JP5341069B2 - ５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、エリスロポエチン産生を誘導する低分子化合物に関する。
エリスロポエチン（以下、ＥＰＯと称する）は赤血球造血に不可欠な糖蛋白ホルモンであり、通常、腎臓より分泌され、骨髄の赤血球系幹細胞に作用することにより赤血球産生を促進させる。内因性ＥＰＯ産生の低下を伴う疾患（例えば、慢性腎不全）などでは、赤血球産生が低下し、貧血症状を呈するため、遺伝子組換えヒトＥＰＯによる補充療法が行われている。しかし、生物製剤であり、高額医療になること、注射剤であるため利便性が悪いこと、抗原性があることなどの欠点が指摘されている。
一方、低分子のＥＰＯ誘導剤としては、ピリジン誘導体、シンノリン誘導体、キノリン誘導体やイソキノリン誘導体（特許文献１〜６、８参照）、６−ヒドロキシ−２,４ジオキソ−テトラヒドロピリミジン誘導体（特許文献７参照）等の化合物が知られている。
国際公開第２００３／０４９６８６号パンフレット 国際公開第２００３／０５３９９７号パンフレット 国際公開第２００４／１０８６８１号パンフレット 国際公開第２００６／１３３３９１号パンフレット 国際公開第２００７／０３８５７１号パンフレット 国際公開第２００７／１３６９９０号パンフレット 国際公開第２００７／１５００１１号パンフレット 国際公開第２００８／００２５７６号パンフレット
本発明者らは、優れたＥＰＯ産生能を有し、ＥＰＯの低下に起因する疾患の治療に有用な低分子の新規化合物を提供すること、さらにはこれらを含有する医薬を提供することを目的に研究を行った。
本発明者らは、５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド構造を有する新規な化合物が優れたＥＰＯ産生能を有し、エリスロポエチンの低下に起因する疾患の治療に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明によれば、下記の一般式（１）で示される新規な５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド化合物又はその薬理上許容される塩（以下、本発明の化合物と称す）が提供される。
すなわち、本発明は、
〔１〕 式（１）
［式（１）中、
Ｒ１は、−Ｘ−Ｑ１、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＯ−を示し、
Ｑ１は、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の複素環基（当該複素環基は、４乃至１０員芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基からなる群を示し、
Ｙは、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、又は−ＣＯ−を示し、
Ｑ２は、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、３乃至１０員芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）、或いは置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の複素環基（当該複素環基は、４乃至１０員芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
置換基群βは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びＣ２〜Ｃ７アルカノイル基からなる群を示し、
Ｚは、単結合、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、又は−ＣＯ−を示し、
Ｒ１１ 及びＲ１２は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｑ３は、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよいフェニル基、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ7シクロアルキル基、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ7シクロアルケニル基、或いは置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の複素環基（当該複素環基は、４乃至１０員芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
置換基群γは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、ニトロ基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びＣ２〜Ｃ７アルカノイル基からなる群を示し、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、メチルスルファニル基、フルオロメチル基、又はジフルオロメチル基を示し、
Ｒ３は、水素原子、又はメチル基を示す。］
で示される化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２〕Ｘが、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−である上記〔１〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔３〕Ｘが、単結合、又は−ＣＨ２−である上記〔１〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔４〕Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トロピニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、又はテトラヒドロイソキノリル基である上記〔１〕乃至〔３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔５〕Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、トロピニル基、又はテトラヒドロイソキノリル基である上記〔１〕乃至〔３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔６〕Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基である、上記〔１〕乃至〔３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔７〕置換基群αが、メチル基及びオキソ基からなる群である上記〔１〕乃至〔６〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔８〕Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
Ｙが、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−である上記〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
〔９〕Ｙが、単結合である上記〔８〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１０〕Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、デカヒドロナフタレニル基、インダニル基、インデニル基、ノルボラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、モルホリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、又はジヒドロフロピリジル基である、上記〔１〕乃至〔９〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１１〕Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ナフタレニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、又はベンゾチアゾリル基である、上記〔１０〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１２〕Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はチアゾリル基である、上記〔１０〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１３〕Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
置換基群βが、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びＣ２〜Ｃ７アルカノイル基からなる群である上記〔１〕乃至〔１２〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１４〕置換基群βが、フッ素原子、メチル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、、及びトリフルオロメチル基からなる群である上記〔１３〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１５〕Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
Ｚが、単結合、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＯ−、又は−ＮＣＨ３−であり、
Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基である上記〔１〕乃至〔１４〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１６〕Ｚが、単結合、又は−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基である上記〔１５〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１７〕Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、モルホリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、又はジヒドロフロピリジル基である上記〔１〕乃至〔１６〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１８〕Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ジオキサニル基、ピペリジル基、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、又はベンゾジオキサニル基である上記〔１７〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１９〕Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基である上記〔１７〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２０〕Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
置換基群γが、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群である上記〔１〕乃至〔１９〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２１〕置換基群γが、フッ素原子、メチル基、及びメトキシ基からなる群である上記〔２０〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２２〕Ｒ２が、メチル基、メチルスルファニル基、又はジフルオロメチル基である上記〔１〕乃至〔２１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２３〕Ｒ２が、メチル基、又はメチルスルファニル基である上記〔１〕乃至〔２１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２４〕Ｒ３が、水素原子である上記〔１〕乃至〔２３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、である。
さらに、本発明は、
〔２５〕上記〔１〕において、
Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２で表される基であり、
Ｘが、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−であり、
Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基であり、
置換基群αが、メチル基からなる群であり、
Ｙが、単結合であり、
Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ナフタレニル基、ピリジル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、又はキノキサリル基であり、
置換基群βが、フッ素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びトリフルオロメチル基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２６〕上記〔２５〕において、
Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２７〕上記〔１〕において、
Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基であり、
Ｘが、単結合であり、
Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基であり、
置換基群αが、メチル基からなる群であり、
Ｙが、単結合であり、
Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、又はインドリル基であり、
置換基群βが、フッ素原子及びメチル基からなる群であり、
Ｚが、単結合、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＯ−、又は−ＮＣＨ３−であり、
Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基であり、
Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ジオキサニル基、ピペリジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、又はベンゾジオキサニル基であり、
置換基群γが、フッ素原子、メチル基、及びメトキシ基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２８〕上記〔２７〕において、
Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はチアゾリル基であり、
Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２９〕上記〔１〕において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩；
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
｛［（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（２−｛［１−（ビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４−ベンジルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［２−（｛１−［４−（４−フルオロベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（３−メチルベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（４−メチルベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（４−メトキシベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（２−｛［１−（４−ベンジル−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［６−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（チオフェン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２−（｛１−［４−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（イソキノリン−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２−（｛１−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（４−メチルピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛［３−メチル−４−（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛２−［（１−｛［３−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（キノリン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
（｛［２−（｛１−［４−（シクロプロピルメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（２−｛［１−（ビフェニル−４−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛[６−（ビフェニル−４−イル）ピリジン−３−イル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、及び
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（ビフェニル−４−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
〔３０〕上記〔１〕乃至〔２９〕から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
〔３１〕貧血の予防及び／又は治療のための、上記〔３０〕に記載の医薬、
〔３２〕貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である上記〔３１〕に記載の医薬、
〔３３〕エリスロポエチンを産生するための、上記〔３０〕に記載の医薬、
〔３４〕医薬を製造するための、上記〔１〕乃至〔２９〕から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用、
〔３５〕医薬が、貧血の予防及び／又は治療のための医薬である、上記〔３４〕に記載の使用、
〔３６〕貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である上記〔３５〕に記載の使用、
〔３７〕上記〔１〕乃至〔２９〕から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を哺乳動物又は鳥類に投与することからなる、エリスロポエチンを産生する方法、
〔３８〕貧血を予防及び／又は治療するための上記〔３７〕に記載の方法、
〔３９〕貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である〔３８〕に記載の方法、
〔４０〕哺乳動物が、ヒト、ウマ、ウシ又はブタであり、鳥類がニワトリである、上記〔３７〕に記載の方法、である。
上記式（１）で示される本発明化合物は、５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド骨格を有し、当該ピリミジン環の２位置換基に、メチレン鎖などを介して置換されていてもよい複素環で置換されている点に化学構造上の特徴を有し、ＥＰＯ産生の促進作用を有する点に薬理学上の特徴を有する。
以下、本発明の化合物（１）にかかる置換基について説明する。
置換基群α、置換基群β、置換基群γ、Ｒ１１、及びＲ１２の定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
Ｒ２の定義における「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」とは、炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。
置換基群α、置換基群β、置換基群γ、Ｒ１１、及びＲ１２の定義における「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す。例えば、上記「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基等を挙げることができる。
置換基群α、置換基群β、置換基群γ、Ｒ１１、及びＲ１２の定義における「ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」の１個又は２個以上の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基。ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２−ヨードエチル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、６−ヨードヘキシル基、２，２−ジブロモエチル基等を挙げることができる。
置換基群β、置換基群γ、Ｒ１１、及びＲ１２の定義における「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ等を挙げることができる。
置換基群β、置換基群γ、Ｒ１１、及びＲ１２の定義における「ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」に１個又は２個以上のハロゲン原子が置換した基をいい、例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジブロモエトキシ基のような基を挙げることができる。
置換基群β、及び置換基群γの定義における「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」が硫黄原子に結合した基を示す。例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、イソブチルスルファニル基、ｓｅｃ−ブチルスルファニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、イソペンチルスルファニル基、２−メチルブチルスルファニル基、ネオペンチルスルファニル基、１−エチルプロピルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基、４−メチルペンチルスルファニル基、３−メチルペンチルスルファニル基、２−メチルペンチルスルファニル基、１−メチルペンチルスルファニル基、３，３−ジメチルブチルスルファニル基、２，２−ジメチルブチルスルファニル基、１，１−ジメチルブチルスルファニル基、１，２−ジメチルブチルスルファニル基、１，３−ジメチルブチルスルファニル基、２，３−ジメチルブチルスルファニル基、２−エチルブチルスルファニル基等を挙げることができる。
置換基群β、及び置換基群γの定義における「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」とは１個の上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」がアミノ基に結合した基を示す。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、２−メチルブチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、４−メチルペンチルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、１−メチルペンチルアミノ基、３，３−ジメチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、１，２−ジメチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２，３−ジメチルブチルアミノ基、２−エチルブチルアミノ基等を挙げることができる。
置換基群β、及び置換基群γの定義における「（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基」とは同一または異なる上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」がアミノ基に２個置換した基を示す。例えば、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−エチルアミノ基、ジｎ−ブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジｓ−ブチルアミノ基、ジｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジｎ−ペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ２−メチルブチルアミノ基、ジネオペンチルアミノ基、ジ１−エチルプロピルアミノ基、ジｎ−ヘキシルアミノ基、ジ４−メチルペンチルアミノ基、ジ３−メチルペンチルアミノ基、ジ２−メチルペンチルアミノ基、ジ１−メチルペンチルアミノ基、ジ３，３−ジメチルブチルアミノ基、ジ２，２−ジメチルブチルアミノ基、ジ１，１−ジメチルブチルアミノ基、ジ１，２−ジメチルブチルアミノ基、ジ１，３−ジメチルブチルアミノ基、ジ２，３−ジメチルブチルアミノ基、ジ２−エチルブチルアミノ基等を挙げることができる。
置換基群β、及び置換基群γの定義における「Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基」とは、炭素数２乃至７個のアルカノイル基を示す。例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基等を挙げることができる。
Ｑ３の定義における「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至７個のシクロアルキル基を示す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基を挙げることができる。
Ｑ３の定義における「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル基」とは、炭素数３乃至７個のシクロアルケニル基を示す。例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基を挙げることができる。
Ｑ２の定義における「単環又は二環式の炭化水素環基」とは、飽和又は不飽和の炭素数３乃至１０個の単環又は二環式の炭化水素基を示す。例えば、フェニル基のような単環の芳香族炭化水素環基；上記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基；上記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル基；ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、デカヒドロナフタレニル基、インダニル基、インデニル基、ノルボラニル基等のような二環式の炭化水素基を挙げることができる。
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３の定義における「単環又は二環式の複素環基」とは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む、飽和若しくは不飽和の４乃至１０員の単環又は二環式の複素環基を示す。例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピペラジニル基、モルホリル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基のような単環の非芳香族複素環基；ピロリル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基のような単環の芳香族複素環基；クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、ジヒドロフロピリジル基のような二環式の複素環基等を挙げることができる。また、下記に示すトロピニル基のような架橋結合を有する複素環基も、「二環式の複素環基」に含まれる。

本発明の化合物（１）において、Ｒ１は、−Ｘ−Ｑ１、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示す。
Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示す場合、Ｑ１やＱ２は２価の置換基になり得るが、本明細書における表記としては、１価の置換基と同様に表記する。
例えば、Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２で表される基を示し、Ｑ１が、ヘテロシクロアルキル構造を有する基である場合、Ｑ１は、Ｘ及びＹとの結合手を有する２価の置換基である“ヘテロシクロアルキレン（又はヘテロシクロアルカンジイル）”であるが、“ヘテロシクロアルキル基”と表記する。Ｑ１が、他の環構造を示す場合においても同様である。また、例えば、Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、Ｑ２がヘテロシクロアルキル構造を有する基である場合、Ｑ２は、Ｙ及びＺとの結合手を有する２価の置換基である“ヘテロシクロアルキレン（又はヘテロシクロアルカンジイル）”であるが、“ヘテロシクロアルキル基”と表記する。Ｑ２が、他の環構造を示す場合においても同様である。なお、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、さらに置換基を有していてもよい。
次に、Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示す場合の、Ｑ１における基−Ｙ−Ｑ２、又は基−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３の置換位置について説明する。
Ｑ１が、５員環の場合で、Ｘと結合する原子の位置を１位とした場合には、基−Ｙ−Ｑ２、又は基−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３の置換位置は、３位又は４位が好ましい。
Ｑ１が、６員環の場合で、Ｘと結合する原子の位置を１位とした場合には、基−Ｙ−Ｑ２、又は基−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３の置換位置は、４位が好ましい。
Ｑ１が、７員環の場合で、Ｘと結合する原子の位置を１位とした場合には、基−Ｙ−Ｑ２、又は基−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３の置換位置は、４位又は５位が好ましい。
例えば、Ｑ１がピペリジル基の場合、基−Ｙ−Ｑ２、又は基−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３の置換位置は、下記のような置換位置であることが好ましい。
また、例えば、Ｑ１がピリジル基の場合、基−Ｙ−Ｑ２、又は基−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３の置換位置は、下記のような置換位置であることが好ましい。
本発明におけるＸは、好ましくは、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−であり、より好ましくは、Ｘが、単結合又は−ＣＨ２−であり、さらに好ましくは、Ｘが、単結合である。なお、各基の右側の結合手は、下記Ｑ１と結合していることを表す。
本発明におけるＱ１は、好ましくは、Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トロピニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、又はテトラヒドロイソキノリル基であり、より好ましくは、Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、トロピニル基又はテトラヒドロイソキノリル基であり、Ｑ１が、さらに好ましくは、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基である。
本発明における置換基群αは、好ましくは、メチル基及びオキソ基からなる群であり、より好ましくは、置換基群αが、メチル基からなる群である。
本発明におけるＹは、好ましくは、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−であり、より好ましくは、Ｙが、単結合である。なお、各基の左側の結合手は、上記Ｑ１と結合していることを表す。
本発明におけるＱ２は、好ましくは、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、デカヒドロナフタレニル基、インダニル基、インデニル基、ノルボラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、モルホリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、又はジヒドロフロピリジル基であり、より好ましくは、Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ナフタレニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基又はベンゾチアゾリル基であり、さらに好ましくは、Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はチアゾリル基である。
本発明における置換基群βは、好ましくは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びＣ２〜Ｃ７アルカノイル基からなる群であり、より好ましくは、置換基群βが、フッ素原子、塩素原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、メチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メチルスルファニル基、及びトリフルオロメトキシ基からなる群であり、さらに好ましくは、置換基群βが、フッ素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びトリフルオロメチル基からなる群である。
本発明におけるＺは、好ましくは、単結合、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＯ−、又は−ＮＣＨ３−であり、Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基である。より好ましくは、Ｚが、単結合又は−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基である。なお、各基の左側の結合手は、上記Ｑ２と結合していることを表す。
本発明におけるＱ３は、好ましくは、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、モルホリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、又はジヒドロフロピリジル基であり、より好ましくは、Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ジオキサニル基、ピペリジル基、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、又はベンゾジオキサニル基であり、さらに好ましくは、Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基である。
本発明における置換基群γは、好ましくは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群であり、より好ましくは、置換基群γが、フッ素原子、塩素原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、メチル基、メトキシ基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びトリフルオロメチル基からなる群であり、さらに好ましくは、置換基群γが、フッ素原子、メチル基、及びメトキシ基からなる群である。
本発明におけるＲ２は、好ましくは、メチル基、メチルスルファニル基、又はジフルオロメチル基であり、より好ましくは、Ｒ２が、メチル基、又はメチルスルファニル基である。
本発明におけるＲ３は、好ましくは、水素原子である。
本発明において、Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２で表される基を示す場合、Ｘ、Ｑ１、Ｙ、Ｑ２、置換基群α、及び置換基群βの好ましい組み合わせとしては、Ｘが、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−であり、Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基であり、置換基群αは、メチル基からなる群であり、Ｙが、単結合であり、Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ナフタレニル基、ピリジル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、又はキノキサリル基であり、置換基群βが、フッ素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びトリフルオロメチル基からなる群である。かかる組み合わせにおいて、Ｘは、単結合であることがより好ましく、Ｑ２は、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基であることがより好ましい。
また、本発明において、Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示す場合、Ｘ、Ｑ１、Ｙ、Ｑ２、Ｚ、Ｑ３、置換基群α、置換基群β、及び置換基群γの好ましい組み合わせとしては、Ｘが、単結合であり、Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基であり、置換基群αが、メチル基からなる群であり、Ｙが、単結合であり、Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、又はインドリル基であり、置換基群βが、フッ素原子及びメチル基からなる群であり、Ｚが、単結合、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＯ−、又は−ＮＣＨ３−であり、Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基であり、Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ジオキサニル基、ピペリジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、又はベンゾジオキサニル基であり、置換基群γが、フッ素原子、メチル基、及びメトキシ基である。かかる組み合わせにおいて、Ｑ２は、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はチアゾリル基であることがより好ましく、Ｚは、単結合、又は−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基であることがより好ましく、Ｑ３は、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基であることがより好ましい。
本発明の化合物（１）は、置換基の種類によっては幾何異性体や互変異性体が存在する場合がある。また、本発明の化合物（１）は、不斉炭素原子を有する場合がある。本発明には、これら異性体の分離したもの、あるいは混合物が包含される。また、ラベル体、即ち、本発明化合物の１つ以上の原子を放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換した化合物も本発明に包含される。
本発明の化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により薬理上許容される塩とすることができる。そのような塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩；を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩及び有機酸塩が好ましい。
また、本発明の化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。薬理上許容される塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩；等を挙げることができる。
本発明の化合物は、遊離体もしくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、薬理上許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（１）で表される化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。
本発明の一般式（１）で表される化合物の中で代表化合物としては、例えば、以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
例えば、
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
｛［（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（２−｛［１−（ビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４−ベンジルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［２−（｛１−［４−（４−フルオロベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（３−メチルベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（４−メチルベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（４−メトキシベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（２−｛［１−（４−ベンジル−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［６−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（チオフェン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２−（｛１−［４−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（イソキノリン−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２−（｛１−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（４−メチルピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛［３−メチル−４−（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛２−［（１−｛［３−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（キノリン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
（｛［２−（｛１−［４−（シクロプロピルメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
｛［（２−｛［１−（ビフェニル−４−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛[６−（ビフェニル−４−イル）ピリジン−３−イル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
｛［（２−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
（｛［２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、及び
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（ビフェニル−４−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
である。
本発明の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては、例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えば、グリーン（T.W.Greene）及びウッツ（P.G.M.Wuts）著、「プロテクティブグループ・イン・オルガニックシンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第3版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）社、1999年に記載の保護基等があり、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いることができる。このような方法によれば、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。得られた本発明の化合物は、元素分析、ＮＭＲ、質量分析（mass spectroscopy）、ＩＲ分析等の標準的な分析技術によって、同定され、その組成又は純度を分析することができる。
本発明の化合物の製造に用いられる原料や試薬は、商業的供給者から購入可能であり、又は、文献に記載の方法によって合成されたものを用いている。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、Ｈｅｐ３Ｂ細胞を用いたアッセイ系において優れたＥＰＯ産生能を示す。すなわち、本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、又はブタ等）や鳥類（例えば、ニワトリ等）に投与することにより、ＥＰＯを産生することができる。従って、本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、ＥＰＯの低下に起因する疾患の予防及び／又は治療や、手術を予定している患者に対する自己貯血等に用いることができる。ＥＰＯ低下に起因する疾患としては、例えば、貧血、特に腎性貧血（透析期、保存期）、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血を挙げることができ、その他にも虚血性脳疾患等、ＥＰＯが低下している疾患、病態の予防及び／又は治療剤として使用することができる。
以下に本発明の化合物の代表的な製造法を例示する。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１工程）
第１工程は後で述べる化合物（２）より化合物（１）を製造する工程である。
上記において、Ｒ１乃至Ｒ３は前述と同意語を示し、Ｒ４及びＲ５は置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基を示し、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは前述のＲ１若しくはそれらの前駆体の置換基を示し、Ｒ２ａは前述のＲ２若しくは前駆体の置換基を示し、Ｐｒｏ１乃至Ｐｒｏ５は公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｅｄｓ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９．など）により選択された各々の官能基の保護基を表わす。Ｐｒｏ１乃至Ｐｒｏ５は、反応中、安定に存在し、また反応を阻害しないものであれば特に限定しないが、好適には、Ｐｒｏ１はベンジル基を、Ｐｒｏ２はｔｅｒｔ−ブチル基を、Ｐｒｏ３はメチル基又はエチル基を、Ｐｒｏ４はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、Ｐｒｏ５はメチル基又はエチル基を表わす。
以下、各工程について詳述する。
（１−１工程）
１−１工程は、後で述べる一般式（２）を有する化合物より一般式（３）を有する化合物を製造する工程である。必須の反応として、
１−１ａ工程：保護基Ｐｒｏ２の脱保護反応
１−１ｂ工程：一般式Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ３）ＣＯ２Ｐｒｏ３を有するアミノ酸又はアミノ酸塩との縮合反応
１−１ｃ工程：６位水酸基に脱離基（−ＯＸ１）を導入する反応
１−１ｄ工程：脱離基（−ＯＸ１）を置換基Ｒ２ａに変換する反応
が挙げられる。また、必要に応じて
１−１ｅ工程：Ｒ１ａをＲ１ｂに変換する反応
を加えることができる。なお、Ｘ１は、結合する酸素とともに脱離基を形成する置換基であれば特に限定しないが、好適にはトリフルオロメタンスルホニル基である。
１−１ａ乃至１−１ｅ工程は前後何れに行っても良く、当業者であれば容易にその順番を適宜選択することが出来る。
（１−１ａ工程）
本工程は、保護基Ｐｒｏ２の脱保護をする工程であり、用いるＰｒｏ２に応じて、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｅｄｓ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９．などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは、好適なＰｒｏ２としてｔｅｒｔ−ブチル基を選び、不活性溶媒中、塩基を用いて、Ｐｒｏ２を水素原子に変換する方法について記載するが、それに限定されるものではない。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、トリエチルアミンのような有機塩基類；炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至１５０℃であり、好適には１０℃乃至９０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常１分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
反応終了後、目的化合物は、有機溶媒を留去し、水を加え、次いで酸を加えることにより、固体として得ることができる。一方、酸を加えても固体が得られない場合には、酢酸エチルのような有機溶媒で有機物を抽出した後、有機層を通常用いられる手順で乾燥した後濃縮するか、又は、酸を加えた後そのまま減圧下濃縮することにより目的化合物を得ることができる。
（１−１ｂ工程）
本工程は、一般式Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ３）ＣＯ２Ｐｒｏ３を有するアミノ酸又はアミノ酸塩と縮合する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤を用いて行われる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
使用される縮合剤としては、アミド結合を形成する縮合剤として使用されるもの（例えば、楠本正一ら、実験科学講座ＩＶ；日本化学会；丸善、１９９０．や、泉屋信夫ら、ペプチド合成の基礎と実験；丸善、１９８５．などに記載されている方法）であれば特に限定しないが、好適には、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）や、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、４−（２−｛［（シクロヘキシルイミノ）メチレン］アミノ｝エチル−４−メチルモルホリ−４−ニウムパラトルエンスルホナート（ＣＭＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（ＣＤＩ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモ（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＤＭＴ）などを挙げることができる。さらに添加剤として１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどを加えても良い。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至２４時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１−１ｃ工程）
本工程は、６位水酸基に脱離基（−ＯＸ１）を導入する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、酸塩化物又は酸無水物を反応することにより行われる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
使用される酸塩化物又は酸無水物は、−ＯＸ１基が公知の脱離基となるようなＸ１を有する酸塩化物あるいは酸無水物であれば特に限定しないが、好適には、トリフルオロメタンスルホン酸無水物のような置換若しくは非置換のアルキルスルホン酸無水物又はアリールスルホン酸無水物；メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドのような置換若しくは非置換のアルキルスルホニル塩化物又はアリールスルホニル塩化物；置換若しくは非置換のアルキルリン酸塩化物又はアリールリン酸塩化物を挙げることができる。
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１００℃乃至１５０℃であり、好適には−８０℃乃至４０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１−１ｄ工程）
本工程は、脱離基（−ＯＸ１）を置換基Ｒ２ａに変換する工程である。Ｒ２ａがアルキル基又はアルケニル基の場合は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、アルキルホウ素化合物あるいはアルケニルホウ素化合物を反応することにより行われる（１−１ｄ１）。また、Ｒ２ａがメチルスルファニル基の場合は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、メタンチオール又はメタンチオールの金属塩を反応することにより行われる（１−１ｄ２）。一方、ジフロロメチル基又はフルオロメチル基の場合は、上記１−１ｄ１工程で得られたＲ２ａとしてメチル基を導入した化合物に対し、不活性溶媒中、塩基を作用した後、求電子フッ素化試薬と反応することにより行われる（１−１ｄ３）。
（１−１ｄ１工程）
本工程は、脱離基（−ＯＸ１）をＲ２ａとしてアルキル基又はアルケニル基に変換する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、アルキルホウ素化合物あるいはアルケニルホウ素化合物を反応することにより行われる。この反応条件は、例えば、Ｚｏｕ、Ｇ．；Ｒｅｄｄｙ、Ｙ．Ｋ．；Ｆａｌｃｋ、Ｊ．Ｒ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２００１，４２，７２１３．やＭｏｌａｎｄｅｒ，Ｇ．Ａ．；Ｙｕｎ，Ｃ．−Ｓ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００２，５８，１４６５．並びにＴｓｕｊｉ，Ｊ． Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｅｎｇｌａｎｄ，２００４．さらに、Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ａ．，Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｅｄｓ．； Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００４．などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは以下の好適な条件を記載するが、それに限定されるものではない。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類などを挙げることができる。
使用される添加剤は、公知の方法として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、酸化銀、アルミナのような金属酸化物；トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）のようなホスフィン類；トリフェニルホスフィンオキシドのようなホスフィンオキシド類；塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような金属塩；臭化テトラブチルアンモニウムのようなアンモニウム塩などを挙げることができる。これらは任意の割合で組み合わせて使用して良い。
使用される金属触媒は、公知の方法として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、２酢酸パラジウム、２塩化パラジウムジフェニルホスフィノフェロセン錯体、２塩化パラジウムベンゾニトリル錯体、２塩化パラジウムアセトニトリル錯体、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、３−クロロピリジン［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾ−２−イリデン］パラジウム、パラジウム−活性炭素のようなパラジウム触媒を挙げることができる。
使用されるアルキルホウ素化合物及びアルケニルホウ素化合物は、公知の反応剤として使用されるものであれば特に限定しないが、Ｒ２ａがアルキル基の場合はメチルホウ酸、メチルホウ酸エステル、トリフルオロ（メチル）ボラヌイド金属塩、エチルホウ酸、エチルホウ酸エステルあるいはエチルトリフルオロボラヌイド金属塩などを、Ｒ２ａがアルケニル基の場合はビニルホウ酸、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン、ビニルホウ酸エステル、ビニルトリフルオロボラヌイド金属塩、アリルホウ酸、アリルホウ酸エステルあるいはアリル（トリフルオロ）ボラヌイド金属塩などを挙げることができる。
使用されるアルキルホウ酸エステルのエステル部、トリフルオロ（アルキル）ボラヌイド金属塩の金属、アルケニルホウ酸エステルのエステル部、及びトリフルオロ（アルケニル）ボラヌイド金属塩の金属は、公知の化合物として知られているか、若しくは公知の方法に準じて合成されるものであれば特に限定しない。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至２００℃であり、好適には０℃乃至１５０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
なお、Ｒ２ａがアルケニル基の場合、後述する１−２ａ１工程の加水素分解反応を行うことにより、Ｒ２として対応するアルキル基に導くことが出来る。
（１−１ｄ２工程）
本工程は、脱離基（−ＯＸ１）をＲ２ａとしてメチルスルファニル基に変換する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、メタンチオール又はメタンチオールの金属塩を反応させることにより行われる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
使用されるメタンチオールの金属塩として用いられる金属は、特に限定しないが、好適には、ナトリウムのようなアルカリ金属、又はマグネシウムのようなアルカリ土類金属などを挙げることができる。
