또는 아미드일 수 있고 {이는 예를 들어 일반식 (6)의 화합물을 아실 클로라이드와 반응시키거나 (Katritzky, A. R.; Singh, S. K.; Cai, C; Bobrov, S.; J Org Chem 2006, 71 (9), 3364-3374) 또는 산과 반응시켜 (De Laszlo, S. E.; Allen, E. E.; Li, B.; Ondeyka, D.; Rivero, R.; Malkowitz, L.; Molineaux, C . ; Siciliano, S. J.; Springer, M. S.; Greenlee, W. J.; Mantlo, N.; Bioorg Med Chem Lett 1997, 7 (2), 213-218) 수득된다};
또는 카르바메이트일 수 있다 {이는 예를 들어 일반식 (6)의 화합물을 클로로포르메이트와 반응시켜 수득된다 (Brackeen, M. F.; Cowan, D. J.; Stafford, J. A.; Schoenen, F. J.; Veal, J. M.; Domanico, P. L.; Rose, D.; Strickland, A. B.; Verghese, M.; Feldman, P. L.; J Med Chem 1995, 38 (24), 4848-4854)}.
최종적으로, 예를 들어 일반식 (I)의 화합물은 수소 및 차콜 상 팔라듐 등의 팔라듐 기재 촉매의 존재 하에 예를 들어, 메탄올 등의 용매 중에서 일반식 (7)의 화합물을 수소화시켜 수득된다.
따라서 본 발명은 약제로서의 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 하나 이상의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약제로서의 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 하나 이상의 화합물의 용도에 관한 것이고, 이 때 상기 화합물은 타이로시나아제-억제 활성을 가진 것이다.
본 발명은 또한 약학 또는 화장 조성물의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 하나 이상의 화합물의 용도에 관한 것이고, 이 때 상기 화합물은 타이로시나아제-억제 활성을 가진 것이다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 타이로시나아제에 관한 IC50 값 (효소적 활성의 50% 를 억제하는 용량)이 10 μM 이하, 더욱 특히는 1 μM 이하이다.
본 발명은 또한 색소성 장애의 치료 및/또는 예방에 사용되는 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
실제로, 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 색소성 장애, 예컨대 기미, 간반, 흑자, 노인성 흑점, 광노화 관련 불규칙한 과색소침착 (hyperpigmentation), 주근깨, 찰과상, 화상, 흉터, 피부병, 접촉성 알레르기로 인한 염증후 과색소침착; 모반, 유전적으로 결정되는 과색소침착, 대사 또는 약물 관련 기원의 과색소침착, 흑색종 또는 임의 기타 과색소성 병변의 치료 또는 예방과 관련하여 사용하기에 특히 적합하다.
본 발명의 주제는 또한 특히 상기 언급된 병태의 치료에서 사용되고, 상기 조성물을 위해 선택된 투여 방법에 합당한 약학적으로 허용가능한 담체 내에 일반식 (I)의 화합물을 이의 이성질체 및 거울상이성질체 형태 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염기와의 염으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 는 피부, 점막 및 피부 부속 기관에서 거부반응을 일으키지 않는 매질을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 조성물은 국소적으로 투여될 수 있다. 바람직하게, 약학 조성물은 국소적 적용에 적합한 형태로 포장된다.
국소적으로 사용될 때, 본 발명에 따른 약학 조성물은 더욱 특히는 피부 및 점막의 치료를 위해 사용되는 것이고, 액체, 페이스트 또는 고체 형태, 더욱 특히는 연고, 크림, 용액 또는 젤의 형태로 존재할 수 있다.
국소적 적용에 사용되는 조성물은 본 발명에 따른 화합물의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 일반적으로 0.001% 내지 10중량%, 바람직하게 0.01% 내지 5중량% 이다.
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 또한 피부 및 피부 부속 기관의 광유도 또는 연대적 노화의 예방 및/또는 제거를 위한 화장품 분야에서, 특히 일광의 해로운 면으로부터의 보호에서 응용가능성을 갖는다.
따라서 본 발명의 주제는 또한 화장적으로 허용가능한 담체 내에서 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물이다. 용어 "화장적으로 허용가능한 매질" 은 피부, 점막 및 피부 부속 기관에서 거부반응을 일으키지 않는 매질을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 주제는 또한 피부 및/또는 노화 징후의 예방 및/또는 치료를 위한, 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물의 화장 용도에 관한 것이다.
본 발명의 주제는 또한 신체 또는 모발 위생을 위한, 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물의 화장 용도이다.
화장적으로 허용가능한 담체 내에서, 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 이성질체 및 거울상이성질체 형태 중 하나 또는 이의 화장적으로 허용가능한 염기와의 염을 함유하는 본 발명에 따른 화장 조성물은, 특히 크림, 밀크, 젤, 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 지질 또는 중합체성 수포의 현탁액, 함침 패드, 용액, 스프레이, 폼, 스틱, 비누, 세정 기초제 또는 샴푸의 형태로 존재할 수 있다.
화장 조성물 내 일반식 (I)의 화합물의 농도는 조성물의 총 중량에 대하여 바람직하게 0.001% 내지 10중량% 이다.
상기 기재된 바와 같은 약학 및 화장 조성물은 또한 상기 약학 조성물에 대한 비활성 첨가제 또는 심지어 약동학적 활성 첨가제, 또는 이들 첨가제의 조합, 및 특히 하기를 함유할 수 있다:
- 습윤제;
- 향미증진제;
- 보존제, 예컨대 파라-히드록시벤조산 에스테르;
- 안정화제;
- 수분 조절제;
- pH-조절제;
- 삼투압 개질제;
- 유화제;
- UV-A 및 UV-B 차단제;
- 항산화제, 예컨대 α-토코페롤, 부틸화 히드록시아니솔 또는 부틸화 히드록시톨루엔, 수퍼옥사이드 디스무타아제, 유비퀴놀; 나트륨 메타비술파이트;
- 완화제;
- 보습제, 예컨대 글리세롤, PEG 400, 티아모르폴리논 및 이의 유도체, 또는 우레아;
- 항지루 또는 항여드름 제제, 예컨대 S-카르복시메틸시스테인, S-벤질시스테아민, 이의 염 또는 이의 유도체, 또는 벤조일 퍼옥사이드.
물론, 당업자는 상기 조성물에 첨가될 임의적 화합물(들)의 선택에 주의를 기울여, 본 발명에 본질적으로 연관된 유리한 특성이, 고려되는 첨가로 인해, 불리해지거나, 또는 실질적으로 불리해지지 않도록 한다.
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물의 제조의 몇몇 실시예, 및 상기 화합물 및 상기 화합물 기재의 다양한 제형의 생물학적 활성에 대한 결과가 이제 예시를 통하여 임의의 제한적 성격 없이 제공될 것이다.
