BRPI0916480B1 - composto de fórmula geral (i) e uso de pelo menos um composto - Google Patents

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carboxylic acid
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Jean-Guy Boiteau
Corinne Millois Barbuis
Karine Bouquet
Sandrine Talano
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Galderma Research & Development
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Description

“COMPOSTO DE FÓRMULA GERAL (I) E USO DE PELO MENOS UM COMPOSTO”
Campo da Invenção [001] A presente invenção trata de novos compostos 4(azacicloalquil-benzeno-1,3-diol como produtos industriais e úteis. A presente invenção trata também de um processo para a sua preparação e de seu uso, como inibidores da tirosinase, em composições farmacêuticas ou cosméticas para uso no tratamento ou na prevenção de distúrbios pigmentares.
Antecedentes da Invenção [002] A pigmentação da pele, em particular a pigmentação da pele humana, resulta da síntese da melamina pelas células dendríticas, os melanócitos. Os melanócitos contêm organelas denominadas melanossomas que transferem a melanina para as camadas superiores de queratinócitos que são, então, transportados para a superfície da pele através da diferenciação da epiderme. (Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996; 63: 1-10; Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5: 2902-2909).
[003] Entre as enzimas da melanogênese, a tirosinase é uma enzima chave que catalisa as duas primeiras etapas da síntese da melanina. Mutações homozigóticas da tirosinase provocam um albinismo oculocutâneo de tipo I caracterizado por uma ausência total de síntese de melanina (Toyofuku K, Wada I, Spritz RA, Hearing VJ, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (OCA1): sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001; 355: 259-269).
[004] Para tratar os distúrbios da pigmentação que resultam de um aumento da produção de melanina para os quais não existe um tratamento que atenda a todas as expectativas dos pacientes e dos dermatologistas, tornaPetição 870180138331, de 05/10/2018, pág. 13/95
2/64 se importante desenvolver novas abordagens terapêuticas.
[005] A maior parte dos compostos clareadores da pele já conhecidos são fenóis ou derivados da hidroquinona. Esses compostos inibem a tirosinase, mas a maior parte deles é citotóxica para os melanócitos devido à formação de quinonas. Existe um risco de esse efeito tóxico causar uma despigmentação permanente da pele. A obtenção de compostos que possam inibir a melanogênese e que sejam, ao mesmo tempo, muito pouco citotóxicos ou desprovidos de efeitos tóxicos para os melanócitos é mais particularmente procurada.
[006] Entre os compostos já descritos na literatura, o documento WO99/15148 divulga o uso de 4-cicloalquil resorcinóis como agentes despigmentantes.
[007] A Patente FR2704428 divulga o uso de 4-halo-resorcinóis como agentes despigmentantes.
[008] Os documentos WO 2006/097224 e WO 2006/097223 divulgam o uso de 4-cicloalquilmetil resorcinóis como agentes despigmentantes.
[009] O documento WO 2005/085169 divulga o uso de alquil 3(2,4-di-hidroxifenil)propionato como agente despigmentante.
[010] O documento WO 2004/017936 divulga o uso de 3-(2,4-dihidroxifenil)acrilamida como agente despigmentante.
[011] O documento WO 2004/052330 divulga o uso de 4[1,3]ditian-2-il resorcinóis como agentes despigmentantes.
[012] Mais particularmente, a patente EP0341664 divulga o uso de 4-alquil resorcinóis como agentes despigmentantes, entre os quais o 4-nbutil resorcinol, também conhecido como rucinol, faz parte da composição de um creme despigmentante vendido sob o nome Iklen®.
[013] A Depositante revela agora, de forma inesperada e
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3/64 surpreendente, que novos compostos com estrutura 4-(azacicloalquil)benzeno1,3-diol, possuem uma atividade de inibição da enzima tirosinase muito boa e uma citotoxicidade muito baixa. Além disso, esses compostos possuem uma atividade de inibição da enzima tirosinase que é maior do que a do rucinol e é, ao mesmo, menos citotóxica em relação aos melanócitos que do que o rucinol.
[014] Esses compostos encontram usos na medicina humana, em particular na dermatologia, e no campo cosmético.
Descrição da Invenção [015] Assim, a presente invenção trata dos compostos da fórmula geral (I) a seguir:
N R1
HO^^OH em que:
R1 representa:
- um radical alquila com C1-C5,
- um radical cicloalquila com C3-C6,
- um radical arila,
- um radical arila substituído,
- um radical aralquila,
- um radical alcóxi com C1-C5,
- um radical amino que corresponde à estrutura (a):
R2 em que R2 representa:
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4/64
- um hidrogênio,
- um radical alquila com C1-C5,
- um radical cicloalquila com C3-C6,
- um radical arila,
- um radical arila substituído,
- um radical piridila,
- um radical aralquila,
- um radical que corresponde à estrutura (b):
em que p pode ter o valor 1 ou 2,
- um radical que corresponde à estrutura (c):
R4
em que R4 representa:
- um radical carboximetila -COOCH3 ou carboxietila -COOEt,
- um radical alquila com C1-C3,
- um hidrogênio, e R5 representa:
- um radical arila substituído ou não substituído,
- um radical cicloalquila com C3-C6, uma piridila, e R3 representa:
- um hidrogênio,
- um radical alquila com C1-C5;
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R1 pode também representar um radical que corresponde à fórmula (d):
R6
em que R6 representa:
- um hidrogênio,
- um radical alquila com C1-C5,
- um radical cicloalquila com C3-C6,
- um radical arila,
- um radical arila substituído,
- um radical piridila,
- um radical aralquila,
R7 representa:
- um hidrogênio,
- um radical alquila com C1-C5, e R8 representa:
- um hidrogênio,
- uma hidroxila,
- um radical amino,
- um radical alcóxi com C1-C3;
Y representa um hidrogênio ou um flúor, e m e n podem ter o valor 0, 1 ou 2, e também os sais dos compostos de fórmula (I), e suas formas isoméricas e enantioméricas.
[016] Entre os sais dos compostos de fórmula geral (I) com uma
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6/64 base farmaceuticamente aceitável, podem ser citados de preferência os sais com uma base orgânica ou com uma base inorgânica.
[017] As bases inorgânicas apropriadas são, por exemplo, o hidróxido de potássio, o hidróxido de sódio ou o hidróxido de cálcio.
[018] As bases orgânicas apropriadas são, por exemplo, a amorfolina, a piperazina ou a lisina.
[019] Os compostos de fórmula geral (I) podem também existir na forma de hidratos ou solvatos.
[020] Os solventes que são apropriados para formar solvatos são, por exemplo, os alcoóis, tais como o etanol ou o isopropanol.
[021] De acordo com a presente invenção, o termo alquila com C1-C5 indica uma cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada, saturada que contém de 1 a 5 átomos de carbono.
[022] De acordo com a presente invenção, o termo alquila com C1-C3 indica uma cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada, saturada que contém de 1 a 3 átomos de carbono.
[023] De acordo com a presente invenção, o termo cicloalquila com C3-C6 indica uma cadeia hidrocarbonada cíclica, saturada que contém de 3 a 6 átomos de carbono.
[024] De acordo com a presente invenção, o termo arila indica uma fenila ou uma naftila.
[025] De acordo com a presente invenção, o termo arila substituída indica uma fenil ou naftila substituída por um ou mais grupos de átomos escolhidos entre alquila, alcóxi, flúor e trifluorometila.
[026] De acordo com a presente invenção, o termo aralquila indica um radical alquila com C1-C5 tal como definido acima e substituído por um radical arila substituído ou não substituído.
[027] De acordo com a presente invenção, o termo alcóxi com
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7/64
C1-C5 indica um átomo de oxigênio substituído por uma cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada, saturada que contém de 1 a 5 átomos de carbono.
[028] De acordo com a presente invenção, o termo alcóxi com C1-C3 indica um átomo de oxigênio substituído por uma cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada, saturada que contém de 1 a 3 átomos de carbono.
[029] De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula geral (I) que são particularmente preferidos são aqueles para os quais:
- R1 representa um radical aralquila ou um radical amino que corresponde à estrutura (a):
R2 /
—N em que R2 representa:
- um radical alquila com C1-C5,
- um radical aralquila ou um radical que corresponde à estrutura (d):
R4
em que R4 representa:
- um radical carboximetila COOCH3 ou carboxietila -COOEt,
- um alquila radical com C1-C3, e R5 representa:
- um radical arila substituído ou não substituído, e R3 representa um hidrogênio,
- Y representa um átomo de hidrogênio ou um flúor,
- m = 1 e n = 1, e também os sais desses compostos de fórmula geral (I), e suas
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8/64 formas isoméricas e enantioméricas.
[030] Entre os compostos de fórmula (I) que fazem parte da presente invenção, podem ser citados os seguintes:
1) Terc-Butil Éster de Ácido 3-(2,4-Di-Hidroxifenil) Azetidina-1Carboxílico
2) [3-(2,4-Di-hidroxifenil) Azetidin-1-il] Fenilmetanona
3) Pentilamida de Ácido 3-(2,4-Di-Hidroxifenil) Azetidina-1 -
Carboxílico
4) Terc-Butil Éster de Ácido 3-(2,4-Di-Hidroxifenil) Pirrolidina-
1-Carboxílico
5) Isobutil Éster de Ácido 3-(2,4-Di-Hidroxifenil) Pirrolidina-1 -
Carboxílico
6) Ciclohexilamida de Ácido 3-(2,4-Di-Hidroxifenil) Pirrolidina-
1-Carboxílico
7) Fenilamida de Ácido 3-(2,4-Di-Hidroxifenil) Pirrolidina-1 Carboxílico
8) (4-fluorofenil)amida de ácido 3-(2,4-dihidroxifenil)pirrolidina-
1-carboxílico
9) (4-trifluorometilfenil)amida de ácido 3-(2,4dihidroxifenil)pirrolidina-1-carboxílico
10) Etil éster de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1carboxílico
11) [4-(2,4-Di-Hidroxifenil) Piperidin-1 - il] Fenilmetanona
12) Butilamida de Ácido 4-(2, 4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1 -
Carboxílico
13) Propilamida de Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1 -
Carboxílico
14) 1-[4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidin-1-il] Butan-1-ona
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9/64
15) 1-[4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidin-1-il] - 2-Metilpropan-1-ona
16) Fenilamida de Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil) Piperidina-1 Carboxílico
17) (4-fluorofenil)amida de Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)
Piperidina-1-Carboxílico
18) p-tolilamida de Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil) Piperidina-1 Carboxílico
19) Fenetilamida de Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil) Piperidina-1Carboxílico
20) (3-fluorofenil)Amida de Ácido 4-(2,4-DiHidroxifenil)Piperidina-1-Carboxílico
21) ((R)-1-Feniletil)Amida de Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)
Piperidina-1-Carboxílico
22) Metilfenilamida de Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil) Piperidina-1Carboxílico
23) Piridin-2-ilamida de Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil) Piperidina-
1-Carboxílico
24) ((S)-1-Feniletil)Amida de Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)
Piperidina-1- Carboxílico
25) ((S) -1-Fenilpropil)Amida de Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)
Piperidina-1-Carboxílico
26) (R) - 2 - Amino -1 - [4- (2,4-Di-hidroxifenil) - Piperidin-1 -il] 3-Fenilpropan-1 -ona
27) 1- [4-(2,4-Di-Hidroxifenil) Piperidin-1-il]-3-Fenilpropan-1-ona
28) 2-Fluorobenzilamida de Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)
Piperidina-1-Carboxílico
29) 3-Fluorobenzilamida de Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)
Piperidina-1-Carboxílico
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30) 4-fluorobenzilamida de Ácido 4- (2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1 - carboxílico
31) Benzilamida de Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1Carboxílico
32) 2-Metilbenzilamida de Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)
Piperidina-1- Carboxílico
33) 3-Metilbenzilamida de Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)
Piperidina-1-Carboxílico
34) 4-Metilbenzilamida de Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)
Piperidina-1-Carboxílico
35) 2-Metoxibenzilamida de Ácido 4-(2,4-Di-
Hidroxifenil)Piperidina-1- Carboxílico
36) 3-Metoxibenzilamida de Ácido 4-(2,4-Di-
Hidroxifenil)Piperidina-1-Carboxílico
37) 4-Metoxibenzilamida de Ácido 4-(2,4-Di-
Hidroxifenil)Piperidina-1- Carboxílico
38) ((S)-1-p-toliletil)Amida de Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)
Piperidina-1-Carboxílico
39) [(S)-1-(4-Fluorofenil)Etil]Amida de Ácido 4-(2,4-Di-
Hidroxifenil)Piperidina-1-Carboxílico
40) (S)-indan-l-ilamida de Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)
Piperidina-1- Carboxílico
41) ((S)-1-Naftalen-1-iletil)Amida de Ácido 4-(2,4-Di-
Hidroxifenil) Piperidina-1- Carboxílico
42) ((S)-1-Naftalen-2-iletil)Amida de Ácido 4-(2,4-Di-
Hidroxifenil) Piperidina-1-Carboxílico
43) [(S)-1-(4-Metoxifenil)Etil]Amida de Ácido 4-(2,4-Di-
Hidroxifenil) Piperidina-1- Carboxílico
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44) [(S)-1-(3-Metoxifenil)Etil]Amida de Ácido 4-(2,4-DiHidroxifenil) Piperidina-1 Carboxílico
45) (S)-2-Amino-1-[4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidin-1-il]-3Fenilpropan-1-ona
46) ((S)-1-feniletil)Amida de Ácido 4-(5-Fluoro-2,4-Dihidroxifenil) piperidina-1 -carboxílico
47) (R)-1-[4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidin-1-il]-2-Hidróxi-2-
Feniletanona
48) (S)-1-[4-(2,4-Di-hidroxifenil)Piperidin-1-il]-2-Hidróxi-2Feniletanona
49) (R)-1-[4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidin-1 -il]-2-Hidróxi-3Fenilpropan-1-ona
50) (S)-1-[4-(2,4-Di-hidroxifenil)Piperidin-1-il]-2-hidróxi-3fenilpropan-1-ona
51) (R)-2-amino-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-(4fluorofenil)etanona
52) (R)-2-amino-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2feniletanona
53) (S)-2-amino-1 -[4-(2,4-d i-hid roxifen il )piperid i n-1 -il]-2feniletanona
54) (R)-2-amino-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-(4trifluorometilfenil)etanona
55) 2-amino-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-fenilbutan1-ona
56) (S)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-metóxi-2feniletanona
57) ((S) -1-ciclohexiletil)Amida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1 -carboxílico
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58) (1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)Amida de Ácido 4-(2, 4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
59) Metil éster de ácido (R)-{[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidina-1carboniljaminojfenilacético
60) (piridin-3-ilmetil)Amida de ácido 4-(2,4-di-
hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
61) (piridin-4-ilmetil)Amida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil)
piperidina-1 -carboxílico
62) Benzilamida de ácido 4-(5-fluoro-2,4-di-
hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
63) Butilamida de ácido 4-(5-fluoro-2,4-di-hidroxifenil)piperidina-
1- carboxílico
64) (3-fluorofenil)Amida de ácido 4-(5-fluoro-2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
65) Fenetilamida de ácido 4-(5-fluoro-2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
66) Metil éster de ácido (R)-{[4-(5-fluoro-2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carbonil]amino}fenilacético
67) (S)-indan-l-ilamida de ácido 4-(5-fluoro-2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
68) [(S)-1-(4-metoxifenil) etil]Amida de ácido 4-(5-fluoro-2,4-di- hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
69) ((S)-1-ciclohexiletil)Amida de ácido 4-(5-fluoro-2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
70) (R)-1-[4-(5-fluoro-2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1 -il]-2-hidróxi-
2- feniletanona
71) (S)-1-[4-(5-fluoro-2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1 -il]-2-hidróxi-
2-feniletanona
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72) (R)-2-amino-1 -[4-(5-fluoro-2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1 -il]-
2-feniletanona
73) (S)-2-amino-1 -[4-(5-fluoro-2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1 -il]-
2-feniletanona
74) (R)-1-[4-(5-fluoro-2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1 -il]-2-hidroxi-
2-fenilpropan-1 -ona
75) (S)-1-[4-(5-fluoro-2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1 -il]-2-hidroxi-
2-fenilpropan-1 -ona
76) (R)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-hidróxi-2- fenilpropan-1-ona
77) (S)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-hidróxi-2- fenilpropan-1-ona
78) Metil éster de ácido (R)-{[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidina-1- carbonil]amino}-(4-fluorofenil)acético
79) Metil éster de ácido (S)-{[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidina-1 - carbonil]amino}-(4-fluorofenil)acético
80) (R)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-hidróxi-2-metil-3fenilpropan-1-ona
81) (S)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-hidróxi-2-metil-3- fenilpropan-1-ona
82) (piridin-3-ilmetil)Amida de ácido 4-(5-fluoro-2,4-di-
hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
83) (piridin-4-ilmetil)Amida hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico de ácido 4-(5-fluoro-2,4-di-
84) ((R)-1-feniletil)Amida hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico de ácido (5-fluoro-2,4-di-
85) (R)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-hidróxi-2- fenilbutan-1-ona
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86) (S)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-hidroxi-2fenilbutan-1-ona
87) (S)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-(4-fluorofenil)-2hidroxietanona
88) (R)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-(4-fluorofenil)-2hidroxietanona
89) (S)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-hidróxi-2-(3- metoxifenil)etanona
90) (R)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1 -il]-2-hidróxi-2-(3metoxifenil)etanona
91) Ciclohexilmetilamida de ácido 4-(5-fluoro-2,4-di- hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
92) Ciclohexilamida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidina-1carboxílico
93) (2-etilbutil)Amida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidina-1- carboxílico
94) (2-etilbutil)Amida de ácido 4-(5-fluoro-2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
95) Ciclopentilmetilamida de ácido 4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
96) Ciclopentilmetilamida de ácido 4-(5-fluoro-2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
97) (6-metilpiridin-3-ilmetil)Amida de ácido 4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
98) (4-metilpiridin-3-ilmetil)Amida de ácido 4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
99) (5-metilpiridin-3-ilmetil)Amida de ácido
4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
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100) (2-metilpiridin-3-ilmetil)Amida de ácido
4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
101) (2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)Amida de ácido
4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
102) (2-piridin-2-iletil)Amida de ácido
4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
103) (2-piridin-3-iletil)Amida de ácido
4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
104) (2-piridin-4-iletil)Amida de ácido
4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico [031] Os compostos de fórmula geral (I) são preparados de acordo com o esquema reacional mostrado na Figura 1.