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類などを挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１−１ｄ３工程）
本工程は、上記１−１ｄ１工程で得られたＲ２ａとしてメチル基を導入した化合物のＲ２ａをジフロロメチル基又はフルオロメチル基に変換する工程であり、不活性溶媒中、塩基を作用した後、求電子フッ素化試薬と反応することにより行われる。これらは、使用される塩基並びに求電子フッ素化試薬の当量数を適切に調節することにより目的化合物を製造することができる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはリチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドのような有機金属アミド、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような有機金属化合物、水素化カリウムのような水素化金属類などを挙げることができる。
使用される求電子フッ素化試薬は、公知（例えば、Ｂａｕｄｏｕｘ，Ｊ．；Ｃａｈａｒｄ，Ｄ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃ Ｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｎ−Ｆ Ｒｅａｇｅｎｔ． Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ；Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．，Ｅｄ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００７；Ｖｏｌ．６９；Ｃｈａｐｔｅｒ ２．や、フッ素化合物の合成と機能；石川 延男；株式会社シーエムシー：東京、１９８７．）の試薬として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）が挙げられる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１００℃乃至１００℃であり、好適には−８０℃乃至５０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１−１ｅ工程）
本工程は、Ｒ１ａをＲ１ｂに変換する工程であり、Ｑ１部位の複素環の種類により合成法が異なるので、以下の場合に分けて詳述する。
（１）Ｒ１ａとして、複素環Ｑ１を含み、Ｑ１の環内の窒素原子上に保護基Ｐｒｏ４を有する場合
（２）Ｒ１ａとして、アセタール構造を有する場合
（１−１ｅ工程）の（１）の必須の反応として
１−１ｅ１工程：保護基Ｐｒｏ４の脱保護反応
１−１ｅ２工程：置換基Ｒ４の導入反応
が挙げられる。ここではＲ１ａとして、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基を有する場合を示すが、これに限定されるものではない。
（１−１ｅ１工程）
本工程は、一般式（５）若しくは（８）を有する化合物を製造する工程であり、アミンの保護基として用いるＰｒｏ４に応じて、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｅｄｓ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９．などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは、好適なＰｒｏ４として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を用いた場合の反応条件について記載するが、それに限定されるものではない。一般式（４）若しくは（７）を有する化合物に、不活性溶媒中、適切な試薬を加えることにより行われる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
使用される試薬は、通常の反応でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護する試薬として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、塩酸、硫酸のような無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸；ヨウ化トリメチルシリル、三フッ化ホウ素のようなルイス酸；塩化アセチルのような酸塩化物；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類などを挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至１００℃であり、好適には１０℃乃至５０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
反応終了後、目的化合物は、有機溶媒を留去し、水を加え、次いで酸を加えることにより、固体として得ることができる。一方、酸を加えても固体が得られない場合には、酢酸エチルのような有機溶媒で有機物を抽出した後、有機層を通常用いられる手順で乾燥した後濃縮するか、又は、酸を加えた後そのまま減圧下濃縮することにより目的化合物を得ることができる。
（１−１ｅ２工程）
本工程は、一般式（６）若しくは（９）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、置換若しくは非置換のアリールハロゲン化物又はへテロアリールハロゲン化物又はアリール擬ハロゲン化物又はへテロアリール擬ハロゲン化物と、一般式（５）若しくは（８）を有する化合物とを反応することにより行われる。この反応条件は、例えば、Ｔｓｕｊｉ，Ｊ． Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｅｎｇｌａｎｄ，２００４．やＪｉａｎｇ，Ｌ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ． Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｃａｒｂｏｎ−Ｎｉｔｏｒｏｇｅｎ Ｂｏｎｄ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ． Ｉｎ Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ａ．，Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００４；Ｃｈａｐｔｅｒ １３．などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは以下の好適な条件を記載するが、それに限定されるものではない。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドのような有機金属アミド類；ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような有機金属化合物；水素化カリウムのような水素化金属類などを挙げることができる。
使用される添加剤は、公知の方法として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、酸化銀、アルミナのような金属酸化物；トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）のようなホスフィン類；トリフェニルホスフィンオキシドのようなホスフィンオキシド類；塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような金属塩；臭化テトラブチルアンモニウムのようなアンモニウム塩などを挙げることができる。これらは任意の割合で組み合わせて使用して良い。
使用される金属触媒は、公知の方法として使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、２酢酸パラジウム、２塩化パラジウムジフェニルホスフィノフェロセン錯体、２塩化パラジウムベンゾニトリル錯体、２塩化パラジウムアセトニトリル錯体、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、３−クロロピリジン［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾ−２−イリデン］パラジウム、パラジウム−活性炭素のようなパラジウム触媒などを挙げることができる。
擬ハロゲン化物とは、遷移金属触媒を用いたカップリング反応において、ハロゲン原子と同様に、低原子価遷移金属触媒に酸化的付加をすることが知られている置換基を示す。この酸化的付加反応が起こることが公知である置換基であるならば特に限定しないが、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなスルホニルオキシ基；アセチルオキシ基のようなアシロキシ基；ジアゾニウム基、ホスホニルオキシ基などが挙げられる。
使用される置換若しくは非置換のアリールハロゲン化物又はへテロアリールハロゲン化物又はアリール擬ハロゲン化物又はへテロアリール擬ハロゲン化物は、公知の化合物として知られているか、若しくは公知の方法に準じて合成されるものであれば特に制限しない。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至２００℃であり、好適には０℃乃至１５０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１−１ｅ工程）の（２）の必須の反応として
１−１ｅ３工程：置換アルキルジオールとのアセタール交換反応
が挙げられる。ここでは、１，３−ジオキサン構造を有する化合物の合成について記載するが、それに限定されるものではない。なお、１，３−ジオキソラン構造を有する化合物は置換プロパン−１，３−ジオールの代わりに置換エタン−１，２−ジオールを用い、また、１，３−ジオキセパン構造を有する化合物は置換プロパン−１，３−ジオールの代わりに置換ブタン−１，４−ジオールを用いることにより得られる。
（１−１ｅ３工程）
本工程は、一般式（１１）を製造する工程であり、一般式（１０）を有する化合物に不活性溶媒中、触媒存在下、置換プロパン−１，３−ジオールを作用することにより行われる。反応条件は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｅｄｓ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｃｈａｐｔｅｒ ２．などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは以下の好適な条件を記載するが、それに限定されるものではない。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒を挙げることができる。
使用される触媒としては、塩酸、硫酸のような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどのようなルイス酸などを挙げる事ができる。
使用される置換プロパン−１，３−ジオールは、特に制限は無く、公知の方法を組み合わせて合成される。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１２０℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１−２工程）
１−２工程は、一般式（３）を有する化合物より一般式（１）を有する化合物を製造する工程である。必須の反応として、
１−２ａ工程：保護基Ｐｒｏ１の脱保護反応
１−２ｂ工程：保護基Ｐｒｏ３の脱保護反応
また、必要に応じて、
１−２ｃ工程：Ｒ１ｂをＲ１に変換する反応
１−２ｄ工程：Ｒ２ａをＲ２に変換する反応
を加えることができる。１−２ａ乃至１−２ｄ工程は前後何れに行っても良く、当業者であれば容易にその順番を適宜選択することが出来る。
（１−２ａ工程）
本工程は、保護基Ｐｒｏ１の脱保護をする工程であり、用いるＰｒｏ１に応じて、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｅｄｓ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９．などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは、好適なＰｒｏ１としてベンジル基を選び、水素雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する方法（１−２ａ１）、水素原子の代わりに水素源となりうる有機化合物存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する方法（１−２ａ２）あるいは不活性溶媒中、適切な酸を用いてＰｒｏ１を水素原子へ変換する方法（１−２ａ３）について記載するが、それに限定されるものではない。
（１−２ａ１工程）
本工程は、水素雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
使用される添加剤は、塩酸など公知の方法として使用されているものであれば特に限定しない。
使用される金属触媒としては、公知の方法として使用されているものであれば特に限定しないが、好適には、パラジウム−活性炭素、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド、水酸化パラジウムなどを挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１００℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
反応終了後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下蒸留する。得られた残渣を通常用いられる方法、例えば、再結晶、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを用いることにより精製できる。
なお、Ｒ２ａがアルケニル基の場合、前述したように対応するアルキル基に導くことが出来る。
（１−２ａ２工程）
本工程は、水素原子の代わりに水素源となりうる有機化合物存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
水素非雰囲気下の場合、使用される水素源としての有機化合物は、ギ酸などの公知の方法として使用されているものであれば特に限定しない。
使用される添加剤は、塩酸など公知の方法として使用されているものであれば特に限定しない。
使用される金属触媒としては、公知の方法として使用されているものであれば特に限定しないが、好適には、パラジウム−活性炭素、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド、水酸化パラジウムなどを挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１００℃乃至１５０℃であり、好適には−７８℃乃至１００℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１−２ａ３工程）
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
使用される酸は、通常の反応で酸として使用されるものであれば特に限定しないが、塩酸、硫酸などの無機酸；三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ヨウ化トリメチルシランのようなルイス酸；トリフルオロ酢酸のような有機酸などを挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−１００℃乃至１５０℃であり、好適には−７８℃乃至１００℃である。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１−２ｂ工程）
本工程は、保護基Ｐｒｏ３の脱保護をする工程であり、１−１ａ工程に準じて行われる。
（１−２ｃ工程）
本工程は、Ｒ１ｂをＲ１に変換する工程であり、１−１ｅ工程に準じて行われる。
（１−２ｄ工程）
本工程は、Ｒ２ａをＲ２に変換する工程であり、Ｒ２ａがアルケニル基の場合は、前述の１−２ａ１工程に準じて、対応するアルキル基に導くことができる。
（第２工程）
第２工程は前述の化合物（２）を製造する工程である。
上記において、Ｒ１ａは前述のＲ１若しくはそれらの前駆体の置換基を示し、Ｐｒｏ１及びＰｒｏ２は前述の官能基の保護基を表わし、Ｐｒｏ６は公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｅｄｓ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９．など）により選択された各々の官能基の保護基を表わし、反応中、安定に存在し、また反応を阻害しないものであれば特に限定しないが、好適には、メチル基を表わす。
一般式（２）を有する化合物は、公知の方法（（ｉ）公知の方法に準じて調製した置換エタンイミダミド（１２）と２−アルキルオキシ−３−オキソコハク酸ジエステル（１３）を塩基存在下縮合する方法：Ｄｒｅｈｅｒ，Ｓ．Ｄ；Ｉｋｅｍｏｔｏ，Ｎ．；Ｇｒｅｓｈａｍ，Ｖ．；Ｌｉｕ，Ｊ．；Ｄｏｒｍｅｒ，Ｐ．Ｇ．；Ｂａｌｓｅｌｌｓ，Ｊ．；Ｍａｔｈｒｅ，Ｄ．；Ｎｏｖａｋ．Ｔ．Ｊ．；Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ＩＩＩ，Ｊ．Ｄ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２００４，４５，６０２３．又は、（ｉｉ）Ｎ−ヒドロキシ置換エタンイミダミド類（１４）とアセチレンジカルボン酸ジエステル（１５）を縮合する方法：Ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎ，Ｔ．Ｐ． Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ． １９７９，１６，１４２３−１４２４．）或いは、公知の方法を修飾した方法を用いて合成することができる。
上記の各製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物等の各種の溶媒和物として単離され精製される。塩は通常の造塩処理に付すことにより製造できる。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の、通常の化学操作を適用して行われる。
各種異性体は、異性体間の物理化学的な性質の差を利用して、常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
本発明の化合物を有効成分として含有する製剤は通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kg程度であり、これを１回で、あるいは１〜６回に分けて投与する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
以下に実施例、試験例を記載し、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
実施例１
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
シアノメチルホスホン酸ジエチル(16 mL, 100 mmol)をテトラヒドロフラン(360 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、−７０℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1 M, 100 mL, 100 mmol)及び４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(18 g, 91 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(36 mL)を加えた後、同温で４０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.41(ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(22 g)を白色固体として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 5.19 (1H, s), 3.56-3.46 (4H, m), 2.56 (2H, t, J = 5 Hz), 2.33 (2H, t, J = 5 Hz), 1.48 (9H, s)。
（２）４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(20 g, 91 mmol)を酢酸エチル(400 mL)に溶解し、１０％パラジウム−活性炭素(3.0 g)を加え、水素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.38(ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(23 g)を白色固体として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 4.24-4.07 (2H, m), 2.78-2.64 (2H, m), 2.32 (2H, d, J = 6 Hz), 1.89-1.75 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.32-1.21 (2H, m)。
（３）４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩
４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(91 mmol)をエタノール(200 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン水溶液(50%, 17 mL, 16.7 mmol)を加えた後、３．５時間加熱還流した。反応液を冷却した後、減圧下濃縮することにより、４−［２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色無定形固体として得た。これを１，４−ジオキサン(100 mL)に溶解し、室温で無水酢酸(17 mL, 181 mmol)及びトリエチルアミン(14.7 mL, 182 mmol)を加えた後、同温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、希塩酸及び水で順次で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた固体をヘキサンで洗浄することにより、４−［２−（アセトキシイミノ）−２−アミノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。これをエタノール(200 mL)及び塩化メチレン(40 mL)に溶解し、１０％パラジウム−活性炭素(3.6 g)を加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物(24 g, 79 mmol)を白色固体として得た(収率85％)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 3.99-3.86 (2H, m), 2.81-2.58 (2H, m), 2.23 (2H, d, J = 8 Hz), 1.85 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.64-1.56 (2H, m), 1.40 (9H, s), 0.99-1.08 (2H, m)。
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジイソプロピルアミン(30 mL, 210 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.77 M, 77 mL, 210 mmol)を３℃で滴下した後、−７８℃で３０分間攪拌することにより、リチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)のテトラヒドロフラン溶液を調整した。ｔｅｒｔ−ブチル メチル オキサレート(34 g, 210 mmol)及び（ベンジルオキシ）酢酸メチル(35 g, 190 mmol)をテトラヒドロフラン(250 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、−７８℃で調製したＬＤＡのテトラヒドロフラン溶液を滴下した後、同温で３時間攪拌した。反応液を徐々に−４０℃まで昇温した後、塩酸(2 M, 210 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、４−ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル ２−（ベンジルオキシ）−３−オキソスクシナート(62 g)を黄色油状物質として得た。この一部(36 g, 120 mmol)及び４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩(24 g, 79 mmol)をメタノール(240 mL)に溶解し、３℃でナトリウムメトキシドのメタノール溶液(28％, 48 mL, 240 mmol)を加えた後、室温で１４．５時間攪拌した。反応液に塩酸(1 M, 130 mL)を加えた後、析出した固体をろ取することにより、標記化合物(26 g, 52 mmol)を白色固体として得た(収率66％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.47-7.44 (2H, m), 7.40-7.31 (3H, m), 5.23 (2H, s), 4.21-3.91 (2H, m), 2.74-2.58 (2H, m), 2.62 (2H, d, J = 7 Hz), 2.06 (1H, m), 1.69-1.60 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.28-1.16 (2H, m)。
（５）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(5.0 g, 10 mmol)を塩化メチレン(100 mL)に溶解し、−７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.1 mL, 12 mmol)及びトリエチルアミン(2.1 mL, 15 mmol)を加えた後、同温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.63(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(6.0 g, 9.5 mmol)を黄色油状物質として得た(収率95％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.36 (5H, m), 5.14 (2H, s), 4.21-3.95 (2H, m), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 2.80-2.62 (2H, m), 2.07 (1H, m), 1.67-1.60 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.27-1.17 (2H, m)。
（６）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(6.0 g, 9.5 mmol)をテトラヒドロフラン(90 mL)に溶解し、室温でメチルホウ酸(1.8 g, 30 mmol)、酸化銀(6.7 g, 29 mmol)、炭酸カリウム(4.0 g, 29 mmol)及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.78 g, 0.96 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.34(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(4.4 g, 8.8 mmol)を黄色油状物物質として得た(収率93％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.34 (5H, m), 5.00 (2H, s), 4.17-3.98 (2H, m), 2.85 (2H, d, J = 7 Hz), 2.77-2.64 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.09 (1H, m), 1.66-1.59 (2H, m), 1.59 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.30-1.19 (2H, m)。
（７）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩
５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(4.4 g, 8.8 mmol)を酢酸エチル(44 mL)に溶解し、塩化水素酢酸エチル溶液(4 M, 68 mL, 270 mmol)を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液にヘキサン(100 mL)及び酢酸エチル(100 mL)を加えることにより固体が析出した。得られた固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、標記化合物(3.7 g, 8.5 mmol)を白色固体として得た(収率95％)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 7.47-7.34 (5H, m), 4.99 (2H, s), 3.26-3.18 (2H, m), 2.90-2.78 (2H, m), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.12 (1H, m), 1.78-1.70 (2H, m), 1.51 (9H, s), 1.51-1.39 (2H, m)。
（８）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(1.0 g, 2.3 mmol)、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン(1.0 g, 4.6 mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(0.66 g, 6.9 mmol)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）(0.19 g, 0.46 mmol)及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0.21 g, 0.23 mmol)をトルエン(50 mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、８時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.55(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.85 g, 1.6 mmol)を淡黄色固体として得た(収率70％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.43-7.36 (5H, m), 7.27-7.25 (2H, m), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 5.01 (2H, s), 3.63 (2H, d, J = 12 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 11 Hz), 2.46 (3H, s), 2.10-2.01 (1H, brs), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.51 (2H, d, J = 10 Hz), 1.28 (9H, s)。
（９）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.85 g, 1.6 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)及びメタノール(20 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(8 M, 2.1 mL, 17 mmol)を加えた後、６０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、得られた残渣に塩酸(1 M, 100 mL, 100 mmol)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄した後、有機層を減圧下濃縮し、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸を淡黄色固体として得た。これをテトラヒドロフラン(20 mL)及びエタノール(20 mL)の混合溶媒に溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩(0.27 g, 1.9 mmol)及びＮ−メチルモルホリン(0.21 mL, 1.9 mmol)を加えた後、室温で５分間撹拌した。反応液に４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド(0.49 g, 1.9 mmol)を加えた後、室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.60(ヘキサン／酢酸エチル=１／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.81 g, 1.5 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率90％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.36 (1H, t, J = 5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 6 Hz), 7.40-7.33 (3H, m), 7.28 (2H, d, J = 9 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 3.64 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.11-2.04 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.53 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.29 (9H, s)。
（１０）｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.81 g, 1.5 mmol)を酢酸エチル(20 mL)に溶解し、５％パラジウム−活性炭素(100 mg)を加えた後、水素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.55(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.53 g, 1.1 mmol)を淡黄色固体として得た(収率78％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.35 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.64-3.61 (2H, m), 2.83-2.81 (2H, m), 2.70-2.64 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.05-1.94 (1H, m), 1.76-1.73 (2H, m), 1.54-1.48 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.28 (9H, s)。
（１１）｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.53 g, 1.1 mmol)をメタノール(5 mL)及びテトラヒドロフラン(5 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 2.0 mL)を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に塩酸(1 M, 2.0 mL)を加えることにより固体が析出した。得られた固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、標記化合物(0.33 g, 0.75 mmol)を白色固体として得た(収率68％)。
mp 174-176 ℃;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.86 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9 Hz), 3.92 (2H, d, J = 6 Hz), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.06-2.01 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.32 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.23 (9H, s)。
実施例２
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）１−フェニルピペリジン−４−オン
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］−デカン(5.0 g, 35 mmol)、ブロモベンゼン(7.4 mL, 70 mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(6.7 g, 70 mmol)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）(1.4 g, 3.5 mmol)及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体(1.8 g, 1.8 mmol)をトルエン(100 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液に水を注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.48(ヘキサン／酢酸エチル＝５／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、（８−フェニル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン(7.7 g, 35 mmol)を無色油状物質として得た(収率定量的)。
これをエタノール(60 mL)に溶解し、塩酸(2 M, 15 mL)を加えた後、５時間加熱還流した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40(ヘキサン／酢酸エチル＝５／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(6.1 g, 35 mmol)を無色油状物質として得た(収率定量的)。
MS m/z: 176 (M+H)+。
（２）（１−フェニルピペリジン−４−イル）アセトニトリル
実施例１−（１）、１−（２）に準じて、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、１−フェニルピペリジン−４−オン(5.0 g, 29 mmol)を用い、標記化合物(2.9 g, 14 mmol)を黄色固体として得た(収率24％)。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 7.26 (2H, t, J = 8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8 Hz), 6.86 (1H, t, J = 8 Hz), 3.71 (2H, d, J = 10 Hz), 2.74 (2H, dt, J = 12 Hz, 2 Hz), 2.35 (2H, d, J = 7 Hz), 1.94 (2H, d, J = 13 Hz), 1.88-1.82 (1H, m), 1.55-1.46 (2H, m)。
（３）５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（３）、１−（４）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、（１−フェニルピペリジン−４−イル）アセトニトリル(2.9 g, 14 mmol)を用い、標記化合物(4.2 g, 8.8 mmol)を白色固体として得た(収率76％)。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 7.85 (2H, d, J = 5 Hz), 7.51-7.47 (2H, m), 7.45 (2H, d, J = 5 Hz), 7.34-7.29 (2H, m), 7.27 (2H, d, J = 3 Hz), 5.26 (2H, s), 3.70 (2H, d, J = 10 Hz), 3.33 (2H, t, J = 12 Hz), 2.84 (2H, d, J = 5 Hz), 2.65 (2H, d, J = 11 Hz), 2.39 (1H, m), 1.98 (2H, d, J = 12 Hz), 1.50 (9H, s)。
（４）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（５）、１−（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(3.0 g, 6.3 mmol)を用い、標記化合物(1.5 g, 3.2 mmol)を黄色無定形固体として得た(収率50％)。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 7.44-7.36 (5H, m), 7.24 (2H, dt, J = 8 Hz, 7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (1H, t, J = 7 Hz), 5.01 (2H, s), 3.67 (2H, d, J = 13 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, dt, J = 12 Hz, 2 Hz), 2.46 (3H, s), 2.10-2.07 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 13 Hz), 1.59 (9H, s), 1.52 (2H, dq, 13 Hz, 3 Hz)。
（５）［（｛５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例１−（９）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.5 g, 3.2 mmol)を用い、標記化合物(0.76 g, 1.5 mmol)を黄色無定形固体として得た(収率48％)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.36 (1H, t, J = 6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.34 (3H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (1H, t, J = 7 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 6 Hz), 3.68 (2H, d, J = 10 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.73 (2H, dt, J = 13 Hz, 3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.12-2.17 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 13 Hz), 1.58-1.47 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（６）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例１−（１０）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに［（｛５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(760 mg, 1.5 mmol)を用い、標記化合物(460 mg, 1.1 mmol)を固体として得た(収率74％)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 11.36 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.23 (2H, t, J = 7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (1H, t, J = 7 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.67 (2H, d, J = 13 Hz), 2.83 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, dt, J = 13 Hz, 3 Hz), 2.54 (3H, s), 2.07-2.01 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 11 Hz), 1.55-1.45 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz)。
（７）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(460 mg, 1.1 mmol)を用い、標記化合物(350 mg, 0.92 mmol)を白色固体として得た(収率61％）。
mp 141 ℃;
MS m/z: 385 (M+H)+;
Anal Calcd for C20H24N4O4: C, 62.49; H, 6.29; N, 14.57. Found: C, 62.32; H, 6.35; N, 14.36;
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 11.58 (1H, brs), 10.53 (1H, brs), 8.60 (1H, s), 7.37-7.27 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 8 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5 Hz), 3.68 (2H, d, J = 12 Hz), 2.87 (4H, d, J = 8 Hz), 2.52 (3H, s), 2.09 (1H, m), 1.87-1.28 (4H, m)。
実施例３
｛［（２−｛［１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−フルオロ−２−ヨードベンゼン(0.51 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.054 g, 0.26 mmol)を白色固体として得た(収率12％)。
MS m/z: 403 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.91 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.37 (1H, t, J = 8 Hz), 7.14-7.05 (2H, m), 7.02 (1H, t, J = 8 Hz), 6.95-6.89 (1H, m), 3.98 (2H, d, J = 8 Hz), 3.35-3.30 (2H, m), 2.80 (2H, d, J = 8 Hz), 2.64 (2H, t, J = 10 Hz), 2.44 (3H, s), 2.19-2.02 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 11 Hz), 1.42 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。
実施例４
｛［（２−｛［１−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン(0.40 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.15 g, 0.37 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率32％)。
MS m/z: 403 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.18 (1H, q, J = 8 Hz), 6.76-6.66 (2H, m), 6.48 (1H, dt, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.71 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.32 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
実施例５
｛［（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オン
実施例２−（１）に準じて、ブロモベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−フルオロベンゼン(6.6 mL, 60 mmol)を用い、標記化合物(3.7 g, 19 mmol)を油状物質として得た(収率65％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.02-6.98 (2H, m), 6.96-6.93 (2H, m), 3.51 (4H, t, J = 6 Hz), 2.58 (4H, t, J = 6 Hz)。
（２）２−［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］エタンイミダミド 酢酸塩
実施例１−（１）〜１−（３）に準じて、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オン(9.8 g, 51 mmol)を用い、標記化合物(10 g, 35 mmol)を白色固体として得た（収率71％）。
1H-NMR (500MHz, CD3OD)δ: 7.01-6.95 (4H, m), 3.59 (2H, d, J = 8 Hz), 2.67 (2H, t, J = 8 Hz), 2.42 (2H, d, J = 4 Hz), 1.90 (3H, s), 1.86 (2H, d, J = 8 Hz), 1.85-1.83 (1H, m), 1.50-1.44 (2H, m)。
（３）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（４）、１−（９）、１−（５）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに、２−［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］エタンイミダミド 酢酸塩(10 g, 35 mmol)を用い、標記化合物(2.3 g, 3.5 mmol)を得た(収率49％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.14 (1H, t, J = 4 Hz), 7.51-7.49 (2H, m), 7.39-7.35 (3H, m), 6.96-6.93 (2H, m), 6.90-6.87 (2H, m), 5.25 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4 Hz), 3.53 (2H, d, J = 12 Hz), 2.92 (2H, d, J = 4 Hz), 2.67 (2H, t, J = 8 Hz), 2.07-2.02 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 8 Hz), 1.51-1.44 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz)。
（４）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.98 g, 1.5 mmol)を用い、標記化合物(0.54 g, 1.0 mmol)を得た(収率69％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.34 (1H, t, J = 4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40-7.33 (3H, m), 6.96-6.87 (4H, m), 5.12 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.24 (2H, d, J = 4 Hz), 3.54 (2H, d, J = 8 Hz), 2.89 (2H, d, J = 4 Hz), 2.68 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.46 (3H, s), 2.12-2.05 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 8 Hz), 1.60-1.49 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
（５）｛［（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（１０）、１−（１１）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.54 g, 1.0 mmol)を用い、標記化合物(0.085 g, 0.21 mmol)を白色固体として得た(収率21％）。
mp 104-105 ℃;
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 9.38 (1H, m), 7.03-7.00 (2H, m), 6.94-6.91 (2H, m), 3.99 (2H, m), 3.56 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 4 Hz), 2.60 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41-1.31 (2H, m)。
実施例６
｛［（２−｛［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（８）、１−（９）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−２−クロロベンゼン(0.44 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.27 g, 0.50 mmol)を黄色油状物質として得た(収率43％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.37 (1H, t, J = 6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7 Hz), 7.41-7.32 (4H, m), 7.20 (1H, t, J = 8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8 Hz), 6.94 (1H, t, J = 8 Hz), 5.12 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 6 Hz), 3.39 (2H, d, J = 12 Hz), 2.92 (2H, d, J = 7 Hz), 2.66 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.62 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（２）｛［（２−｛［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.27 g, 0.50 mmol)を塩化メチレン(3 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3 ml)を加えた後、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.55(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.19 g, 0.41 mmol)を黄色固体として得た(収率84％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.35 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8 Hz), 6.94 (1H, t, J = 8 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 3.38 (2H, d, J = 12 Hz), 2.86 (2H, d, J = 7Hz), 2.64 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.54 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 12 Hz), 1.62 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz)。
（３）｛［（２−｛［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、｛［（２−｛［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.19 g, 0.41 mmol)を用い、標記化合物(0.15 g, 0.36 mmol)を黄色固体として得た(収率88％)。
MS m/z: 419 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8 Hz), 7.00 (1H, t, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.25 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81 (2H, d, J = 7 Hz), 2.62 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.10-2.00 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.44 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
実施例７
｛［（２−｛［１−（３−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−３−クロロベンゼン(0.44 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.26 mmol)を黄色固体として得た(収率23％)。
MS m/z: 419 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8 Hz), 6.92-6.85 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.71 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.32 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
実施例８