실시예
1
: 3-(2,4-
디히드록시페닐)아제티딘
-1-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르
a) 2,4-비스(벤질옥시)-1-브로모벤젠
106.6 g (0.771 mol, 3 eq)의 칼륨 카르보네이트 (325 mesh)를 50.1 g (0.257 mol, 1 eq)의 4-브로모레조르시놀의 500 ml 의 아세톤 중의 97% 용액에 첨가한다. 반응 매질을 5-10 ℃로 냉각하고, 75 ml (0.630 mol, 2.45 eq) 의 벤질 브로마이드를 적가한다. 반응 매질을 주변 온도에서 밤새 교반하고, 그 후 50℃에서 2 시간 동안 가열한다. 용매를 증발시키고 그 후 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물에 녹인다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 통합하고, 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 잔류물 (114.34 g)을 실리카겔 (600 g)에서 크로마토그래피시키고, 이 때 용리는 90/10 헵탄/디클로로메탄으로 실시한다.
94.4 g 의 2,4-비스(벤질옥시)-1-브로모벤젠을 백색 결정의 형태로 수득한다. 수율 = 99%.
b) 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
100 ml 3-목 플라스크에서, 5 g 의 2,4-비스(벤질옥시)-1-브로모벤젠을 60 ml 의 테트라히드로퓨란에 용해시킨다. 혼합물을 -70℃로 냉각시키고 그 후 헥산 중 11.4 ml 의 2.5M n-부틸리튬을 첨가한다. 반응 매질을 -70 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 4 ml 의 THF 중의 2.8 g 의 1-Boc-아제티딘-3-온을 적가한다. 반응 매질을 -70 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후 주변 온도에서 밤새 정치시킨다. 반응 매질을 40 ml 의 2M 염산 용액에 부은 후 100 ml 의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 통합하고, 50 ml 의 물로 세정한 후, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시키고 (AnaLogix SF40-80g 컬럼), 이 때 용리는 80/20 헵탄/에틸 아세테이트로 실시한다. 2.2 g 의 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득한다. 수율: 37%.
c) 3-(2,4-디히드록시페닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1 g 의 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)-3-히드록시-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 20 ml 의 에틸 아세테이트/10 ml 의 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 그 후 0.2 g 의 10%의 차콜 상 팔라듐을 첨가한다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 수소 분위기 하에 교반한다. 반응 혼합물을 여과시키고, 그 후 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시킨다 (7/3 헵탄/에틸 아세테이트). 0.16 g 의 3-(2,4-디히드록시페닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득한다. 수율 = 28%.
실시예
2 : [3-(2,4-
디히드록시페닐
)
아제티딘
-1-일]페
닐메탄온
a) 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
25 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서, 1.35 g 의 칼륨 카르보네이트를 0.86 g 의 3-(2,4-디히드록시페닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1)의 9 ml 의 메틸 에틸 케톤 중의 용액에 소분하여 첨가한다.
0.93 ml 의 벤질 브로마이드를 적가하고, 그 후 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 그 후 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시킨다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트).
1.1 g 의 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득한다. 수율 = 76%.
b) 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)아제티딘 트리플루오로아세테이트
25 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서, 1 g 의 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 10 ml 의 디클로로메탄에 용해시키고 그 후 2.5 ml 의 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 그 후 잔류물을 이소프로필 에테르에 녹인다. 0.92 g 의 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)아제티딘 트리플루오로아세테이트를 수득한다. 수율 = 90%.
c) [3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)아제티딘-1-일]페닐메탄온
10 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서, 5 ml 의 테트라히드로퓨란 중의 0.25 g 의 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)아제티딘 트리플루오로아세테이트를 0.1 ml 의 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 용해시킨다. 0.07 ml 의 벤조일 클로라이드를 첨가하고, 그 후 혼합물을 24 시간 동안 주변 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 후 유기상을 통합하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시킨다 (9/1 헵탄/에틸 아세테이트). 0.2 g 의 [3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)아제티딘-1-일]페닐메탄온을 수득한다. 수율 = 82%.
d) [3-(2,4-디히드록시페닐)아제티딘-1-일]페닐메탄온
10 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서, 0.2 g 의 [3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)아제티딘-1-일]페닐메탄온을 0.1 g 의 10%의 차콜 상 팔라듐의 존재 하에 6 ml 의 메탄올에 용해시킨다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 수소 분위기 하에 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 그 후 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시킨다 (1/1 헵탄/에틸 아세테이트).
0.08 g 의 [3-(2,4-디히드록시페닐)아제티딘-1-일]페닐메탄온을 수득한다. 수율 = 67%.
실시예
3: 3-(2,4-
디히드록시페닐)아제티딘
-1-
카르복실산
펜틸아미드
a) 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)아제티딘-1-카르복실산 펜틸아미드
10 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서, 0.15 g 의 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)아제티딘 트리플루오로아세테이트를 0.1 ml 의 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 3 ml 의 테트라히드로퓨란에 용해시킨다. 0.04 ml 의 펜틸 이소시아네이트를 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 20 분 동안 주변온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 후 유기상을 통합하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시킨다 (9/1 헵탄/에틸 아세테이트). 0.1 g 의 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)아제티딘-1-카르복실산 펜틸아미드를 수득한다. 수율 = 67%.
b) 3-(2,4-디히드록시페닐)아제티딘-1-카르복실산 펜틸아미드
10 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서, 0.2 g 의 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)아제티딘-1-카르복실산 펜틸아미드를 0.1 g 의 10% 차콜 상 팔라듐의 존재 하에 6 ml 의 메탄올에 용해시킨다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 수소 분위기 하에 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 그 후 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시킨다 (95/5 디클로로메탄/메탄올).
0.02 g 의 3-(2,4-디히드록시페닐)아제티딘-1-카르복실산 펜틸아미드를 수득한다. 수율 = 33%.
실시예
4: 3-(2,4-
디히드록시페닐
)
피롤리딘
-1-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르
a) 3-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1 L 3-목 플라스크 내에서, 10 g 의 N-Boc-3-히드록시피롤리딘을 52.3 ml 의 트리에틸아민의 존재 하에 350 ml 의 디메틸 술폭시드에 용해시킨다. 350 ml 의 디메틸 술폭시드에 용해된 28 g 의 피리딘-황 트리옥시드 착물을 상기 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 주변 온도에서 교반한다. 반응 매질을 1M 염산 용액에 의해 pH 4.5-5 로 산성화시키고, 그 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 통합하고 그 후 무수 나트륨 술페이트로 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 (1/1 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 여과한다. 5.7 g 의 3-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득한다. 수율: 58%.
b) 3-(2,4-디히드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하는 것 이외의 실시예 1b 및 1c 와 유사한 방식으로, 3-(2,4-디히드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득한다.