[032] Os compostos de 4-bis (benzilóxi) bromobenzeno (X = Br, Y = H) ou 1, 5-bis (benzilóxi)-2-fluoro-4-iodobenzeno (X = I, Y = F) (1), que estão disponíveis comercial mente ou preparados de acordo com os métodos convencionais de síntese (W.D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)) (no caso dos compostos fluorados, Mottram, L.F.; Boonyarattanakalin, S.; Kovel, R.E.; Peterson, B.R. Organic Letters 2006, 8 (4), 581-584) reagem na presença de butil Lítio, por exemplo, com azacicloalcanonas (2) que estão disponíveis comercialmente ou preparadas de acordo com os métodos convencionais de síntese (W.D. Langley, org. Synth. I, 122 (1932)), de modo a dar os alcoóis benzílicos correspondentes, de fórmula geral (3) em que Y = HouFeZ = etil ou terc-butil (Annoura, H.; Nakanishi, K.; Uesugi, M.; Fukunaga, A.; Imajo, S.; Miyajima, A.; TamuraHorikawa, Y.; Tamura, S.; Chem Bioorg Med 2002,10 (2), 371-383).
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ΒηΟ
Υ
ΟΒη (3) [033] Os compostos de fórmula geral (4) são obtidos por hidrogenação dos alcoóis benzílicos fórmula geral (3) na presença de hidrogênio e de um catalisador à base de paládio, tal como paládio sobre carvão, por exemplo, em um solvente, tal como metanol (Merschaert, A.; Delhaye, L.; Kestemont, J. -P;. Brione, W.; Delbeke, P.; Mancuso, V.; Napora, F.; Diker, K.; Giraud, D.; Vanmarsenille, M.; Tetrahedron Lett 2003, 44 (24), 4531-4534).
HO (4) [034] Os compostos de fórmula geral (4) podem ser benzilados por meio de brometo de benzil e uma base tal como carbonato de potássio, por exemplo, em um solvente tal como metil etil cetona, por exemplo, a fim de dar os compostos de fórmula geral (5) (Bolek, D.; Guetschow, M.; J Chem Heterocycl 2005, 42 (7), 1399-1403).
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Ο
[035] Os compostos de fórmula geral (5) são convertidos em aminas de fórmula geral (6) através da ação de ácido trifluoroacético, por exemplo, se Z = terc-butil (Kasyan, A.; Wagner, C; Maier, M.E.; Tetrahedron 1998, 54 (28) 8047-8054) ou ainda através da ação de uma solução aquosa de hidróxido de potássio, por exemplo, se Z = etil (Morice, C; Domostoj, M.; Briner, K.; Mann, A.; Suffert, J.; Wermuth, C.-G;. Tetrahedron Lett 2001, 42 (37) 64996502).
(6) [036] Os compostos de fórmula geral (6) são posteriormente convertidos em compostos de fórmula geral (7).
[037] Os compostos de fórmula geral (7) podem:
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- ser ureias: eles são obtidos fazendo reagir os compostos de fórmula geral (6) com isocianatos, por exemplo (Ranise, A.; Schenone, S.; Bruno, O; Bondavalli. F.; Filippelli, W.; Falcone, G.; Rivaldi, B.; Farmaco 2001, 56 (9), 647-657), ou ser amidas: eles são obtidos fazendo reagir compostos de fórmula geral (6) com cloretos de acila, por exemplo (Katritzky, A.R.; Singh, S.K., Cai, C.; Bobrov, S.; J Org. Chem 2006, 71 (9), 3364-3374) ou com ácidos (De Laszlo, S.E.; Allen, E.E.; Li , B.; Ondeyka, D.; Rivero, R.; Malkowitz, L.; Molineaux, C.;. Siciliano, S.J., Springer, M.S.; Greenlee, WJ; Mantlo, N.; Chem Bioorg Med Lett 1997, 7 (2), 213-218);
- ou ser carbamatos: eles são obtidos fazendo reagir compostos de fórmula geral (6) com cloroformatos, por exemplo (Brackeen, M.F.; Cowan, D. J.; Stafford, J. A.; Schoenen, F. J.; Veal, J. M.; Domanico, P. L.; Rose, D.; Strickland, A. B.; Verghese, M.; Feldman, P. L.; J Med Chem 1995, 38 (24) 4848-4854).
[038] Os compostos de fórmula geral (I) são, finalmente, obtidos por hidrogenação dos compostos de fórmula geral (7) na presença de hidrogênio e de um catalisador à base de paládio, tal como paládio sobre carvão, por exemplo, em um de solvente, tal como metanol, por exemplo.
(I) [039] A presente invenção trata, portanto, do uso de pelo menos um composto de fórmula geral (I) tal como definida anteriormente, como um medicamento.
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19/64 [040] A presente invenção trata ainda do uso, como um medicamento, de pelo menos um composto de fórmula geral (I) tal como definida acima, em que o referido composto possui uma atividade inibidora da tirosinase.
[041] A presente invenção trata também do uso de pelo menos um composto de fórmula geral (I) tal como definida acima, para a preparação de uma composição farmacêutica ou cosmética em que o referido composto possui uma atividade inibidora da tirosinase.
[042] Vantajosamente, os compostos da presente invenção possuem um valor de ICso (dose que inibe 50% da atividade enzimática) em relação à tirosinase inferior ou igual a 10 μΜ, e mais particularmente inferior ou igual a 1 μΜ.
[043] A presente invenção trata ainda de um composto de fórmula geral (I) para seu uso no tratamento e / ou na prevenção de distúrbios pigmentares.
[044] De fato, os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção são particularmente apropriados para uso no tratamento ou na prevenção de distúrbios de pigmentação tais como melasma, cloasma, lentigos, lentigo senil, hiperpigmentações irregulares relacionadas com o fotoenvelhecimento, sardas, hiperpigmentações pós-inflamatórias devido a uma abrasão, uma queimadura, uma cicatriz, dermatoses, uma alergia de contato; nevos, hiperpigmentações determinadas geneticamente, hiperpigmentações de origem metabólica ou relacionadas com o consumo de drogas, melanomas ou qualquer outra lesão hiperpigmentar.
[045] A presente invenção trata ainda uma composição farmacêutica para uso em particular no tratamento das afecções acima, e que se caracteriza pelo fato de que compreende, em um veículo farmaceuticamente aceitável que é compatível com o método de administração escolhido para a
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20/64 referida composição, um composto de fórmula geral (I) em uma de suas formas isoméricas ou enantioméricas, ou um de seus sais com uma base farmaceuticamente aceitável.
[046] O termo veículo farmaceuticamente aceitável designa um meio que é compatível com a pele, as mucosas e os fâneros.
[047] A composição de acordo com a presente invenção pode ser administrada por via tópica. De preferência, a composição farmacêutica é embalada em uma forma apropriada para aplicação tópica.
[048] Quando usada topicamente, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção destina-se, mais particularmente, ao uso no tratamento da pele e das membranas mucosas e pode estar na forma líquida, pastosa ou sólida, e mais particularmente na forma de pomadas, cremes, soluções ou géis.
[049] As composições utilizadas para aplicação tópica têm uma concentração de compostos de acordo com a presente invenção, geralmente, entre 0,001% e 10%, em peso, de preferência entre 0,01% e 5% em peso, em relação ao peso total da composição.
[050] Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção podem também ser usados no campo cosmético, em particular na proteção contra os aspectos nocivos do sol, para prevenir e/ou combater o envelhecimento fotoinduzido ou cronológico da pele e dos fâneros.
[051] Um objeto da presente invenção é, portanto, também uma composição que compreende, em um meio cosmeticamente aceitável, pelo menos um dos compostos de fórmula geral (I). O termo meio cosmeticamente aceitável designa um meio que é compatível com a pele, as mucosas e os fâneros [052] A presente invenção tem ainda por objeto o uso cosmético de uma composição que compreende pelo menos um composto de fórmula
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21/64 geral (I), para a prevenção e/ou o tratamento dos sinais de envelhecimento e/ou da pele.
[053] A presente invenção tem também por objeto o uso cosmético de uma composição que compreende pelo menos um composto de fórmula geral (I), para a higiene corporal ou capilar.
[054] A composição cosmética, de acordo com a presente invenção que contém, em um veículo cosmeticamente aceitável, um composto de fórmula geral (I), ou uma de suas formas isoméricas ou enantioméricas ou um de seus sais com uma base cosmeticamente aceitável, pode estar, em particular na forma de um creme, de um leite, de um gel, de suspensões de microesferas ou nanoesferas ou de vesículas lipídicas ou poliméricas, de toalhinhas impregnadas, de soluções, de sprays, de espumas, de bastões, de sabonetes, bases para lavagem ou de xampus.
[055] A concentração de compostos de fórmula geral (I) na composição cosmética é preferência situa-se geralmente entre 0,001% e 10%, em peso, em relação ao peso total da composição.
[056] As composições cosméticas e farmacêuticas descritas acima podem também conter aditivos inertes ou mesmo aditivos farmacodinamicamente ativos em relação às composições farmacêuticas, ou combinações desses aditivos, e em particular:
- Agentes umectantes,
- intensificadores de sabor;
- conservantes, tais como os ésteres de ácido parahidroxibenzoico;
- estabilizadores;
- reguladores de umidade;
- reguladores de pH;
- modificadores da pressão osmótica;
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- emulsificantes;
- agentes filtrantes UV-A e UV-B;
- antioxidantes, tais como α-tocoferol, hidroxianisol butilado ou hidroxitolueno butilado, superóxido dismutase, ubiquinol; metabissulfito de sódio;
- emolientes;
- Agentes hidratantes, tais como glicerol, PEG 400, tiamorfolinona e seus derivados, ou uréia;
- agentes antisseborreicos ou antiacneicos, tais como Scarboximetilcisteína, S-benzilcisteamina, seus sais ou seus derivados, ou peróxido de benzoíla.
[057] Evidentemente, o técnico no assunto tomará todos os cuidados ao escolher o ou os compostos opcionais a serem adicionados a essas composições para que as propriedades vantajosas intrinsecamente associadas com a presente invenção não sejam, ou não sejam substancialmente, prejudicadas pela adição considerada.
[058] Vários exemplos de preparação de compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção, resultados da atividade biológica desses compostos e também várias formulações à base de tais compostos vão ser dados agora a título de ilustração e sem qualquer caráter limitativo.
Exemplo 1
Terc-Butil Éster de Ácido 3-(2,4-Di-Hidroxifenil) Azetidina-1-Carboxílico
a) 2,4-Bis (benzilóxi)-l-bromobenzeno [059] 106,6 g (0,771 mol, 3 eq) de carbonato de potássio (325 mesh) são adicionados a uma solução de 50,1 g (0,257 mol, 1 eq) de 4bromorresorcinol a 97% em 500 ml de acetona. O meio reacional é resfriado a 5-10°C e 75 ml (0,630 mol, 2,45 eq) de brometo de benzila são adicionados gota a gota. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante a noite
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23/64 depois aquecido a 50°C durante 2 horas. O solvente é evaporado e o resíduo é retomado com uma mistura de água/acetato de etila. A fase aquosa é extraída com acetato de etila, e as fases orgânicas são combinadas, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo (114,34 g) é cromatografado em gel de sílica (600 g), e a eluição é realizada com heptano/diclorometano 90/10.