｛［（２−｛［１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（８）、１−（９）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−クロロベンゼン(0.28 g, 1.5 mmol)を用い、標記化合物(0.30 g, 0.56 mmol)を黄色油状物質として得た(収率75％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.34 (1H, t, J = 5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.34 (3H, m), 7.18 (2H, d, J = 9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 3.62 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.50 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（２）｛［（２−｛［１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g, 0.56 mmol)をエタノール(30 mL)に溶解し、室温で濃塩酸(0.99 ml)を加えた後、９０℃で４．５時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 10 mL)で中和し、減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣を塩化メチレンで抽出した。抽出液を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.24 g, 0.54 mmol)を橙色無定形固体として得た(収率96％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.37 (1H, s), 8.48 (1H, t, J = 6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.61 (2H, d, J = 12 Hz), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.54 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.62 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz)。
（３）｛［（２−｛［１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、｛［（２−｛［１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.24 g, 0.54 mmol)を用い、標記化合物(0.09 g, 0.20 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率37％)。
MS m/z: 419 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.65 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.66 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.13-2.02 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
実施例９
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−２−メチルベンゼン(0.40 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.18 g, 0.44 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率38％)。
MS m/z: 399 (M+H)+;
1H-NMR（400MHz, DMSO-d6）δ： 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.14-7.10 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8 Hz), 6.92 (1H, t, J = 8 Hz), 3.97 (2H, d, J = 6 Hz), 3.02 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.09-1.97 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.46-1.40 (2H, m)。
実施例１０
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（３−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−３−メチルベンゼン(0.40 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.20 g, 0.50 mmol)を白色固体として得た(収率43％)。
MS m/z: 399 (M+H)+;
1H-NMR（400MHz, DMSO-d6）δ： 9.03 (1H, t, J = 7 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8 Hz), 6.73 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8 Hz), 3.64 (2H, d, J = 7 Hz), 3.60 (2H, brs), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.61 (2H, t, J = 10 Hz), 2.42 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.13-1.93 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.43-1.24 (2H, m)。
実施例１１
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（４−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−メチルベンゼン(0.23 g, 1.4 mmol)を用い、標記化合物(0.08 g, 0.20 mmol)を黄色固体として得た(収率29％)。
MS m/z: 399 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.74 (1H, s), 8.62 (1H, brs), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8 Hz), 4.19 (2H, brs), 3.61 (2H, d, J = 11 Hz), 2.94-2.85 (4H, m), 2.52 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.06-2.00 (1H, m), 1.93-1.85 (4H, m)。
実施例１２
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（４−プロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸 及び｛［（２−｛［１−（４−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（８）、１−（９）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−シクロプロピルベンゼン(1.0 g, 5.1 mmol)を用い、標記化合物(1.3 g, 2.4 mmol)を黄色油状物質として得た(収率58％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.36 (1H, t, J = 5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 6 Hz), 7.42-7.32 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.10-2.01 (1H, m), 1.86-1.79 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.53 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 0.90-0.85 (2H, m), 0.63-0.59 (2H, m)。
（２）｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（４−プロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸 及び｛［（２−｛［１−（４−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(1.3 g, 2.4 mmol)を酢酸エチル(40 mL）に溶解し、１０％パラジウム−活性炭素(0.20 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた淡黄白色固体を（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）でろ取することにより、｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（４−プロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル及び｛［（２−｛［１−（４−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの混合物(0.87 g, 1.9 mmol)を白色固体として得た(収率80％)。
この混合物(0.76 g, 1.7 mmol)をエタノール(25 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 20 mL)を加えた後、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に塩酸(2 M, 10 mL)を加えることにより固体が析出した。これを分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ；ＹＭＣ、溶出溶媒：アセトニトリル／水＝４５／５５)で精製することにより、｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（４−プロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸(0.017 g, 0.04 mmol, 収率2％)を淡黄白色固体として、及び｛［（２−｛［１−（４−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸を(0.12 g, 0.27 mmol, 収率16％)を淡黄白色固体として得た。
低極性化合物: ｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（４−プロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
MS m/z: 427 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 5 Hz), 7.00 (2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.83 (2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 6 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 7 Hz), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.56-1.47 (2H, m), 1.35 (2H, q, J = 12 Hz), 0.86 (3H, dt, J = 7 Hz, 2 Hz).
高極性化合物: ｛［（２−｛［１−（４−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
MS m/z: 425 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.92 (1H, brs), 11.93 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 6.91 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 6.81 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 3.99 (2H, d, J = 5 Hz), 3.57 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.83-1.76 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 0.86-0.81 (2H, m), 0.55-0.51 (2H, m)。
実施例１３
｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［１−（４−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ヨード−４−イソプロピルベンゼン(3.4 g, 13.3 mmol)を用い、標記化合物(1.6 g, 3.8 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率54％)。
MS m/z: 427 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80-2.73 (1H, m), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.15 (6H, d, J = 7 Hz)。
実施例１４
｛［（２−｛［１−（４−ｎ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−ｎ−ブチルベンゼン(0.50 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.13 g, 0.30 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率26％)。
MS m/z: 441 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (2H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.52-1.44 (2H, m), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.33-1.23 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz)。
実施例１５
｛［（２−｛［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン(0.49 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.19 g, 0.43 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率38％)。
MS m/z: 441 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.10 (1H, t, J = 8 Hz), 6.91 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.62 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.63 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.10-1.99 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.25 (9H, s)。
実施例１６
｛［（２−｛［１−（４−ｎ−ヘキシルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−ｎ−ヘキシルベンゼン(0.42 g, 1.8 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.36 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率32％)。
MS m/z: 469 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (2H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.53-1.46 (2H, m), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.25 (6H, brs), 0.85 (3H, t, J = 7 Hz)。
実施例１７
｛［（２−｛［１−（４−シクロヘキシルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−シクロヘキシルベンゼン(0.55 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.19 g, 0.41 mmol)を淡黄色固体として得た(収率35％)。
MS m/z: 467 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.90 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.43-2.32 (1H, m), 2.10-1.97 (1H, m), 1.81-1.62 (6H, m), 1.42-1.14 (8H, m)。
実施例１８
（｛［２−（｛１−［４−（１−シクロヘキセン−１−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（１−シクロヘキセン−１−イル）ベンゼン(0.33 g, 1.4 mmol)を用い、標記化合物(0.22 g, 0.47 mmol)を桃色固体として得た(収率41％)。
MS m/z: 465 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.91 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7 Hz), 6.86 (2H, d, J = 7 Hz), 6.03-5.98 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.65 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69-2.58 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.33-2.27 (2H, m), 2.17-2.11 (2H, m), 2.11-2.02 (1H, m), 1.73-1.62 (4H, m), 1.62-1.54 (2H, m), 1.41-1.29 (2H, m)。
実施例１９
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン(0.50 g, 1.8 mmol)を用い、標記化合物(0.070 g, 0.15 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率17％)。
MS m/z: 453 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.27 (1H, t, J = 5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8 Hz), 3.88 (2H, d, J = 5 Hz), 2.93 (2H, d, J = 11 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.96 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.43-1.35 (2H, m)。
実施例２０
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン(1.1 g, 4.9 mmol)を用い、標記化合物(0.46 g, 1.0 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率40％)。
MS m/z: 453 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.85 (2H, d, J = 14 Hz), 2.82 (2H, t, J = 13 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.20-2.09 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 14 Hz), 1.37-1.22 (2H, m)。
実施例２１
｛［（２−｛［１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−シアノベンゼン(0.14 g, 0.74 mmol)を用い、標記化合物(0.07 g, 0.17 mmol)を淡黄色固体として得た(収率46％)。
MS m/z: 410 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.90 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.37 (1H, t, J = 6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 9 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.91 (2H, d, J = 12 Hz), 2.85 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.23-2.12 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.27 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
実施例２２
｛［（２−｛［１−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸

（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（８）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン(2.4 g, 11 mmol)を用い、５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.9 g, 3.5 mmol)を黄色固体として得た(収率50％)。
実施例１−（９）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.35 g, 0.64 mmol)を用い、標記化合物(0.20 g, 0.34 mmol)を赤色油状物質として得た(収率29％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 9.79 (1H, s), 8.35 (1H, t, J = 5 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9 Hz), 7.55-7.45 (2H, m), 7.43-7.33 (3H, m), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz), 5.15 (2H, s), 4.29 (2H, q, J = 8 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5 Hz), 3.97 (2H, d, J = 13 Hz), 2.98 (2H, t, J = 13 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.49 (3H, s), 2.35-2.15 (1H, m), 1.82 (2H, d, 12 Hz), 1.49 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 8 Hz)。
（２）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［４−（１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.20 g, 0.34 mmol)及びプロパン−１,３−ジオール(0.031 mL, 0.41 mmol)をベンゼン(20 mL)に溶解し、室温でｐ−トルエンスルホン酸１水和物(0.0072 g, 0.037 mmol)を加えた後、１９．５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.30(ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.093 g, 0.16 mmol)を黄色油状物質として得た(収率42％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.37 (1H, t, J = 5 Hz), 7.55-7.48 (2H, m), 7.43-7.31 (3H, m), 7.36 (2H, d, J = 9 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz), 5.45 (1H, s), 5.14 (2H, s), 4.29 (2H, q, J = 8 Hz), 4.40-4.23 (4H, m), 4.26 (2H, d, J = 5 Hz), 3.97 (2H, d, J = 13 Hz), 2.89 (2H, t, J = 13 Hz), 2.71 (2H, d, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 2.30-2.20 (1H, m), 1.76 (2H, d, 12 Hz), 1.49 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 8 Hz), 1.34-1.23 (2H, m)。
（３）｛［（２−｛［１−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（１０）、１−（１１）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［４−（１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.093 g, 0.16 mmol)を用いて、標記化合物(0.024 g, 0.060 mmol)を赤色固体として得た(収率37％)。
MS m/z: 413 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.68 (1H, s), 9.36 (1H, t, J = 6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.97 (2H, d, J = 12 Hz), 2.91 (2H, t, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.25-2.13 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.28 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
実施例２３
｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（８）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）ベンゼン(5.0 g, 23.0 mmol)を用い、標記化合物(3.1 g, 5.8 mmol)を黄色油状物質として得た(収率50％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.45-7.35 (5H, m), 6.96 (2H, d, J = 9 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9 Hz), 5.11 (2H, s), 5.01 (2H, s), 3.52 (2H, d, J = 12 Hz), 3.48 (3H, s), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.63 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.10-2.00 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.54 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩
５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(3.1 g, 5.8 mmol)を酢酸エチル(15 mL)及びｔｅｒｔ−ブタノール(7.5 mL)に溶解し、塩化水素ジオキサン溶液(4 M, 7.3 ml)を加えた後、室温で５．２５時間撹拌した。反応液にヘキサン(50 mL)を加えた後、得られた固体をろ取することにより、標記化合物(2.9 g, 5.5 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率95％)。
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ: 12.16 (1H, brs), 7.68 (2H, d, J = 9 Hz), 7.47-7.36 (5H, m), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 5.00 (2H, s), 3.51-3.41 (2H, m), 3.44 (2H, d, J = 12 Hz), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 2.36-2.24 (1H, m), 2.00-1.87 (2H, m), 1.84 (2H, d, J = 12 Hz), 1.51 (9H, s)。
（３）｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（９）〜１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(0.30 g, 0.57 mmol)を用い、標記化合物(0.15 g, 0.37 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率66％)。
MS m/z: 401 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.79 (1H, s), 6.77 (2H, d, J = 8 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.38 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53-2.46 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.04-1.93 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
実施例２４
｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−メトキシベンゼン(0.43 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.07 g, 0.17 mmol)を淡黄色固体として得た(収率15％)。
MS m/z: 415 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.67 (3H, s), 3.47 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59-2.50 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.07-1.96 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.38 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
実施例２５
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン(1.2 g, 5.0 mmol)を用い、標記化合物(0.50 g, 1.1 mmol)を白色固体として得た(収率42％)。
MS m/z: 469 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.68 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.13-2.02 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 13 Hz), 1.40-1.28 (2H, m)。
実施例２６
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−フェノキシベンゼン(0.23 g, 0.92 mmol)を用い、標記化合物(0.10 g, 0.21 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率23％)。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.85 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.33 (2H, t, J = 8 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8 Hz), 6.96-6.89 (6H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.63 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.10-2.00 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.44-1.32 (2H, m)。
実施例２７
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（メチルスルファニル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（メチルスルファニル）ベンゼン(0.47 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.07 g, 0.16 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率14％)。
MS m/z: 431 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.90 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.64 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.63 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.11-2.01 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
実施例２８
（｛［２−（｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン(0.47 g, 2.4 mmol)を用い、標記化合物(0.02 g, 0.05 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率4％)。
MS m/z: 428 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, Pyridine-d5）δ： 12.54 (1H, brs), 10.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 4.66 (2H, d, J = 6 Hz), 3.51 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.77 (6H, brs),2.60 (2H, t, J = 12 Hz), 2.55 (3H, s), 2.08-1.97 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.52 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例２９
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
実施例１−（５）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、実施例２３−（２）で得られた５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(3.0 g, 5.7 mmol)を用い、標記化合物(2.2 g, 3.5 mmol)を得た(収率62％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.43-7.36 (5H, m), 7.11 (2H, d, J = 9 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9 Hz), 5.01 (2H, s), 3.66 (2H, d, J = 12 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.14-2.07 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.56 (9H, s), 1.53-1.45 (2H, m)。
（２）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりにＮ−メチルアニリン(0.35 g, 3.2 mmol)、及び１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔブチル(1.0 g, 1.6 mmol)を用い、標記化合物(0.078 g, 0.16 mmol)を得た(収率10％)。
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.18 (1H, brs), 7.14 (2H, t, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8 Hz), 6.71-6.68 (3H, m), 3.72 (2H, brs), 3.62 (2H, d, J = 11 Hz), 3.16 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.62 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.07-1.97 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.42-1.31 (2H, m)。
実施例３０
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−ニトロベンゼン(0.47 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.04 g, 0.10 mmol)を黄色固体として得た(収率9％)。
MS m/z: 430 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.91 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 8.03 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 7.01 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 4.05 (2H, d, J = 12 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 2.99 (2H, t, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.29-2.19 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.27 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例３１
｛［（２−｛［１−（４−アセチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−ブロモアセトフェノン(0.28 g, 1.4 mmol)を用い、標記化合物(0.072 g, 0.21 mmol)を白色固体として得た(収率24％)。
MS m/z: 427 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.92 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.78 (2H, d, J = 9 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.93 (2H, d, J = 13 Hz), 2.86 (2H, t, J = 13 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (6H, s), 2.23-2.12 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34-1.24 (2H, m)。
実施例３２
｛［（２−｛［１−（４−ベンゾイルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−ブロモベンゾフェノン(0.36 g, 1.4 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.29 mmol)を黄色固体として得た(収率42％)。
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR（400MHz, DMSO-d6）δ： 12.90 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.65-7.59 (5H, m), 7.52 (2H, t, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.97 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, t, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.26-2.10 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36-1.23 (2H, m)。
実施例３３
｛［（２−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン(1.68 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.023 g, 0.055 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率6.5％)。
MS m/z: 421 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.92 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.04-6.90 (3H, m), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.56 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 14 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 14 Hz), 1.41-1.30 (2H, m)。
実施例３４
｛［（２−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン(0.44 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.15 g, 0.37 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率31％)。
MS m/z: 421 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.90 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.21 (1H, q, J = 10 Hz), 6.99-6.92 (1H, m), 6.73-6.68 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.63 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.64 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.11-2.01 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
実施例３５
｛［（２−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼン(1.04 g, 4.6 mmol)を用い、標記化合物(0.12 g, 0.26 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率12％)。
MS m/z: 453 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.53-7.51 (1H, m), 7.36-7.32 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 9 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.23 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81 (2H, d, J = 7 Hz), 2.62 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.11-2.00 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.43 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
実施例３６
｛［（２−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−３，４−ジクロロベンゼン(0.52 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.15 g, 0.33 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率29％)。
MS m/z: 453 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 3 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.72 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.31 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
実施例３７
｛［（２−｛［１−（２，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−２，４−ジメチルベンゼン(0.43 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.06 g, 0.15 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率13％)。
MS m/z: 413 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 6.95 (1H, s), 6.93-6.86 (2H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 2.96 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.07-1.96 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
実施例３８
｛［（２−｛［１−（３，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−３，４−ジメチルベンゼン(0.43 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.08 g, 0.19 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率17％)。
MS m/z: 413 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7 Hz), 6.73 (1H, s), 6.67-6.60 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.57 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.10-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例３９
｛［（２−｛［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゼン(0.44 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.18 g, 0.42 mmol)を白色固体として得た(収率37％)。
MS m/z: 417 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 8 Hz), 7.06-6.91 (3H, m), 3.99 (2H, d, J = 8 Hz), 2.96 (2H, d, J = 15 Hz), 2.80 (2H, t, J = 11 Hz), 2.55 (2H, t, J = 10 Hz), 2.44 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.08-1.95 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 15 Hz), 1.42 (2H, dq, J = 11 Hz, 5 Hz)。
実施例４０
｛［（２−｛［１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−クロロ−２−メチルベンゼン(0.28 g, 1.4 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.26 mmol)を白色固体として得た(収率38％)。
MS m/z: 433 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.80 (1H, brs), 9.34 (1H, t, J = 8 Hz), 7.20 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 10 Hz), 6.99 (1H, d, J = 10 Hz), 3.95 (2H, d, J = 8 Hz), 3.00 (2H, d, J = 11 Hz), 2.80 (2H, t, J = 10 Hz), 2.56 (2H, t, J = 11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.41 (2H, dq, J = 8 Hz, 5 Hz)。
実施例４１
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
亜塩素酸ナトリウム(0.08 g, 0.92 mmol)及びスルファミン酸ナトリウム(0.11 g, 0.92 mmol)をテトラヒドロフラン(6 mL)及び水(1 mL)に溶解し、３℃で塩酸(1 M, 0.92 mL)、続いて実施例１−（１１）で得られた｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸(0.40 g, 0.90 mmol)を加えた後、同温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、減圧下濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.25(ジクロロメタン／メタノール＝１９／１)に対応する分画を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ；ＹＭＣ、溶出溶媒：アセトニトリル／水＝９０／１０)で精製することにより、標記化合物(0.18 g, 0.38 mmol)を白色固体として得た(収率42％)。
MS m/z: 475 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.90 (1H, s), 11.91 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.35 (1H, t, J = 2 Hz), 7.28 (1H, dt, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.21 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.43 (2H, q, J = 12 Hz), 1.24 (9H, s)。
実施例４２
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル トリフルオロメタンスルホネート
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェノール(10 g, 61 mmol)を塩化メチレン(300 mL)に溶解し、３℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(13 mL, 79 mmol)及びピリジン(7.5 mL, 93 mmol)を加えた後、同温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.85(ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(16.7 g, 56.4 mmol)を無色油状物質として得た(収率92％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.30-7.23 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 9 Hz), 2.37 (3H, s), 1.31 (9H, s)。
（２）｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例２−（１）〜２−（７）に準じて、ブロモベンゼンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル トリフルオロメタンスルホネート(14.0 g, 47.2 mmol)を用い、標記化合物(0.69 g, 1.52 mmol)を白色固体として得た(収率3％)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.00 (1H, brs), 7.15 (1H, d, J = 2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8 Hz), 3.50 (2H, d, J = 4 Hz), 2.98 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.00-1.90 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.40 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.23 (9H, s)。
実施例４３
｛［（２−｛［１−（ビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−ブロモビフェニル(0.21 g, 0.92 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.23 mmol)を黄色固体として得た(収率50％)。
MS m/z: 461 (M+H)+;
1H-NMR（400MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7 Hz), 7.55-7.50 (2H, m), 7.40 (2H, t, J = 7 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7 Hz), 7.06-6.97 (2H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.78-2.67 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.14-2.06 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.43-1.31 (2H, m)。
実施例４４
｛［（２−｛［１−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４’−ブロモ−２−フルオロビフェニル(1.3 g, 5.2 mmol)を用い、標記化合物(0.81 g, 1.69 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率41％)。
MS m/z: 479 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.96 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz),7.50-7.45 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 9 Hz), 7.36-7.30 (1H, m), 7.28-7.22 (2H, m), 7.02 (2H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 3.99 (2H, d, J = 5 Hz), 3.77 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 6 Hz), 2.72 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例４５
｛［（２−｛［１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４’−ブロモ−３−フルオロビフェニル(2.6 g, 10.4 mmol)を用い、標記化合物(0.64 g, 1.69 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率16％)。
MS m/z: 479 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.91 (1H, brs), 11.93 (1H, s), 9.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7 Hz), 7.48-7.40 (3H, m), 7.11-7.05 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 7 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 3.77 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 6 Hz), 2.73 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例４６