실시예
5: 3-(2,4-
디히드록시페닐
)
피롤리딘
-1-
카르복실산
이소부틸 에스테르
a) 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피롤리디늄 트리플루오로아세테이트
50 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서, 1 g 의 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 4)를 16 ml 의 디클로로메탄에 용해시키고, 그 후 4 ml 의 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 그 후 잔류물을 이소프로필 에테르에 녹인다. 1.26 g 의 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피롤리디늄 트리플루오로아세테이트를 수득한다. 수율 = 76%.
b) 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피롤리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르
10 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서, 0.25 g 의 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피롤리디늄 트리플루오로아세테이트를 0.25 ml 의 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 5 ml 의 테트라히드로퓨란에 용해시킨다. 0.108 g 의 이소부틸 클로로포르메이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 주변 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 후 유기상을 통합하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시킨다 (8/2 헵탄/에틸 아세테이트). 0.22 g 의 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르를 수득한다. 수율 = 66%.
c) 3-(2,4-디히드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르
25 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서, 0.22 g 의 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피롤리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르를 0.1 g 의 10% 차콜 상 팔라듐의 존재 하에 6 ml 의 메탄올에 용해시킨다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 수소 분위기 하에 교반한다. 반응 혼합물을 여과시키고, 그 후 잔류물를 실리카겔에서 크로마토그래피시킨다 (1/1 헵탄/에틸 아세테이트).
0.1 g 의 3-(2,4-디히드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르를 수득한다. 수율 = 75%.
실시예
6: 3-(2,4-
디히드록시페닐)피롤리딘
-1-
카르복실산
시클로헥실아미드
a) 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피롤리딘-1-카르복실산 시클로헥실아미드
10 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서, 0.25 g 의 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피롤리디늄 트리플루오로아세테이트를 0.25 ml 의 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 5 ml 의 테트라히드로퓨란에 용해시킨다. 0.1 g 의 시클로헥실 이소시아네이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 주변 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 후 유기상을 통합하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시킨다 (7/3 헵탄/에틸 아세테이트). 0.23 g 의 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피롤리딘-1-카르복실산 시클로헥실아미드를 수득한다. 수율 = 66%.
b) 3-(2,4-디히드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실산 시클로헥실아미드
25 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서, 0.23 g 의 3-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피롤리딘-1-카르복실산 시클로헥실아미드를 3 ml 의 에틸 아세테이트 및 0.1 g 의 10% 차콜 상 팔라듐의 존재 하에 4 ml 의 메탄올에 용해시킨다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 수소 분위기 하에 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 그 후 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시킨다 (7/3 헵탄/에틸 아세테이트).
0.095 g 의 3-(2,4-디히드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실산 시클로헥실아미드를 수득한다. 수율 = 100%.
실시예
7: 3-(2,4-
디히드록시페닐
)
피롤리딘
-1-
카르복실산
페닐아미드
페닐 이소시아네이트를 사용한 것 이외의 실시예 6 과 유사한 방식으로, 3-(2,4-디히드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실산 페닐아미드를 수득한다.
실시예
8: 3-(2,4-
디히드록시페닐
)
피롤리딘
-1-
카르복실산
(4-
플루오로페닐
)아미드
4-플루오로페닐 이소시아네이트를 사용한 것 이외의 실시예 6 과 유사한 방식으로, 3-(2,4-디히드록시페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 (4-플루오로페닐)아미드를 수득한다.
실시예
9: 3-(2,4-
디히드록시페닐
)
피롤리딘
-1-
카르복실산
(4-
트리플루오로메틸페닐
)아미드
4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 사용한 것 이외의 실시예 6 과 유사한 방식으로, 3-(2,4-디히드록시-페닐)피롤리딘-1-카르복실산 (4-트리플루오로메틸페닐)아미드를 수득한다.
실시예
10: 4-(2,4-
디히드록시페닐)피
페리딘-1-
카르복실산
에틸 에스테르
a) 4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
500 ml 3-목 플라스크 내에서, 20 g 의 2,4-비스(벤질옥시)-1-브로모벤젠을 240 ml 의 테트라히드로퓨란에 용해시킨다. 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 그 후 헥산 중의 26 ml 의 2.5M n-부틸리튬을 첨가한다. 반응 매질을 -70℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 11.1 g 의 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르를 적가한다. 반응 매질을 -70℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 주변 온도에서 밤새 정치시킨다. 반응 매질을 100 ml 의 2M 염산 용액에 붓고, 그 후 400 ml 의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 통합하고, 150 ml 의 물로 세정하고, 그 후 마그네슘 술페이트로 건조하고 증발시킨다.
잔류물을 디클로로메탄/헵탄 혼합물에 의해 결정화한다. 16 g 의 4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한다. 수율: 62%.
b) 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
1 g 의 4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르를 50 ml 의 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 그 후 0.5 g 의 10% 차콜 상 팔라듐을 첨가한다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 수소 분위기 하에 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 그 후 잔류물을 디클로로메탄에 의해 결정화한다. 0.5 g 의 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한다. 수율 = 86%.
실시예
11: [4-(2,4-
디히드록시페닐)피
페리딘-1-일]
페닐메탄온
a) 4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
100 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서, 9.7 g 의 칼륨 카르보네이트를 6.2 g 의 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 10)의 62 ml 의 메틸 에틸 케톤 중의 용액에 소분하여 첨가한다.
6.7 ml 의 벤질 브로마이드를 적가하고, 그 후 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 그 후 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시킨다 (80/20 헵탄/에틸 아세테이트).
9.8 g 의 4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한다. 수율 = 92%.
b) 4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피페리딘
500 ml 3-목 플라스크 내에서, 9 g 의 4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르를 180 ml 의 에탄올에 용해시키고, 그 후 40 ml 의 5M 나트륨 히드록시드 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 400 ml 의 물에 붓는다. 고체를 여과해내고, 그 후 실리카겔에서 크로마토그래피시킨다 (98/2 디클로로메탄/메탄올).
3.8 g 의 4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피페리딘을 수득한다.
c) [4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피페리딘-1-일]페닐-메탄온
25 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서, 10 ml 의 테트라히드로퓨란 중의 0.5 g 의 4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피페리딘을 0.26 ml 의 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 용해시킨다. 0.17 ml 의 벤조일 클로라이드를 첨가하고, 그 후 혼합물을 24 시간 동안 주변 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 통합하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시킨다 (8/2 헵탄/에틸 아세테이트). 0.5 g 의 [4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)-피페리딘-1-일]페닐메탄온을 수득한다. 수율 = 80%.
d) [4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]페닐메탄온
25 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서, 0.5 g 의 [4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피페리딘-1-일]페닐메탄온을 0.2 g 의 10% 차콜 상 팔라듐의 존재 하에 15 ml 의 메탄올에 용해시킨다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 수소 분위기 하에 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고, 그 후 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시킨다 (1/1 헵탄/에틸 아세테이트).
0.3 g 의 [4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]페닐-메탄온을 수득한다. 수율 = 96%.
실시예
12: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
부틸아미드
a) 4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피페리딘-1-카르복실산 부틸아미드
10 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서, 0.25 g 의 4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피페리딘을 0.23 ml 의 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 5 ml 의 테트라히드로퓨란에 용해시킨다. 0.08 ml 의 부틸 이소시아네이트를 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 20 분 동안 주변 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 후 유기상을 통합하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시킨다 (8/2 헵탄/에틸 아세테이트). 0.25 g 의 4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피페리딘-1-카르복실산 부틸아미드를 수득한다. 수율 = 78%.
b) 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 부틸아미드
25 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서, 0.25 g 의 4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피페리딘-1-카르복실산 부틸아미드를 0.1 g 의 10% 차콜 상 팔라듐의 존재 하에 9 ml 의 메탄올에 용해시킨다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 수소 분위기 하에 교반한다. 반응 혼합물을 여과한다. 0.14 g 의 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 부틸아미드를 수득한다. 수율 = 90%.