[060] 94,4 g de 2,4-bis (benzilóxi) -1-bromobenzeno são obtidos na forma de cristais brancos. Rendimento = 99%.
b) terc-butil éster de ácido 3-(2,4-Bis (benzilóxi)fenil)-3hidroxiazetidina-1 -carboxílico [061] Em um frasco de três vias de 100 ml, 5 g de 2,4- bis (benzilóxi) -1-bromobenzeno são dissolvidos em 60 ml de tetraidrofurano. A mistura é resfriada a -70°C e depois 11,4 ml de 2,5M n-butil lítio em hexano são adicionados. O meio reacional é agitado a -70°C durante 1 hora, e então 2,8 g de 1-Boc-azetidina-3-ona dissolvidos em 4 ml de THF são adicionados gota a gota. O meio reacional é agitado a -70°C durante 2 horas e depois deixado à temperatura ambiente durante a noite. O meio reacional é vertido em 40 ml de uma solução 2M de ácido hidroclórico e depois extraído com 100 ml de acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com 50 ml de água e depois secadas com sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo é cromatografado em gel de sílica (AnaLogix coluna SF40-80g), e a eluição é realizada com heptano/acetato de etila 80/20. 2,2 g de terc-butil éster de ácido 3-(2,4-bis(benzilóxi)fenil)-3-hidroxiazetidina-1 carboxílico são obtidos. Rendimento: 37%.
c) terc-butil éster de ácido 3-(2,4-di-hidroxifenil) azetidina-1carboxílico [062] 1 g de terc-butil éster de ácido 3- (2,4-bis (benzilóxi) fenil) 3-hidróxi- azetidina-1 -carboxílico são dissolvidos em uma mistura de 20 ml de
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24/64 acetato de etila/10 ml de metanol, e então 0,2 g de paládio sobre carvão a 10% é adicionado. A mistura reacional é agitada durante 24 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional é filtrada e depois o resíduo é cromatografado em gel de sílica (heptano/acetato de etila 7/3). 0,16 g de tercbutil éster de ácido 3- (2,4-di-hidroxifenil) azetidina-1-carboxílico é obtido. Rendimento = 28%.
[063] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,38 (s, 9H); 3,72 (m, 1H); 3,85 (bm, 2H); 4,07 (bm, 2H); 6,17 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 9,12 (s, 1H); 9,32 (s, 1H).
[064] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 28,1, 55, 102,4, 105,9, 117,9, 127,6, 155,8, 156,0, 157,0.
Exemplo 2 (3- (2,4-Di-hidroxifenil) Azetidin-1-il1 Fenilmetanona
a) Terc-Butil Éster de ácido 3- (2, 4-Bis (benzilóxi)fenil) azetidina1-carboxílico [065] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, 1,35 g de carbonato de potássio são adicionados em pequenas porções a 0,86 g de tercbutil éster de ácido 3-(2, 4-di-hidroxifenil) azetidina-1-carboxílico (Exemplo 1) em 9 ml de metil etil cetona.
[066] 0,93 ml de brometo de benzila são adicionados gota a gota e a mistura reacional é então agitada durante 2 horas sob refluxo. A mistura reacional é filtrada e o resíduo é então cromatografado em gel de sílica (heptano/acetato de etila 70/30).
[067] 1,1 g de terc-butil éster de ácido 3- (2,4-bis (benzilóxi) fenil) azetidina-1- carboxílico é obtido. Rendimento = 76%.
b) trífluoro-acetato de 3- (2, 4-Bis (benzilóxi)fenil) azetidina [068] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, 1 g de terc-butil éster de ácido 3-(2, 4- bis (benzilóxi) fenil) azetidina-1-carboxílico é dissolvido
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25/64 em 10 ml de diclorometano e depois 2,5 ml de ácido trifluoroacético são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 2 horas. Os solventes são evaporados e o resíduo é retomado em éter isopropílico. 0,92 g de trifluoroacetato 3- (2, 4- bis (benzilóxi) fenil) azetidina é obtido. Rendimento =
90%.
c) [3- (2,4-Bis (benzilóxi)fenil) azetidin-1 -iljfenilmetanona [069] Em um frasco de 10 ml de fundo redondo, 0,25 g de trifluoroacetato de 3-(2,4-bis (benzilóxi) fenil) azetidina em 5 ml de tetraidrofurano é dissolvido na presença de 0,1 ml de N,N-di-isopropiletilamina . 0,07 ml de cloreto de benzoíla é adicionado e a mistura é então agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional é extraída com acetato de etila e as fases orgânicas são combinadas e secadas com sulfato de magnésio. O resíduo é cromatografado em gel de sílica (9/1 heptano/acetato de etila). 0,2 g de [3-(2,4- bis (benzilóxi) fenil) azetidin-1-il] fenilmetanona é obtido. Rendimento = 82%.
d) [3- (2, 4-Di-hidroxifenil) azetidin-1-iljfenilmetanona [070] Em um frasco de fundo redondo de 10 ml, 0,2 g de [3- (2, 4- bis (benzilóxi) fenil) azetidin-1 -il] fenilmetanona é dissolvido em 6 ml de metanol na presença de 0,1 g de paládio sobre carvão a 10%. A mistura reacional é agitada durante 18 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional é filtrada e o resíduo é então cromatografado em gel de sílica (heptano/acetato de etila1/1).
[071] 0,08 g de [3- (2, 4-di-hidroxifenil) azetidin-1-il] fenilmetanona é obtido. Rendimento = 67%.
[072] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 3,86 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,29 (m, 2H); 4,58 (t, J= 8,6 Hz, 1H); 6,19 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.47 (m, 3H); 7.63 (d, J = 8 Hz, 2H) 9.14 (s, 1H); 9.37 (s, 1H).
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26/64 [073] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 29,3, 54,2, 58,7, 102,4, 105,9, 117,8, 127,7, 127,8, 128,3, 130,7, 133,3, 156,0, 157,0, 168,9.
Exemplo 3
Pentilamida do Ácido 3- (2,4-Di-Hidroxifenil) Azetidina-1-Carboxílico
a) pentilamida do ácido 3-(2, 4-Bis(benzilóxi)fenil) azetidina-1carboxílico [074] Em um frasco de fundo redondo de 10 ml, 0,15 g de 3- (2, 4- bis (benzilóxi) fenil) azetidina trifluoroacetato é dissolvido em 3 ml de tetraidrofurano na presença de 0,1 ml de N, N-di-isopropiletilamina. 0,04 ml de isocianato de pentila é adicionado e a mistura reacional é então agitada for 20 minutos à temperatura ambiente. A mistura reacional é extraída com acetato de etila e as fases orgânicas são combinadas e secadas com sulfato de magnésio. O resíduo é cromatografado em gel de silica (heptano/acetato de etila 9/1). 0,1 g de pentilamida do ácido 3-(2,4 -bis (benzilóxi) fenil) azetidina-1-carboxílico é obtido. Rendimento = 67%.
b) pentilamida do ácido 3- (2, 4-Di-hidroxifenil) azetidina-1carboxílico [075] Em um frasco de fundo redondo de 10 ml, 0,2 g de pentilamida do ácido 3- (2, 4- bis (benzilóxi) fenil) azetidina-1-carboxílico é dissolvido em 6 ml de metanol na presença de 0,1 g de paládio sobre carvão a 10%. A mistura reacional é agitada durante 6 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional é filtrada e o resíduo é então cromatografado em gel de silica (diclorometano/metanol 95/5).
[076] 0,02 g de pentilamida do 3- ácido (2,4-di-hidroxifenil) azetidina-1-carboxílico é obtido. Rendimento = 33%.
[077] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 0,85 (t, J = 1 Hz, 3H); 1,22 (m, 4H); 1,34 (m, 2H); 2,94 (bm, 2H); 3,59 (bm, 1H); 3,73 (bm, 2H); 4,02 (bm, 2H); 6,17 (m, 3H); 6,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 9,1 (bs, 1H);
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9,27 (s, 1H).
[078] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 13,9, 21,9, 27,6, 28,5, 29,6, 55,0, 102,3, 106,0, 118,5, 127,3, 155,8, 156,8, 159,9.
Exemplo 4
Terc-Butil Éster do ácido 3- (2,4-Di-Hidroxifenil) Pirrolidina-1 Carboxílico
a) terc-butil éster do ácido 3-Oxo-pirrolidina-1 -carboxílico [079] Em um frasco de três vias de 1 I, 10 g de N-Boc-3hidroxipirrolidina são dissolvidos em 350 ml de dimetil sulfóxido na presença de 52,3 ml de trietilamina. 28 g de complexo de piridina e enxofre dissolvidos em 350 ml de dimetil sulfóxido são adicionados gota a gota à solução acima. A mistura reacional é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. O meio reacional é acidificado a pH 4.5-5 com uma solução 1M de ácido hidroclórico e a mistura reacional é depois extraída com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas e depois secadas com sulfato de sódio anidro. O resíduo é filtrado em gel de sílica (heptano/acetato de etila 1/1). 5,7 g de terc-butil éster de ácido 3-oxopirrolidina-1 - carboxílico são obtidos. Rendimento: 58%.
b) terc-butil éster de ácido 3- (2,4-Di-hidroxifenil)pirrolidina-1carboxílico [080] De modo análogo aos Exemplos 1b e 1c, mas usando terc-butil éster de ácido 3-oxo-pirrolidina-1-carboxílico, terc-butil éster de ácido 3- (2,4-di-hidroxifenil) pirrolidina-1-carboxílico é obtido.
[081] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,40 (s, 9H); 1,89 (m, 2H); 3,04 (t, J = 9,5 Hz, 1H); 3,23 (m, 1H); 3,36 (m, 2H); 3,57 (dd, J = 7,6 & 10 Hz, 1H); 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,82 (m, 1H); 9,06 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).
[082] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 28,1, 29,9 & 30,8, 36,2 &
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37,2, 45,2 & 45,4, 50,7 & 51,1, 78,0, 102,5, 106,0, 127,1, 153,5, 155,5, 156,7.
Exemplo 5
Isobutil Éster de Ácido 3- (2,4-Di-Hidroxifenil) Pirrolidina-1Carboxílico
a) trifluoroacetato 3- (2, 4-Bis (benzilóxi)fenil)pirrolidínio
Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, 1 g de terc-butil éster de ácido 3- (2, 4- bis (benzilóxi) fenil) pirrolidina-1-carboxílico (Exemplo 4) são dissolvidos em 16 ml de diclorometano e então 4 ml de ácido trifluoroacético são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 1 hora. Os solventes são evaporados e o resíduo é retomado em éter isopropílico. 1,26 g de trifluoroacetato de 3- (2, 4- bis (benzilóxi) fenil) pirrolidínio é obtido. Rendimento = 76%.
b) isobutil éster de ácido 3- (2,4-bis (benzilóxi)fenil)pirrolidina1-carboxílico [083] Em um frasco de fundo redondo de 10 ml, 0,25 g de 3(2, 4- bis (benzilóxi) fenil) pirrolidínio trifluoroacetato é dissolvido em 5 ml de tetraidrofurano na presença de 0,25 ml de N, N-di-isopropiletilamina. 0,108 g de cloroformato de isobutila é adicionado e a mistura reacional é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reacional é extraída com acetato de etila e as fases orgânicas são combinadas e secadas com sulfato de magnésio. O resíduo é cromatografado em gel de sílica (heptano/acetato de etila 8/2). 0,22 g de isobutil éster de obtido 3- (2, 4-bis (benzilóxi) fenil) - pirrolidina-1-carboxílico ácido é. Rendimento = 66%.
c) isobutil éster de ácido 3- (2, 4-Di-hidroxifenil)pirrolidina-1carboxílico [084] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, 0,22 g de 3
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29/64 (2, 4- bis (benzilóxi) fenil) pirrolidina-1-carboxílico ácido isobutil éster é dissolvido em 6 ml de metanol na presença de 0,1 g de paládio sobre carvão a 10%. A mistura reacional é agitada durante 18 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional é filtrada e o resíduo é então cromatografado em gel de sílica (heptano/acetato de etila 1/1). 0,1 g de isobutil éster de ácido 3- (2, 4-di-hidroxifenil) pirrolidina-1- carboxílico é obtido. Rendimento = 75%.
[085] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 0,88 (t, J = I Hz, 6H); 1,802,07 (m, 3H); 3,10 (q, J = 9 Hz, 1H); 3,23-3,48 (m, 3H); 3,63 (m, 1H); 3,75 (m, 2H); 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,82 (m, 1H); 9,07 (s, 1H); 9,29 (s, 1H).
[086] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 18,9, 27,6, 30,0 & 30,8, 36,4 & 37,3, 45,0 & 45,5, 50,6 & 51,0, 70,1, 102,5, 106,0, 117,5, 127,0, 154,1, 155,9, 156,7.
Exemplo 6
CICLOHEXILAMIDA DO ÁCIDO 3-(2,4-D|-HIDROXIFENIL) PlRROLIDINA-1 Carboxílico
a) Ciclohexilamida do ácido 3-(2,4-Bis (benzilóxi)fenil)pirrolidina-1-carboxílico [087] Em um frasco de fundo redondo de 10 ml, 0,25 g de 3(2, 4- bis (benzilóxi) fenil) pirrolidínio trifluoroacetato é dissolvido em 5 ml de tetraidrofurano na presença de 0,25 ml de N, N-di-isopropiletilamina. 0,1 g de isocianato de ciclohexila é adicionado e a mistura reacional é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reacional é extraída com acetato de etila e as fases orgânicas são combinadas e secadas com sulfato de magnésio. O resíduo é cromatografado em gel de sílica (heptano/acetato de etila 7/3). 0,23 g de ciclohexilamida de ácido 3- (2,4bis (benzilóxi) fenil) pirrolidina-1-carboxílico é obtido. Rendimento = 66%.
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b) ciclohexilamida de ácido 3-(2,4-Di-hidroxifenil)pirrolidina-1carboxílico [088] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, 0,23 g de 3(2, 4- bis (benzilóxi) fenil) pirrolidina-1 -carboxílico ácido ciclohexilamida é dissolvido em 4 ml de metanol na presença de 3 ml de acetato de etila e de 0,1 g de paládio sobre carvão a 10%. A mistura reacional é agitada durante 18 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional é filtrada e o resíduo é então cromatografado em gel de sílica (heptano/acetato de etila 7/3). 0,095 g de ciclohexilamida de ácido 3- (2,4-di-hidroxifenil) pirrolidina-1-carboxílico é obtido. Rendimento = 100%.
[089] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,17 (m, 4H); 1,55 (m, 1H);
1,60 (m, 4H); 1,86 (m, 1H); 1,99 (m, 1H); 3,03 (t, J = 9,2 Hz, 1H); 3,21 (q, J = 9,2 Hz, 1H); 3,38 (m, 3H); 3,56 (t, J = 8 Hz, 1H); 5,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 9,04 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).
[090] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 25,1, 25,3, 30,6, 33,3, 36,9, 45,0, 48,7, 50,7, 102,4, 105,9, 118,0, 127,0, 155,8, 155,9, 156,6.
Exemplo 7
Fenilamida do Ácido 3-(2,4-Di-Hidroxifenil)Pirrolidina-1-Carboxílico [091] De modo análogo ao Exemplo 6, mas usando isocianato de fenila, fenilamida do ácido 3-(2,4-di-hidroxifenil)pirrolidina-1 carboxílico é obtida.