｛［（２−｛［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−ブロモ−４’−フルオロビフェニル(0.50 g, 2.0 mmol)を用い、標記化合物(0.18 g, 0.38 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率33％)。
MS m/z: 479 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.29 (1H, brs), 7.62 (1H, d, J = 8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 3.89 (2H, d, J = 5 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.03 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
実施例４７
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−ブロモ−４’−メチルビフェニル(0.57 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.16 g, 0.34 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率29％)。
MS m/z: 475 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.15-2.04 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
実施例４８
｛［（２−｛［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−ブロモ−４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル(0.67 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.05 g, 0.10 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率8％)。
MS m/z: 517 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.91 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.30 (9H, s)。
実施例４９
｛［（２−｛［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４’−ブロモビフェニル−４−カルボニトリル(0.69 g, 2.7 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.29 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率13％)。
MS m/z: 486 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.82 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81-2.72 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.19-2.07 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例５０
｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［１−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４’−ブロモ−２−メトキシビフェニル(0.73 g, 2.8 mmol)を用い、標記化合物(0.35 g, 0.71 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率31％)。
MS m/z: 491 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, s), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.28-7.22 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.00-6.95 (1H, m), 6.94 (2H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.72 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例５１
｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４’−ブロモ−３−メトキシビフェニル(0.73 g, 2.8 mmol)を用い、標記化合物(0.42 g, 0.86 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率37％)。
MS m/z: 491 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, s), 11.91 (1H, s), 9.43-9.38 (1H, m), 7.51 (2H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 7.33-7.28 (1H, m), 7.17-7.13 (1H, m), 7.11-7.08 (1H, m), 6.99 (2H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 6.85-6.81 (1H, m), 4.02-3.98 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.15-2.04 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例５２
｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４’−ブロモ−４−メトキシビフェニル(0.61 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.05 g, 0.10 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率9％)。
MS m/z: 491 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.07 (1H, brs), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 6.97 (4H, d, J = 8 Hz), 3.77 (3H, s), 3.71 (2H, d, J = 12 Hz), 3.62 (2H, brs), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例５３
｛［（２−｛［１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４’−ブロモ−２，４−ジフルオロビフェニル(0.75 g, 2.8 mmol)を用い、標記化合物(0.49 g, 0.99 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率43％)。
MS m/z: 497 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 7.52 (1H, q, J = 9 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 9 Hz), 7.13 (1H, t, J = 9 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 5 Hz), 3.76 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.72 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例５４
｛［（２−｛［１−（２’，３’−ジメトキシビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４’−ブロモ−２，３−ジメトキシビフェニル(0.23 g, 0.79 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.27 mmol)を白色固体として得た(収率38％)。
MS m/z: 521 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.40-7.30 (2H, m), 7.10-6.86 (5H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.82 (3H, s), 3.73 (2H, d, J = 11 Hz), 3.52 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, brs), 2.45 (3H, s), 2.16-2.06 (1H, m), 1.76-1.65 (2H, m), 1.46-1.32 (2H, m)。
実施例５５
｛［（２−｛［１−（４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）４−ブロモ−４’−フルオロ−２−メチルビフェニル
４−ブロモ−１−ヨード−２−メチルベンゼン(10.5 g, 35.4 mmol)を１，２−ジメトキシエタン(100 mL)に溶解し、（４−フルオロフェニル）ホウ酸(7.4 g, 52.9 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(1.5 g, 1.84 mmol)及びリン酸カリウム水和物(18.8 g, 88.6 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応液の不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.60(ヘキサン)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(5.1 g, 19.2 mmol)を無色油状物質として得た(収率54％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.42 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.27-7.21 (2H, m), 7.13-7.04 (3H, m), 2.22 (3H, s)。
（２）｛［（２−｛［１−（４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−ブロモ−４’−フルオロ−２−メチルビフェニル(5.5 g, 20.7 mmol)を用い、標記化合物(3.79 g, 7.69 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率45％)。
MS m/z: 493 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.34-7.28 (2H, m), 7.24-7.18 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 8 Hz), 6.84 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.71 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.14-2.03 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例５６
｛［（２−｛［１−（４−ベンジルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）｛［（２−｛［１−（４−ベンジルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
実施例１−（８）〜１−（１０）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ベンジル−４−ブロモベンゼン(0.80 g, 3.2 mmol)を用い、標記化合物(0.34 g, 0.68 mmol)を淡黄色固体として得た(収率43％)。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ： 11.35 (1H, s), 8.48 (1H, t, J = 6 Hz), 7.30-7.23 (2H, m), 7.20-7.14 (3H, m), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.90 (2H, s), 3.62 (2H, d, J = 12 Hz), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 12 Hz), 2.53 (3H, s), 2.07-1.96 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 12 Hz), 1.57-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（２）｛［（２−｛［１−（４−ベンジルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、｛［（２−｛［１−（４−ベンジルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.32 g, 0.63 mmol)を用い、標記化合物(0.23 g, 0.48 mmol)を白色固体として得た(収率76％)。
MS m/z: 475 (M+H)+;
1H-NMR（400MHz, DMSO-d6）δ： 11.86 (1H, brs), 9.35 (1H, t, J = 6 Hz), 7.27-7.21 (2H, m), 7.19-7.11 (3H, m), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 3.79 (2H, s), 3.57 (2H, d, J = 12 Hz), 2.74 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 12 Hz), 2.41 (3H, s), 2.08-1.95 (1H, m), 1.63 (2H, d, J = 12 Hz), 1.32 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
実施例５７
（｛［２−（｛１−［４−（４−フルオロベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（４−フルオロベンジル）ベンゼン(0.78 g, 2.9 mmol)を用い、標記化合物(0.40 g, 0.81 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率35％)。
MS m/z: 493 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.86 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.21 (2H, t, J = 8 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.80 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例５８
（｛［２−（｛１−［４−（４−クロロベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８），１−（９），６−（２），１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）ベンゼン(0.78 g, 2.8 mmol)を用い、標記化合物(0.59 g, 1.60 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率50％)。
MS m/z: 509 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, s), 11.91 (1H, s), 9.42-9.37 (1H, m), 7.33 (2H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7.22 (2H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7.04 (2H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 6.85 (2H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 4.02-3.98 (2H, m), 3.81 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例５９
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（２−メチルベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（２−メチルベンジル）ベンゼン(0.73 g, 2.8 mmol)を用い、標記化合物(0.51 g, 1.04 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率45％)。
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 7.15-7.07 (4H, m), 6.95 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.82 (2H, s), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.08-1.97 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例６０
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（３−メチルベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（３−メチルベンジル）ベンゼン(0.71 g, 2.7 mmol)を用い、標記化合物(0.46 g, 0.94 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率41％)。
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 7.02-6.95 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.76 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例６１
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（４−メチルベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（４−メチルベンジル）ベンゼン(0.73 g, 2.8 mmol)を用い、標記化合物(0.46 g, 0.94 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率41％)。
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.86 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.06 (4H, s), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.76 (2H, s), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例６２
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（４−メトキシベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）ベンゼン(1.18 g, 4.3 mmol)を用い、標記化合物(0.56 g, 1.11 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率32％)。
MS m/z: 505 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (4H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
実施例６３
（｛［２−（｛１−［４−（４−シアノベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）４−（４−ブロモベンジル）ベンゾニトリル
１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン(2.5 g, 10.0 mmol)をトルエン(50 mL)に溶解し、（４−シアノフェニル）ホウ酸(2.2 g, 15.0 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体(0.58 g, 0.50 mmol)及びリン酸カリウム水和物(4.2 g, 19.8 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、８．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.15(ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.47 g, 1.73 mmol)を白色固体として得た(収率17％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.58 (2H, d, J = 7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7 Hz), 3.98 (2H, s)。
（２）（｛［２−（｛１−［４−（４−シアノベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−（４−ブロモベンジル）ベンゾニトリル(0.47 g, 1.73 mmol)を用い、標記化合物(0.05 g, 0.10 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率7％)。
MS m/z: 500 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.91 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例６４
｛［（２−｛［１−（４−ベンジル−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例６３−（１）、６３−（２）に準じて、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンの代わりに４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン(2.7 g, 10.1 mmol)、及び（４−シアノフェニル）ホウ酸の代わりにフェニルホウ酸(1.8 g, 14.8 mmol)を用い、標記化合物(0.36 g, 0.73 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率7％)。
MS m/z: 493 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.82 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 7.30-7.24 (2H, m), 7.20-7.14 (3H, m), 7.07 (1H, t, J = 9 Hz), 6.71-6.65 (2H, m), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.82 (2H, s), 3.65 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.64 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.11-2.01 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 12 Hz), 1.31 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例６５
｛［（２−｛［１−（４−ベンジル−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例６３−（１）、６３−（２）に準じて、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン(2.0 g, 7.6 mmol)、及び（４−シアノフェニル）ホウ酸の代わりにフェニルホウ酸(1.4 g, 11.5 mmol)を用い、標記化合物(0.19 g, 0.39 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率5％)。
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 7.29-7.24 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 7 Hz), 7.18-7.13 (1H, m), 6.99 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 5 Hz), 3.81 (2H, s), 2.97 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.06-1.95 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.40 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例６６
｛［（２−｛［１−（４−ベンジル−２−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）｛［（２−｛［１−（４−ベンジル−２−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
実施例５６−（１）で得られた｛［（２−｛［１−（４−ベンジルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.36 g, 0.72 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(13 mL)に溶解し、室温でＮ−ブロモスクシンイミド(0.14 g, 0.79 mmol)を加えた後、５０℃で２時間撹拌した。反応液にＮ−ブロモスクシンイミド(0.10 g, 0.56 mmol)を加えた後、さらに２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.70(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.13 g, 0.22 mmol)を黄色油状物質として得た(収率31%)。
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.35 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 6 Hz), 7.38 (1H, s), 7.30-7.16 (5H, m), 7.04 (1H, d, J = 10 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.88 (2H, s), 3.30 (2H, d, J = 11 Hz), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 12 Hz), 2.53 (3H, s), 2.05-1.97 (1H, m), 1.74-1.70 (2H, m), 1.60-1.53 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz)。
（２）｛［（２−｛［１−（４−ベンジル−２−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、｛［（２−｛［１−（４−ベンジル−２−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.13 g, 0.22 mmol)を用い、標記化合物(0.085 g, 0.15 mmol)を白色固体として得た(収率68%)。
MS m/z: 553 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.31 (1H , brs), 7.42 (1H, s), 7.30-7.17 (6H, m), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 3.90 (2H, brs), 3.86 (2H, s), 3.16 (2H, d, J = 11 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 10 Hz), 2.43 (3H, s), 2.06-1.97 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 13 Hz), 1.47-1.37 (2H, m)。
実施例６７
｛［（２−｛［１−（３−ベンジルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ベンジル−３−ブロモベンゼン(1.0 g, 4.0 mmol)を用い、標記化合物(0.60 g, 1.26 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率36％)。
MS m/z: 475 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, Pyridine-d5）δ： 12.49 (1H, brs), 10.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.35-7.20 (6H, m), 7.00 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7 Hz), 4.66 (2H, d, J = 6 Hz), 3.98 (2H, s), 3.63 (2H, d, J = 12 Hz), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 12 Hz), 2.55 (3H, s), 2.06-1.96 (1H, m), 1.63 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
実施例６８
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（２−フェニルエチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（２−フェニルエチル）ベンゼン(1.0 g, 3.9 mmol)を用い、標記化合物(0.37 g, 0.76 mmol)を白色固体として得た(収率25％)。
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.90 (1H, brs), 9.35 (1H, t, J = 8 Hz), 7.30-7.12 (5H, m), 7.04 (2H, d, J = 11 Hz), 6.83 (2H, d, J = 11 Hz), 3.95 (2H, d, J = 8 Hz), 3.59 (2H, d, J = 15 Hz), 2.80 (2H, t, J = 11 Hz), 2.85-2.72 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 11 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。
実施例６９
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（１−ナフチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモナフタレン(0.28 mL, 2.0 mmol)を用い、標記化合物(0.20 g, 0.47 mmol)を白色固体として得た(収率47％)。
MS m/z: 435 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.30 (1H, s), 8.52 (1H, t, J = 5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8 Hz), 7.47-7.43 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5 Hz), 3.41 (2H, d, J = 11 Hz), 2.92 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 11 Hz), 2.55 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.84-1.70 (4H, m)。
実施例７０
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（２−ナフチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸 塩酸塩
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−ブロモナフタレン(0.41 g, 2.0 mmol)を用い、標記化合物(0.33 g, 0.67 mmol)を白色固体として得た(収率67％)。
MS m/z: 435 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, CDCl3/DMSO-d6 = 5/1）δ： 11.64 (1H, s), 8.74 (1H, brs), 8.50 (1H, brs), 7.99 (1H, d, J = 9 Hz), 7.94-7.89 (3H, m), 7.61-7.59 (2H, m), 4.19 (2H, d, J = 5 Hz), 3.75 (2H, d, J = 12 Hz), 3.59-3.51 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 5 Hz), 2.64-2.53 (1H, m), 2.48-2.39 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.05-1.97 (2H, m)。
実施例７１
｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［（１−（イソキノリン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、５−ブロモイソキノリン(0.42 g, 2.0 mmol)を用い、標記化合物(69 mg, 0.16 mmol)を淡黄色固体として得た(収率16％)。
MS m/z: 436 (M+H)+;
1H-NMR（400MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 9.25 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 3.35-3.29 (2H, m), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.19-2.09 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.69-1.57 (2H, m)。
実施例７２
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（キノリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、６−ブロモキノリン(0.27 mL, 2.0 mmol)を用い、標記化合物(44 mg, 0.10 mmol)を淡黄色固体として得た(収率10％)。
MS m/z: 436 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 3 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.86 (2H, d, J = 12 Hz), 2.82-2.77 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.18-2.11 (1H, m), 1.73 (2H, d, J = 12 Hz), 1.47-1.37 (2H, m)。
実施例７３
｛［（２−｛［１−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）２−｛［１−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（８）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン(0.49 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.29 g, 0.66 mmol)を黄色油状物質として得た(収率57％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.71 (1H, d, J = 9 Hz), 7.45-7.36 (6H, m), 7.31 (1H, d, J = 2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 5 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 5.01 (2H, s), 3.67 (2H, d, J = 12 Hz), 2.93 (2H, d, J = 7 Hz), 2.74 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.15-2.06 (1H, m), 1.82 (2H, d, J = 12 Hz), 1.62-1.54 (2H, m), 1.60 (9H, s)。
（２）｛［（２−｛［１−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
２−｛［１−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.29 g, 0.66 mmol)をテトラヒドロフラン(2.0 mL)及びメタノール(2.0 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化カリウム水溶液(2 M, 2.0 mL, 4 mmol)を加えた後、６０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、塩酸(1 M, 4.0 mL, 4.0 mmol)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、２−｛［１−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸を黄色油状物質として得た。
これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）(0.16 g, 0.99 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で２０分間撹拌した。反応液にグリシンエチルエステル塩酸塩(0.14 g, 0.99 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.35 mL, 2.0 mmol)を加えた後、室温で２日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.20(ヘキサン／酢酸エチル=２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.32 g, 0.58 mmol)を黄色油状物質として得た(収率88％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.37 (1H, t, J = 5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7 Hz), 7.42-7.34 (4H, m), 7.31 (1H, d, J = 2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 5 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 5.13 (2H, s), 4.29-4.24 (4H, m), 3.68 (2H, d, J = 12 Hz), 2.92 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.81 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（３）｛［（２−｛［１−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例６−（２）、１−（１１）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、｛［（２−｛［１−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.32 g, 0.58 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.31 mmol)を黄色油状物質として得た(収率53％)。
MS m/z: 441 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.70 (1H, brs), 8.63 (1H, t, J = 5 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9 Hz), 7.30 (1H, d, J = 6 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 3.69 (2H, d, J = 12 Hz), 2.97-2.87 (4H, m), 2.53 (3H, s), 2.10-2.02 (1H, m), 1.92-1.84 (4H, m)。
実施例７４
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、７３−（２）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール (422 mg, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(37 mg, 0.081 mmol)を白色固体として得た(収率7％)。
MS m/z: 456 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.47 (1H, brs), 8.63 (1H, t, J = 5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9 Hz), 7.61 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 9 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5 Hz), 3.69 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89-2.82 (4H, m), 2.83 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.14-2.06 (1H, m), 1.82 (2H, d, J = 12 Hz), 1.64 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例７５
｛［（２−｛［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）２−｛［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（７）で得られた５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(0.43 g, 1.0 mmol)、２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール(0.34 g, 2.0 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.38 mL, 2.2 mmol)をｎ−ブタノール(5 mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、１００℃で４．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.21(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.20 g, 0.38 mmol)を無色油状物質として得た(収率38％)。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ： 7.58 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43-7.36 (5H, m), 7.28 (1H, t, J = 8 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8 Hz), 5.01 (2H, s), 4.13 (2H, d, J = 13 Hz), 3.14 (2H, t, J = 13 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.29-2.20 (1H, m), 1.81 (2H, d, J = 13 Hz), 1.59 (9H, s), 1.54-1.43 (2H, m)。
（２）｛［（２−｛［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例７３−（２）、６−（２）、１−（１１）に準じて、２−｛［１−（ベンゾチオフェン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、２−｛［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(200 mg, 0.38 mmol)を用い、標記化合物(90 mg, 0.20 mmol)を白色固体として得た(収率54％)。
MS m/z: 442 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.17 (1H, brs), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 13 Hz), 3.73 (2H, brs), 3.15 (2H, t, J = 13 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.25-2.16 (1H, m), 1.74 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, q, J = 13 Hz)。
実施例７６
｛［（２−｛［１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例７５−（１）、７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾールの代わりに２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール(0.31 g, 2.0 mmol)を用い、標記化合物(0.10 g, 0.24 mmol)を白色固体として得た(収率24％)。
MS m/z: 426 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.43 (1H, brs), 8.57 (1H, t, J = 5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 8 Hz), 4.29-4.24 (4H, m), 3.15 (2H, t, J = 13 Hz), 2.83 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53 (3H, s), 2.26-2.18 (1H, m), 1.81 (2H, d, J = 13 Hz), 1.44 (2H, dq, J = 13 Hz, 4 Hz)。
実施例７７
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例７５−（１）、７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾールの代わりに２−クロロキノキサリン(0.49 g, 3.0 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.25 mmol)を黄色固体として得た(収率13％)。
MS m/z: 437 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.43 (1H, brs), 8.63 (1H, s), 8.54 (1H, t, J = 5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8 Hz), 4.55 (2H, d, J = 13 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5 Hz), 3.05 (2H, t, J = 13 Hz), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.54 (3H, s), 2.29-2.21 (1H, m), 1.84 (2H, d, J = 13 Hz), 1.44 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。
実施例７８
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（キノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例７５−（１）、７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾールの代わりに２−クロロキノリン(0.49 g, 3.0 mmol)を用い、標記化合物(0.039 g, 0.090 mmol)を淡黄色固体として得た(収率5％)。
MS m/z: 436 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.76 (1H, t, J = 5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9 Hz), 7.60-7.56 (2H, m), 7.29 (1H, t, J = 7 Hz), 6.96 (1H, t, d = 9 Hz), 4.46 (2H, d, J = 14 Hz), 4.11 (2H, d, J = 5 Hz), 3.20 (2H, t, J = 14 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.49 (3H, s), 2.31-2.23 (1H, m), 1.92 (2H, d, J = 12 Hz), 1.48-1.40 (2H, m)。
実施例７９
｛［（２−｛［１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル トリフルオロメタンスルホネート
３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−オール(1.1 g, 6.7 mmol)を塩化メチレン(20 mL)に溶解し、−７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.4 mL, 8.0 mmol)及びトリエチルアミン(1.1 mL, 8.0 mmol)を加えた後、同温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.7 g, 5.6 mmol)を無色油状物質として得た(収率84％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.10 (1H, d, J = 8 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 2 Hz), 4.31 (2H, s), 1.35 (6H, s)。
（２）｛［（２−｛［１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル トリフルオロメタンスルホネート(0.41 g, 1.4 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.37 mmol)を白色固体として得た(収率32％)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8 Hz), 6.41 (2H, d, J = 8 Hz), 6.33 (1H, s), 4.13 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.56 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.06-1.98 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, q, J = 12 Hz), 1.23 (6H, s)。
実施例８０
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（１−フェニルインドリン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（インドリン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（８）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、５−ブロモインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.4 g, 4.6 mmol)を用い、５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.2 g, 1.9 mmol)を黄色油状物質として得た(収率61％)。
これを酢酸エチル(5 mL)に溶解し、塩化水素酢酸エチル溶液(4 M, 5 mL, 20 mmol)を加えた後、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.14(ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.65 g, 1.3 mmol)を褐色油状物質として得た(収率67%)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.43-7.35 (5H, m), 6.86 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8 Hz), 5.01 (2H, s), 3.52 (2H, t, J = 8 Hz), 3.43 (2H, d, J = 12 Hz), 2.99 (2H, t, J = 8 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.06-2.00 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.59-1.51 (2H, m)。
（２）｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（１−フェニルインドリン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりに５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（インドリン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.32 g, 0.63 mmol)、及び１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりにブロモベンゼン(0.20 g, 1.3 mmol)を用い、標記化合物(0.18 g, 0.36 mmol)を淡緑色固体として得た(収率57％)。
MS m/z: 502 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 8.98 (1H, brs), 7.30 (2H, t, J = 8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8 Hz), 6.89 (1H, s), 6.85 (1H, t, J = 8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8 Hz), 3.85 (2H, t, J = 8 Hz), 3.50 (2H, s), 3.44 (2H, d, J = 12 Hz), 3.03 (2H, t, J = 8 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.56-2.50 (2H, m), 2.42 (3H, s), 1.99-1.90 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.41-1.34 (2H, m)。
実施例８１
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７５−（１）に準じて、２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾールの代わりに５−ブロモ−２−クロロピリミジン(1.3 g, 6.5 mmol)を用い、標記化合物(1.9 g, 3.3 mmol)を黄色油状物質として得た(収率67％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.26 (2H, s), 7.45-7.33 (5H, m), 5.01 (2H, s), 4.65 (2H, d, J = 10 Hz), 2.89 (2H, t, J = 8 Hz), 2.86 (2H, t, J = 8 Hz), 2.46 (3H, s), 2.30-2.15 (1H, m), 1.74 (2H, d, J = 10 Hz), 1.59 (9H, s), 1.31 (2H, dq, J = 10 Hz, 5 Hz)。
（２）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.28 g, 0.50 mmol)を１，２−ジメトキシエタン(3.0 mL)に溶解し、フェニルホウ酸(0.12 g, 1.0 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.041 g, 0.05 mmol)及びリン酸カリウム水和物(0.23 g, 1.0 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.30(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.23 g, 0.42 mmol)を無色油状物質として得た(収率83％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.54 (2H, s), 7.50-7.24 (10H, m), 5.02 (2H, s), 4.79 (2H, d, J = 13 Hz), 2.95 (2H, t, J = 11 Hz), 2.89 (2H, t, J = 8 Hz), 2.46 (3H, s), 2.30-2.15 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 13 Hz), 1.59 (9H, s), 1.37 (2H, dq, J = 11 Hz, 5 Hz)。