실시예
13: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
프로필아미드
프로필 이소시아네이트를 사용한 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 프로필아미드를 수득한다.
실시예
14: 1-[4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-일] 부탄-1-온
부타노일 클로라이드를 사용한 것 이외의 실시예 11c 와 유사한 방식으로, 1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일] 부탄-1-온을 수득한다.
실시예
15: 1-[4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-일]-2-
메틸프로판
-1-온
2-메틸프로파노일 클로라이드를 사용한 것 이외의 실시예 11c 와 유사한 방식으로, 1-[4-(2,4-디히드록시페닐)-피페리딘-1-일]-2-메틸프로판-1-온을 수득한다.
실시예
16: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
페닐아미드
페닐 이소시아네이트를 사용한 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드를 수득한다.
실시예
17: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
(4-
플루오로페닐
)아미드
4-플루오로페닐 이소시아네이트를 사용한 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시페닐)-피페리딘-1-카르복실산 (4-플루오로페닐)아미드를 수득한다.
실시예
18: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
p-
톨릴아미드
p-톨릴 이소시아네이트를 사용한 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 p-톨릴아미드를 수득한다.
실시예
19: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
페네틸아미드
페네틸 이소시아네이트를 사용한 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로,
4-(2,4-디히드록시페닐)-피페리딘-1-카르복실산 페네틸아미드를 수득한다.
실시예
20: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
(3-
플루오로페닐
)아미드
3-플루오로페닐 이소시아네이트를 사용한 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시페닐)-피페리딘-1-카르복실산 (3-플루오로페닐)아미드를 수득한다.
실시예 21: 4-(2,4- 디히드록시페닐 )피페리딘-1- 카르복실산 ((R)-1- 페닐에틸)아미드
((R)-1-이소시아네이토에틸)벤젠을 사용한 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((R)-1-페닐에틸)아미드를 수득한다.
실시예
22: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
메틸페닐아미드
실시예 23: 4-(2,4- 디히드록시페닐 )피페리딘-1- 카르복실산 피리딘-2- 일아미드
a) 피리딘-2-일카르밤산 4-니트로페닐 에스테르
0.5 g 의 2-아미노피리딘을 10 ml 의 디클로로메탄에 용해시키고 그 후 1.85 ml 의 N,N-디이소프로필에틸아민에서와 같이, 1.18 g 의 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 첨가한다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 주변 온도에서 교반한다. 50 ml 의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 그 후 매질을 50 ml 의 디클로로메탄으로 추출한다. 용매를 증발시키고 그 후 고체를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용한다.
b) 4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피페리딘-1-카르복실산 피리딘-2-일아미드
0.5 g 의 4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피페리디늄 클로라이드를 5 ml 의 디메틸포름아미드에 현탁시킨 후 0.38 g 의 피리딘-2-일카르밤산 4-니트로페닐 에스테르의 2 ml 의 디메틸포름아미드 중의 용액에서와 같이, 0.43 ml 의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가한다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 80 ℃에서 교반한다. 80℃에서 24 시간 동안 가열한다. 50 ml 의 물을 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 50 ml 의 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 증발시키고 그 후 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시킨다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 20 mg 의 4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피페리딘-1-카르복실산 피리딘-2-일아미드를 수득한다.
c) 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 피리딘-2-일아미드
20 mg 의 4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피페리딘-1-카르복실산 피리딘-2-일아미드를 20 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고 그 후 1 ml 의 메탄올을 첨가한다. 10 mg 의 10% 차콜 상 팔라듐을 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 18 시간 동안 수소 분위기 하에 교반한다. 혼합물을 여과하고, 그 후 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물로부터 결정화한다. 5 mg 의 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 피리딘-2-일아미드. 수율: 39%
실시예
24: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
((S)-1-
페닐에틸
)아미드
((S)-1-이소시아네이토에틸)벤젠을 사용한 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시-페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-페닐에틸)아미드를 수득한다.
실시예 25: 4-(2,4- 디히드록시페닐 )피페리딘-1- 카르복실산 ((S)-1- 페닐프로필)아미드
((S)-1-이소시아네이토프로필) 벤젠을 사용한 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시-페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-페닐프로필)아미드를 수득한다.
실시예
26: (R)-2-아미노-1-[4-(2,4-
디히드록시페닐
)-피페리딘-1-일]-3-
페닐프로판
-1-온
a) {(R)-1-벤질-2-[4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)-피페리딘-1-일]-2-옥소에틸} 카르밤산 벤질 에스테르
50 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서, 0.615 g 의 Z-L-페닐알라닌을 10 ml 의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 0.43 g 의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC) 및 또한 0.305 g 의 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT)을 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 5 분 동안 주변 온도에서 교반한다.
1 g 의 4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피페리디늄 히드로클로라이드 및 또한 0.36 ml 의 디이소프로필아민을 첨가한다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 주변 온도에서 교반한다. 반응 매질을 20 ml 의 5% 시트르산으로 세정하고 그 후 20 ml 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 20 ml 의 1M 나트륨 히드록시드 용액으로 세정하고, 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조시킨다. 용매의 증발 후, 미정제 생성물을 실리카겔에서 크로마토그래피시킨다. 1.23 g 의 {(R)-1-벤질-2-[4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}카르밤산 벤질 에스테르를 수득한다.
b) (R)-2-아미노-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-3-페닐프로판-1-온
25 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서, 1.23 g 의 {(R)-1-벤질-2-[4-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸} 카르밤산 벤질 에스테르를 15 ml 의 메탄올 및 또한 15 ml 의 에틸 아세테이트에 0.25 g 의 10% 차콜 상 팔라듐의 존재 하에 용해시킨다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 수소 분위기 하에 교반한다. 반응 혼합물을 여과한다. 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시킨다 (95/5 디클로로메탄/메탄올). 0.625 g 의 (R)-2-아미노-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-3-페닐프로판-1-온을 수득한다. 수율 = 64%.
실시예
27: 1-[4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
일]-3-페닐프로판
-1-온
3-페닐프로피오닐 클로라이드를 사용한 것 이외의 실시예 11c 와 유사한 방식으로, 1-[4-(2,4-디히드록시페닐)-피페리딘-1-일]-3-페닐프로판-1-온을 수득한다.
실시예
28: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
2-
플루오로벤질아미드
2-플루오로벤질 이소시아네이트를 사용한 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시페닐)-피페리딘-1-카르복실산 2-플루오로벤질아미드를 수득한다.
실시예
29: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
3-
플루오로벤질아미드
3-플루오로벤질 이소시아네이트를 사용하는 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시페닐)-피페리딘-1-카르복실산 3-플루오로벤질아미드를 수득한다.