[092] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,94-2,09 (m, 2H); 3,23 (t, J = 9,4 Hz, 1H); 3,37 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,76 (dd, J = 1,1 & 9,5 Hz, 1H); 6,17 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,89 (m, 2H); 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 9,08 (s, 1H); 9,31 (s, 1H).
[093] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 30,5, 37,0, 45,4, 51,0,
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102.4, 106,0, 117,7, 119,3, 121,4, 127,2, 128,2, 140,6, 153,8, 156,0, 156,7.
Exemplo 8 (4-Fluorofenil)Amida do Ácido 3- (2, 4-Di-Hidroxifenil) Pirrolidina-1Carboxílico [094] De modo análogo ao Exemplo 6, mas usando 4fluoroisocianato de fenila, (4-fluorofenil)amida de ácido 3-(2,4-dihidroxifenil)pirrolidina-1-carboxílico é obtida.
[095] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,93-2,08 (m, 2H); 3,24 (t, J = 9,4 Hz, 1H); 3,37 (m, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,76 (dd, J = 1,1 & 9,5 Hz, 1H); 6,17 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,05 (t, J = 8,8 Hz, 2H); 7,51 (m, 2H); 8,15 (s, 1H); 9,08 (s, 1H); 9,31 (s, 1H).
[096] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 30,5, 37,0, 45,4, 51,0,
102.5, 106,0, 114,7, 117,7, 121,0, 127,1, 137,0, 155,9, 156,7, 158,3.
Exemplo 9 (4-Trifluorometilfenil)Amida do Ácido 3-(2,4-Di-Hidroxifenil) PlRROLIDIN A-1 -CARBOXÍLICO [097] De modo análogo ao Exemplo 6, mas usando isocianato de 4-trifluorometilfenila, (4-trifluorometilfenil)amida de ácido 3(2,4-dihidróxi-fenil)pirrolidina-1-carboxílico é obtida.
[098] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,95-2,08 (m, 2H); 3,26 (t, J = 9,4 Hz, 1H); 3,37 (m, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,57 (m, 1H); 3,77 (dd, J = 1,1 & 9,5 Hz, 1H); 6,17 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 8,52 (s, 1H); 9,08 (s, 1H); 9,33 (s, 1H).
[099] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 30,4, 37,0, 45,5, 51,0,
102,5, 106,0, 117,5, 118,6, 121,1 (q) , 124,6 (q) , 125,4, 127,2, 153,38, 156,0, 156,7.
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Exemplo 10
Etil Éster do Ácido 4- (2,4-Di-Hidroxifenil) Piperidina-1- Carboxílico
a) etil éster de ácido 4-(2,4-Bis (benzilóxi)fenil)-4hidroxipiperidina-1 -carboxílico [0100] Em um frasco de três vias de 500 ml, 20 g de 2,4- bis (benzilóxi) -1-bromobenzeno sào dissolvidos em 240 ml de tetraidrofurano. A mistura é resfriada a -70 °C e depois 26 ml de 2,5M n-butil lítio em hexano são adicionados. O meio reacional é agitado a -70°C durante 1 hora, e depois 11,1 g de etil éster de ácido 4-oxo-piperidina-1 -carboxílico são adicionados gota a gota. O meio reacional é agitado a -70°C durante 2 horas e depois deixado à temperatura ambiente durante a noite. O meio reacional é vertido em 100 ml de uma solução 2M de ácido hidroclórico e depois extraído com 400 ml de acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com 150 ml de água e depois secadas com sulfato de magnésio e evaporadas.
[0101] O resíduo é cristalizado com uma mistura diclorometano/heptano. 16 g de etil éster de ácido 4- (2, 4- bis (benzilóxi) fenil)4-hidroxipiperidina-1-carboxílico são obtidos. Rendimento: 62%.
b) etil éster de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico [0102] 1 g de etil éster de ácido 4- (2,4-bis (benzilóxi) fenil) -4hidroxi- piperidina-1-carboxílico é dissolvido em uma mistura de 50 ml de metanol, e depois 0,5 g de paládio sobre carvão a 10% é adicionado. A mistura reacional é agitada durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional é filtrada e o resíduo é depois cristalizado com diclorometano. 0,5 g de etil éster de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico é obtido. Rendimento = 86%.
[0103] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,38 (m, 2H); 1,64 (m, 2H); 2,84 (m, 3H) 4,01 (m, 4H); 6,12 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,96 (s, 1H); 9,14 (s, 1H).
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33/64 [0104] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 14,6, 31,6, 34,6, 44,2, 60,5,
102,3, 106,0, 122,1, 126,7, 154,6, 155,2, 156,2.
Exemplo 11 r4-(2,4-Dl-HlDROXIFENIL)PlPERIDIN-1-ILlFENILMETANONA
a) Etil éster de ácido 4-(2,4-Bis (benzilóxi)fenil)piperidina-1carboxílico [0105] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, 9,7 g de carbonato de potássio são adicionados em pequenas porções a 6,2 g etil éster de ácido 4- (2, 4-di-hidroxifenil) piperidina-1-carboxílico (Exemplo 10) em 62 ml de metil etil cetona.
[0106] 6,7 ml de brometo de benzila são adicionados gota a gota e a mistura reacional é então agitada durante 2 horas sob refluxo. A mistura reacional é filtrada e o resíduo é então cromatografado em gel de sílica (heptano/acetato de etila 80/20).
[0107] 9,8 g de etil éster de ácido 4- (2, 4-bis (benzilóxi) fenil) piperidina-1-carboxílico são obtidos. Rendimento = 92%.
b) 4-(2,4-Bis (benzilóxi)fenil)piperídina [0108] Em um frasco de três vias de 500 ml, 9 g de etil éster de ácido 4- (2,4- bis (benzilóxi) fenil) piperidina-1-carboxílico são dissolvidos em 180 ml de etanol, e depois 40 ml de uma solução 5M de hidróxido de sódio são adicionados. A mistura reacional é levada ao refluxo por 48 horas. A mistura reacional é vertida em 400 ml de água. O sólido é filtrado e depois cromatografado em gel de sílica (diclorometano/metanol 98/2). 3,8 g de 4-(2,4bis (benzilóxi)fenil)piperidina são obtidos.
c) [4-(2,4-Bis(benzilóxi)fenil)piperidin-1-il]fenil-metanona [0109] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, 0,5 g de 4- (2, 4- bis (benzilóxi) fenil) piperidina em 10 ml de tetraidrofurano é dissolvido na presença de 0,26 ml de N, N- di-isopropiletilamina. 0,17 ml de cloreto de
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34/64 benzoíla é adicionado e a mistura é então agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional é extraída com acetato de etila e então as fases orgânicas são combinadas e secadas em sulfato de magnésio. O resíduo é cromatografado em gel de sílica (heptano/acetato de etila 8/2). 0,5 g de [4-(2, 4-bis (benzilóxi) fenil)-piperidin-1-il] fenilmetanona é obtido. Rendimento = 80%.
d) [4-(2,4-Dí-hidroxifenil)piperidin-1-il]fenilmetanona [0110] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, 0,5 g de [4- (2, 4- bis (benzilóxi) fenil) piperidin-1 -il] fenilmetanona é dissolvido em 15 ml de metanol na presença de 0,2 g de paládio sobre carvão a 10%. A mistura reacional é agitada durante 48 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional é filtrada e o resíduo é então cromatografado em gel de sílica (heptano/acetato de etila 1/1).
[0111] 0,3 g de [4- (2, 4-di-hidroxifenil)piperidin-1 -il]fenilmetanona é obtido. Rendimento = 96%.
[01121 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,50 (bm, 2H); 1,59 (bm, 1H); 1,75, (bm, 1H); 2,79 (bm, 1H); 2,97 (m, 1H); 3,11 (bm, 1H); 3,62 (bm, 1H); 4,59 (bm, 1H); 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,41 (m, 5H); 8,98 (s, 1H), 9,17 (s, 1H).
Γ01131 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 31,7, 34,6, 47,9, 102,4, 106,0, 122,0, 126,6, 126,9, 128,3, 129,2, 136,6, 139,6, 155,1, 156,1, 168,8,
170,3.
Exemplo 12
Butilamida do Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1-Carboxílico
a) Butilamida do ácido 4-(2, 4-Bis (benzilóxi)fenil)piperídina-1carboxílico [0114] Em um frasco de fundo redondo de 10 ml, 0,25 g de 4(2, 4- bis (benzilóxi) fenil) piperidina é dissolvido em 5 ml de tetraidrofurano
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35/64 na presença de 0,23 ml de Ν, N- di-isopropiletilamina. 0,08 ml de isocianato de butila é adicionado e a mistura reacional é então agitada for 20 minutos à temperatura ambiente. A mistura reacional é extraída com acetato de etila, e depois as fases orgânicas são combinadas e secadas em sulfato de magnésio. O resíduo é cromatografado em gel de sílica (heptano/acetato de etila 8/2). 0,25 g de butilamida de ácido 4-(2,4- bis (benzilóxi) fenil) piperidina-1-carboxílico é obtido. Rendimento = 78%.
b) Butilamida do ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidina-1carboxílico [0115] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, 0,25 g de butilamida do ácido 4-(2,4-bis (benzilóxi)fenil)piperidina-1 -carboxílico é dissolvido em 9 ml de metanol na presença de 0,1 g de paládio sobre carvão a 10%. A mistura reacional é agitada durante 4 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional é filtrada. 0,14 g de butilamida do ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico é obtido. Rendimento = 90%.
[0116] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 0,86 (t, J = 7 Hz, 3 H); 1,30 (m, 2H); 1,37 (m, 4H); 1,60 (m, 2H); 2,62 (m, 2H); 2,80 (m, 1H); 3,00 (m, 2H); 4,03 (m, 2H); 6,12 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,38 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 8,95 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).
[01171 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 13,8, 19,6, 31,7, 32,0, 34,7, 44,3, 102,3, 106,0, 122,5, 126,7, 155,2, 156,0, 157,3.
Exemplo 13
Propilamida do Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1-Carboxílico [0118] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando isocianato de propila, propilamida do ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidina1-carboxílico é obtida.
[0119] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 0,86 (t, J = 7 Hz, 3 H); 1,37
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36/64 (m, 4H); 1,59 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 2,79 (m, 1H); 2,97 (m, 2H); 4,03 (m,
2H); 6,12 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,41 (t, J =
5,4 Hz, 1H); 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 8,95 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).
Γ01201 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 11,3, 23,0, 31,7, 34,7,
41,9, 44,3, 102,3, 106,0, 122,5, 126,7, 155,2, 156,0, 157,3.
Exemplo 14
-r4-(2,4-Di-HiDROXiFENiL)PiPERiDiN-1 -ilIButan-1 -Ona [0121] De modo análogo ao Exemplo 11c, mas usando cloreto de butanoíla, 1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]butan-1-ona é obtida.
[01221 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,29-1,55 (m, 4H); 1,67 (m, 2H); 2,27 (t, J = 8 Hz, 2H); 2,48 (bm, 1H); 2,90 (t, J = 11,6 Hz, 1H); 3,02 (t, J =12,8 Hz, 1H); 3,91 (bd, J = 12,8 Hz, 1H); 4,50 (bd, J =13,2 Hz, 1H); 6,13 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,93 (s, 1H), 9,11 (s, 1H).
[01231 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 14,3, 18,8, 32,1 & 32,9, 34,8, 35,1,42,3 & 46,3, 102,8, 106,5, 122,6, 127,2, 155,6, 156,6, 170,5.
Exemplo 15
-(4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidin-1 -il1-2-Metilpropan-1 -Ona [0124] De modo análogo ao Exemplo 11c, mas usando cloreto 2-metilpropanoíla, 1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-metilpropan-1ona é obtida.
[0125] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 0,96 (2t, J = 7,5 Hz, 6H);
1,28- 1,46 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 2,51 (bm, 1H); 2,87 (m, 2H); 3,05 (t, J = 12,8 Hz, 1H); 4,01 (bd, J = 12,8 Hz, 1H); 4,53 (bd, J = 13,2 Hz, 1H); 6,13 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,97 (s, 1H), 9,15 (s, 1H).
[01261 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 19,3, 19,6, 28,9, 31,6 &
32,6, 34,7, 42,0 & 45,6, 102,3, 106,0, 122,0, 126,7, 155,2, 156,1, 173,9.
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37/64
Exemplo 16
Fenilamida de Ácido 4- (2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1 -Carboxílico [0127] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando isocianato de fenila, fenilamida do ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidina-1carboxílico é obtida.
[0128] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,46 (m, 2 H); 1,70 (d, J =
11,6 Hz, 2H); 2,82 (t, J = 11,4 Hz, 2H); 2,90 (m, 1H); 4,23 (d, J = 13,1 Hz, 2H); 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 6,91 (t, J = 8,2 Hz, 1H); 7,21 (t, J = 8 Hz, 2H); 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H); 8,47 (s, 1H); 8,97 (s, 1H); 9,16 (s, 1H).
Í01291 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 31,8, 34,7, 44,7, 102,4, 106,0, 119,5, 121,4, 122,3, 126,8, 128,2, 140,7, 154,9, 155,2, 156,1.
Exemplo 17 (4-fluorofenil)Amida de Ácido 4-(2, 4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1Carboxílico [0130] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando 4fluoroisocianato de fenila, (4-fluorofenil)amida de ácido 4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico é obtida.
[0131] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,46 (m, 2 H); 1,69 (d, J =
11,6 Hz, 2H); 2,82 (t, J = 11,4 Hz, 2H); 2,90 (m, 1H); 4,22 (d, J = 13,1 Hz, 2H); 6,14 (dd, J = , 4 & 2,4 Hz , 1H); 6,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,81 (d, J 8 , 3 Hz , 1H); 7,08 (t, J = 8,2 Hz, 2H); 7,46 (m, 2H); 8,51 (s, 1H); 9,00 (s, 1H); 9,16 (s, 1H).
Í01321 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 31,8, 34,7, 44,6, 102,4, 106,0, 114,6, 121,2, 122,3, 126,8, 137,0, 154,9, 155,2, 156,0, 156,1, 158,4.
Exemplo 18
P-TOLILAMIDA DE ÁCIDO 4-(2,4-D|-HIDROXIFENIL)PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO [0133] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando p- tolil
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38/64 isocianato, p-tolilamida do ácido 4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico é obtida.
[0134] 1H NMRÍDMSO, 400 MHz): 1,46 (m, 2 H); 1,69 (d, J =
11,6 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 2,83 (t, J = 11,4 Hz, 2H); 2,90 (m, 1H); 4,22 (d, J = 13,1 Hz, 2H); 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,34 (d, J = 8 Hz, 2H); 8,37 (s, 1H); 8,97 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
rO135113C NMR (DMSO, 100 MHz): 20,3, 31,8, 34,7, 44,6,
102,4, 106,0, 119,7, 122,3, 126,8, 128,6, 130,2, 138,1, 154,9, 155,2, 156,1.
Exemplo 19
Fenetilamida do Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1-Carboxílico [0136] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando isocianato de fenetila, fenetilamida do ácido 4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina1-carboxílico é obtida.