（３）｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（９）〜１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.23 g, 0.42 mmol)を用い、標記化合物(0.084 g, 0.18 mmol)を白色固体として得た(収率43％)。
MS m/z: 463 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.37 (1H, t, J = 5 Hz), 8.69 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8 Hz), 4.69 (2H, d, J = 12 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.30-2.19 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.21 (2H, dq, J = 10 Hz, 5 Hz)。
実施例８２
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（９）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、実施例８１−（１）で得られた５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.55 g, 1.0 mmol)を用い、標記化合物(0.38 g, 0.66 mmol)を黄色油状物質として得た(収率66％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.35 (1H, t, J = 7 Hz), 8.26 (2H, s), 7.51-7.45 (2H, m), 7.42-7.33 (3H, m), 5.12 (2H, s), 4.67 (2H, d, J = 14 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 7 Hz), 2.89 (2H, t, J = 13 Hz), 2.86 (2H, t, J = 6 Hz), 2.46 (3H, s), 2.30-2.15 (1H, m), 1.73 (2H, d, J = 14 Hz), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz), 1.27 (2H, dq, J = 7 Hz, 3 Hz)。
（２）（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.19 g, 0.32 mmol)を１，２−ジメトキシエタン(3.0 mL)に溶解し、（４−メチルフェニル）ホウ酸(0.088 g, 0.65 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.027 g, 0.032 mmol)及びリン酸カリウム水和物(150 mg, 0.65 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.14 g, 0.24 mmol)を無色油状物質として得た(収率73％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.52 (2H, s), 8.36 (1H, t, J = 6 Hz), 7.51-7.45 (2H, m), 7.42-7.33 (7H, m), 5.13 (2H, s), 4.79 (2H, d, J = 13 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6 Hz), 2.95 (2H, t, J = 13 Hz), 2.89 (2H, t, J = 8 Hz), 2.46 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.32-2.22 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 13 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（３）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（１０）、１−（１１）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.14 g, 0.24 mmol)を用い、標記化合物(0.094 g, 0.20 mmol)を白色固体として得た(収率84％)。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.12 (1H, t, J = 13 Hz), 8.65 (2H, s), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz), 4.68 (2H, d, J = 13 Hz), 3.70 (2H, d, J = 5 Hz), 2.92 (2H, t, J = 12 Hz), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.28-2.14 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.19 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
実施例８３
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［２−（４−メチルフェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）５−ブロモ−２−（４−メチルフェニル）ピリミジン
２−ヨード−５−ブロモピリミジン(2.0 g, 7.0 mmol)を１，２−ジメトキシエタン(70 mL)に溶解し、（４−メチルフェニル）ホウ酸(0.95 g, 7.0 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体(0.81 g, 0.70 mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(2M, 10 mL)を加えた後、窒素雰囲気下、１７時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.25 g, 1.0 mmol)を白色固体として得た(収率14％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.81 (2H, s), 8.29 (2H, d, J = 8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8 Hz), 2.42 (3H, s)。
（２）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［２−（４−メチルフェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、５−ブロモ−２−（４−メチルフェニル）ピリミジン(0.25 g, 1.0 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.29 mmol)を黄色固体として得た(収率29％)。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.00 (1H, t, J = 9 Hz), 8.55 (2H, s), 8.15 (2H, d, J = 6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 6 Hz), 3.87 (2H, d, J = 9 Hz), 3.53 (2H, d, J = 8 Hz), 2.79 (2H, t, J = 12 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6 Hz), 2.42 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.13-2.03 (1H, m), 1.73 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。

実施例８４
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例８１−（１）〜８１−（３）に準じて、５−ブロモ−２−クロロピリミジンの代わりに３，６−ジクロロピリダジン(0.45 g, 3.0 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.23 mmol)を白色固体として得た(収率12％)。
MS m/z: 463 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.37 (1H, t, J = 13 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 9 Hz), 4.43 (2H, d, J = 13 Hz), 3.95 (2H, d, J = 7 Hz), 2.95 (2H, t, J = 11 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.13-2.03 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 10 Hz), 1.29 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。
実施例８５
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例８１−（１）、８１−（２）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、５−ブロモ−２−クロロピリミジンの代わりに２，５−ジクロロピラジン(1.5 g, 10.0 mmol)を用い、標記化合物(0.22 g, 0.47 mmol)を白色固体として得た(収率5.9％)。
MS m/z: 463 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.94 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.67 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, t, J = 8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8 Hz), 4.38 (2H, d, J = 12 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 2.93 (2H, t, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.29-2.19 (1H, m), 1.70 (2H, d, J = 8 Hz), 1.26 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
実施例８６
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例８１−（１）〜８１−（３）に準じて、５−ブロモ−２−クロロピリミジンの代わりに２，５−ジクロロピラジン(0.89 g, 6.0 mmol)、及びフェニルホウ酸の代わりに（４−メチルフェニル）ホウ酸を用い、標記化合物(0.026 g, 0.054 mmol)を黄色固体として得た(収率1.3％)。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.34 (1H, t, J = 6 Hz), 8.63 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8 Hz), 4.35 (2H, d, J = 13 Hz), 3.92 (2H, d, J = 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 5 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.13-2.03 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 13 Hz), 1.27 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。
実施例８７
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン(0.42 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.082 g, 0.18 mmol)を白色固体として得た(収率16％)。
MS m/z: 454 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.26 (1H, t, J = 8 Hz), 8.37 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8 Hz), 4.39 (2H, d, J = 8 Hz), 3.86 (2H, d, J = 11 Hz), 2.91 (2H, t, J = 8 Hz), 2.75 (2H, d, J = 10 Hz), 2.43 (3H, s), 2.24-2.16 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 11 Hz), 1.23 (2H, dq, J = 11 Hz, 5 Hz)。
実施例８８
｛［（２−｛［１−（５−ベンジルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（７）で得られた５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(2.2 g, 5.0 mmol)、５−ブロモ−２−クロロピリジン(1.4 g, 7.50 mmol)及び炭酸カリウム(2.1 g, 15 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(50 mL)に懸濁し、１００℃で１７．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.23 g, 0.43 mmol)を無色油状物質として得た(収率8.5％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.16 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 9 Hz), 7.45-7.33 (5H, m), 6.55 (1H, d, J = 9 Hz), 5.01 (2H, s), 4.21 (2H, d, J = 13 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7 Hz), 2.83 (2H, t, J = 11 Hz), 2.45 (3H, s), 2.24-2.14 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.37 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。
（２）｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（５−ベンジルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例８１−（２）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.37 g, 0.67 mmol)、及びフェニルホウ酸の代わりに２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを用い、標記化合物(0.085 g, 0.18 mmol)を白色固体として得た(収率27％)。
MS m/z: 476 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.13 (1H, t, J = 12 Hz), 8.00 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 7 Hz), 7.30-7.14 (5H, m), 6.74 (1H, d, J = 9 Hz), 4.19 (2H, d, J = 12 Hz), 3.78 (2H, s), 3.73-3.63 (2H, m), 2.77-2.68 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.13-2.03 (1H, m), 1.61 (2H, d, J = 12 Hz), 1.21 (2H, dq, J = 7 Hz, 3 Hz)。
実施例８９
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例８１−（２）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.5 g, 2.7 mmol)を用い、標記化合物(0.78 g, 1.7 mmol)を白色固体として得た(収率63％)。
MS m/z: 462 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.97 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.43 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 9 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9 Hz), 4.33 (2H, d, J = 13 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 2.84 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 6 Hz), 2.44 (3H, s), 2.26-2.16 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 11 Hz), 1.24 (2H, dq, J = 11 Hz, 4 Hz)。
実施例９０
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例８１−（２）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.23 g, 0.42 mmol)、及びフェニルホウ酸の代わりに（４−メチルフェニル）ホウ酸を用い、標記化合物(0.093 g, 0.19 mmol)を白色固体として得た(収率46％)。
MS m/z: 476 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.33 (1H, t, J = 13 Hz), 8.40 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9 Hz), 4.32 (2H, d, J = 13 Hz), 3.96-3.91 (2H, m), 2.84 (2H, d, J = 13 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.30-2.18 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 13 Hz), 1.24 (2H, dq, J = 8 Hz, 3 Hz)。
実施例９１
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［６−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、５−ブロモ−２−（４−メチルフェニル）ピリジン(0.62 g, 2.5 mmol)を用い、標記化合物(0.28 g, 0.58 mmol)を黄色固体として得た(収率29％)。
MS m/z: 476 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.21 (1H, t, J = 6 Hz), 8.35 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8 Hz), 3.81 (2H, d, J = 6 Hz), 3.79 (2H, d, J = 8 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7 Hz), 2.75 (2H, d, J = 9 Hz), 2.43 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.18-2.08 (1H, m), 1.70 (2H, d, J = 13 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。
実施例９２
｛［（２−｛［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン(0.32 g, 1.5 mmol)を用い、標記化合物(0.020 g, 0.045 mmol)を白色固体として得た(収率3.7％)。
MS m/z: 447 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.91 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 6.80-6.71 (1H, m), 6.08-5.97 (1H, m), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.48 (2H, d, J = 11 Hz), 3.31 (2H, t, J = 10 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.06-1.96 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.28 (9H, s)。
実施例９３
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニルチオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−ブロモ−５−フェニルチオフェン(0.72 g, 3.0 mmol)を用い、標記化合物(0.025 g, 0.053 mmol)を白色固体として得た(収率5.6％)。
MS m/z: 467 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.91 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.48-7.44 (2H, m), 7.35- 7.28 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 4 Hz), 7.17-7.11 (1H, m), 6.11 (1H, d, J = 4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.52 (2H, t, J = 12 Hz), 3.38-3.31 (2H, m), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 10 Hz), 1.41 (2H, dq, J = 10 Hz, 5 Hz)。
実施例９４
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−ブロモ−５−（４−メチルフェニル）チオフェン(1.1 g, 4.4 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.35 mmol)を黄色固体として得た(収率8.6％)。
MS m/z: 481 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.23 (1H, t, J = 8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 3 Hz), 6.08 (1H, d, J = 3 Hz), 3.82 (2H, d, J = 8 Hz), 3.51 (2H, d, J = 11 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7 Hz), 2.50 (2H, d, J = 10 Hz), 2.43 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.10-1.99 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 11 Hz), 1.40 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。
実施例９５
｛［（２−｛［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール(1.1 g, 5.0 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.25 mmol)を白色固体として得た(収率5.6％)。
MS m/z: 448 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.34 (1H, t, J = 6 Hz), 6.78 (1H, s), 3.92 (2H, d, J = 6 Hz), 3.79 (2H, d, J = 13 Hz), 2.92 (2H, t, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.18-2.08 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.29 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz), 1.26 (9H, s)。
実施例９６
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例８１−（１）、８１−（２）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、５−ブロモ−２−クロロピリミジンの代わりに２，５−ジブロモ−１，３−チアゾール(0.73 g, 3.0 mmol)を用い、標記化合物(0.42 g, 0.89 mmol)を白色固体として得た(収率11％)。
MS m/z: 468 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.28 (1H, t, J = 11 Hz), 7.58 (1H, s), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (2H, t, J = 8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8 Hz), 3.92 (2H, d, J = 11 Hz), 3.86 (2H, d, J = 5 Hz), 3.05 (2H, t, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 8 Hz), 2.44 (3H, s), 2.23-2.13 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 14 Hz, 3 Hz)。
実施例９７
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例８１−（１）、８１−（２）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、５−ブロモ−２−クロロピリミジンの代わりに２，５−ジブロモ−１，３−チアゾール(0.73 g, 3.0 mmol)、及びフェニルホウ酸の代わりに（４−メチルフェニル）ホウ酸を用い、標記化合物(0.058 g, 0.12 mmol)を白色固体として得た(収率6.0％)。
MS m/z: 482 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.12 (1H, t, J = 12 Hz), 7.51 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 3.89 (2H, d, J = 12 Hz), 3.68 (2H, d, J = 5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 10 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.19-2.09 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 10 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。
実施例９８
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（４−メチルフェニル）−１,３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−ブロモ−４−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール(0.17 g, 0.67 mmol)を用い、標記化合物(0.043 g, 0.089 mmol)を黄色固体として得た(収率13％)。
MS m/z: 482 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.92 (1H, brs), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (1H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.94 (2H, d, J = 11 Hz), 3.04 (2H, t, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.24-2.14 (1H, m), 1.72 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。
実施例９９
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニル−１,３−オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−クロロ−５−フェニル−１，３−オキサゾール(0.51 g, 2.8 mmol)を用い、標記化合物(0.080 g, 0.18 mmol)を白色固体として得た(収率9.5％)。
MS m/z: 452 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.94 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 8 Hz), 7.54-7.51 (2H, m), 7.40-7.34 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.24-7.17 (1H, m), 4.02 (2H, d, J = 8 Hz), 3.98 (2H, d, J = 8 Hz), 2.99 (2H, t, J = 11 Hz), 2.78 (2H, d, J = 11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.22-2.12 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 11 Hz), 1.30 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。
実施例１００
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−(４−ブロモフェニル)ピリジン(0.54 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.12 g, 0.26 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率23％)。
MS m/z: 462 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.92 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 3 Hz), 7.94 (2H, d, J = 7 Hz), 7.83-7.76 (2H, m), 7.22-7.20 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.81 (2H, d, J = 13 Hz), 2.79-2.73 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.17-2.07 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 13 Hz), 1.43-1.32 (2H, m)。
実施例１０１
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル}アミノ）酢酸
（１）２−（４−ブロモフェニル）−５−ニトロピリジン
実施例５５−（１）に準じて、４−ブロモ−１−ヨード−２−メチルベンゼンの代わりに２−ブロモ−５−ニトロピリジン(0.40 g, 2.0 mmol)、及び（４−フルオロフェニル）ホウ酸の代わりに（４−ブロモフェニル）ホウ酸(0.48 g, 2.4 mmol)を用い、標記化合物(0.44 g, 1.6 mmol)を白色固体として得た(収率80％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 9.49 (1H, brs), 8.54 (1H, t, J = 9 Hz), 7.98 (2H, d, J = 9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9 Hz)。
（２）（｛［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（｛１−［４−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル}アミノ）酢酸エチル
実施例１−（８）、１−（９）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−（４−ブロモフェニル）−５−ニトロピリジン(0.44 g, 1.6 mmol)を用い、標記化合物(0.20 g, 0.32 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率24％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 9.41 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 9 Hz), 8.34 (1H, brs), 8.02 (2H, d, J = 9 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7 Hz), 7.40-7.34 (3H, m), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6 Hz), 3.96-3.88 (2H, m), 2.93-2.89 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.20 (1H, brs), 1.80 (2H, d, J = 7 Hz), 1.55-1.45 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（３）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル}アミノ）酢酸
実施例６−（２）、１−（１１）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（{［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（｛１−［４−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル}アミノ）酢酸エチル(0.040 g, 0.064 mmol)を用い、標記化合物(0.020 g, 0.039 mmol)を赤褐色固体として得た(収率62％)。
MS m/z: 507 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.33 (2H, brs), 8.51 (1H, d, J = 9 Hz), 8.09 (3H, d, J = 9 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 3.96-3.91 (4H, m), 2.85 (2H, t, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.17 (1H, brs), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.38-1.29 (2H, m)。
実施例１０２
（｛［２−（｛１−［４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル}アミノ）酢酸
実施例１−（１０）、１−（１１）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、実施例2981−（３）で得られた（{［５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（｛１−［４−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル}アミノ）酢酸エチル(0.040 g, 0.064 mmol)を用い、標記化合物(0.015 g, 0.031 mmol)を黄色固体として得た(収率49％)。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.38 (1H, brs), 7.95 (1H, s), 7.74 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8 Hz), 3.98 (2H, d, J = 5 Hz), 3.72 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09 (1H, brs), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41-1.31 (2H, m)。
実施例１０３
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８），１−（９），６−（２），１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、３−(４−ブロモフェニル)ピリジン(0.58 g, 2.5 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.24 mmol)を黄色固体として得た(収率15％)。
MS m/z: 462 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 8.83 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 3.78 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.74 (2H, t, J = 10 Hz), 2.44 (3H, s), 2.16-2.07 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 10 Hz), 1.40-1.32 (2H, m)。
実施例１０４
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸ナトリウム
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに４−(４−ブロモフェニル)ピリジン(0.47 g, 2.0 mmol)を用い、標記化合物(0.20 g, 0.43 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率24％)。
MS m/z: 462 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.71 (1H, brs), 8.52 (2H, d, J = 5 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 5 Hz), 3.80 (2H, d, J = 12 Hz), 3.52 (2H, d, J = 5 Hz), 2.71 (2H, t, J = 12 Hz), 2.57-2.47 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.98-1.87 (1H, m), 1.62 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34-1.23 (2H, m)。
実施例１０５
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−(４−ブロモフェニル)ピリミジン(0.24 g, 1.0 mmol)を用い、標記化合物(0.053 g, 0.12 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率12％)。
MS m/z: 463 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.78 (2H, dd, J = 5 Hz, 2 Hz), 8.22 (2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.28 (1H, dt, J = 5 Hz, 2 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.88 (2H, d, J = 13 Hz), 2.83-2.77 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.20-2.10 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.38-1.30 (2H, m)。
実施例１０６
（｛［２−（｛１−［４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−(４−ブロモフェニル)−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール(0.86 g, 3.5 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.36 mmol)を淡褐色固体として得た(収率15％)。
MS m/z: 478 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.92 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 5.73 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.11-2.04 (1H, m), 1.92 (6H, s), 1.70 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41-1.33 (2H, m)。
実施例１０７
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（チオフェン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−(４−ブロモフェニル)チオフェン(0.94 g, 3.4 mmol)を用い、標記化合物(0.27 g, 0.54 mmol)を褐色固体として得た(収率19％)。
MS m/z: 467 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.93 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.66-7.02 (7H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.77-3.42 (4H, m), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.23-2.11 (1H, m), 1.83-1.66 (2H, m), 1.64-1.32 (2H, m)。
実施例１０８
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（チオフェン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２），１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、３−(４−ブロモフェニル)チオフェン(0.88 g, 3.7 mmol)を用い、標記化合物(0.41 g, 0.88 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率36％)。
MS m/z: 467 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.35 (1H, brs), 7.64 (1H, brs), 7.57 (1H, brs), 7.54 (2H, d, J = 9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 4 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9 Hz), 3.95 (2H, brs), 3.72 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.12-2.03 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41-1.31 (2H, m)。
実施例１０９
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−(４−ブロモフェニル)−１，３−チアゾール(2.0 g, 8.5 mmol)を用い、標記化合物(1.2 g, 2.5 mmol)を白色固体として得た(収率35％)。
MS m/z: 468 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.83 (2H, d, J = 13 Hz), 2.81-2.75 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.18-2.10 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.38-1.30 (2H, m)。
実施例１１０
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−(４−ブロモフェニル) −２−メチル−１，３−チアゾール(1.0 g, 3.9 mmol)を用い、標記化合物(0.60 g, 1.2 mmol)を淡黄色固体として得た(収率38％)。
MS m/z: 482 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.93 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.75 (2H, d, J = 7 Hz), 7.64 (1H, s), 6.96 (2H, d, J = 7 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.69 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.14-2.05 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.40-1.32 (2H, m)。
実施例１１１
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−(４−ブロモフェニル)−１，３−オキサゾール(0.90 g, 4.0 mmol)を用い、標記化合物(0.27 g, 0.60 mmol)を淡褐色固体として得た(収率15％)。
MS m/z: 452 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.08 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.84 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81-2.76 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.19-2.10 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.37-1.27 (2H, m)。
実施例１１２
（｛［２−（｛１−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−(４−ブロモフェニル)−３，５−ジメチルイソオキサゾール(0.70 g, 2.8 mmol)を用い、標記化合物(0.50 g, 1.0 mmol)を黄色固体として得た(収率45％)。
MS m/z: 480 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, brs), 7.18 (2H, d, J = 7 Hz), 7.00 (2H, d, J = 7 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 3.73 (2H, d, J = 11 Hz), 2.78 (2H, d, J = 6 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.13-2.04 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.42-1.31 (2H, m)。
実施例１１３
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン(0.78 g, 3.2 mmol)を用い、標記化合物(0.21 g, 0.45 mmol)を淡黄色固体として得た(収率30％)。
MS m/z: 468 (M+H)+;
1H-NMR（400MHz, DMSO-d6）δ： 9.27 (1H, t, J = 6 Hz), 6.80 (4H, brs), 3.91 (2H, t, J = 3 Hz), 3.46 (2H, d, J = 12 Hz), 2.95 (4H, d, J = 6 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.52 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.06-1.92 (1H, m), 1.71-1.56 (6H, m), 1.52-1.43 (2H, m), 1.42-1.30 (2H, m)。
実施例１１４
（｛［２−（｛１−［４−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−(４−ブロモフェニル)−１−ベンゾチオフェン(0.94 g, 3.3 mmol)を用い、標記化合物(0.08 g, 0.16 mmol)を褐色固体として得た(収率6％)。
MS m/z: 517 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.80 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79-2.73 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.18-2.07 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.41-1.30 (2H, m)。
実施例１１５
（｛［２−（｛１−［４−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）３−(４−ブロモフェニル)−１−ベンゾチオフェン
１−ブロモ−４−ヨードベンゼン(2.0 g, 7.1 mmol)をトルエン(70 mL)及び水(70 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で１−ベンゾチオフェン−３−イルボロン酸(1.3 g, 7.1 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.40 g, 0.35 mmol)及び炭酸ナトリウム(7.4 g, 70 mmol)を加えた後、４．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.63(ヘキサン／酢酸エチル＝６／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.38 g, 1.3 mmol)を無色油状物質として得た(収率19％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.93-7.92 (1H, m), 7.87-7.85 (1H, m), 7.62 (2H, d, J = 9 Hz), 7.46 (2H, d, J = 9 Hz), 7.42-7.39 (3H, m)。
（２）（｛［２−（｛１−［４−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、３−(４−ブロモフェニル)−１−ベンゾチオフェン(0.38 g, 1.3 mmol)を用い、標記化合物(0.096 g, 0.19 mmol)を褐色固体として得た(収率17％)。
MS m/z: 517 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7 Hz), 7.66 (1H, s), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.46-7.40 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.78 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.74 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.16-2.07 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 10 Hz), 1.43-1.35 (2H, m)。
実施例１１６
（｛［２−（｛１−［４−（１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−(４−ブロモフェニル)−１−ベンゾフラン(0.94 g, 3.4 mmol)を用い、標記化合物(0.27 g, 0.54 mmol)を褐色固体として得た(収率19％)。
MS m/z: 501 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.90 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9 Hz), 7.57 (2H, t, J = 8 Hz), 7.26-7.20 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.07-7.01 (2H, m), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.82 (2H, d, J = 13 Hz), 2.82-2.74 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.17-2.09 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41-1.31 (2H, m)。
実施例１１７
（｛［２−（｛１−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−(４−ブロモフェニル)−１，３−ベンゾチアゾール(1.0 g, 3.4 mmol)を用い、標記化合物(0.26 g, 0.51 mmol)を黄色固体として得た(収率22％)。
MS m/z: 518 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 9 Hz), 7.48 (1H, t, J = 8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.90 (2H, d, J = 13 Hz), 2.85 (2H, t, J = 11 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.21-2.11 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 11 Hz), 1.39-1.30 (2H, m)。
実施例１１８
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（イソキノリン−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イソキノリン
実施例１１５−（１）に準じて、１−ブロモ−４−ヨードベンゼンの代わりに、５−ブロモイソキノリン(2.8 g, 13 mmol)、及び１−ベンゾチオフェン−３−イルボロン酸の代わりに、（４−ベンジルオキシフェニル）ホウ酸(3.4 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(4.2 g, 13 mmol)を白色固体として得た(収率定量的)。
MS m/z: 312 (M+H)+。
（２）４−（イソキノリン−５−イル）フェノール
５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イソキノリン(4.2 g, 13 mmol)を酢酸エチル(200 mL)及びエタノール(200 mL)の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム−活性炭素(1.6 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.10(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.5 g, 7.0 mmol)を白色固体として得た(収率 52%)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 9.31 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 6 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6 Hz), 7.68-7.65 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz)。
（３）（４−イソキノリン−５−イル）フェニル トリフルオロメタンスルホネート
実施例１−（５）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、４−（イソキノリン−５−イル）フェノール(1.5 g, 7.0 mmol)を用い、標記化合物(1.2 g, 3.4 mmol)を黄色油状物質として得た(収率49％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 9.34 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8 Hz), 7.71-7.63 (3H, m), 7.58 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz)。
（４）（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（イソキノリン−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに（４−イソキノリン−５−イル）フェニル トリフルオロメタンスルホネート(1.2 g, 3.4 mmol)を用い、標記化合物(0.050 g, 0.19 mmol)を褐色固体として得た(収率17％)。