실시예
30: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
4-
플루오로벤질아미드
4-플루오로벤질 이소시아네이트를 사용하는 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-플루오로벤질아미드를 수득한다.
실시예
31: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
벤질아미드
벤질 이소시아네이트를 사용하는 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 벤질아미드를 수득한다.
실시예
32: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
2-
메틸벤질아미드
2-메틸벤질 이소시아네이트를 사용하는 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시페닐)-피페리딘-1-카르복실산 2-메틸벤질아미드를 수득한다.
실시예
33: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
3-
메틸벤질아미드
3-메틸벤질 이소시아네이트를 사용하는 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시페닐)-피페리딘-1-카르복실산 3-메틸벤질아미드를 수득한다.
실시예
34: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
4-
메틸벤질아미드
4-메틸벤질 이소시아네이트를 사용하는 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-메틸벤질아미드를 수득한다.
실시예
35: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
2-
메톡시벤질아미드
2-메톡시벤질 이소시아네이트를 사용하는 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시페닐)-피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시벤질아미드를 수득한다.
실시예
36: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
3-
메톡시벤질아미드
3-메톡시벤질 이소시아네이트를 사용하는 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시페닐)-피페리딘-1-카르복실산 3-메톡시벤질아미드를 수득한다.
실시예
37: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
4-
메톡시벤질아미드
4-메톡시벤질 이소시아네이트를 사용하는 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-메톡시벤질아미드를 수득한다.
실시예 38: 4-(2,4- 디히드록시페닐 )피페리딘-1- 카르복실산 ((S)-1-p- 톨릴에틸)아미드
((S)-1-이소시아네이토에틸)-4-메틸벤젠을 사용하는 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-p-톨릴에틸)아미드를 수득한다.
실시예
39: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
[(S)-1-(4-
플루오로페닐
)에틸]아미드
1-플루오로-4-((S)-1-이소시아네이토에틸)벤젠을 사용하는 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 [(S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미드를 수득한다.
실시예
40: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
(S)-인단-1-
일아미드
(S)-1-이소시아네이토인단을 사용하는 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시페닐)-피페리딘-1-카르복실산 (S)-인단-1-일아미드를 수득한다.
실시예
41: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
((S)-1-나프탈렌-1-일
에틸)아미
드
1-((S)-1-이소시아네이토에틸) 나프탈렌을 사용하는 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시-페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-나프탈렌-1-일에틸)아미드를 수득한다.
실시예
42: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
((S)-1-나프탈렌-2-일
에
틸)아미드
(S)-1-나프탈렌-2-일에틸아민을 사용한 것 이외의 실시예 23a과 유사한 방식으로, 그 후 순서 23b 및 23c을 반복하여, 4-(2,4-디히드록시페닐)-피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-나프탈렌-2-일에틸)아미드를 수득한다.
실시예
43: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
[(S)-1-(4-
메톡시페닐
)에틸]아미드
1-((S)-1-이소시아네이토에틸)-4-메톡시벤젠을 사용하는 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 [(S)-1-(4-메톡시페닐)에틸]아미드를 수득한다.
실시예
44: 4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
[(S)-1-(3-
메톡시페닐
)에틸]아미드
1-((S)-1-이소시아네이토에틸)-3-메톡시벤젠을 사용하는 것 이외의 실시예 12a 와 유사한 방식으로, 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 [(S)-1-(3-메톡시페닐)에틸]아미드를 수득한다.
실시예
45: (S)-2-아미노-1-[4-(2,4-
디히드록시페닐
)-피페리딘-1-일]-3-
페닐프로판
-1-온
Z-D-페닐알라닌을 사용한 것 이외의 실시예 26 과 유사한 방식으로, (S)-2-아미노-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)-피페리딘-1-일]-3-페닐프로판-1-온을 수득한다.
실시예
46: 4-(5-
플루오로
-2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-
카르복실산
((S)-1-페
닐에
틸)아미드
a) 1,5-비스(벤질옥시)-2-플루오로-4-니트로벤젠
2.82 g (70.6 mmol, 2.5 eq) 의 60%의 나트륨 히드라이드를 7.6 g (70.6 mmol, 2.5 eq) 의 벤질 알코올의 100 ml 의 테트라히드로퓨란 중의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 주변 온도에서 1 1/2 시간 동안 교반하고, 그 후 5.0 g (28.2 mmol, 1 eq) 의 1,2,4-트리플루오로-5-니트로벤젠의 50 ml 의 테트라히드로퓨란 중의 용액을 적가한다. 반응 매질을 3 시간 동안 환류시킨다. 반응 매질을 150 ml 의 1M 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 통합하고, 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시키고, 이 때 용리는 90/10 헵탄/에틸 아세테이트로 실시한다.
1.68 g 의 1,5-비스(벤질옥시)-2-플루오로-4-니트로벤젠을 수득한다.
수율 = 17%.
b) 1,5-비스(벤질옥시)-2-플루오로-4-아미노벤젠
508 mg (9.5 mmol, 2 eq) 의 암모늄 클로라이드, 그 후 2.23 g (34.2 mmol, 7.2 eq) 의 아연 분말을 1.68 g (4.75 mmol, 1 eq) 의 1,5-비스(벤질옥시)-2-플루오로-4-니트로벤젠의 50 ml 의 물 중의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 4 시간 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 통합하고, 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시키고, 용리는 85/15 헵탄/에틸 아세테이트로 실시한다.
930 mg 의 1,5-비스(벤질옥시)-2-플루오로-4-아미노벤젠을 수득한다.
수율 = 61%.
c) 1,5-비스(벤질옥시)-2-플루오로-4-요오도벤젠
7 ml 의 6M 염산을 3.20 g (9.9 mmol, 1 eq) 의 1,5-비스(벤질옥시)-2-플루오로-4-아미노벤젠의 40 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 0℃로 냉각된 용액에 첨가한다. 683 mg (9.9 mmol, 1 eq) 의 나트륨 니트라이트의 7 ml 의 물 중의 용액을 첨가하고, 반응 매질을 0℃에서 1 시간 동안 교반한다. 1.64 g (9.9 mmol, 1 eq) 의 칼륨 요오다이드의 8 ml 의 물 중의 용액을 첨가한 다음, 190 mg (1.0 mmol, 0.1 eq) 의 구리 요오다이드를 첨가하고, 그 후 반응 매질을 주변 온도에서 밤새 교반한다. 반응 매질을 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 통합하고, 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시키고, 이 때 용리는 75/25 헵탄/디클로로메탄으로 실시한다.
3.59 g 의 1,5-비스(벤질옥시)-2-플루오로-4-요오도벤젠을 수득한다.