[0137] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,34 (m, 2 H); 1,60 (d, J =
11,6 Hz, 2H); 2,64-2,73 (m, 4H); 2,83 (m, 1H); 3,22 (m, 2H); 4,02 (d, J = 13,1 Hz, 2H); 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,54 (m, 1H); 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,18 (m, 3H); 7,28 (m, 2H); 8,97 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).
Γ0138Ί 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 31,7, 34,7, 36,0, 41,9,
44,3, 102,4, 106,0, 122,5, 125,8, 126,7, 128,2, 128,6, 139,9, 155,4, 1, 156,0, 157,2.
Exemplo 20 (3-Fluorofenil)Amida do Ácido 4- (2 ,4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1Carboxílico [0139] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando isocianato de 3-fluorofenila, (3-fluorofenil)amida de ácido 4-(2,4dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico é obtida.
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39/64 [0140] 1H NMRÍDMSO, 400 MHz): 1,46 (m, 2 H); 1,69 (d, J =
11,6 Hz, 2H); 2,82 (t, J = 11,4 Hz, 2H); 2,90 (m, 1H); 4,22 (d, J = 13,1 Hz,
2H); 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,70 (m, 1H);
6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,24 (m, 2H); 7,47 (d, J = 18 Hz, 1H); 8,70 (s, 1H);
9,00 (s, 1H); 9,17 (s, 1H).
[01411 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 31,8, 34,7, 44,7, 102,4, 106,0, 107,6, 114,9, 122,2, 126,8, 129,6, 142,7, 154,5, 155,2, 156,1, 162,1.
Exemplo 21 ((R)-1 -Feniletil)Amida do Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1Carboxílico [0142] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando ((R)-1 isocianatoetil)benzeno, ((R)-1-feniletil)amida do ácido 4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico é obtida.
[01431 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,35 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 1,38 (m, 2 H); 1,62 (m, 2H); 2,82 (t, J= 13 Hz, 2H); 2,83 (m, 1H); 4,22 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 4,84 (m. 1H); 6,13 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,32 (m,4H); 8,96 (s, 1H); 9,13 (s, 1H).
[01441 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 22,8, 31,7, 31,8, 44,4,
49,3, 102,4, 106,0, 122,5, 125,9, 126,1, 126,7, 127,9, 146,3, 155,2, 156,0,
156,6.
Exemplo 22
Metilfenilamida do Ácido 4-(214-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1Carboxílico [014511H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,28 (m, 2 H); 1,48 (d, J =
Hz, 2H); 2,62 (t, J = 12,6 Hz, 2H); 2,77 (m, 1H); 3,09 (s, 3H); 3,80 (d, J =
Hz, 2H); 6,13 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,11 (m, 3H); 7,35 (m, 2H); 8,96 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
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40/64
ΙΌ1461 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 31,2, 34,4, 38,8, 46,0,
102,3, 106,0, 122,2, 122,6, 123,6, 126,6, 129,2, 146,7, 155,1, 156,0, 160,0.
Exemplo 23
Piridin-2-Ilamida do Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1Carboxílico
a) 4-nitrofenil éster do ácido piridin-2-ilcarbâmico [0147] 0,5 g de 2-aminopiridina é dissolvido em 10 ml de diclorometano e então 1,18 g de cloroformato de 4-nitrofenil são adicionados, e também 1,85 ml de Λ/,/V-di-isopropiletilamina. A mistura reacional é agitada durante uma hora à temperatura ambiente. 50 ml de água são adicionados à mistura reacional e em seguida o meio é extraído com 50 ml de diclorometano. Os solventes são evaporados e o sólido é usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
b) piridin-2-ilamida do ácido 4-(2,4-Bis (benzilóxi)fenil)piperidina1-carboxílico [0148] 0,5 g de cloreto de 4-(2,4-bis (benzilóxi)fenil)piperidínio é suspenso em 5 ml de dimetilformamida e em seguida 0,43 ml de N,N-diisopropiletilamina é adicionado, e também 0,38 g de éster de ácido 4-nitrofenil piridin-2-ilcarbâmico em solução em 2 ml de dimetilformamida. A mistura reacional é agitada durante 24 horas a 80°C.
[0149] Ela é aquecida a 80°C durante 24 horas. 50 ml de água são adicionados, e a mistura reacional é depois extraída com 50 ml de acetato de etila. Os solventes são evaporados e o resíduo é cromatografado em gel de sílica (heptano/acetato de etila 70/30). 20 mg de piridin-2-ilamida do ácido 4(2,4-bis (benzilóxi)fenil)piperidina-1-carboxílico são obtidas.
[0150] c) piridin-2-ilamida do ácido 4-(2,4-Dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico [0151] 20 mg de piridin-2-ilamida de ácido 4-(2,4-Bis
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41/64 (benzilóxi)fenil)piperidina-1-carboxílico são dissolvidos em 20 ml de acetato de etila e 1 ml de metanol é adicionado. 10 mg de paládio sobre carvão a 10% são adicionados, e em seguida a mistura reacional é agitada durante 18 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura é filtrada e o resíduo é então cristalizado a partir de uma mistura acetato de etila/heptano. 5 mg de piridin-2ilamida do ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico são obtidas. Rendimento: 39% [0152] 1H NMR(DMSO, 400 MHz): 1,458 (m, 2 H); 1,68 (m, 2H); 2,85 (m, 3H); 4,26 (d, J = 13,6 Hz, 2H); 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,66 (m, 1H); 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 8,21 (m, 1H); 8,97 (s, 1H); 9,09 (s, 1H), 9,15 (s, 1H).
Exemplo 24 ((S)-1-Feniletil)Amida do Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1Carboxílico [0153] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando ((S)-1isocianatoetil)benzeno, ((S)-1-feniletil)amida do ácido 4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico é obtida.
[0154] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,35 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 1,38 (m, 2 H); 1,62 (m, 2H); 2,82 (t, J = 13 Hz, 2H); 2,83 (m, 1H); 4,22 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 4,84 (m, 1H); 6,13 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H);
6,73 (d, J = 7,9Hz, 1H); 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,32 (m, 4H);
8,96 (s, 1H); 9,13 (s, 1H), 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 22,8, 31,7, 31,8, 44,4,
49,3, 102,4, 106,0, 122,5, 125,9, 126,1, 126,7, 127,9, 146,3, 155,2, 156,0,
156,6.
Exemplo 25 ((S)-1 -Fenilpropil)Amida do 4- Ácido (2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1 Carboxílico [0155] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando ((S)-1
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42/64 isocianatopropil)benzeno, ((S)-1- fenilpropil)amida do ácido 4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico é obtida.
[0156] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 0,82 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,37 (m, 2 H); 1,67 (m, 4H); 2,67 (m, 2H); 2,83 (m, 1H); 4,12 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 4,56 (m, 1H); 6,13 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 7,9Hz, 1H); 6,77 (d, J= 8,3 Hz, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,29 (m, 4H); 8,96 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).
[0157] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 11,4, 29,3, 31,7, 34,7, 44,5, 55,8, 102,4, 106,0, 122,5, 126,1, 126,4, 126,7, 127,9, 145,4, 155,1, 156,0, 156,9.
Exemplo 26 (R)-2-Amino-1 -í4-(2,4-Dihidroxifenil)-Piperidin-1 -il1-3-Fenilpropan-1 -Ona
a) benzil éster do ácido {(R)-1-benzil-2-[4-(2,4-bis (benzilóxi)fenil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}carbâmico [0158] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, 0,615 g de Z-Lfenilalanina é dissolvido em 10 ml de dimetilformamida, e 0,43 g de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC) e também 0,305 g de 1hidroxibenzotriazol (HOBT) são adicionados, e a mistura reacional é então agitada por 5 minutos à temperatura ambiente.
[0159] 1 g de hidrocloreto de 4-(2,4-bis (benzilóxi)fenil)piperidínio e também 0,36 ml de di-isopropilamina são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. O meio reacional é lavado com [0160]20 ml de ácido cítrico a 5 % e depois extraído com 20 ml de acetato de etila, a fase orgânica é lavada com 20 ml de uma de hidróxido de sódio 1M solução, e a fase orgânica é secada com sulfato de magnésio. Após evaporação dos solventes, o produto bruto é cromatografado em gel de sílica. 1,23 g de benzil éster de ácido {(R)-1benzil-2-[4-(2,4-bis (benzilóxi)fenil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}carbâmico são
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43/64 obtidos.
b) (R)-2-Amino-1 -[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1 -il]-3fenilpropan-1-ona [0161] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, 1,23 g de benzil éster de ácido {(R)-1-benzil-2-[4- (2, 4 -bis (benzilóxi) fenil) piperidin-
1-/7/ - 2-oxoetil} carbâmico são dissolvidos em 15 ml de metanol e também 15 ml de acetato de etila na presença de 0,25 g de paládio sobre carvão a 10%. A mistura reacional é agitada durante 18 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional é filtrada. O resíduo é cromatografado em gel de sílica (diclorometano/metanol 95/5). 0,625 g de (R) -2-amino-1- [4(2, 4-di-hidroxifenil) piperidin-1 -il] -3-fenilpropan-1- ona é obtido. Rendimento = 64%.
Γ01621 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 0,6 (m, 1H); 1,09 (m, 1H); 1,30- 1,75 (m, 5H); 2,56-2,97 (m, 4 H); 3,94 (m, 2H); 4,51 (d, J = 12,8 Hz, 1H); 6,11 (m, IHj; 6,24 (m, 1H); 6,57 & 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,18-7,40 (m, 5H); 8,97 (s, 1H); 9,11 & 9,15 (s, 1H).
[0163] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): (impedimento de rotação)
31,6, 32,3, 31,1, 34,6, 42,0, 42,2, 42,7, 45,3, 45,6, 51,3, 51,6, 102,3, 105,9, 121,9, 126,0, 126,7, 127,9, 128,1, 129,4, 138,5, 155,0, 156,0, 172,6.
Exemplo 27
-[4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidin-1 -il1-3-Fenilpropan-1 -Ona [0164] De modo análogo ao Exemplo 11c, mas usando cloreto de 3-fenilpropionila, 1 -[4-(2,4-di-hidroxifenil)-piperidin-1 -il]-3-feniIpropan-1 ona é obtida.
[0165] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,33 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 2,50-2,70 (m, 3H); 2,80-3,0 (m, 4 H); 3,92 (d, J = 12,8 Hz, 1H); 4,53 (d, J = 12,8 Hz, 1H); 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,75 (d, J= 7,9 Hz, 1H); 7,15-7,29 (m, 5H); 8,97 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).
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Γ01661 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 30,9, 31,6, 32,2, 33,9,
34,5, 42,0, 45,8, 102,4, 106,0, 122,1, 125,8, 126,7, 128,2, 128,4, 141,5,
155.2, 156,1, 169,5.
Exemplo 28
2-Fluorobenzilamida do Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1 Carboxílico [0167] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando isocianato de 2-fluorobenzil, 2-fluorobenzilamida do ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidina-
1-carboxílico é obtida.
[0168] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,40 (m, 2 H); 1,63 (m, 2H);
2,76 (t, J = 13 Hz, 2H); 2,84 (m, 1H); 4,02 (d, J =12,3 Hz, 2H); 4,28 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 6,14 (dd, J =8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,03 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 7,16 (m, 2H); 7,28 (m, 2H); 8,96 (s, 1H); 9,13 (s,1H).
101691 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 31,7, 34,7, 37,0, 44,4, 102,4,106,0, 114,7, 122,4, 124,1, 126,7, 127,7, 128,2, 129,0, 155,2, 156,0,
157.2, 158,6, 161,0.
Exemplo 29
3-Fluorobenzilamida do Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1Carboxílico [0170] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando isocianato de 3-fluorobenzil, 3-fluorobenzilamida do ácido 4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico é obtida.
[0171] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,38 (m, 2H); 1,63 (m, 2H);
2,73 (t, J = 13 Hz, 2H); 2,86 (m, 1H); 4,04 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 4,23 (d, J =
5,5 Hz, 2H); 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,06 (m, 4H); 7,34 (m, 1H); 8,96 (s, 1H); 9,13 (s, 1H).
101721 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 31,8, 24,7, 43,1, 44,5,
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102.5, 106,1, 113,0 & 113,2, 113,5 & 113,7, 122,5, 123,0, 126,8, 130,0,
144.6, 155,3, 156,1, 157,3.
Exemplo 30
4-Fluorobenzilamida Do Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1Carboxílico [0173] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando isocianato de 4-fluorobenzil, 4-fluorobenzilamida do ácido 4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico é obtida.
[0174] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,38 (m, 2H); 1,63 (m, 2H);
2.71 (t, J = 13 Hz, 2H); 2,84 (m, 1H); 4,04 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 4,21 (d, J =
5,5 Hz, 2H); 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,05 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 7,13 (m, 2H); 7,28 (m, 2H);
8,96 (s, 1H); 9,13 (s, 1H).
Γ01751 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 31,7, 34,7, 42,8, 44,4,
102,4, 106,0, 114,7, 122,4, 126,7, 128,8, 137,4, 155,2, 156,0, 157,2, 159,7 & 162,1.
Exemplo 31
Benzilamida de Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1-Carboxílico [0176] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando isocianato de benzila, benzilamida do ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidina-
1-carboxílico é obtida.
[0177] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,41 (m, 2H); 1,63 (m, 2H);
2.72 (t, J = 13 Hz, 2H); 2,85 (m, 1H); 4,02 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 4,24 (d, J =
5,5 Hz, 2H); 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,05 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 7,24 (m, 5H); 7,28 (m, 2H);
8,96 (s, 1H); 9,13 (s, 1H).
[0178] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 31,7, 34,7, 43,5, 44,4,
102,4, 106,0, 122,4, 126,3, 126,7, 126,9, 128,0, 141,2, 155,2, 156,0, 157,3.
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Exemplo 32
2- Metilbenzilamida Do Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1-
Carboxílico [0179] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando isocianato de 2-metilbenzila, 2-metilbenzilamida do ácido 4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico é obtida.
[0180] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,40 (m, 2H); 1,62 (m, 2H);
2.27 (s, 3H); 2,73 (t, J= 13 Hz, 2H); 2,85 (m, 1H); 4,10 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 4,22 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,90 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 7,09-7,20 (m, 4H); 7,28 (m, 2H); 9 (bs, 1H); 9,12 (bs, 1H).
Γ01811 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 18,6, 31,8, 34,7, 41,4,
44,5, 102,4, 106,0, 122,4, 125,5, 126,2, 126,7, 126,9, 129,6, 135,0, 138,7,
155,2, 156,0, 157,3.
Exemplo 33
3- Metilbenzilamida Do ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1-
Carboxílico [0182] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando isocianato de 3-metilbenzila, 3-metilbenzilamida do ácido 4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico é obtido.
[0183] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,40 (m, 2H); 1,62 (m, 2H);
2.28 (s, 3H); 2,72 (t, J = 13 Hz, 2H); 2,86 (m, 1H); 4,02 (d, J= 12,3 Hz, 2H); 4,20 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,00-7,06 (m, 4H); 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 8,99 (s, 1H); 9,13 (s, 1H).