MS m/z: 512 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.91 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 9.36 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7 Hz), 7.76-7.72 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 7 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.80 (2H, d, J = 13 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 10 Hz), 2.45 (3H, s), 2.17-2.08 (1H, m), 1.72 (2H, d, J = 13 Hz), 1.44-1.35 (2H, m)。
実施例１１９
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（キノリン−８−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）（４−キノリン−８−イル）フェニル トリフルオロメタンスルホネート
実施例１１８−（１）〜（３）に準じて、５−ブロモイソキノリンの代わりに、 ８−ブロモキノリン(1.5 g, 7.2 mmol)を用い、標記化合物(0.56 g, 1.6 mmol)を黄色油状物質として得た(収率22％)。
MS m/z: 354 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ：8.96 (1H, dd, J = 4 Hz, 2 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.80 (2H, d, J = 9 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8 Hz, 7 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz), 7.40 (2H, d, J = 9 Hz)。
（２）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（キノリン−８−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８），１−（９），６−（２），１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに（４−キノリン−８−イル）フェニル トリフルオロメタンスルホネート(0.56 g, 1.6 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.19 mmol)を淡黄色固体として得た(収率25％)。
MS m/z: 512 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.90 (1H, brs), 9.24 (1H, t, J = 6 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4 Hz, 2 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8 Hz, 7 Hz), 7.56-7.53 (3H, m), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 3.78 (2H, d, J = 13 Hz), 2.80 (2H, d, J = 8 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.16-2.07 (1H, m), 1.70 (2H, d, J = 12 Hz), 1.45-1.35 (2H, m)。
実施例１２０
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル トリフルオロメタンスルホネート
実施例１１８−（１）〜（３）に準じて、５−ブロモイソキノリンの代わりに、３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン(1.5 g, 7.6 mmol)を用い、標記化合物(0.56 g, 1.6 mmol)を黄色油状物質として得た(収率22％)。
MS m/z: 343 (M+H)+。
（２）（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル トリフルオロメタンスルホネート(1.0 g, 2.9 mmol)を用い、標記化合物(0.030 g, 0.060 mmol)を淡黄色固体として得た(収率3％)。
MS m/z: 501 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 7 Hz), 7.63 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 7 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.80 (2H, d, J = 13 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.17-2.08 (1H, m), 1.70 (2H, d, J = 12 Hz), 1.43-1.33 (2H, m)。
実施例１２１
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−(４−ブロモフェニル) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン(0.94 g, 3.5 mmol)を用い、標記化合物(0.25 g, 0.50 mmol)を黄色固体として得た(収率22％)。
MS m/z: 501 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.62 (1H, brs), 8.40 (1H, brs), 7.78 (2H, d, J = 8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8 Hz), 7.49 (1H, brs), 7.12 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.81 (2H, d, J = 11 Hz), 2.79-2.74 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.20-2.08 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 13 Hz), 1.41-1.31 (2H, m)。
実施例１２２
（｛［２−（｛１−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）４’−ブロモ−２，３−ジメトキシビフェニル
実施例１１５−（１）に準じて、１−ベンゾチオフェン−３−イルボロン酸の代わりに、（２，３−ジメトキシフェニル）ホウ酸(3.0 g, 17 mmol)を用い、標記化合物(1.3 g, 4.4 mmol)を無色油状物質として得た(収率28％)。
MS m/z: 294 (M+H)+。
（２）４’−ブロモビフェニル−２，３−ジオール
４’−ブロモ−２，３−ジメトキシビフェニル(1.0 g, 3.4 mmol)をトルエン(20 mL)に溶解し、トリブロモボランの塩化メチレン溶液(1.0 M, 14 mL, 14 mmol)を加えた後、室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.60(ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.1 g, 3.4 mmol)を黄色油状物質として得た(収率定量的)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ：7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8 Hz, 8 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 5.42 (1H, brs), 5.28 (1H, brs)。
（３）５−（４−ブロモフェニル）−１，４−ベンゾジオキサン
４’−ブロモビフェニル−２，３−ジオール(1.1 g, 3.4 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解し、室温で１，２−ジブロモエタン(0.89 g, 4.8 mmol)及びフッ化カリウム(1.0 g, 17 mmol)を加えた後、１３５℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.90(ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.46 g, 1.6 mmol)を黄色油状物質として得た(収率47％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.53 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 6.95-6.85 (3H, m), 4.30-4.26 (4H, m)。
（４）（｛［２−（｛１−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、５−（４−ブロモフェニル）−１，４−ベンゾジオキサン(0.46 g, 1.6 mmol)を用い、標記化合物(0.20 g, 0.39 mmol)を白色固体として得た(収率30％)。
MS m/z: 519 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8 Hz), 6.85-6.77 (3H, m), 4.23 (4H, d, J = 11 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.72 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.03 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.42-1.32 (2H, m)。
実施例１２３
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（ピリジン−２−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−（４−ブロモベンジル）ピリジン(0.27 g, 1.1 mmol)を用い、標記化合物(0.10 g, 0.21 mmol)を白色固体として得た(収率21％)。
MS m/z: 476 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.98 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.36 (1H, s), 8.46-8.42 (1H, m), 7.67 (1H, t, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9 Hz), 3.96 (2H, d, J = 5 Hz), 3.94 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 13 Hz), 2.75 (2H, t, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 13 Hz), 1.34 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。
実施例１２４
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）３−（４−ブロモベンジル）ピリジン
臭化銅(2.0 g, 8.6 mmol)及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.2 mL, 11 mmol)をアセトニトリル(60 mL)に溶解し、０℃で４−［（ピリジン−３−イル）メチル］アニリン(1.4 g, 7.3 mmol)のアセトニトリル(60 mL)溶液を加えた後、同温で１時間攪拌した。反応液を室温まで昇温した後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.70(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.95 g, 0.38 mmol)を無色油状物質として得た(収率52％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.53-8.45 (2H, m), 7.45-7.39 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 9 Hz), 7.23-7.19 (1H, m), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 3.93 (2H, s)。
（２）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに３−（４−ブロモベンジル）ピリジン(0.94 g, 3.8 mmol)を用い、標記化合物(0.20 g, 0.41 mmol)を黄色固体として得た(収率14％)。
MS m/z: 476 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 8.46 (1H, s), 8.41-8.35 (1H, m), 7.61-7.55 (1H, m), 7.32-7.25 (1H, m), 6.96 (2H, d, J = 9 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.84 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 11 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。
実施例１２５
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）Ｎ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミド
６−メチルニコチン酸(2.1 g, 15 mmol)をテトラヒドロフラン(150 mL)及びメタノール(150 mL)の混合溶媒に溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩(1.8 g, 18 mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(2.0 mL, 18 mmol) 及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド(5.0 g, 18 mmol)を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに希釈した後、有機層を水で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.10 (酢酸エチル)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.2 g, 12 mmol)を無色油状物質として得た(収率82％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.87 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7 Hz), 3.57 (3H, s), 3.39 (3H, s), 2.61 (3H, s)。
（２）（４−ブロモフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノン
１，４−ジブロモベンゼン(5.8 g, 24 mmol)をテトラヒドロフラン(120 mL)に溶解し、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液(2.6 M, 9.2 mL, 24 mmol)を加えた後、同温で３０分間撹拌した。反応液に−７８℃でＮ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミド(2.2 g, 12 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を加えた後、同温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.40(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.1 g, 7.4 mmol)を白色固体として得た(収率61％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.86 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8 Hz), 7.71-7.63 (4H, m), 7.31 (1H, d, J = 8 Hz), 2.67 (3H, s)。
（３）５−（４−ブロモベンジル）−２−メチルピリジン
（４−ブロモフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノン(0.88 g, 3.0 mmol)、ヒドラジン１水和物(1.5 mL, 30 mmol)及び水酸化カリウム(0.68 g, 12 mmol)をエチレングリコール(7.0 mL)に溶解した後、１５０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.35(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.62 g, 2.4 mmol)を無色油状物質として得た(収率79％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.36 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8 Hz), 3.89 (2H, s), 2.53 (3H, s)。
（４）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、５−（４−ブロモベンジル）−２−メチルピリジン(0.62 g, 2.4 mmol)を用い、標記化合物(0.24 g, 0.49 mmol)を黄色固体として得た(収率27％)。
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.18 (1H, t, J = 6 Hz), 8.31 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 3.78 (2H, s), 3.76 (2H, d, J = 6 Hz), 3.59 (2H, d, J = 11 Hz), 2.74 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。
実施例１２６
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１２５−（１）〜１２５−（４）に準じて、６−メチルニコチン酸の代わりに２−メチルニコチン酸(2.1 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.29 mmol)を黄色固体として得た(収率3％)。
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 6 Hz), 7.15 (1H, t, J = 6 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.85 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例１２７
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（４−メチルピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１２５−（１）〜１２５−（４）に準じて、６−メチルニコチン酸の代わりに４−メチルニコチン酸 塩酸塩(2.6 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(0.070 g, 0.14 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率1％)。
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 8.31 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 5 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.86 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例１２８
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（５−メチルピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１２５−（１）〜１２５−（４）に準じて、６−メチルニコチン酸の代わりに５−メチルニコチン酸(2.7 g, 20 mmol)を用い、標記化合物(0.43 g, 0.88 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率5％)。
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.85 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 8.26 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.79 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例１２９
［（｛２−［（１−｛４−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１２５−（１）〜１２５−（４）に準じて、６−メチルニコチン酸の代わりに５−フルオロニコチン酸(2.5 g, 18 mmol)を用い、標記化合物(0.21 g, 0.43 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率2％)。
MS m/z: 494 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 5 Hz), 8.39 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 10 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8 Hz), 3.99 (2H, d, J = 5 Hz), 3.88 (2H, s), 3.61 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例１３０
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１２５−（１）〜１２５−（４）に準じて、６−メチルニコチン酸の代わりに６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸(2.9 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.32 mmol)を黄色固体として得た(収率3.2％)。
MS m/z: 544 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.68 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.98 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 11 Hz), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.65-2.55 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。
実施例１３１
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１２５−（１）〜１２５−（４）に準じて、６−メチルニコチン酸の代わりに６−メトキシニコチン酸(2.3 g, 15 mmol)、及びエチレングリコールの代わりにピナコールを用い、標記化合物(0.073 g, 0.14 mmol)を白色固体として得た(収率2.8％)。
MS m/z: 506 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.95 (1H, brs), 9.36 (1H, t, J = 6 Hz), 8.03 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7 Hz), 6.84 (2H, d, J = 7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8 Hz), 3.96 (2H, d, J = 6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.75 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 11 Hz), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。
実施例１３２
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛［２−メチル−４−（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例６３−（１）、６３−（２）に準じて、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン(1.2 g, 4.4 mmol) 、及び（４−シアノフェニル）ホウ酸の代わりに（ピリジン−３−イル）ホウ酸(0.65 g, 5.3 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.35 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率8％)。
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 5 Hz), 8.47 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 6 Hz), 7.29 (1H, t, J = 6 Hz), 7.02 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.85 (2H, s), 2.97 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.07-1.95 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.40 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例１３３
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛［３−メチル−４−（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例６３−（１）、６３−（２）に準じて、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンの代わりに４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン(1.7 g, 6.3 mmol)、及び（４−シアノフェニル）ホウ酸の代わりに（ピリジン−３−イル）ホウ酸(0.94 g, 7.6 mmol)を用い、標記化合物(0.23 g, 0.47 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率7％)。
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.84 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 8.39 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 6 Hz), 7.28 (1H, t, J = 6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8 Hz), 6.74 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.85 (2H, s), 3.61 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例１３４
［（｛２−［（１−｛［２−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例６３−（１）、６３−（２）に準じて、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン(1.7 g, 6.5 mmol)、及び（４−シアノフェニル）ホウ酸の代わりに（ピリジン−３−イル）ホウ酸(0.96 g, 7.8 mmol)を用い、標記化合物(0.05 g, 0.10 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率2％)
MS m/z: 494 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.95 (1H, brs), 9.36 (1H, brs), 8.49 (1H, s), 8.42-8.38 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 14 Hz), 6.98-6.91 (2H, m), 3.97 (2H, d, J = 5 Hz), 3.88 (2H, s), 3.27 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.07-1.97 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.39 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例１３５
［（｛２−［（１−｛［３−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例６３−（１）、６３−（２）に準じて、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンの代わりに４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン(1.5 g, 5.6 mmol)、及び（４−シアノフェニル）ホウ酸の代わりに（ピリジン−３−イル）ホウ酸(1.0 g, 8.1 mmol)を用い、標記化合物(0.05 g, 0.10 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率2％)。
MS m/z: 494 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 8.44 (1H, s), 8.41-8.37 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 8 Hz), 7.32-7.27 (1H, m), 7.11 (1H, t, J = 8 Hz), 6.71 (1H, s), 6.68 (1H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.86 (2H, s), 3.67 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.65 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.12-2.01 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 12 Hz), 1.31 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例１３６
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］（４−ブロモフェニル）メタノン
実施例１２５−（２）に準じて、１，４−ジブロモベンゼンの代わりに２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン(2.7 g, 10 mmol)、及びＮ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミドの代わりに４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(2.2 g, 9.0 mmol)を用い、標記化合物(0.45 g, 1.2 mmol)を白色固体として得た(収率14％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.60 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 9 Hz), 7.66 (4H, s), 7.50-7.43 (2H, m), 7.42-7.34 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 5.48 (2H, s)。
（２）２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）ピリジン
実施例１２５−（３）に準じて、（４−ブロモフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノンの代わりに［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］（４−ブロモフェニル）メタノン(0.37 g, 1.0 mmol)、及びエチレングリコールの代わりにピナコール(4.0 mL)を用いて、標記化合物(0.20 g, 0.57 mmol)を無色油状物質として得た(収率58％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.01 (1H, s), 7.50-7.26 (7H, m), 7.04 (2H, d, J = 8 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8 Hz), 5.35 (2H, s), 3.85 (2H, s)。
（３）［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例１−（８），１−（９），６−（２）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）ピリジン(1.9 g, 5.3 mmol)を用い、標記化合物(0.24 g, 0.46 mmol)を無色油状物質として得た(収率11％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.36 (1H, brs), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 10 Hz), 7.09-6.95 (3H, m), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 6.51 (1H, d, J = 10 Hz), 4.27 (2H, q, J = 6 Hz), 4,21 (2H, d, J = 6 Hz), 3.68-3.63 (2H, m), 3.63 (2H, s), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 12 Hz), 2.53 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.74 (2H, d, J = 13 Hz), 1.50 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 6 Hz)。
（４）［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.24 g, 0.46 mmol)を用い、標記化合物(0.13 g, 0.26 mmol)を白色固体として得た(収率56％)。
MS m/z: 492 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.41 (1H, brs), 9.15 (1H, t, J = 2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9 Hz), 7.13 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 6.24 (1H, d, J = 9 Hz), 3.74 (2H, d, J = 2 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 3.53 (2H, s), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 13 Hz), 1.34 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。
実施例１３７
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）５−（ベンジルオキシ）ニコチン酸メチル
５−ヒドロキシニコチン酸メチル(3.8 g, 25 mmol)、臭化ベンジル(5.1 g, 30 mmol)及び炭酸カリウム(6.9 g, 50 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(150 mL)に溶解し、６０℃で６．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を水で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.50 (ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(3.0 g, 12 mmol)を黄色油状物質として得た(収率50％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.84 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.50-7.34 (5H, m), 5.15 (2H, s), 3.95 (3H, s)。
（２）５−（ベンジルオキシ）ニコチン酸
５−（ベンジルオキシ）ニコチン酸メチル(3.0 g, 12 mmol)をテトラヒドロフラン(70 mL)及びメタノール(70 mL)の混合溶液に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 70 mL, 70 mmol)を加えた後、室温で４５分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に塩酸(1 M)を加えて中性にすると固体が析出した。析出物をろ過した後、減圧下乾燥することにより、標記化合物の粗生成物(2.9 g, 12 mmol)を得た(収率定量的)。
MS m/z: 230 (M+H)+。
（３）３−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）ピリジン
実施例１２５−（１）〜１２５（３）に準じて、６−メチルニコチン酸の代わりに５−（ベンジルオキシ）ニコチン酸(2.9 g, 12 mmol)を用い、標記化合物(1.5 g, 4.3 mmol)を黄色油状物質として得た(収率41％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.24 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38-7.32 (5H, m), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 6.97 (1H, s), 5.05 (2H, s), 3.90 (2H, s)。
（４）｛［（２−｛［１−（４−｛［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
実施例１−（８），１−（９），６−（２）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、３−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）ピリジン(1.5 g, 4.3 mmol)を用い、標記化合物(0.95 g, 1.6 mmol)を黄色油状物質として得た(収率48％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.36 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 8.21 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.43-7.26 (5H, m), 7.04 (2H, d, J = 8 Hz), 7.03 (1H, s), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 5.04 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 3.86 (2H, s), 3.63 (2H, d, J = 12 Hz), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68 (2H, t, J = 10 Hz), 2.53 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.58-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（５）［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
｛［（２−｛［１−（４−｛［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝フェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.70 g, 1.2 mmol)を酢酸エチル(100 mL)に溶解し、１０％パラジウム−活性炭素(0.30 g)を加え、水素雰囲気下、室温で１時間４５分撹拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.15(酢酸エチル)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.42 g, 0.81 mmol)を無色油状物質として得た(収率70%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.36 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 8.03 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (1H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 3.86 (2H, s), 3.64 (2H, d, J = 13 Hz), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 10 Hz), 2.53 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.58-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（６）［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.42 g, 0.81 mmol)を用い、標記化合物(0.40 g, 0.81 mmol)を黄色固体として得た(収率100％)。
MS m/z: 492 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.90 (1H, brs), 9.10 (1H, t, J = 4 Hz), 7.93 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 6.91 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 3.75 (2H, s), 3.68 (2H, d, J = 4 Hz), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.74 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.05-1.95 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.39-1.27 (2H, m)。
実施例１３８
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（ピリジン−４−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１２４−（１）、１２４−（２）に準じて、４−［（ピリジン−３−イル）メチル］アニリンの代わりに、４−［（ピリジン−４−イル）メチル］アニリン(3.5 g, 19 mmoL)を用い、標記化合物(0.063 g, 0.13 mmol)を黄色固体として得た（収率2.3％）
MS m/z: 476 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.13 (1H, brs), 9.30 (1H, t, J = 5 Hz), 8.42 (2H, d, J = 6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9 Hz), 3.90 (2H, d, J = 5 Hz), 3.84 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 11 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。
実施例１３９
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（ピリダジン−４−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）４−（４−ブロモベンジル）ピリダジン
実施例１２５−（１）〜（３）に準じて、６−メチルニコチン酸の代わりにピリダジン−４−カルボン酸(2.7 g, 22 mmol)を用い、標記化合物(0.78 g, 3.1 mmol)を無色固体として得た(収率14％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 9.11-9.04 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 7 Hz), 7.19 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 7 Hz), 3.95 (2H, s)。
（２）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（ピリダジン−４−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに４−（４−ブロモベンジル）ピリダジン(0.78 g, 3.1 mmol)を用い、標記化合物(0.084 g, 0.18 mmol)を黄色固体として得た(収率7.3％)。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 4 Hz), 9.15-9.05 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 4 Hz), 3.88 (2H, s), 3.62 (2H, d, J = 11 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.61 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。
実施例１４０
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（ピラジン−２−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）２−（４−ブロモベンジル）ピラジン
実施例１２５−（１）〜（３）に準じて、６−メチルニコチン酸の代わりにピラジン−２−カルボン酸(1.9 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(1.9 g, 7.7 mmol)を黄色油状物質として得た(収率79％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.53-8.41 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 4.12 (2H, s)。
（２）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（ピラジン−２−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−（４−ブロモベンジル）ピラジン(1.1 g, 4.5 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.35 mmol)を黄色固体として得た(収率12％)。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 8.60-8.43 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, s), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.60 (2H, d, J = 11 Hz), 2.74 (2H, d, J = 8 Hz), 2.60 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。
実施例１４１
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール(2.2 g, 9.1 mmol)を用い、標記化合物(0.84 g, 1.8 mmol)を白色固体として得た(収率26％)。
MS m/z: 464 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.94 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 6.78-6.74 (1H, m), 5.99-5.94 (1H, m), 4.94 (2H, s), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.64 (2H, d, J = 13 Hz), 3.35 (2H, brs), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.62 (2H, t, J = 13 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 11 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。
実施例１４２
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム(1.4 g, 12 mmol)及び１８−クラウン−６−エーテル(0.26 g, 1.0 mmol)をジエチルエーテル(25 mL)に溶解し、ピラゾール(0.68 g, 10 mmol)を加えた後、室温で１５分間攪拌した。反応液に１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンのジエチルエーテル(25 mL)溶液を加えた後、１．５時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.2 g, 9.5 mmol)を無色油状物質として得た(収率95％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.57-7.54 (1H, m), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42-7.36 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 8 Hz), 6.32-6.27 (1H, m), 5.28 (2H, s)。
（２）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール(2.2 g, 9.1 mmol)を用い、標記化合物(0.49 g, 1.1 mmol)を白色固体として得た(収率16％)。
MS m/z: 465 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 5 Hz), 7.77-7.72 (1H, m), 7.43-7.39 (1H, m), 7.09 (2H, d, J = 8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 6.27-6.20 (1H, m), 5.17 (2H, s), 3.99 (2H, d, J = 5 Hz), 3.64 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.63 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 11 Hz), 1.32 (2H, dq, J = 10 Hz, 3 Hz)。
実施例１４３
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（キノリン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）３−（４−ブロモベンジル）キノリン
実施例１２５−（１）〜（３）に準じて、６−メチルニコチン酸の代わりにキノリン−３−カルボン酸(2.6 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(1.5 g, 5.1 mmol)を黄色固体として得た(収率34％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.79 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8 Hz), 7.86 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.68 (1H, t, J = 8 Hz) , 7.53 (1H, t, J = 8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7 Hz), 4.13 (2H, s)。
（２）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（キノリン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、３−（４−ブロモベンジル）キノリン(1.3 g, 4.5 mmol)を用い、標記化合物(0.73 g, 1.4 mmol)を白色固体として得た(収率46％)。
MS m/z: 526 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.95 (1H, brs), 11.94 (1H, brs), 9.33 (1H, t, J = 3 Hz), 8.80 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9 Hz), 7.69 (1H, t, J = 9 Hz) , 7.57 (1H, t, J = 9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 4.04 (2H, s), 3.93 (2H, d, J = 3 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.74 (2H, d, J = 8 Hz), 2.59 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。
実施例１４４
［（｛２−［（１−｛４−［（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）１−（４−ブロモベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
４−ブロモベンズアルデヒド(1.9 g, 10 mmoL)及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン(1.1 g, 11 mmol)を塩化メチレン(50 mL)に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(3.0 g, 14 mmol)及び酢酸(0.80 mL, 14 mmo1)を加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.2 g, 7.4 mmol)を無色油状物質として得た(収率74％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.43 (2H, d, J = 6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9 Hz), 6.96 (1H, t, J = 9 Hz), 6.59 (1H, t, J = 9 Hz), 6.44 (1H, d, J = 9 Hz), 4.41 (2H, s), 3.38-3.31 (2H, m), 2.86-2.77 (2H, m), 2.09-1.97 (2H, m)。
（２）［（｛２−［（１−｛４−［（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−（４−ブロモベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン(2.1 g, 7.0 mmol)を用い、標記化合物(0.62 g, 1.2 mmol)を白色固体として得た(収率23％)。
MS m/z: 530 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.29 (1H, t, J = 5 Hz), 7.10-7.04 (2H, m), 6.86 (4H, d, J = 8 Hz), 6.51-6.47 (1H, m), 6.46-6.40 (1H, m), 4.34 (2H, s), 3.90 (2H, d, J = 5 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 3.31 (2H, t, J = 6 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 6 Hz), 2.59 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.93-1.85 (2H, m), 1.66 (2H, d, J = 11 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 10 Hz, 3 Hz)。
実施例１４５
［（｛２−［（１−｛４−［（１，３−ジオキサン−２−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸

（１）２−（４−ブロモベンジル）−１，３−ジオキサン