수율 = 68%.
d) 4-(2,4-비스(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
헥산 중의 4.0 ml (9.9 mmol, 1.2 eq) 의 2.5M n-부틸리튬을 3.59 g (8.26 mmol, 1 eq) 의 1,5-비스(벤질옥시)-2-플루오로-4-요오도벤젠의 40 ml 의 테트라히드로퓨란 중의 -70℃로 냉각된 용액에 첨가한다. 반응 매질을 -70℃에서 25 분 동안 교반하고, 1.97 g (9.9 mmol, 1.2 eq) 의 1-Boc-4-피페리돈의 20 ml 의 테트라히드로퓨란 중의 용액을 첨가한다. 반응 매질을 -70℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 밤새 정치시켜 주변 온도로 되돌린다. 4 ml 의 2M 염산이 첨가된 30 ml 의 암모늄 클로라이드 포화 용액을 반응 매질에 첨가하고, 이를 20 분 동안 교반하고 그 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 통합하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시키고, 이 때 용리는 95/5 헵탄/에틸 아세테이트 다음에 75/25 헵탄/에틸 아세테이트 (0.1% 의 TEA 함유)로 실시한다.
860 mg 의 4-(2,4-비스(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (25%)와 1-Boc-4-피페리돈의 혼합물을 황색 오일 형태로 수득하고, 이는 결정화된다. 수율 = 5%.
e) 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
860 mg (0.42 mmol, 1 eq) 의 35%의 4-(2,4-비스(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 10 ml 의 에틸 아세테이트 중의 혼합물을, 200 mg 의 10% 차콜 상 팔라듐의 존재 하에 주변 온도에서 수소압 5 bar 하에 17 시간 동안 교반한다. 5 ml 의 메탄올을 첨가하고, 반응 매질을 주변 온도에서 수소압 5 bar 하에 29 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 필터페이퍼를 통해 여과시키고, 여과액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시키고, 이 때 용리는 60/40 헵탄/에틸 아세테이트로 실시한다. 192 mg 의 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득한다. 수율 = 100 % .
f) 4-(2,4-비스(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
241 mg (1.74 mmol, 3 eq) 의 칼륨 카르보네이트 (325 mesh)를 181 mg (0.58 mmol, 1 eq) 의 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 3 ml 의 아세톤 중의 용액에 첨가한다. 152 μl (1.28 mmol, 2.2 eq) 의 벤질 브로마이드를 적가한다. 반응 매질을 50℃에서 20 시간 동안 가열한다. 용매를 증발시키고 그 후 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물에 녹인다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 통합하고, 나트륨 하이드로젠 카르보네이트 용액으로 세정한 후 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시키고, 이 때 용리는 85/15 헵탄/에틸 아세테이트로 실시한다.
188 mg 의 4-(2,4-비스(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득한다. 수율 = 66%.
g) 4-(2,4-비스(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘
280 μl (3.7 mmol, 10 eq) 의 트리플루오로아세트산을 184 mg (0.37 mmol, 1 eq) 의 4-(2,4-비스(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 3 ml 의 디클로로메탄 중의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 10 ml 의 물로 처리하고 그 후 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 통합하고, 나트륨 하이드로젠 카르보네이트의 포화 용액으로 세정한 후 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고 증발시킨다.
150 mg 의 4-(2,4-비스(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-피페리딘을 수득한다. 수율 = 100%.
h) 4-(2,4-비스(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-페닐에틸)아미드
65 μl (0.45 mmol, 1.2 eq) 의 (S)-(-)-페닐에틸 이소시아네이트를 64 μl (0.37 mmol, 1 eq) 의 디메틸에틸아민의 존재 하에 147 mg (0.37 mmol, 1 eq) 의 4-(2,4-비스(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘의 3 ml 의 테트라히드로퓨란 중의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 주변 온도에서 50 분 동안 교반한다. 반응을 5 ml 의 물을 첨가함으로써 중지시키고, 그 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 통합하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시키고, 이 때 용리는 60/40 헵탄/에틸 아세테이트로 실시한다. 178 mg 의 4-(2,4-비스(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드를 수득한다. 수율 = 89%.
i) 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-페닐에틸)아미드
174 mg (0.32 mmol, 1 eq) 의 4-(2,4-비스(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드의 1 ml 의 에틸 아세테이트 및 2 ml 의 메탄올 중의 혼합물을 51 mg (30질량%)의 10% 차콜 상 팔라듐의 존재 하에 주변 온도에서 대기 수소압 하에 8 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 필터페이퍼를 통해 여과시키고 여과액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피시키고, 이 때 30/70 헵탄/에틸 아세테이트로 실시한다. 83 mg 의 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-페닐에틸)아미드를 수득한다. 수율 = 72%.
실시예
47: (R)-1-[4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-
페닐에탄온
(R)-히드록시페닐아세트산을 사용한 것 이외의 실시예 26 과 유사한 방식으로, (R)-1-[4-(2,4-디히드록시-페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-페닐에탄온을 수득한다.
실시예
48: (S)-1-[4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-
페닐에탄온
(S)-히드록시페닐아세트산을 사용한 것 이외의 실시예 26 과 유사한 방식으로, (S)-1-[4-(2,4-디히드록시-페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-페닐에탄온을 수득한다.
실시예
49: (R)-1-[4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-일]-2-히드록시-3-
페닐프로판
-1-온
(R)-2-히드록시-3-페닐프로피온산을 사용한 것 이외의 실시예 26 과 유사한 방식으로, (R)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-3-페닐프로판-1-온을 수득한다.
실시예
50: (S)-1-[4-(2,4-
디히드록시페닐
)피페리딘-1-일]-2-히드록시-3-
페닐프로판
-1-온
(S)-2-히드록시-3-페닐프로피온산을 사용한 것 이외의 실시예 26 과 유사한 방식으로, (S)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-3-페닐-프로판-1-온을 수득한다.
실시예
51
:
타이로시나아제
활성 억제 검정
B16F1 세포 (생쥐 흑색종 세포주) 의 용해물을 사용하여 억제제의 활성을 측정한다. L-타이로신 기질의 존재 하에서, 상기 세포 내 존재하는 타이로시나아제는 L-타이로신의 히드록실화에 대해 촉매작용하여, L-DOPA 를 생성시키고, 이후, L-DOPA 를 산화시켜, 도파퀴논을 생성시킨다. MBTH (3-메틸-2-벤조티아졸리논 히드라존) 의 존재 하에서 도파퀴논이 트랩핑 (trapping)되어, 520 nm 에서 흡광하는 분홍색 착물을 형성한다.
B16F1 세포를 DMEM 배지 + 10% 우태아혈청 + 10-9 M α-MSH 중에서 4 일 동안 37 ℃ 에서 7% CO2 하에서 배양한다. 이들을 트립신으로 처리하고, PBS 로 세정하고, 계수하고, 펠릿화한다. 펠릿을 용해 완충액 (10 mM 나트륨 포스페이트, pH 6.8 - 1% Igepal)에 107 세포/ml 로 녹이고, 현탁액을 10 초 동안 초음파로 처리한다. 4000 rpm 에서의 30 분 동안의 원심분리 후, 얻어진 상청액은 효소 검정에서 타이로시나아제 공급원으로서 이용되는 세포 용해물이 된다.