[0184] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 21,0, 31,7, 34,7, 43,4,
44,5, 102,4, 106,0, 122,5, 124,1, 126,7, 126,9, 127,6, 127,9, 136,9, 141,1,
155,2, 156,0, 157,3.
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Exemplo 34
4-Metilbenzilamida do Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1Carboxílico [0185] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando isocianato de 4-metilbenzila, 4-metilbenzilamida do ácido 4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico é obtida.
Γ0186Ί 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,41 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); 2,71 (t, J = 13 Hz, 2H); 2,84 (m, 1H); 4,08 (d, J = 12 Hz, 2H); 4,19 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,99 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 7,12 (2d, J = 8 Hz, 4H); 8,96 (s, 1H); 9,13 (s, 1H).
rO187113C NMR (DMSO, 100 MHz): 20,8, 31,9, 34,9, 43,4,
44,6, 102,6, 106,2, 122,7, 126,9, 127,2, 128,7, 135,4, 138,4, 155,4, 156,3,
157,5.
Exemplo 35
2-Metoxibenzilamida de Ácido 4- (2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1Carboxílico [0188] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando isocianato de 2- metoxibenzil, 2-metoxibenzilamida de ácido 4-(2,4-dihidroxifenil)- piperidina-1-carboxílico é obtido.
[0189] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,41 (m, 2H); 1,63 (m, 2H);
2,74 (t, J = 13 Hz, 2H); 2,86 (m, 1H); 3,79 (s, 3H); 4,11 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 4,22 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,79-6,95 (m, 4H); 7,13-7,22 (m, 2H); 9,00 (bs, 1H); 9,14 (bs, 1H).
(01901 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 31,7, 34,7, 38,3, 44,5,
55,2, 102,4, 106,0, 110,1, 119,9, 122,5, 126,7, 126,9, 127,3, 128,6, 155,2, 156,1, 156,3, 157,4.
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Exemplo 36
3-Metoxibenzilamida De Ácido 4- (2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1Carboxílico [0191] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando isocianato de 3- metoxibenzil, 3-metoxibenzilamida de ácido 4- (2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1-carboxílico é obtido.
[0192] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,41 (m, 2H); 1,63 (m, 2H);
2,72 (t, J = 13 Hz, 2H); 2,86 (m, 1H); 3,73 (s, 3H); 4,09 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 4,21 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,79 (m, 4H); 7,03 (t, J= 5,6 Hz, 1H); 7,22 (t, J= 8 Hz, 1H); 9,02 (bs, 1H); 9,10 (bs, 1H).
[0193] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 31,7, 34,7, 43,4, 44,5, 54,9,
102,4, 106,0, 111,6, 112,6, 119,1, 122,5, 126,7, 129,0, 142,9, 155,2, 156,0,
157.3, 159,2.
Exemplo 37
4-Metoxibenzilamida de Ácido 4- (2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1 Carboxílico [0194] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando isocianato de 4- metoxibenzil, 4-metoxibenzilamida de ácido 4- (2,4-di-hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico é obtido.
[0195] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,41 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 2,70 (t, J = 13 Hz, 2H); 2,84 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 4,08 (d, J = 12 Hz, 2H); 4,16 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,12 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 7,18 (d, J = 8Hz, 2H); 9,06 (s, 2H).
[0196] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 31,7, 34,7, 42,9, 44,4, 55,0,
102.4, 106,0, 113,4, 122,4, 126,7, 128,3, 133,2, 155,2, 156,1, 157,3, 157,9.
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Exemplo 38 [0197] ((SM-P-Toliletil) Amida de Ácido 4- (2 ,4-Di-
Hidroxifenil)Piperidina-1-Carboxílico [0198] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando ((S)-1isocianotoetil)-4-metilbenzeno, ((S)-1-p-toliletil)amida de ácido 4-(2,4-dihidroxifenil) piperidina-1-carboxílico é obtido.
[0199] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,35 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 1,38 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 2,67 (t, J = 13 Hz, 2H); 2,83 (m, 1H); 4,11 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 4,84 (m, 1H); 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,26 (d, J =
2,4 Hz, 1H); 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,09 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,20 (d, J= 8 Hz, 2H); 8,96 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).
[0200] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 18,5, 20,6, 22,9, 31,8, 34,7,
44.4, 49,0, 102,4, 106,0, 122,5, 125,8, 126,7, 128,5, 135,0, 143,2, 155,2, 156,0,
156,6.
Γ02011 Exemplo 39 [0202] ((S)-1-(4-Fluorofenil) EtilIAmida Do 4- Ácido (2,4-DiHidroxifenil)Piperidina-1 - Carboxílico [0203] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando 1- fluoro4-((S)-1-isocianotoetil) benzeno, [(S)-1-(4-fluorofenil)etil]amida do ácido 4- (2, 4di- hidroxifenil) piperidina-1-carboxílico é obtido.
[0204] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,35 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 1,38 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 2,67 (t, J = 13 Hz, 2H); 2,83 (m, 1H); 4,09 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 4,84 (m, 1H); 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H);
6,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,09 (t, J = 8,9 Hz, 2H); 7,35 (m, 2H); 8,96 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).
[0205] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 22,8, 31,7, 34,7, 44,4, 48,7,
102.4, 106,0, 114,5, 122,4, 126,7, 127,8, 142,4, 155,2, 156,0, 156,5, 160,7 (d, J = 241 Hz).
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Exemplo 40 (S)-INDAN-I-ILAMIDA DO ÁCIDO 4-(2, 4-Dl-HlDROXIFENIL)PlPERIDINA-1 Carboxílico [0206] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando (S)-1isocianotoindano, (S)-indan-l-ilamida do ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil)-piperidina1-carboxílico é obtido.
[0207] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,38 (m, 2H); 1,62 (m, 2H);
1,86 (m, 1H); 2,36 (m, 1H); 2,68-2,93 (m, 5H); 4,13 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 5,23 (m, 1H); 6,14 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,80 (d, J= 8,3 Hz, 1H); 7,20 (m, 4H); 9,07 (bs, 2H).
[0208] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 29,6, 31,7, 33,2, 34,7, 44,5,
55,3, 102,4, 106,0, 122,5, 123,9, 124,3, 126,1, 126,7, 126,9, 142,6, 145,4, 155,2, 156,0, 157,4.
Exemplo 41 ((S)-1-Naftalen-1-iletil)Amida do Ácido 4-(2, 4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1Carboxílico [0209] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando 1-((S)-1isocianatoetil)naftaleno, ((S)-1-naftalen-1-iletil)amida do ácido 4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico é obtida.
[0210] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,37 (m, 2H); 1,49 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 1,62 (m, 2H); 2,70 (t, J= 13 Hz, 2H); 2,84 (m, 1H); 4,14 (t, J = 12 Hz, 2H); 5,66 (m, 1H); 6,13 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,91 (d, J= 1,1 Hz, 1H); 7,53 (m, 4H); 7,79 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,93 (d, J=8Hz, 1H); 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,97 (s, 1H); 9,13 (s, 1H).
[0211] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 22,0, 31,7, 34,6, 44,6, 45,5,
102.4, 106,0, 122,2, 122,5, 123,3, 125,3, 125,4, 125,9, 126,7, 126,7, 128,5,
130.4, 133,3, 141,8, 155,2, 156,0, 156,5.
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Exemplo 42 ((S)-1-Naftalen-2-Iletil)Amida Do Ácido 4-(2 ,4-Di-Hidrqxifenil) Piperidina-1Carboxílico [0212] De modo análogo ao Exemplo 23a, mas usando (S) -1naftalen-2-iletilamina, e depois repetindo a sequência 23b e 23c, ((S) -1naftalen-2- iletil)amida de ácido 4-(2, 4-di-hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico é obtida.
[0213] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,35 (m, 2H); 1,46 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 1,62 (m, 2H); 2,70 (t, J = 13 Hz, 2H); 2,85 (m, 1H); 4,14 (d, J = 12,9 Hz, 2H); 5,01 (m, 1H); 6,13 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 1,1 Hz, 1H); 7,43-7,50 (m, 3H); 7,77 (s, 1H); 7,85 (m, 3H); 8,97 (s, 1H); 9,13 (s, 1H).
[0214] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 22,6, 31,2, 34,6, 44,5, 49,5,
102,4, 106,0, 122,5, 123,8, 125,1, 125,3, 125,9, 126,7, 127,4, 127,5, 131,9, 132,8, 143,8, 155,2, 156,0, 156,7.
Exemplo 43 [(S)-1-(4-Metoxifenil)Etil)Amida do Ácido 4- (2, 4-Di-Hidroxifenil)Piperidina1 Carboxílico [0215] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando 1-((S)-1isocianatoetil)-4-metoxibenzeno, [(S)-1-(4-metoxifenil)etil]amida do ácido 4(2,4-di-hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico é obtida.
[0216] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,33 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 1,38 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 2,66 (t, J = 13 Hz, 2H); 2,83 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 4,06 (d, J= 12,3 Hz, 2H); 4,79 (m, 1H); 6,13 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,26 (d, J =
2,4 Hz, 1H); 6,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 8,96 (s, 1H); 9,13 (s, 1H).
[0217] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 22,9, 31,7, 34,7, 44,4, 48,6, 55,0, 102,4, 106,0, 113,3, 122,5, 126,7, 127,0, 138,2, 155,2, 156,0, 156,6,
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157,7.
Exemplo 44 [(S)-1 -(3-Metoxifenil)Etil1Amida do Ácido 4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidina-1 Carboxílico [0218] De modo análogo ao Exemplo 12a, mas usando 1-((S)-1isocianatoetil)-3-metoxibenzeno, [(S)-1-(3-metoxifenil)etil]amida do ácido 4-(2,4di-hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico é obtido.
[0219] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,33 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 1,38 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 2,68 (t, J = 13 Hz, 2H); 2,84 (m, 1H); 3,73 (s, 3H); 4,10 (d, J= 12,3 Hz, 2H); 4,81 (m, 1H); 6,13 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H); 6,26 (d, J =
2,4 Hz, 1H); 6,70-6,79 (m, 5H); 7,20 (t, J = 8,1 Hz, 1H); 8,96 (s, 1H); 9,13 (s, 1H).
[0220] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 22,9, 31,8, 34,6, 44,4, 49,3,
54.9, 102,4, 106,0, 111,3, 111,8, 118,2, 122,5, 126,7, 129,0, 148,0, 155,2, 156,0, 156,7, 159,1.
Exemplo 45 (S)-2-Amino-1 -[4-(2,4-Di-Hidroxifenil)-Piperidin-1 -il]-3-Fenilpropan-1 -Ona [0221] De modo análogo ao Exemplo 26, mas usando Z-Dfenilalanina, (S)-2-amino-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)-piperidin-1-il]-3-fenilpropan-1ona é obtido, [0222] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 0,6 (m, 1H); 1,09 (m, 1H); 1,30- 1,75 (m, 5H); 2,56-2,97 (m, 4H); 3,94 (m, 2H); 4,51 (d, J = 12,8 Hz, 1H); 6,11 (m, IHj; 6,24 (m, 1H); 6,57 & 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,18-7,40 (m, 5H); 8,97 (s, 1H); 9,11 &9,15(s, 1H).
[0223] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): (impedimento de rotação) 31,6, 32,3, 31,1, 34,6, 42,0, 42,2, 42,7, 45,3, 45,6, 51,3, 51,6, 102,3, 105,9,
121.9, 126,0, 126,7, 127,9, 128,1, 129,4, 138,5, 155,0, 156,0, 172,6.
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Exemplo 46 ((SM -feniletil)Amida do ácido 4-(5-Fluoro-2,4-dihidroxifenil)piperidina-1 CARBOXÍLICO
a) 1,5-Bis (benzilóxi)-2-fluoro-4-nitrobenzeno [0224] 2,82 g (70,6 mmol, 2,5 eq) de hidreto de sódio a 60% são adicionados a uma solução de 7,6 g (70,6 mmol, 2,5 eq) de álcool benzílico em 100 ml de tetraidrofurano. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 1 1/2 horas e depois 5,0 g (28,2 mmol, 1 eq) de 1, 2, 4-trifluoro-5nitrobenzeno em solução em 50 ml de tetraidrofurano são adicionados gota a gota. O meio reacional é levado ao refluxo por 3 horas, O meio reacional é tratado com 150 ml de ácido hidroclórico 1M e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O resíduo é cromatografado em gel de sílica, e a eluição é realizada com heptano/acetato de etila 90/10. 1,68 g de 1,5-bis (benzilóxi) -2-fluoro-4nitrobenzeno são obtidos. Rendimento = 17%.
b) 1,5-Bis (benzilóxi)-2-fluoro-4-aminobenzeno [0225] 508 mg (9,5 mmol, 2 eq) de cloreto de amônio e depois2,23 g (34,2 mmol, 7,2 eq) de pó de zinco, são adicionados a uma solução de 1,68 g (4,75 mmol, 1 eq) de 1, 5-bis (benzilóxi)-2-fluoro-4nitrobenzeno em 50 ml de água. O meio reacional é levado ao refluxo por 4 horas. O meio reacional resfriado é extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O resíduo é cromatografado em gel de sílica, e a eluição é realizada com heptano/acetato de etila 85/15. 930 mg de 1,5-bis (benzilóxi)-2-fluoro-4-aminobenzeno são obtidos. Rendimento = 61%.
c) 1, 5-Bis (benzilóxi)-2-fluoro-4-iodobenzeno
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54/64 [0226] 1 ml de 6M ácido hidroclórico são adicionados a uma solução de 3,20 g (9,9 mmol, 1 eq) of 1,5- bis (benzilóxi) -2-fluoro-4aminobenzeno em 40 ml de N, N- dimetilformamida, resfriados a 0°C. 683 mg (9,9 mmol, 1 eq) de nitreto de sódio em solução em 7 ml de água são adicionados e o meio reacional é agitado a 0°C durante 1 hora. 1,64 g (9,9 mmol, 1 eq) de iodeto de potássio em solução em 8 ml de água são adicionados, e 190 mg (1,0 mmol, 0,1 eq) de iodeto de cobre são adicionados, e em seguida o meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante a noite. O meio reacional é tratado com uma solução saturada de cloreto de amônio e extraída acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O resíduo é cromatografado em gel de sílica, e a eluição é realizada com heptano/diclorometano 75/25. 3,59 g de 1, 5bis (benzilóxi) -2-fluoro-4-iodobenzeno são obtidos. Rendimento = 68%,
d) terc-butil éster de ácido 4- (2,4-Bis (benzilóxi) -5-fluorofenil) piperidina-1- carboxílico [0227] 4,0 ml (9,9 mmol, 1,2 eq) de n-butil lítio 2,5M em hexano são adicionados a uma solução de 3,59 g (8,26 mmol, 1 eq) de 1,5-bis (benzilóxi) -2-fluoro-4-iodobenzeno em 40 ml de tetraidrofurano, resfriado a 70°C. O meio reacional é agitado a -70°C durante 25 minutos e 1,97 g (9,9 mmol, 1,2 eq) de 1-Boc-4-piperidona em solução em 20 ml de tetraidrofurano são adicionados. O meio reacional é agitado a -70°C durante 1 hora e depois deixado para retornar à temperatura ambiente durante a noite. 30 ml de uma solução saturada de cloreto de amônio, aos quis 4 ml de 2M ácido hidroclórico foram adicionadas são adicionados ao meio reacional, que é agitado durante 20 minutos e depois extraído com acetato de etila, As fases orgânicas são combinadas, secadas com sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo é cromatografado em gel de sílica, e a eluição é realizada com heptano/acetato
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95/5 de etila e depois com heptano/acetato de etila 75/25 (com 0,1% de TEA).