（４−ブロモフェニル）アセトアルデヒド(3.7 g, 18 mmol)及びプロパン−１,３−ジオール(1.5 g, 20 mmol)をベンゼン(150 mL)に溶解し、室温でｐ−トルエンスルホン酸１水和物(0.18 g, 0.92 mmol)を加えた後、１７．５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.9 g, 7.5 mmol)を黄色油状物質として得た（収率41％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.43 (2H, d, J = 8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8 Hz), 4.73-4.62 (1H, m), 4.19-4.08 (4H, m), 2.89-2.82 (2H, m), 2.17-2.05 (2H, m)。
（２）［（｛２−［（１−｛４−［（１，３−ジオキサン−２−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、２−（４−ブロモベンジル）−１，３−ジオキサン(0.77 g, 3.0 mmol)を用い、標記化合物(0.15 g, 0.32 mmol)を白色固体として得た(収率13％)。
MS m/z: 485 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.02 (2H, d, 11 Hz), 6.81 (2H, d, J = 11 Hz), 4.59 (1H, t, J = 5 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.99-3.92 (2H, m), 3.70-3.59 (2H, m), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.66 (2H, d, J = 6 Hz), 2.60 (2H, t, J = 11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.93-1.85 (2H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.32 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。
実施例１４６
［（｛２−［（１−｛４−［（５,５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１４５−（１）、１４５−（２）に準じて、プロパン−１,３−ジオールの代わりに２,２−ジメチルプロパン−１,３−ジオール(1.6 g, 15.0 mmol)を用い、標記化合物(0.62 g, 1.2 mmol)を白色固体として得た(収率22％)。
MS m/z: 513 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 7.04 (2H, d, 7 Hz), 6.81 (2H, d, J = 7 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.60 (2H, d, J = 8 Hz), 3.50 (2H, d, 11 Hz), 3.38-3.32 (2H, m), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, d, J = 4 Hz), 2.60 (2H, t, J = 11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz), 1.08 (3H, s), 0.66 (3H, s)。
実施例１４７
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１４５−（１）、１４５−（２）に準じて、（４−ブロモフェニル）アセトアルデヒドの代わりに（４−ブロモフェニル）アセトン(2.6 g, 12 mmol)、及びプロパン−１,３−ジオールの代わりに２,２−ジメチルプロパン−１,３−ジオール(1.6 g, 13 mmol)を用い、標記化合物(0.39 g, 0.73 mmol)を白色固体として得た(収率18％)。
MS m/z: 527 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.30 (1H, brs), 9.33 (1H, t, J = 6 Hz), 7.04 (2H, d, 8 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8 Hz), 3.93 (2H, d, J = 6 Hz), 3.60 (2H, d, J = 8 Hz), 3.48 (2H, d, 11 Hz), 3.38-3.32 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, d, J = 4 Hz), 2.59 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz), 0.89 (3H, s), 0.84 (3H, s)。
実施例１４８
｛［（２−｛［１−（２，３’−ビピリジン−６’−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（２，３’−ビピリジン−６’−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
実施例８８−（１）で得られた５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.74 g, 1.3 mmol)をテトラヒドロフラン(30 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.16 g, 0.13 mmol)及び２−ピリジル臭化亜鉛のテトラヒドロフラン溶液(0.50 M, 4.0 mL, 2.0 mmol)を加えた後、６０℃で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.2(ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.80 g, 1.3 mmol)を黄色油状物質として得た（収率定量的）。
MS m/z: 552 (M+H)+。
（２）｛［（２−｛［１−（２，３’−ビピリジン−６’−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（９）〜１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（２，３’−ビピリジン−６’−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔブチル(0.80 g, 1.3 mmol)を用い、標記化合物(0.12 g, 0.26 mmol)を得た(収率20%)。
MS m/z: 463 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.81 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8 Hz), 7.80 (1H, t, J = 8 Hz), 7.25-7.22 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9 Hz), 4.38 (2H, d, J = 13 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 2.88 (2H, t, J = 11 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.26-2.17 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 11 Hz), 1.29-1.19 (2H, m)。
実施例１４９
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛５−［（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（１−｛５−［（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例８８−（１）で得られた５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.55 g, 1.0 mmol)を１，４−ジオキサン(10 mL)に溶解し、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン(0.31 g, 1.2 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.082 g, 0.10 mmol)及び酢酸カリウム (0.30 g, 3.0 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、２．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン(8 mL)、エタノール(5 mL)及び水(5 mL)の混合溶媒に溶解し、 室温で３−（ブロモメチル）ピリジン 臭化水素酸塩(0.31 g, 1.2 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体(0.23 g, 0.20 mmol)及び炭酸ナトリウム(0.53 g, 5.0 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.30(酢酸エチル／メタノール＝１０／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.44 g, 0.78 mmol)を黄色油状物質として得た(収率78％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.49 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.73-7.62 (2H, m), 7.60-7.52 (1H, m), 7.51-7.37 (3H, m), 7.26-7.15 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9 Hz), 5.01 (2H, s), 4.21 (2H, d, J = 13 Hz), 3.83 (2H, s), 2.87 (2H, t, J = 7 Hz), 2.83 (2H, t, J = 11 Hz), 2.45 (3H, s), 2.24-2.14 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.37 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。
（２）［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛５−［（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（９）、６−（２），１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（１−｛５−［（ピリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.44 g, 0.78 mmol)を用い、標記化合物(0.12 g, 0.25 mmol)を白色固体として得た(収率32％)。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.76 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 8.49 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.34-7.26 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 9 Hz), 4.20 (2H, d, J = 12 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.81 (2H, s), 2.75 (2H, d, J = 6 Hz), 2.74 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.20-2.08 (1H, m), 1.62 (2H, d, J = 13 Hz), 1.22 (2H, dq, J = 8 Hz, 3 Hz)。
実施例１５０
（｛［２−（｛１−［４−（シクロプロピルメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）ベンゼン(0.29 g, 1.4 mmol)を用い、標記化合物(0.32 g, 0.74 mmol)を白色固体として得た(収率64％)。
MS m/z: 439 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.39 (2H, d, J = 7 Hz), 2.08-1.99 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, q, J = 12 Hz), 0.93-0.85 (1H, m), 0.43 (2H, d, J = 7 Hz), 0.14 (2H, d, J = 4 Hz)。
実施例１５１
（｛［２−（｛１−［４−（シクロへキシルメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［４−（シクロへキシリデンメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（８）、１−（９）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（シクロへキシリデンメチル）ベンゼン(1.96 g, 7.8 mmol)を用い、標記化合物(0.82 g, 1.4 mmol)を黄色油状物質として得た(収率23％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.35 (1H, t, J = 5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7 Hz), 7.41-7.32 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8 Hz), 6.13 (1H, s), 5.12 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5 Hz), 3.66 (2H, d, J = 12 Hz), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.38 (2H, t, J = 5 Hz), 2.23 (2H, m), 2.08-1.95 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.66-1.51 (6H, m), 1.54 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（２）（｛［２−（｛１−［４−（シクロへキシルメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（１０）、１−（１１）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［４−（シクロへキシリデンメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.41 g, 0.69 mmol)を用い、標記化合物(0.23 g, 0.48 mmol)を白色固体として得た(収率70％)。
MS m/z: 481 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, CD3OD）δ： 7.40-7.33 (2H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 4.15 (2H, s), 3.65 (2H, d, J = 10 Hz), 3.46-3.36 (2H, m), 2.92 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 10Hz), 2.52 (3H, s), 2.41-2.29 (2H, m), 2.05-1.96 (2H, m), 1.81-1.59 (4H, m), 1.57-1.47 (2H, m), 1.27-1.13 (2H, m), 1.25 (2H, dq, J = 10 Hz, 5 Hz), 1.01-0.95 (2H, m)。
実施例１５２
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（１−ヒドロキシシクロへキシル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）］シクロへキシル｝メチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例６−（２）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、実施例１５１−（１）で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［４−（シクロへキシリデンメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.41 g, 0.69 mmol)を用い、標記化合物(0.089 g, 0.18 mmol)を無色油状物質として得た(収率24％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.36 (1H, brs), 8.49 (1H, t, J = 5 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8 Hz), 4.29 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 3.61 (2H, d, J = 10 Hz), 3.14 (2H, s), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 11 Hz), 2.53 (3H, s), 2.09-1.95 (5H, m), 1.89-1.81 (2H, m), 1.80-1.70 (2H, m), 1.62-1.48 (4H, m), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz), 1.31-1.28 (2H, m)。
（２）［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（１−ヒドロキシシクロへキシル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）］シクロへキシル｝メチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.15 g, 0.24 mmol)を用い、標記化合物(0.089 g, 0.18 mmol)を白色固体として得た(収率76％)。
MS m/z: 497 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 3 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 3 Hz), 3.89 (1H, brs), 3.59 (2H, d, J = 9 Hz), 2.77 (2H, d, J = 6 Hz), 2.59 (2H, t, J = 8 Hz), 2.44 (3H, s), 2.41-2.32 (2H, m), 2.05-1.96 (1H, m), 1.70-1.60 (4H, m), 1.57-1.47 (2H, m), 1.41-1.30 (4H, m), 1.29-1.19 (2H, m), 1.16-1.06 (2H, m)。
実施例１５３
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（１−メトキシシクロへキシル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）１−（４−ブロモベンジル）シクロへキシル トリフルオロアセテート
１−ブロモ−４−（シクロへキシリデンメチル）ベンゼン(1.3 g, 5.0 mmol)を塩化メチレン(50 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(50 mL)を加えた後、室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.50(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.6 g, 4.3 mmol)を無色油状物質として得た(収率86％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 3.20 (2H, s), 2.34-2.25 (2H, m), 1.68-1.55 (4H, m), 1.50-1.39 (4H, m)。
（２）１−（４−ブロモベンジル）シクロへキサノール
１−（４−ブロモベンジル）シクロへキシル トリフルオロアセテート(1.6 g, 4.3 mmol)をテトラヒドロフラン(25 mL)及びメタノール(25 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 25 mL)を加えた後、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を塩酸(1 M)で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.30(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.1 g, 3.9 mmol)を白色固体として得た(収率91％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8 Hz), 3.57 (1H, brs), 2.70 (2H, s), 1.62-1.38 (10H, m) 。
（３）１−（４−ブロモベンジル）シクロへキシル メチル エーテル
１−（４−ブロモベンジル）シクロへキサノール(1.1 g, 3.9 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(50 mL)に溶解し、室温で水素化ナトリウム(0.19 g , 4.3 mmol)を加えた後、５０℃で３０分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル(0.29 mL, 4.7 mmol)を加えた後、さらに同温で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.70(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.38 g, 1.3 mmol)を無色油状物質として得た(収率34％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 3.29 (3H, s), 2.68 (2H, s), 1.62-1.60 (2H, m), 1.56-1.40 (4H, m), 1.28-1.14 (4H, m) 。
（４）［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［（１−メトキシシクロへキシル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−（４−ブロモベンジル）シクロへキシル メチル エーテル(0.38 g, 1.3 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.21 mmol)を白色固体として得た(収率21％)。
MS m/z: 511 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.33 (1H, t, J = 6 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9 Hz), 3.95 (2H, d, J = 6 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 3.17 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.57 (2H, s), 2.44 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.60-1.44 (2H, m), 1.44-1.30 (4H, m), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz), 1.28-1.14 (4H, m)。
実施例１５４
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル トリフルオロメタンスルホネート
実施例７９−（１）に準じて、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−オールの代わりに、４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェノール(2.1 g, 10 mmol)を用い、標記化合物(3.4 g, 10 mmol)を無色油状物質として得た(収率定量的）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.35-7.10 (9H, m), 1.68 (6H, s)。
（２）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル トリフルオロメタンスルホネート(3.4 g, 10 mmol)を用い、標記化合物(0.41 g, 0.82 mmol)を白色固体として得た(収率10％)。
MS m/z: 503 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.14 (1H, t, J = 11 Hz), 7.29-7.10 (5H, m), 7.02 (2H, d, J = 10 Hz), 6.81 (2H, d, J = 10 Hz), 3.78-3.68 (2H, m), 3.59 (2H, d, J = 10 Hz), 2.75 (2H, t, J = 8 Hz), 2.58 (2H, t, J = 10 Hz), 2.42 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 11 Hz), 1.58 (6H, s), 1.34 (2H, dq, J = 13 Hz, 5 Hz)。
実施例１５５
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチルメチルエーテル(0.95 g, 3.4 mmol)を用い、標記化合物(0.078 g, 0.16 mmol)を白色固体として得た(収率6.1％)。
MS m/z: 491 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 8 Hz), 7.35-7.31 (2H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 7.20-7.11 (1H, m), 7.15 (2H, d, J = 11 Hz), 6.83 (2H, d, J = 11 Hz), 5.65 (1H, s), 5.58 (1H, s), 3.99 (2H, d, J = 8 Hz), 3.60 (2H, d, J = 8 Hz), 2.75 (2H, t, J = 5 Hz), 2.60 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 11 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 11 Hz, 5 Hz)。
実施例１５６
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（２−ピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）４−［（２−ピリジン−２−イル）エチル］フェニル トリフルオロメタンスルホネート
実施例７９−（１）に準じて、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−オールの代わりに、４−［（２−ピリジン−２−イル）エチル］フェノール(0.82 g, 4.1 mmol)を用い、標記化合物(1.2 g, 3.7 mmol)を淡黄色固体として得た(収率90％)。
1H-NMR（500MHz, CDCL3）δ： 8.57 (1H, d, J = 4 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz), 7.17-7.12 (3H, m), 7.05 (1H, d, J = 8 Hz), 3.09 (4H, brs)。
（２）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、７３−（２）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−［（２−ピリジン−２−イル）エチル］フェニル トリフルオロメタンスルホネート(0.46 g, 1.4 mmol)を用い、標記化合物(0.12 g, 0.24 mmol)を白色固体として得た(収率21％)。
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 8.49 (1H, d, J = 4 Hz), 7.66 (1H, t, J = 8 Hz), 7.23-7.17 (2H, m), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 5 Hz), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.96 (2H, t, J = 8 Hz), 2.86 (2H, t, J = 8 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.07-2.00 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 13 Hz), 1.39-1.31 (2H, m)。
実施例１５７
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（２−ピリジン−３−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）４−［（２−ピリジン−３−イル）エチル］フェニル トリフルオロメタンスルホネート
実施例７９−（１）に準じて、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−オールの代わりに、４−［（２−ピリジン−３−イル）エチル］フェノール(0.52 g, 2.6 mmol)を用い、標記化合物(0.22 g, 0.66 mmol)を無色油状物質として得た(収率25％)。
1H-NMR（500MHz, CDCL3）δ： 8.47 (1H, d, J = 5 Hz), 8.42 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 7 Hz), 7.22-7.18 (5H, m), 2.98-2.91 (4H, m)。
（２）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（２−ピリジン−３−イルエチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、７３−（２）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、４−［（２−ピリジン−３−イル）エチル］フェニル トリフルオロメタンスルホネート(220 mg, 0.66 mmol)を用い、標記化合物(41 mg, 0.084 mmol)を白色固体として得た(収率15％)。
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 8.40-8.36 (2H, m), 7.62 (1H, dt, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.86-2.81 (2H, m), 2.80-2.75 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1,99 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.40-1.30 (2H, m)。
実施例１５８
（｛［２−（｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、７３−（２）、６−（２）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン(0.36 g, 1.4 mmol)を用い、標記化合物(0.28 g, 0.58 mmol)を白色固体として得た(収率50％)。
MS m/z: 491 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7 Hz), 7.38 (2H, t, J = 7 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7 Hz), 6.87 (4H, brs), 5.01 (2H, s), 4.01 (2H, d, J = 5 Hz), 3.47 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57-2.50 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.04-1.97 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例１５９
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（フェノキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（８）、７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−（フェノキシメチル）ベンゼン(0.36 g, 1.4 mmol)を用い、標記化合物(0.32 g, 0.65 mmol)を淡赤色固体として得た(収率56％)。
MS m/z: 491 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.90 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.29-7.24 (4H, m), 6.98 (2H, d, J = 8 Hz), 6.94-6.90 (3H, m), 4.94 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.69 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.66 (2H, d, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.12-2.03 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, q, J = 12 Hz)。
実施例１６０
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）３−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩
実施例１−（３）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、３−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.1 g, 9.6 mmol)を用い、標記化合物(2.8 g, 9.6 mmol)を白色固体として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 3.49-3.33 (2H, m), 3.24-3.16 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 10 Hz, 8 Hz), 2.54-2.45 (1H, m), 2.42-2.30 (2H, m), 1.98-1.91 (1H, m), 1.70 (3H, s), 1.57-1.48 (1H, m), 1.40 (9H, s)。
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに、３−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩(2.8 g, 9.6 mmol)を用い、標記化合物(2.7 g, 5.6 mmol)を白色固体として得た(収率59％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 12.68 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J = 7 Hz), 7.38-7.31 (3H, m), 5.23 (2H, d, J = 8 Hz), 3.61-3.39 (2H, m), 3.32-3.23 (1H, m), 3.07-2.98 (1H, m), 2.79-2.70 (3H, m), 2.06-1.99 (1H, m), 1.68-1.58 (1H, m), 1.53 (9H, s), 1.44 (9H, s)。
（３）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピロリジン−３−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩
実施例１−（５）〜１−（７）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.5 g, 3.0 mmol)を用い、標記化合物(0.90 g, 2.2 mmol)を淡黄色固体として得た(収率72％)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 7.45-7.37 (5H, m), 5.00 (2H, s), 3.34-3.33 (1H, m), 3.28-3.22 (1H, m), 3.16-3.08 (1H, m), 3.00 (2H, d, J = 7 Hz), 2.90-2.84 (1H, m), 2.75-2.69 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.10-2.02 (1H, m), 1.66-1.58 (1H, m), 1.51 (9H, s)。
（４）｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりに、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピロリジン−３−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(0.29 g, 0.70 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.33 mmol)を淡黄色固体として得た(収率46％)。
MS m/z: 427 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.35 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 6.56 (2H, d, J = 9 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6 Hz), 3.48 (1H, t, J = 8 Hz), 3.42-3.37 (1H, m), 3.35-3.30 (1H, m), 3.08 (1H, t, J = 8 Hz), 3.01 (2H, d, J = 7 Hz), 2.95-2.87 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.18-2.12 (1H, m), 1.84-1.77 (1H, m), 1.28 (9H, s)。
実施例１６１
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アゼパン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
・ ４−（シアノメチル）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（１）、１−（２）に準じて、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル (2.3 g, 11 mmol)を用い、標記化合物(2.6 g, 11 mmol)を無色油状物質として得た(収率98％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 3.65-3.55 (1H, m), 3.49-3.37及び3.32-3.16 (計3H, 各m), 2.36-2.25 (2H, m), 1.98-1.80 (4H, m), 1.66-1.56 (1H, m), 1.54-1.42 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.41-1.33 (1H, m)。
・ ４−（２−アミノ−２−イミノエチル）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩
実施例１−（３）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、４−（シアノメチル）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.6 g, 11 mmol)を用い、標記化合物(2.5 g, 8.0 mmol)を白色固体として得た(収率74%)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 3.51-3.43 (1H, m), 3.36-3.24 (2H, m), 3.14-3.08 (1H, m), 2.20 (2H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 1.87-1.78 (2H, m), 1.75-1.69 (1H, m), 1.67-1.59 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.54-1.45 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.29-1.21 (1H, m), 1.14-1.06 (1H, m)。
（３）４−｛［５−（ベンジルオキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ヒドロキシピリミジン−２−イル］メチル｝アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに４−（２−アミノ−２−イミノエチル）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩(2.5 g, 8.0 mmol)を用い、標記化合物(2.5 g, 4.8 mmol)を淡黄色固体として得た(収率60％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 12.45及び12.39 (計1H, 各brs), 7.47 (2H, d, J = 7 Hz), 7.38-7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 3.67-3.63及び3.55-3.51 (計1H, 各m), 3.40-3.32 (2H, m), 3.15-3.05 (1H, m), 2.65-2.57 (2H, m), 2.11-2.05 (1H, m), 1.87-1.71 (3H, m), 1.56-1.23 (3H, m), 1.52 (9H, s), 1.43 (9H, s)。
（４）２−［（アゼパン−４−イル）メチル］−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩
実施例１−（５）〜１−（７）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、４−｛［５−（ベンジルオキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ヒドロキシピリミジン−２−イル］メチル｝アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.5 g, 4.8 mmol)を用い、標記化合物(1.8 g, 4.1 mmol)を淡黄色固体として得た(収率84％)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 7.46-7.37 (5H, m), 4.99 (2H, s), 3.20-3.09 (2H, m), 3.04-2.95 (2H, m), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.22-2.16 (1H, m), 1.86-1.81 (2H, m), 1.77-1.56 (3H, m), 1.51 (9H, s), 1.38-1.31 (1H, m)。
（５）｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アゼパン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりに、２−［（アゼパン−４−イル）メチル］−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(0.36 g, 0.80 mmol)を用い、標記化合物(0.10 g, 0.22 mmol)を淡黄色固体として得た(収率27％)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 8.99 (1H, brs), 7.14 (2H, d, J = 9 Hz), 6.58 (2H, d, J = 9 Hz), 3.56 (2H, brs), 3.53-3.24 (4H, m), 2.70 (2H, d, J = 6 Hz), 2.38 (3H, s), 2.10-2.02 (1H, m), 1.90-1.83 (1H, m), 1.80-1.74 (1H, m), 1.66-1.57 (2H, m), 1.48-1.40 (1H, m), 1.22 (9H, s), 1.24-1.14 (1H, m)。
実施例１６２
｛［（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）アゼパン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）〜１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりに２−［（アゼパン−４−イル）メチル］−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(358 mg, 0.80 mmol)、及び１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−フルオロベンゼン(0.18 mL, 1.6 mmol)を用い、標記化合物(26 mg, 0.06 mmol)を黄色固体として得た(収率8％)。
MS m/z: 417 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.29 (1H, brs), 8.43 (1H, brs), 6.91 (2H, t, J = 9 Hz), 6.62 (2H, dd, J = 9 Hz, 4 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5 Hz), 3.52-3.45 (2H, m), 3.37-3.30 (2H, m), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.51 (3H, s), 2.18-2.10 (1H, m), 1.96-1.90(1H, m), 1.87-1.81 (1H, m), 1.76-1.68 (2H, m), 1.59-1.50 (1H, m), 1.35-1.25 (1H, m)。
実施例１６３
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）４−（２−アミノ−２−イミノエチル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩
実施例１−（１）〜１−（３）に準じて、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.6 g, 12 mmol)を用い、標記化合物(2.5 g, 7.6 mmol)を白色固体として得た(収率66%)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 4.01-3.90 (1H, m), 3.66-3.48 (1H, m), 2.76-2.37 (3H, m), 1.90 (1H, t, J = 12 Hz), 1.69-1.62 (1H, m), 1.63 (3H, s), 1.40-1.31 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.29-1.20 (1H, m), 0.91 (3H, s), 0.73 (3H, s)。
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩(2.5 g, 7.6 mmol)を用い、標記化合物(2.9 g, 5.4 mmol)を白色固体として得た(収率71％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 12.45 (1H, brs), 7.43 (2H, d, J = 7 Hz), 7.37-7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 4.19-4.12及び4.05-3.98 (計1H, 各m), 3.80-3.73及び3.63-3.56 (計1H, 各m), 2.89 (1H, dd, J = 14 Hz, 3 Hz), 2.73-2.58 (1H, m), 2.57-2.40 (1H, m), 2.34 (1H, dd, J = 14 Hz, 11 Hz), 1.89-1.80 (1H, m), 1.51 (9H, s), 1.46-1.37 (2H, m), 1.43 (9H, s), 0.95 (3H, s), 0.83 (3H, s)。
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（５）、１−（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.9 g, 5.4 mmol)を用い、標記化合物(2.5 g, 4.7 mmol)を黄色油状物質として得た(収率87％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.43-7.34 (5H, m), 5.00 (2H, s), 4.01-3.94及び3.83-3.77 (計1H, 各m), 3.68-3.61 (1H, m), 3.11 (1H, dd, J = 14 Hz, 3 Hz) , 2.71-2.48 (3H, m), 2.44 (3H, s), 1.99-1.90 (1H, m), 1.59 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.44-1.36 (1H, m), 1.35-1.24 (1H, m), 0.98 (3H, s), 0.90 (3H, s)。
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−［（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩
実施例１−（７）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.9 g, 5.4 mmol)を用い、標記化合物(2.0 g, 4.2 mmol)を淡黄色固体として得た(収率90％)。
MS m/z: 426 (M+H)+．
（５）｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、実施例７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−［（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(0.52 g, 1.1 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.30 mmol)を淡黄色固体として得た(収率27％)。
MS m/z: 469 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.35 (1H, brs), 8.52 (1H, brs), 7.29-7.26 (2H, m), 6.92 (2H, d, J = 8 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5 Hz), 3.57 (1H, d, J = 12 Hz), 3.22 (1H, d, J = 12 Hz), 3.10 (1H, d, J = 14 Hz), 2.62-2.51 (3H, m), 2.53 (3H, s), 1.86-1.80 (1H, m), 1.70-1.61 (1H, m), 1.51-1.46 (1H, m), 1.28 (9H, s), 1.09 (3H, s), 1.03 (3H, s)。
実施例１６４
｛［（２−｛［１−（ビフェニル−４−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、実施例７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−［（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(0.52 g, 1.1 mmol)、及び１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンの代わりに４−ブロモビフェニル(0.51 g, 2.2 mmol)を用い、標記化合物(0.26 g, 0.52 mmol)を淡黄色固体として得た(収率48％)。
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.07 (1H, brs), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, t, J = 8 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8 Hz), 3.64 (1H, d, J = 12 Hz), 3.54 (2H, brs), 3.41 (1H, d, J = 12 Hz), 3.05 (1H, d, J = 14 Hz), 2.58-2.40 (3H, m), 2.42 (3H, s), 1.89-1.82 (1H, m), 1.52-1.39 (2H, m), 1.01 (3H, s), 1.00 (3H, s)。
実施例１６５
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）４−（２−アミノ−２−イミノエチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩
実施例１−（１）〜１−（３）に準じて、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.1 g, 9.6 mmol)を用い、標記化合物(1.0 g, 3.2 mmol)を灰色固体として得た(収率33%)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 3.99-3.88及び3.80-3.73 (計1H, 各m), 3.87-3.79及び3.56-3.50 (計1H, 各m), 3.12-3.07及び3.01-2.97 (計1H, 各m), 2.33-2.11 (2H, m), 1.96-1.85 (1H, m), 1.77-1.67及び1.65-1.57 (計2H, 各m), 1.65 (3H, s), 1.40及び1.39 (計9H, 各s), 1.20-1.11 (2H, m), 1.14及び1.08 (計3H, 各d, J = 7 Hz)。
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに４−（２−アミノ−２−イミノエチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩(1.0 g, 3.2 mmol)を用い、標記化合物(1.1 g, 2.0 mmol)を白色固体として得た(収率64％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 12.65 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J = 7 Hz), 7.39-7.31 (3H, m), 5.23 (2H, s), 3.90-3.83 (1H, m), 3.72-3.67 (1H, ddd, J = 14 Hz, 7 Hz, 3 Hz), 3.08-3.02 (1H, m), 2.71-2.54 (2H, m), 2.21-2.14 (1H, m), 1.92-1.84 (1H, m), 1.79-1.74 (1H, m), 1.53 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.31-1.19 (2H, m), 1.14及び1.09 (計3H, 各d, J = 7 Hz)。
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（５）、１−（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.1 g, 2.0 mmol)を用い、標記化合物(1.0 g, 2.0 mmol)を無色油状物質として得た(収率97％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.43-7.34 (5H, m), 5.00 (2H, s), 3.93-3.86 (1H, m), 3.72 (1H, ddd, J = 14 Hz, 7 Hz, 3 Hz), 3.10 (1H, ddd, J = 16 Hz, 10 Hz, 6 Hz), 2.95-2.79 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.27-2.18 (1H, m), 1.87-1.81 (1H, m), 1.80-1.73 (1H, m), 1.59 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.33-1.22 (2H, m), 1.19及び1.13 (計3H, 各d, J = 7 Hz)。
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｔｒａｎｓ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｃｉｓ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（７）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.0 g, 2.0 mmol)を用い、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（２−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(0.88 g, 1.9 mmol)を白色固体として得た(収率96％)。
実施例１−（８）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりに、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（２−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(0.40 g, 0.9 mmol)を用い、標記化合物(ｔｒａｎｓ体: 0.032 g, 0.058 mmol, 収率6.4％、ｃｉｓ体: 0.076 g, 0.14 mmol, 収率16％)をそれぞれ油状物質として得た。
ｔｒａｎｓ体:
Rf値＝0.47（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）;
MS m/z: 544 (M+H)+.