검정은 384-웰 플레이트에서 총 부피 50 μl 로 이중으로 수행한다. 각각의 웰은 하기를 포함한다:
- 40 μl 의, 완충액 B (62.25 mM 나트륨 포스페이트, pH 6.8 - 2.5% 디메틸포름아미드) 중 1.25 mM L-타이로신, 6.25 μM L-DOPA (공동인자) 및 3.75 mM MBTH 를 포함하는 용액,
- 5 μl 의, DMSO 중에 희석된 억제제,
- 5 μl 의, 50 mM 트리스 HCl 완충액, pH 7.5 중 ½ 로 희석된 세포 용해물.
플레이트를 37 ℃ 에서 인큐베이션시키고, 6 시간 동안의 인큐베이션 후, 520 nm 에서 분광광도 판독을 수행한다. 생성물의 임의의 가능한 흡광을 피하기 위해, 시스템은 교정된 흡광도 (6 시간 시점에서의 흡광도 - 0 시간 시점에서의 흡광도) 를 이용한다.
억제제를 용량-반응 면에서 검정하여, IC50 (효소적 활성의 50% 를 억제하는 용량) 을 계산한다.
몇몇 내부 대조군을 각 실험에 첨가한다:
- 100% 활성을 위한 대조군: 5 μl 의 억제제를 5 μl 의 DMSO 로 대체함,
- 50% 활성을 위한 대조군: 5 μl 의 억제제를 DMSO 중 300 μM 의 페닐티오우레아 5 μl 로 대체함,
- 0% 활성을 위한 대조군: L-타이로신 기질을 완충액 B 로 대체함.
본 발명의 화합물에 대해 얻어진 결과를 표 A 에 제시한다.
실시예
52
: 멜라닌형성 억제 검정
[Reigner 등, Cell MoI Biol (1999) 45: 969-980]로부터 적합하게 된 프로토콜에 따른 MNT1 인간 흑색종 세포 내에서 멜라닌형성의 억제를 측정한다. 상기 검정은 수반되는 2개의 방사능 표지된 트레이서 (tracer)의 삽입에 기초한다: 14C-티오우라실은 새롭게 합성된 멜라닌에 삽입되어, 멜라닌형성을 일으키는 반면, 3H-류신은 단백질에 삽입되어, 세포 생사 판별을 수행하여, 결과적으로 화합물의 독성을 시험한다.
MNT1 세포를 시험 화합물 및 방사능 동위원소의 존재 하에 96-웰 플레이트에 시딩 (seed)한다. 24 시간 동안 37℃에서 인큐베이션 한 후, 세포를 세정하고, 2개의 방사능 동위원소의 양을 측정한다. 시험 화합물을 용량-반응 면에서 평가하여, 3H 삽입량을 통해 표준화된 14C 삽입량을 기준으로 멜라닌 형성의 억제에 대한 IC50 을 계산한다. 세포 독성에 대한 IC5O 을 또한 3H 삽입량을 기준으로 계산한다.
따라서 상기 검정은 멜라닌형성을 특이적으로 억제하는 생성물과 멜라닌세포에 대해 세포독성인 것과의 구별을 가능하게 한다.
실시예
53
: 제형
상기 실시예는 본 발명에 따른 화합물을 기준으로 각종 제형을 예시한다.
국소적으로
(a) 연고
- 화합물 16 0.020 g
- 이소프로필 미리스테이트 81.700 g
- 액체 바셀린 9.100 g
- 실리카 (Aerosil 200) 9.180 g
(b) 연고
- 화합물 6 0.300 g
- 약학용 등급의 백색 바셀린 100 g 이 되는 충분량
(c) 비이온성 유중수 크림
- 화합물 16 0.100 g
- 유화성 라놀린 알코올, 왁스 및 오일 (무수 유세린)의 혼합물
39.900 g
- 메틸 para-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 para-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈염수 100 g 이 되는 충분량
(d) 로션
- 화합물 6 0.100 g
- 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400) 69.900 g
- 95% 에탄올 30.000 g
(e) 소수성 연고
- 화합물 22 0.300 g
- 이소프로필 미리스테이트 36.400 g
- 실리콘 오일 (Rhodorsil 47 V 300) 36.400 g
- 밀랍 13.600 g
- 실리콘 오일 (Abil 300,000 cst) 100 g 이 되는 충분량
(f) 비이온성 수중유 크림
- 화합물 4 1.000 g
- 세틸 알코올 4.000 g
- 글리세릴 모노스테아레이트 2.500 g
- PEG 50 스테아레이트 2.500 g
- 쉐아 버터 9.200 g
- 프로필렌 글리콜 2.000 g
- 메틸 para-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 para-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈염수 100 g 이 되는 충분량
Claims (9)
- 하기 일반식 (I)의 화합물 및 또한 일반식 (I)의 화합물의 염, 및 이의 이성질체 및 거울상이성질체 형태:
[식 중:
R1 은 하기를 나타내고:
- C1-C5 알킬 라디칼,
- C3-C6 시클로알킬 라디칼,
- 페닐 또는 나프틸,
- C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 불소 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 원자군 하나 이상으로 치환된 페닐 또는 나프틸,
- C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 불소 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 원자군 하나 이상으로 치환 또는 비치횐된 페닐 또는 나프틸로 치환된 C1-C5 알킬 라디칼,
- C1-C5 알콕시 라디칼,
- 구조 (a)에 상응하는 아미노 라디칼:
{식 중, R2 는 하기를 나타내고:
- 수소,
- C1-C5 알킬 라디칼,
- C3-C6 시클로알킬 라디칼,
- 페닐 또는 나프틸,
- C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 불소 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 원자군 하나 이상으로 치환된 페닐 또는 나프틸,
- 피리딜 라디칼,
- C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 불소 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 원자군 하나 이상으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸로 치환된 C1-C5 알킬 라디칼,
- 구조 (b)에 상응하는 라디칼:
(식 중, p 는 1 또는 2 의 수를 가질 수 있다),
- 구조 (c)에 상응하는 라디칼
(식 중, R4 는 하기를 나타내고:
- 카르복시메틸 -COOCH3 또는 카르복시에틸 -COOEt 라디칼,
- C1-C3 알킬 라디칼,
- 수소,
R5 는 하기를 나타낸다:
- C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 불소 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 원자군 하나 이상으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸,
- C3-C6 시클로알킬 라디칼,
- 피리딜),
R3 는 하기를 나타낸다:
- 수소,
- C1-C5 알킬 라디칼};
R1 은 또한 하기 식 (d)에 상응하는 라디칼을 나타낼 수 있고:
{식 중, R6 는 하기를 나타내고:
- 수소,
- C1-C5 알킬 라디칼,
- C3-C6 시클로알킬 라디칼,
- 페닐 또는 나프틸,
- C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 불소 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 원자군 하나 이상으로 치환된 페닐 또는 나프틸,
- 피리딜 라디칼,
- C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 불소 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 원자군 하나 이상으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸로 치환된 C1-C5 알킬 라디칼,
R7 은 하기를 나타내고:
- 수소,
- C1-C5 알킬 라디칼,
R8 은 하기를 나타낸다:
- 수소,
- 히드록시,
- 아미노 라디칼,
- C1-C3 알콕시 라디칼};
Y 는 수소 또는 불소를 나타내고,
m 및 n 은 0, 1 또는 2 의 수를 가질 수 있다]. - 제 1 항에 있어서, 유기 염기 및 무기 염기로부터 선택되는 염기와 함께 형성되는 염의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물 및 또한 일반식 (I)의 상기 화합물의 염, 및 이의 이성질체 및 거울상이성질체 형태:
[- R1 은 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 불소 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 원자군 하나 이상으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸로 치환된 C1-C5 알킬 라디칼, 또는 구조 (a)에 상응하는 아미노 라디칼을 나타내고:
{식 중, R2 는 하기를 나타내고:
- C1-C5 알킬 라디칼,
- C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 불소 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 원자군 하나 이상으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸로 치환된 C1-C5 알킬 라디칼 또는
- 구조 (c)에 상응하는 라디칼:
(식 중, R4 는 하기를 나타내고:
- 카르복시메틸 -COOCH3 또는 카르복시에틸 -COOEt 라디칼,
- C1-C3 알킬 라디칼,
R5 는 하기를 나타낸다:
- C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 불소 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 원자군 하나 이상으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸),
R3 은 수소를 나타낸다},
- Y 는 수소 원자 또는 불소를 나타내고,
- m = 1 및 n = 1 이다]. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
1: 3-(2,4-디히드록시페닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
2: [3-(2,4-디히드록시페닐)아제티딘-1-일]페닐-메탄온
3: 3-(2,4-디히드록시페닐)아제티딘-1-카르복실산 펜틸아미드
4: 3-(2,4-디히드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
5: 3-(2,4-디히드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르
6: 3-(2,4-디히드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실산 시클로헥실아미드
7: 3-(2,4-디히드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실산 페닐아미드
8: 3-(2,4-디히드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실산 (4-플루오로페닐)아미드
9: 3-(2,4-디히드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실산 (4-트리플루오로메틸페닐)아미드
10: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
11 : [4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]페닐-메탄온
12: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 부틸아미드
13: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 프로필아미드
14 : 1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일] 부탄-1-온
15 : 1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-메틸-프로판-1-온
16: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드
17: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (4-플루오로페닐)아미드
18: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 p-톨릴아미드