[0228] 860 mg de uma mistura de terc-butil éster de ácido 4- (2, 4-bis (benzilóxi) -5- fluorofenil) piperidina-1-carboxílico (25%) e of 1-Boc-4piperidona são obtidos na forma de um óleo amarelo que cristaliza. Rendimento = 5%.
e) terc-butil éster de ácido 4- (5-Fluoro-2, 4-di-hidroxifenil) -3, 6dihidro-2H- piridina-1-carboxílico [0229] Uma mistura de 860 mg (0,42 mmol, 1 eq) de terc-butil éster de ácido 4- (2, 4- bis (benzilóxi) -5-fluorofenil) piperidina-1-carboxílico a 35% em 10 ml de acetato de etila, na presença de 200 mg de paládio sobre carvão a 10%, é agitada à temperatura ambiente sob pressão de hidrogênio de 5 bars durante 17 horas. 5 ml de metanol são adicionados e o meio reacional é agitado à temperatura ambiente sob pressão de hidrogênio de 5 bars durante 29 horas. O meio reacional é filtrado em papel filtro e o filtrado é evaporado. O resíduo é cromatografado em gel de sílica, e a eluição é realizada com heptano/acetato de etila 60/40. 192 mg de terc-butil éster de ácido 4- (5- fluoro2, 4-di-hidroxifenil) -3,6-dihidro-2H-piridina-1- carboxílico são obtidos. Rendimento = 100 %.
f) terc-butil éster de ácido 4- (2 , 4-Bis (benzilóxi) -5-fluorofenil) piperidina-1- carboxílico [0230] 241 mg (1,74 mmol, 3 eq) de carbonato de potássio (325 mesh) são adicionados a uma solução de 181 mg (0,58 mmol, 1 eq) de tercbutil éster de ácido 4- (5-fluoro-2, 4- di-hidroxifenil) piperidina-1-carboxílico em 3 ml de acetona. 152 μΙ (1,28 mmol, 2,2 eq) de brometo de benzila são adicionados gota a gota, O meio reacional é aquecido a 50°C durante 20 horas. O solvente é evaporado e depois o resíduo é retomado com uma mistura de água/acetato de etila, A fase aquosa é extraída com acetato de etila, e as fases orgânicas são combinadas, lavadas com a solução de hidrogenocarbonato de
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56/64 sódio e then com uma solução saturada de cloreto de sódio, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, O resíduo é cromatografado em gel de sílica, e a eluição é realizada com 85/15 heptano/acetato de etila.
[0231] 188 mg de terc-butil éster de ácido 4- (2, 4-bis (benzilóxi) 5-fluorofenil) piperidina-1-carboxílico são obtidos, Rendimento = 66%.
g) 4- (2,4-Bis (benzilóxi) -5-fluorofenil) piperídina [0232] 280 μΙ (3,7 mmol, 10 eq) de ácido trifluoroacético são adicionados a uma solução de 184 mg (0,37 mmol, 1 eq) de terc-butil éster de ácido 4- (2,4-bis (benzilóxi) -5-fluorofenil) piperídina- 1- carboxílico em 3 ml de diclorometano. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 1 hora, O meio reacional é tratado com 10 ml de água e depois extraído com diclorometano, As fases orgânicas são combinadas, lavadas com um solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, secada com sulfato de magnésio e evaporada. 150 mg de 4- (2, 4-bis (benzilóxi) -5-fluorofenil) - piperídina são obtidos. Rendimento = 100%.
h) ((S)-1-feniletil)amida de ácido 4-(2,4-Bis(benzilóxi)piperidina-5fluorofenil) -1-carboxílico [0233] 65 μΙ (0,45 mmol, 1,2 eq) de (S)-(-)- isocianato de feniletila são adicionados a uma solução de 147 mg (0,37 mmol, 1 eq) de 4- (2, 4-bis (benzilóxi) -5- fluorofenil) piperídina em 3 ml de tetraidrofurano na presença de 64 μΙ (0,37 mmol, 1 eq) de dimetiletilamina. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 50 minutos. A reação é interrompida pela adição 5 ml de água, e depois extraída com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas e secadas em sulfato de magnésio, O solvente é evaporado e o resíduo é cromatografado em gel de sílica, e a eluição é realizada com heptano/acetato de etila 60/40. 178 mg de fenilamida de ácido 4-(2,4-bis (benzilóxi)-5-fluorofenil)piperidina-1-carboxílico são obtidos. Rendimento =
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89%.
i) ((S)-1-feniletil)amida do ácido 4-(5-Fluoro-2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico [0234] Uma mistura de 174 mg (0,32 mmol, 1 eq) de fenilamida de ácido de 4-(2,4-bis (benzilóxi)-5-fluorofenil)piperidina-1 -carboxílico em 1 ml de acetato de etila e de 2 ml de metanol na presença de 51 mg (30% em massa) de paládio sobre carvão a 10% é agitada à temperatura ambiente sob pressão atmosférica de hidrogênio durante 8 horas, O meio reacional é filtrado em papel filtro e o filtrado é evaporado. O resíduo é cromatografado em gel de sílica, e a eluição é realizada com heptano/acetato de etila 30/70. 83 mg de ((S)-1-feniletil)amida do ácido 4-(5-fluoro-2,4-di-hidroxifenil)piperidina-1carboxílico são obtidos. Rendimento = 72%.
[0235] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1,35-1,45 (m, 5H); 1,53 (m, 2H); 2,67 (t, J = 13 Hz, 2H); 2,83 (m, 1H); 4,11 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 4,83 (m, 1H); 6,43 (d, J= 8,0 Hz, 1H); 6,73 (m, 2H); 7,14-7,40 (m, 5H); 9,11 (s, 1H); 9,40 (s,1H).
[0236] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): 23,0, 31,6, 34,6, 44,2, 49,3, 104,5, 113,3 (d, J = 19 Hz), 122,4, (d, J = 5 Hz) ,125,9, 126,1, 127,9, 142,4,
144,6 (d, J = 228 Hz), 146,3, 150,4, 155,5.
Exemplo 47 (R)-1-|4-(2,4-Di-Hidroxifenil)Piperidin-1-il1-2-Hidróxi-2-Feniletanona [0237] De modo análogo ao Exemplo 26, mas usando ácido (R)hidroxifenilacético, (R)-1 -[4-(2,4-d i h id roxi-fen il Jpiperid i n-1 -il]-2-h idroxi-2feniletanona é obtido, [0238] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): (impedimento de rotação) 0,6 (m, 0,5H); 1,30-1,70 (m, 3,5H); 2,5-3 (m, 2H); 4,0 (m, 1H); 4,51 (m, 1H); 5,375,57 (m, 2H); 6,07 (m, 1H); 6,24 (m, 1H); 6,48 & 6,72 (2d, J= 8,2 Hz, 1H); 7,297,38 (m, 5H); 8,98 (2s, 1H); 9,11 (2s, 1H)
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58/64 [0239] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): (impedimento de rotação)
30,9 & 31,4, 31,5 & 31,9, 34,1 & 34,4, 42,9, 45,2, 71,1,102,4, 105,9, 121,8,
126,3, 126,4, 126,9, 127,5, 128,1, 128,3, 128,4, 128,9, 140,5, 155,1, 156,1,
170,0.
Exemplo 48 (S)-1 -(4-(2,4-Di-hidroxifenil) Piperidin-1 -il1-2-Hidróxi-2-Feniletanona [0240] De modo análogo ao Exemplo 26, mas usando ácido (S)-hidroxifenilacético, (S)-1 -[4-(2,4-dihidroxi-fenil)piperidin-1 -il]-2-hidróxi-2feniletanona é obtida.
[02411 1H NMR (DMSO, 400 MHz): (impedimento de rotação) 0,6 (m, 0,5H); 1,30-1,70 (m, 3,5H); 2,5-3 (m, 2H); 4,0 (m, 1H); 4,51 (m, 1H); 5,37-5,57 (m, 2H); 6,07 (m, 1H); 6,24 (m, 1H); 6,48 & 6,72 (2d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,29-7,38 (m, 5H); 8,98 (2s, 1H); 9,11 (2s, 1H) [0242] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): (impedimento de rotação)
30,9 & 31,4, 31,5 & 31,9, 34,1 & 34,4, 42,9, 45,2, 71,1, 102,4, 105,9, 121,8, 126,3, 126,4, 126,9, 127,5, 128,1, 128,3, 128,4, 128,9, 140,5, 155,1, 156,1, 170,0.
Exemplo 49 (R)-1 -r4-(2,4-Pl-HlDROXIFENIL)PlPERIDIN-1 -il]-2-Hidróxi-3-Fenilprqpan-1 Ona [0243] De modo análogo ao Exemplo 26, mas usando ácido (R)-2-hidroxi-3-fenilpropiônico, (R)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1 -7//-2hidroxi-3-fenilpropan-1-ona é obtido.
[0244] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): (impedimento de rotação) 1,04- 1,70 (m, 4H); 2,50-3,34 (m, 5H); 4,02 (m, 1H); 4,52 (m, 2H); 4,97 (m, 1H); 6,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,25 (m, 1H); 6,67 & 6,782 (2d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,14-7,28 (m, 5H); 8,97 (2s, 1H); 9,15 (2s, 1H).
[0245] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): (impedimento de rotação)
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31,6 & 31,7, 34,5 & 34,7, 40,3 & 40,6, 42,5, 45,6, 68,6 & 68,9, 102,5, 106,1, 122,1, 126,1, 126,8, 128,1, 129,6, 138,1 & 138,4, 155,3, 156,2, 171,0.
Exemplo 50 (S)-1 -(4-(2,4-Di-hidroxifenil)piperidin-1 -il1-2-hidróxi-3-fenilpropan-1 ONA [0246] De modo análogo ao Exemplo 26, mas usando ácido (S)-2-hidróxi-3-fenilpropiônico, (S)-1 -[4-(2, 4-di-hidroxifenil)piperidin-1 -il]-2hidróxi-3-fenilpropan-1-ona é obtido.
[0247] 1H NMR (DMSO, 400 MHz): (impedimento de rotação) 1,04- 1,70 (m, 4H); 2,50-3,34 (m, 5H); 4,02 (m, 1H); 4,52 (m, 2H); 4,97 (m, 1H); 6,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,25 (m, 1H); 6,67 & 6,782 (2d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,14-7,28 (m, 5H); 8,97 (2s, 1H); 9,15 (2s, 1H).
[0248] 13C NMR (DMSO, 100 MHz): (impedimento de rotação)
31,6 & 31,7, 34,5 & 34,7, 40,3 & 40,6, 42,5, 45,6, 68,6 & 68,9, 102,5, 106,1, 122,1, 126,1, 126,8, 128,1, 129,6, 138,1 & 138,4, 155,3, 156,2, 171,0.
Exemplo 51
Teste de Ativação da Atividade Tirosinase [0249] A atividade dos inibidores é medida a partir de um lisado de células B16F1 (linhagem de melanona murídeo). Na de um substrato L-tirosina, a tirosinase presente nessas células catalisa a hidroxilação da L-tirosinase em L-DOPA e a oxidação da L-DOPA em dopaquinona. Na presença de MBTH (3-Metil-2-Benzo-TiazolinaHidrazona), a dopaquinona é retida para formar um complexo rosa que absorve a 520 nm.
[0250] As células B16F1 são cultivadas em meio DMEM + 10% de soro de bezerro fetal + 109 M de aMSH durante 4 dias a 37°C sob 7%
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60/64 de CO2. Elas são tratadas com Tripsina, lavadas em PBS, numeradas e sedimentadas. O sedimento é recuperado em 107 células/ml em tampão de lise (fosfato de sódio 10 mM pH 6,8 - Igepal 1%) e a suspensão é tratada com ultrassons durante 10 segundos. Após centrifugação de 30 minutos a 400 rpm, o sobrenadante obtido constitui 0 lisado celular utilizado como fonte de tirosinase no teste enzimático.
[0251] Os ensaios são realizados em duplicata em placas de 384 poços sob um volume total de 50 μΙ_. Cada poço contém:
- 40 μΙ de solução contendo 1,25 mM L-tirosina, 6,25 μΜ LDOPA (cofator) e 3,75 mM MBTH em tampão B (fosfato de sódio 62,25 mM pH 6,8 - 2,5% dimetilformamida),
- 5 μΙ de inibidor diluído em DMSO,
- 5 μΙ de lisado celular diluído em % em tampão Tris HCI 50 mM pH 7,5.
[0252] A placa é incubada a 37°C e um leitura espectrofotométrica é realizada a 520 nm após 6 horas de incubação. Para evitar uma eventual absorção dos produtos, o sistema utiliza absorvência corrigida (absorvência no tempo 6 horas - absorvência no tempo zero).
[0253] Os inibidores são testados em termos da dose resposta para calcular uma IC50 (dose que inibe 50% da atividade enzimática).
[0254] São adicionados vários controles internos em cada experiência:
- controle para 100% de atividade: os 5 μΙ de inibidor são substituídos por 5 μΙ de DMSO,
- controle para 50% de atividade: os 5 μΙ de inibidor são substituídos por 5 μΙ de feniltiouréia a 300 μΜ em DMSO,
- controle para 0% de atividade: o substrato L-tirosina é substituído por tampão B.
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61/64 [0255] Os resultados obtidos para os compostos da presente invenção são apresentados na tabela A.
Tabela A
Nome Estrutura Tirosinase hidroxilase/Dopa oxidase ICso (μΜ)
4-Butilresorcinol (Rucinol) ΗΟ'^^'ΟΗ 3
Composto 48 pJU OH 0,2
Composto 24 pXÂV) [ ΗΟ'^^ΟΗ 0,15
Exemplo 52
Teste de Inibição da Melanogênese [0256] A inibição da melanogênese é medida em células de melanoma MNTI1 humano de acordo com um protocolo adaptado de Reigner et al., Cell Biol Mol (1999) 45: 969-980. O teste é baseado na incorporação concomitante de dois marcadores radiomarcados: 14Ctiouracil é incorporado à melanina neossintetiza e reflete a melanogênese, ao passo que a 3H-leucina é incorporada nas proteínas e reflete a viabilidade das células e, consequentemente, a toxicidade dos compostos testados.
[0257] As células MNTI são semeadas em placas de 96 poços, na presença dos compostos teste e dos radioisótopos. Após incubação por 24 horas a 37°C, as células são lavadas e a quantidade dos 2 radioisótopos é
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62/64 medida. Os compostos de teste são avaliados em termos de dose-resposta de forma a calcular uma ICso para a inibição da melanogênese com base na incorporação do 14C, que é padronizada por meio da incorporação 3H. Uma
ICso para a toxicidade celular é também calculado com base na incorporação de 3H.
[0258] Este ensaio permite, portanto, distinguir os produtos que inibem especificamente a melanogênese daqueles que são citóxicos para os melanócitos.
Nome Fórmula Melanogênese ICso Toxicidade ICso
4-Butilresorcinol (Rucinol) HO zaoh 15 gm 55 μΠΊ
Composto 48 AJ OH 0,7 gm > 999 gm
ΌΗ rAVi
xx
Composto 24 OH 0,3 gm > 999 gm
Exemplo 53
Formulações [0259] Este exemplo ilustra várias formulações com base nos compostos da presente invenção.
TOPICAMENTE
(a) Pomada
Composto 16 0,20 g
Miristato de isopropila 81,700 g
Vaselina líquida 0,9100 g
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Sílica 9,180 g
Sílica 9,180 g
(b) Pomada
Composto 6 0,300 g
Vaselina branca líquida de grau farmacêutico qsp 100 g
(c) Creme água-em-óleo não-iônico
Composto 16 0,100 g
Mistura de alcoóis na forma de emulsão de lanolina, de ceras e de óleos (Eucerin anidro) 39,900 g
Para-hidroxibenzoato de metila 0,075 g
Para-hidroxibenzoato de propila 0,075 g
Água desmineralizada estéril qs 100 g
(d) Loção
Composto 6 0,100 g
Polietileno glicol (PEG 400) 69,900 g
Etanol 95% 30,000 g
(e) Pomada hidrófoba
Composto 22 0,300 g
Miristato de isopropila 36,400 g
Óleo de silicone (Rhodorsil 47 V 300) 36,400 g
Cera de abelhas 13,600 g
Óleo de silicone (Abil 300,000 cst) qsp 100 g
(f) Creme óleo-em-água não-iônico
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64/64
(f) Creme óleo-em-água não-iônico
Composto 4 1,000 g
Álcool cetílico 4,000 g
Monoestearato de glicerila 2,500 g
PEG 50 estearato 2,500 g
Manteiga de karité 9,200 g
Propileno glicol 2,000 g
Para-hidroxibenzoato de metila 0,075 g
Para-hidroxibenzoato de propila 0,075 g
Água desmineralizada estéril qs 100 g
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Claims (7)

Reivindicações
1-ona
56) (s)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-metóxi-2feniletanona
57) ((s) -1-ciclohexiletil)amida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1 -carboxílico
58) (1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)amida de ácido 4-(2, 4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
59) metil éster de ácido (r)-{[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidina-1- carboniljaminojfenilacético
60) (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1 -carboxílico 61) (piridin-4-ilmetil)amida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1 -carboxílico 62) benzilamida de ácido 4-(5-fluoro-2,4-di-
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9/12 hidroxifenil)piperidina-1 -carboxílico
63) butilamida de ácido 4-(5-fluoro-2,4-di-hidroxifenil)piperidina1-carboxílico
64) (3-fluorofenil)amida de ácido 4-(5-fluoro-2,4-di- hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico 65) fenetilamida de ácido 4-(5-fluoro-2,4-di- hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico 66) metil éster de ácido (r)-{[4-(5-fluoro-2,4-di-
hidroxifenil)piperidina-1-carbonil]amino}fenilacético
67) (s)-indan-l-ilamida de ácido 4-(5-fluoro-2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
68) [(s)-1-(4-metoxifenil) etil]amida de ácido 4-(5-fluoro-2,4-di- hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
69) ((s)-1-ciclohexiletil)amida de ácido 4-(5-fluoro-2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
70) (r)-1-[4-(5-fluoro-2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-hidróxi-2feniletanona
71) (s)-1-[4-(5-fluoro-2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1 -il]-2-hidróxi-
1-carboxílico
9) (4-trifluorometilfenil)amida de ácido 3-(2,4dihidroxifenil)pirrolidina-1-carboxílico
10) etil éster de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1carboxílico
11) [4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidin-1 - il] fenilmetanona
12) butilamida de ácido 4-(2, 4-di-hidroxifenil)piperidina-1 carboxílico
13) propilamida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidina-1 carboxílico
14) 1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il] butan-1-ona
15) 1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il] - 2-metilpropan-1-ona
16) fenilamida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1carboxílico
17) (4-fluorofenil)amida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil) pi perid ina-1 -carboxílico
18) p-tolilamida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1carboxílico
19) fenetilamida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1carboxílico
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1) terc-butil éster de ácido 3-(2,4-di-hidroxifenil) azetidina-1carboxílico
1. COMPOSTO DE FÓRMULA GERAL (I) a seguir:
O
R1 (I) caracterizado por:
R1 representar:
- um radical alquila com C1-C5,
- um radical cicloalquila com C3-C6,
- um radical arila,
- um radical arila substituído,
- um radical aralquila,
- um radical alcóxi com C1-C5,
- um radical amino que corresponde à estrutura (a):
R2 (a) em que R2 representa:
- um hidrogênio,
- um radical alquila com C1-C5,
- um radical cicloalquila com C3-C6,
- um radical arila,
- um radical arila substituído,
- um radical piridila,
- um radical aralquila,
- um radical que corresponde à estrutura (b):
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2-fenilpropan-1 -ona
76) (r)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-hidróxi-2Petição 870180138331, de 05/10/2018, pág. 85/95
10/12 fenilpropan-1-ona
77) (s)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-hidróxi-2- fenilpropan-1-ona
78) metil éster de ácido (r)-{[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidina-1carbonil]amino}-(4-fluorofenil)acético
79) metil éster de ácido (s)-{[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidina-1- carbonil]amino}-(4-fluorofenil)acético
80) (r)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-hidróxi-2-metil-3fenilpropan-1-ona
81) (s)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-hidróxi-2-metil-3- fenilpropan-1-ona
82) (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 4-(5-fluoro-2,4-di- hidroxifenil) piperidina-1 -carboxílico 83) (piridin-4-ilmetil)amida hidroxifenil) piperidina-1 -carboxílico de ácido 4-(5-fluoro-2,4-di- 84) ((r)-1-feniletil)amida hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico de ácido (5-fluoro-2,4-di-
85) (r)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-hidróxi-2fenilbutan-1-ona
86) (s)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-hidroxi-2fenilbutan-1-ona
87) (s)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-(4-fluorofenil)-2hidroxietanona
88) (r)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-(4-fluorofenil)-2hidroxietanona
89) (s)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-hidróxi-2-(3metoxifenil)etanona
90) (r)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-hidróxi-2-(3Petição 870180138331, de 05/10/2018, pág. 86/95
11/12 metoxifenil)etanona
91) ciclohexilmetilamida de ácido 4-(5-fluoro-2,4-di- hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
92) ciclohexilamida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidina-1carboxílico
93) (2-etilbutil)amida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidina-1 - carboxílico
94) (2-etilbutil)amida de ácido 4-(5-fluoro-2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
95) ciclopentilmetilamida de ácido
2-feniletanona
72) (r)-2-amino-1 -[4-(5-fluoro-2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1 -il]-2- feniletanona
73) (s)-2-amino-1-[4-(5-fluoro-2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2- feniletanona
74) (r)-1-[4-(5-fluoro-2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-hidroxi-2fenilpropan-1-ona
75) (s)-1-[4-(5-fluoro-2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1 -il]-2-hidroxi-
2) [3-(2,4-di-hidroxifenil) azetidin-1 -il] fenilmetanona
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por estar na forma de um sal formado com uma base escolhida entre as bases orgânicas e as bases inorgânicas.
2/12 em que p pode ter o valor 1 ou 2,
- um radical que corresponde à estrutura (c):
R4 em que R4 representa:
- um radical carboximetila -COOCH3 ou carboxietila -COOEt,
- um radical alquila com C1-C3,
- um hidrogênio, e R5 representa:
- um radical arila substituído ou não substituído,
- um radical cicloalquila com C3-C6,
- uma piridila, e R3 representa:
- um hidrogênio,
- um radical alquila com C1-C5;
ou R1 pode também representar um radical que corresponde à fórmula (d):
em que R6 representa:
- um hidrogênio,
- um radical alquila com C1-C5,
Petição 870180138331, de 05/10/2018, pág. 78/95
3) pentilamida de ácido 3-(2,4-di-hidroxifenil) azetidina-1carboxílico
3. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por estar na forma de um hidrato ou de um solvato. 4. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das
reivindicações 1 a 3, caracterizado por:
- R1 representar um radical aralquila ou um radical amino que corresponde à estrutura (a):
Petição 870180138331, de 05/10/2018, pág. 79/95
3/12
- um radical cicloalquila com C3-C6,
- um radical arila,
- um radical arila substituído,
- um radical piridila,
- um radical aralquila,
R7 representa:
- um hidrogênio,
- um radical alquila com C1-C5, e R8 representa:
- um hidrogênio,
- uma hidroxila,
- um radical amino,
- um radical alcóxi com C1-C3;
Y representa um hidrogênio ou um flúor, e m e n podem ter o valor 0, 1 ou 2, e também os sais dos compostos de fórmula (I).
4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
102) (2-piridin-2-iletil)amida de ácido hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
103) (2-piridin-3-iletil)amida de ácido hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
104) (2-piridin-4-iletil)amida de ácido
Petição 870180138331, de 05/10/2018, pág. 87/95
12/12 hidroxifenil)piperidina-1 -carboxílico
4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
101) (2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)amida de ácido
4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
100) (2-metilpiridin-3-ilmetil)amida de ácido
4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
99) (5-metilpiridin-3-ilmetil)amida de ácido
4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
98) (4-metilpiridin-3-ilmetil)amida de ácido
4-(5-fluoro-2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
97) (6-metilpiridin-3-ilmetil)amida de ácido
4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
96) ciclopentilmetilamida de ácido
4-(2,4-dihidroxifenil) piperidina-1 carboxílico
45) (s)-2-amino-1 -[4-(2,4-d i-h id roxifen il )pi pe rid i n-1 -i l]-3- fenilpropan-1-ona
46) ((s)-1-feniletil)amida de ácido 4-(5-fluoro-2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1 -carboxílico
47) (r)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-hidróxi-2- feniletanona
48) (s)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-hidróxi-2Petição 870180138331, de 05/10/2018, pág. 83/95
8/12 feniletanona
49) (r)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-hidróxi-3- fenilpropan-1-ona
50) (s)-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-hidróxi-3- fenilpropan-1-ona
51) (r)-2-amino-1 -[4-(2,4-d i-h id roxifen il )pi perid i n-1 -i l]-2-(4fluorofenil)etanona
52) (r)-2-amino-1 -[4-(2,4-d i-h id roxifen il )pi perid i n-1 -i l]-2- feniletanona
53) (s)-2-amino-1 -[4-(2,4-d i-h id roxifen il )pi perid i n-1 -i l]-2feniletanona
54) (r)-2-amino-1 -[4-(2,4-d i-h id roxifen il )pi perid i n-1 -i l]-2-(4trifluorometilfenil)etanona
55) 2-amino-1-[4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidin-1-il]-2-fenilbutan-
4-(2,4-dihidroxifenil) piperidina-1- carboxílico
44) [(s)-1-(3-metoxifenil)etil]amida de ácido
4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1 -carboxílico
43) [(s)-1-(4-metoxifenil)etil]amida de ácido
4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1- carboxílico
42) ((s)-1-naftalen-2-iletil)amida de ácido
4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1- carboxílico
41) ((s)-1-naftalen-1-iletil)amida de ácido
4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1 -carboxílico
39) [(s)-1-(4-fluorofenil)etil]amida de ácido 4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
40) (s)-indan-l-ilamida de ácido
4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1- carboxílico
31) benzilamida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil)piperidina-1carboxílico
32) 2-metilbenzilamida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1- carboxílico 33) 3-metilbenzilamida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1 -carboxílico 34) 4-metilbenzilamida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil)
Petição 870180138331, de 05/10/2018, pág. 82/95
7/12 piperidina-1 -carboxílico
35) 2-metoxibenzilamida de ácido hidroxifenil)piperidina-1 - carboxílico
36) 3-metoxibenzilamida de ácido hidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
37) 4-metoxibenzilamida de ácido hidroxifenil)piperidina-1- carboxílico
38) ((s)-1-p-toliletil)amida de ácido
4) terc-butil éster de ácido 3-(2,4-di-hidroxifenil) pirrolidina-1Petição 870180138331, de 05/10/2018, pág. 80/95
4/12
R2 / —Ν
R3 (a) em que R2 representa:
- um radical alquila com C1-C5,
- um radical aralquila ou
- um radical que corresponde à estrutura (d):
R4 em que R4 representa:
- um radical carboximetila -COOCH3 ou carboxietila -COOEt,
- um radical alquila com C1-C3, e R5 representa:
- um radical arila substituído ou não substituído, e R3 representa um hidrogênio,
- Y representa um átomo de hidrogênio ou um flúor,
- m = 1 e n = 1, e também os sais desses compostos de fórmula geral (I).
5) isobutil éster de ácido 3-(2,4-di-hidroxifenil) pirrolidina-1- carboxílico
5/12 carboxílico
5. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser escolhido a partir do grupo constituído em:
6. USO DE PELO MENOS UM COMPOSTO, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por ser na manufatura de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios pigmentares.
7. USO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo referido composto possuir uma atividade de inibição da tirosinase.
8. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a
6/12
20) (3-fluorofenil)amida de ácido 4-(2,4-dihidroxifenil)piperidina-1-carboxílico
21) ((rj-l-feniletil)amida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1 -carboxílico
22) metilfenilamida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1carboxílico
23) piridin-2-ilamida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1carboxílico
24) ((s)-1-feniletil)amida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1- carboxílico
25) ((s) -1-fenilpropil)amida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1 -carboxílico
26) (r) - 2 - amino -1 - [4- (2,4-di-hidroxifenil) - piperidin-1 -il] -3- fenilpropan-1-ona
27) 1- [4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidin-1-il]-3-fenilpropan-1-ona
28) 2-fluorobenzilamida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1 -carboxílico
29) 3-fluorobenzilamida de ácido 4-(2,4-di-hidroxifenil) piperidina-1 -carboxílico
30) 4-fluorobenzilamida de ácido
6) ciclohexilamida de ácido 3-(2,4-di-hidroxifenil) pirrolidina-1- carboxílico
7) fenilamida de ácido 3-(2,4-di-hidroxifenil) pirrolidina-1carboxílico
8) (4-fluorofenil)amida de ácido 3-(2,4-dihidroxifenil)pirrolidina-
7, caracterizado pelos distúrbios pigmentares serem escolhidos entre melasma, cloasma, lentigos, lentigo senil, hiperpigmentações irregulares relacionadas com o fotoenvelhecimento, sardas, hiperpigmentações pós-inflamatórias devidas a uma abrasão, uma queimadura, uma cicatriz, dermatose, uma alergia de contato; nevos, hiperpigmentações determinadas geneticamente, hiperpigmentações de origem metabólica ou relacionadas com medicamentos, melanomas ou qualquer outra lesão hiperpigmentar.
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