19: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 페네틸아미드
20: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (3-플루오로페닐)아미드
21: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((R)-1-페닐에틸)아미드
22: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 메틸페닐아미드
23: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 피리딘-2-일아미드
24: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-페닐에틸)아미드
25: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-페닐프로필)아미드
26 : (R)-2-아미노-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-3-페닐프로판-1-온
27 : 1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-3-페닐프로판-1-온
28: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 2-플루오로벤질아미드
29: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 3-플루오로벤질아미드
30: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 4-플루오로벤질아미드
31: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 벤질아미드
32: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 2-메틸벤질아미드
33: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 3-메틸벤질아미드
34: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 4-메틸벤질아미드
35: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시벤질아미드
36: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 3-메톡시벤질아미드
37: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 4-메톡시벤질아미드
38: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-p-톨릴에틸)아미드
39: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 [(S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미드
40: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (S)-인단-1-일아미드
41: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-나프탈렌-1-일에틸)아미드
42: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-나프탈렌-2-일에틸)아미드
43: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 [(S)-1-(4-메톡시페닐)에틸]아미드
44: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 [(S)-1-(3-메톡시페닐)에틸]아미드
45 : (S)-2-아미노-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-3-페닐프로판-1-온
46: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-페닐에틸)아미드
47 : (R)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-페닐에탄온
48: (S)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-페닐에탄온
49: (R)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-3-페닐프로판-1-온
50: (S)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-3-페닐프로판-1-온
51 : (R)-2-아미노-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-(4-플루오로페닐)에탄온
52 : (R)-2-아미노-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-페닐에탄온
53 : (S)-2-아미노-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-페닐에탄온
54 : (R)-2-아미노-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에탄온
55 : 2-아미노-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-페닐부탄-1-온
56: (S)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-메톡시-2-페닐에탄온
57: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-시클로헥실에틸)아미드
58: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일) 아미드
59: (R)-{[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르보닐]아미노)페닐아세트산 메틸 에스테르
60: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드
61: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)아미드
62: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 벤질아미드
63: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 부틸아미드
64: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (3-플루오로페닐)아미드
65: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 페네틸아미드
66: (R)-{[4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르보닐]아미노)페닐아세트산 메틸 에스테르
67: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (S)-인단-1-일아미드
68: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 [(S)-1-(4-메톡시페닐)에틸]아미드
69: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((S)-1-시클로헥실에틸)아미드
70: (R)-1-[4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-페닐에탄온
71: (S)-1-[4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-페닐에탄온
72 : (R)-2-아미노-1-[4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)-피페리딘-1-일]-2-페닐에탄온
73: (S)-2-아미노-1-[4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)-피페리딘-1-일]-2-페닐에탄온
74: (R)-1-[4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-페닐프로판-1-온
75: (S)-1-[4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-페닐프로판-1-온
76: (R)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-페닐프로판-1-온
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78: (R)-{[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르보닐]아미노}-(4-플루오로페닐)아세트산 메틸 에스테르
79: (S)-{[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르보닐]아미노}-(4-플루오로페닐)아세트산 메틸 에스테르
80 : (R)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-메틸-3-페닐프로판-1-온
81: (S)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-메틸-3-페닐프로판-1-온
82: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드
83: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)아미드
84: (5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 ((R)-1-페닐에틸)아미드
85: (R)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-페닐부탄-1-온
86: (S)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-페닐부탄-1-온
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89: (S)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에탄온
90 : (R)-1-[4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에탄온 .
91: 4-(5-플루오로-2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 시클로헥실메틸아미드
92: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 시클로헥실메틸아미드
93: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (2-에틸부틸)아미드
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99: 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (5-메틸피리딘-3-일메틸)아미드
100 : 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (2-메틸피리딘-3-일메틸)아미드
101 : 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (2,6-디메틸피리딘-4-일메틸)아미드
102 : 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (2-피리딘-2-일에틸)아미드
103 : 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (2-피리딘-3-일에틸)아미드
104 : 4-(2,4-디히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 (2-피리딘-4-일에틸)아미드 - 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제.
- 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 타이로시나아제-억제 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 6 항에 있어서, 색소성 장애의 치료 및/또는 예방용 약제.
- 제 8 항에 있어서, 색소성 장애가 기미, 간반, 흑자, 노인성 흑점, 광노화 관련 불규칙한 과색소침착 (hyperpigmentation), 주근깨, 찰과상, 화상, 흉터, 피부병, 접촉성 알레르기로 인한 염증후 과색소침착; 모반, 유전적으로 결정되는 과색소침착, 대사 또는 약물 관련 기원의 과색소침착, 흑색종 또는 임의 다른 과색소성 병변으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
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