ｃｉｓ体:
Rf値＝0.30（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）;
MS m/z: 544 (M+H)+。
（５）｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、２−｛［１−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｔｒａｎｓ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(32 mg, 0.058 mmol)を用い、標記化合物(6.4 mg, 0.014 mmol)を淡黄色固体として得た(収率24％)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.75 (1H, brs), 8.64 (1H, brs), 7.38 (2H, d, J = 9 Hz), 7.33-7.26 (2H, m), 4.24-4.14 (2H, m), 3.96 (1H, brs), 3.42-3.31 (2H, m), 2.97-2.89 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.45 (1H, brs), 2.19 (1H, brs), 2.02 (2H, brs), 1.85-1.60 (1H, m), 1.29 (9H, s), 1.02 (3H, d, J = 6 Hz)。
実施例１６６
｛［（２−｛［ｃｉｓ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、２−｛［１−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｃｉｓ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(76 mg, 0.14 mmol)を用い、標記化合物(16 mg, 0.036 mmol)を淡黄色固体として得た(収率26％)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 11.92 (1H, brs), 8.79 (1H, d, J = 5 Hz), 7.55 (2H, brs), 7.45 (2H, d, J = 9 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 3.67 (1H, d, J = 12 Hz), 3.42 (1H, brs), 3.16 (1H, t, J = 12 Hz), 2.96-2.88 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.29 (2H, brs), 2.22-2.14 (1H, m), 1.96 (1H, d, J = 14 Hz), 1.90 (1H, d, J = 9 Hz), 1.30 (9H, s), 1.17 (3H, d, J = 6 Hz)。
実施例１６７
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−オン
実施例２−（１）に準じて、ブロモベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンを用い、標記化合物(18 g, 78 mmol)を固体として得た(収率定量的）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 7.32 (2H, d, J = 9 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz), 3.57 (4H, t, J = 6 Hz), 2.55 (4H, t, J = 6 Hz), 1.30 (9H, s)。
（２）［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］アセトニトリル
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−オン(5.0 g, 22 mmol)をトルエン(150 mL)に溶解し、シアノ酢酸(4.0 g, 48 mmol)及び酢酸アンモニウム(0.83 g, 11 mmol)を加えた後、１２時間加熱還流した。反応液にシアノ酢酸(1.0 g, 12 mmol)及び酢酸アンモニウム(0.83 g, 11 mmol)を加えた後、さらに６時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(3.2 g, 13 mmol)を得た。
MS m/z: 255 (M+H)+。
（３）２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］エタンイミダミド 塩酸塩
［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］アセトニトリル(3.2 g, 13 mmol)をエタノールに溶解し、０℃で塩化水素をバブリングしながら１時間撹拌した後、同温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、白色固体を得た。これをエタノール(50 mL)に溶解し、アンモニアのメタノール溶液(7.0 M, 20 mL)を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、標記化合物(3.7 g, 12 mmol)を白色固体として得た(収率92%)。
MS m/z: 272 (M+H)+。
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに、［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］エタンイミダミド 塩酸塩(3.7 g, 12 mmol)を用いて、標記化合物(5.3 g, 10 mmol)を淡褐色固体として得た(収率79％)。
MS m/z: 530 (M+H)+。
（５）｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（５）、１−（６）、１−（９）〜１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(5.3 g, 10 mmol)を用い、標記化合物(0.53 g, 1.2 mmol)を黄色固体として得た(収率12％)。
MS m/z: 439 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.97 (1H, brs), 9.37 (1H, brs), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8 Hz), 5.45 (1H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.56 (2H, s), 3.58-3.25 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.21 (2H, brs), 1.23 (9H, s)。
実施例１６８
｛［（２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトニトリル
２−（ベンジルオキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン(1.6 g, 5.0 mmol)をアセトニトリル(20 mL)に溶解し、ブロモアセトニトリル(2.1 mL, 30 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、１３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.04(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.64 g, 2.4 mmol)を白色固体として得た(収率48%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.53 (2H, d, J = 9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 4.90 (2H, s), 1.36 (9H, s)。
（２）Ｎ’−アセトキシ−２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］エタンイミダミド
［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトニトリル(1.0 g, 3.8 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン水溶液(50%, 0.28 mL, 4.5 mmol)を加えた後、１時間加熱還流した。反応液を冷却した後、減圧下濃縮することにより、２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ’−（ヒドロキシ）エタンイミダミドを固体として得た。これを１，４−ジオキサン(15 mL)に溶解し、無水酢酸(0.42 mL, 4.5 mmol)及びトリエチルアミン(0.63 mL, 4.5 mmol)を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加えた後、析出した固体をろ取することにより、標記化合物(1.3 g, 3.8 mmol)を白色固体として得た(収率99％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.53 (2H, d, J = 9 Hz), 7.50-7.47 (3H, m), 6.83 (1H, d, J = 2 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 4.71 (2H, s), 2.16 (3H, s), 1.35 (9H, s)。
（３）２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］エタンイミダミド 酢酸塩
Ｎ’−アセトキシ−２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］エタンイミダミド(0.61 g, 1.8 mmol)をエタノール(10 mL)及び塩化メチレン(4 mL)に溶解し、１０％パラジウム−活性炭素(0.10 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応液に１０％パラジウム−活性炭素(0.05 g)を加えた後、水素雰囲気下、さらに室温で３時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.68 g)を淡黄色固体として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6/CDCl3 = 1/10) δ: 7.72 (1H, d, J = 7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 4.92 (2H, s), 1.94 (3H, s), 1.36 (9H, s)。
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに、２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］エタンイミダミド 酢酸塩(0.75 g, 2.1 mmol)を用い、標記化合物(0.49 g, 0.91 mmol)を淡黄色固体として得た(収率43％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.69 (1H, brs), 7.54-7.49 (5H, m), 7.44 (2H, d, J = 7 Hz), 7.36-7.30 (3H, m), 6.91 (1H, d, J = 2 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 5.32 (2H, s), 5.02 (2H, s), 1.50 (9H, s), 1.36 (9H, s)。
（５）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.49 g, 0.91 mmol)をメタノール(4.0 mL)及びテトラヒドロフラン(4.0 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化カリウム水溶液(2 M, 2.0 mL)を加えた後、６０℃で１時間撹拌した。反応液に水酸化カリウム水溶液(2 M, 4.0 mL)を加え、さらに６０℃で６．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、塩酸(1.0 M)を加え、析出した固体をろ取することにより、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸を白色固体として得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5.0 mL)に溶解し、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）(0.18 g, 1.1 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で２０分間撹拌した。反応液にグリシンエチル塩酸塩(0.15 g, 1.1 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.38 mL, 2.2 mmol)を加えた後、室温で２．５時間撹拌した。反応液に水および塩酸(1.0 M)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.53 g)を淡黄色固体として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.02 (1H, brs), 7.54-7.45 (7H, m), 7.37-7.30 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 2 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 5.46 (2H, s), 5.05 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.13 (2H, d, J = 5 Hz), 1.36 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz)。
（６）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（５）、（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル (0.53 g, 0.91 mmol)を用い、標記化合物(93 mg, 0.16 mmol)を淡黄色固体として得た(収率18％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.15 (1H, t, J = 5 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50-7.46 (5H, m), 7.40-7.34 (3H, m), 6.87 (1H, d, J = 2 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 5.35 (2H, s), 5.09 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7 Hz), 4.14 (2H, d, J = 5 Hz), 2.44 (3H, s), 1.36 (9H, s), 1.24 (3H, t, J = 7 Hz)。
（７）｛［（２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
実施例１−（１０）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(93 mg, 0.16 mmol)を用い、標記化合物(85 mg)を黄色油状物質として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.49 (1H, s), 8.25 (1H, brs), 7.59 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 5.29 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 4.12 (2H, d, J = 5 Hz), 2.52 (3H, s), 1.36 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7 Hz)。
（８）｛［（２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに｛［（２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(85 mg, 0.16 mmol)を用い、標記化合物(64 mg, 0.14 mmol)を淡黄色固体として得た(収率87％)。
MS m/z: 451 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.75 (1H, s), 8.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 5.33 (2H, s), 4.16 (2H, d, J = 6 Hz), 2.51 (3H, s), 1.35 (9H, s)。
実施例１６９
｛［（２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］エタンイミダミド 酢酸塩
実施例１６８−（２）で得られたＮ’−アセトキシ−２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］エタンイミダミド(0.67 g, 2.0 mmol)を酢酸(10 mL)に溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭素(0.10 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.75 g)を灰色固体として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6/CDCl3 = 1/10) δ: 7.37 (2H, d, J = 9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9 Hz), 4.36 (1H, d, J = 16 Hz), 4.22 (1H, d, J = 16 Hz), 3.50-3.44 (1H, m), 3.41-3.36 (1H, m), 3.18-3.11 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.61-2.55 (1H, m), 2.16-2.04 (2H, m), 1.98 (3H, s), 1.32 (9H, s)。
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに、２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］エタンイミダミド 酢酸塩(0.75 g, 2.1 mmol)を用い、標記化合物(0.51 g, 0.93 mmol)を褐色固体として得た(収率44％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 10.96 (1H, brs), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38-7.30 (5H, m), 7.13 (2H, d, J = 8 Hz), 5.32 (2H, s), 4.55 (1H, d, J = 14 Hz), 4.31 (1H, d, J = 14 Hz), 3.56-3.53 (2H, m), 3.13-3.07 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 2.16-2.12 (1H, m), 2.02-1.95 (1H, m), 1.50 (9H, s), 1.32 (9H, s)。
（３）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１６８−（５）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.51 g, 0.93 mmol)を用い、標記化合物(0.54 g)を淡黄色固体として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.04 (1H, brs), 8.00 (1H, t, J = 5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38-7.32 (5H, m), 7.13 (2H, d, J = 8 Hz), 5.44 (2H, s), 4.57 (1H, d, J = 14 Hz), 4.34 (1H, d, J = 14 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.13 (2H, d, J = 5 Hz), 3.58-3.49 (2H, m), 3.14-3.07 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 2.18-2.12 (1H, m), 2.03-1.95 (1H, m), 1.31 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz)。
（４）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（５）、１−（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.54 g)を用い、標記化合物(0.21 g, 0.36 mmol)を淡黄色固体として得た(収率38％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.40 (1H, t, J = 5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7 Hz), 7.41-7.34 (5H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 5.11 (2H, s), 4.86 (1H, d, J = 17 Hz), 4.81 (1H, d, J = 17 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 3.68-3.62 (1H, m), 3.51-3.47 (1H, m), 3.29-3.22 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 2.46 (3H, s), 2.19-2.14 (2H, m), 1.33 (9H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（５）｛［（２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
実施例１−（１０）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.21 g, 0.36 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g)を淡黄色油状物質として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.41 (1H, s), 8.51 (1H, t, J = 5 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8 Hz), 4.81 (1H, d, J = 16 Hz), 4.74 (1H, d, J = 16 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5 Hz), 3.61 (1H, dt, J = 11 Hz, 5 Hz), 3.48-3.44 (1H, m), 3.27-3.20 (1H, m), 2.85 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 2.54 (3H, s), 2.19-2.12 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32 (9H, s)。
（６）｛［（２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、｛［（２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.17 g)を用い、標記化合物(0.13 g, 0.29 mmol)を白色固体として得た(収率82％)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.61 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 4.82 (1H, d, J = 16 Hz), 4.71 (1H, d, J = 16 Hz), 4.16 (2H, d, J = 5 Hz), 3.58 (1H, dt, J = 11 Hz, 4 Hz), 3.52-3.47 (1H, m), 3.20-3.13 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 2.53 (3H, s), 2.17-2.12 (1H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 1.30 (9H, s)。
実施例１７０
｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，４−ジオキソピペリジン−３−カルボン酸メチル
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチル(7.1 g, 28 mmol)を塩化メチレン(60 mL)に溶解し、０℃でピリジン(3.4 mL, 43 mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(0.020 g, 0.16 mmol)及び３−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル(4.4 mL, 34 mmol)の塩化メチレン溶液(10 mL)を加えた後、室温で８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40(ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−β−アラニン酸エチルを黄色油状物質として得た。
これをトルエン(120 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(28%, 7.0mL, 34 mmol)を加えた後、９０℃で１５時間撹拌した。反応液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液(28%, 3.0 mL, 14 mmol)を加えた後、さらに１０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、塩酸(1.0 M, 100 mL)を加え、酢酸エチル、次いでイソプロピルアルコール／クロロホルム（１／３）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.60(酢酸エチル)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(5.5 g, 18 mmol)を黄色油状物質として得た(収率64％)。
MS m/z: 304 (M+H)+。
（２）［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペジリジン−４−イル］アセトニトリル
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，４−ジオキソピペリジン−３−カルボン酸メチル(5.5 g, 18 mmol)をアセトニトリル(200 mL)及び水(3 mL)の混合溶媒に溶解し、８時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮することにより、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−２，４−ジオンを橙色固体として得た。
これをトルエン(20 mL)に溶解し、シアノ酢酸(1.7 g, 20 mmol)、酢酸アンモニウム(0.35 g, 4.5 mmol)及び酢酸(0.54 g, 9.1 mmol)を加えた後、１２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40(ヘキサン／酢酸エチル＝１／２)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペジリジン−４−イリデン］アセトニトリル(2.0 g, 7.5 mmol)を得た。
実施例１−（１）に準じて、４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペジリジン−４−イリデン］アセトニトリル(2.0 g, 7.5 mmol)を用い、標記化合物(1.0 g, 3.7 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率21%)。
MS m/z: 271 (M+H)+。
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（３）、１−（４）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペジリジン−４−イル］アセトニトリル(1.0 g, 3.7 mmol)を用いて、標記化合物(0.64 g, 1.2 mmol)を淡褐色固体として得た(収率32％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38-7.33 (5H, m), 7.12 (2H, d, J = 8 Hz), 5.27-5.22 (2H, m), 3.70-3.55 (2H, m), 2.80-2.60 (4H, m), 2.34-2.29 (1H, m), 1.76-1.55 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.30 (9H, s)。
（４）｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（５）、１−（６）、１−（９）〜１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.64 g, 1.2 mmol)を用い、標記化合物(0.29 g, 0.64 mmol)を白色固体として得た(収率53％)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 11.94 (1H, brs), 9.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.69-3.63 (1H, m), 3.56-3.52 (1H, m), 2.88 (2H, d, J = 6 Hz), 2.65-2.57 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.44-2.40 (1H, m), 2.22 (1H, dd, J = 16 Hz, 10Hz), 1.93 (1H, d, J = 13 Hz), 1.70-1.62 (1H, m), 1.28 (9H, s)。
実施例１７１
｛［（２−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）６−（シアノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(3.2 g, 11 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、室温でメタノール(0.88 mL, 22 mmol)及び水素化ホウ素リチウム(0.71 g, 33 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物質として得た。これをテトラヒドロフラン(60 mL)に溶解し、０℃で三臭化リン(0.51 mL, 5.5 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.62(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、６−（ブロモメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.0 g, 6.2 mmol)を無色油状物質として得た。これをアセトニトリル(30 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムシアニド(1.8 g, 6.9 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、３日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.19(ヘキサン／酢酸エチル＝５／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.1 g, 4.1 mmol)を無色油状物質として得た(収率66％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.15-7.11 (3H, m), 4.56 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.68-3.62 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 6 Hz), 1.49 (9H, s)。
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（３）、１−（４）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、６−（シアノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.1 g, 4.1 mmol)を用い、標記化合物(1.5 g, 2.7 mmol)を褐色油状物質として得た(収率66%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39-7.30 (3H, m), 7.15 (1H, d, J = 8 Hz), 7.11 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.54 (2H, s), 3.96 (2H, s), 3.65-3.59 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 5 Hz), 1.53 (9H, s), 1.49 (9H, s)。
（３）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメチル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩
実施例１−（５）〜１−（７）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.5 g, 2.7 mmol)を用い、標記化合物(0.65 g, 1.3 mmol)を白色固体として得た(収率49%)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 7.45-7.36 (5H, m), 7.18-7.13 (3H, m), 4.98 (2H, s), 4.20 (2H, s), 4.13 (2H, s), 3.35-3.30 (2H, m), 2.97 (2H, t, J = 6 Hz), 2.44 (3H, s), 1.50 (9H, s)。
（４）｛［（２−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、７３−（２）、１−（１０）、１−（１１）に準じて、
５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりに、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメチル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(0.32 g, 0.67 mmol)を用い、標記化合物(0.092 g, 0.19 mmol)を淡黄色固体として得た(収率28％)。
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.23 (1H, brs), 7.22 (2H, d, J = 9 Hz), 7.12-7.08 (3H, m), 6.91 (2H, d, J = 9 Hz), 4.28 (2H, s), 4.07 (2H, s), 3.77 (2H, s), 3.45 (2H, t, J = 6 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6 Hz), 2.40 (3H, s), 1.23 (9H, s)。
実施例１７２
｛［（２−｛［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］ (2.2 g, 13 mmol)、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン(2.9 mL, 17 mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(2.5 g, 26 mmol)、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｘ−ＰＨＯＳ）(0.62 g, 1.3 mmol)及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0.59 g, 0.65 mmol)をトルエン(70 mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、１００℃で５時間加熱した。反応液を室温まで冷却した後、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.34(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］を黄色油状物質として得た。これをテトラヒドロフラン(30 mL)に溶解し、塩酸(5 M, 15 mL, 75 mmol)を加えた後、室温で２４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.23(ヘキサン／酢酸エチル＝５／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.2 g, 8.5 mmol)を淡黄色固体として得た(収率66%)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.32 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8 Hz), 4.48 (2H, s), 2.71 (2H, d, J = 14 Hz), 2.30 (2H, d, J = 14 Hz), 2.19-2.15 (2H, m), 1.80-1.76 (2H, m), 1.30 (9H, s)。
（２）［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アセトニトリル
実施例１−（１）に準じて、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン(2.2 g, 8.5 mmol)を用い、［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］アセトニトリル(2.3 g, 8.3 mmol)を白色固体として得た(収率98%)。
マグネシウム粉末(9.5 g, 0.39 mol)に０℃で［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］アセトニトリル(3.6 g, 13 mmol)のメタノール溶液(200 mL)を加えた後、窒素雰囲気下、同温で２．５時間激しく撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.28(ヘキサン／酢酸エチル＝５／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物の立体異性体混合物(2.9 g, 10 mmol)を白色固体として得た(収率78%)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.23 (2H, d, J = 8 Hz), 6.70及び6.68 (計2H, 各d, J = 8 Hz), 4.25及び4.23 (計2H, 各s), 2.47及び2.11 (計2H, 各d, J = 8 Hz), 2.43-2.38及び2.14-2.08及び1.35-1.31 (計4H, 各m), 2.35-2.25及び1.99-1.91 (計1H, 各m), 1.77及び1.72 (計2H, 各d, J = 8 Hz), 1.62及び1.60 (計2H, 各s), 1.28 (9H, s)。
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（３）、１−（４）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アセトニトリル(2.9 g, 10 mmol)を用い、標記化合物の立体異性体混合物(3.1 g, 5.6 mmol)を淡黄色固体として得た(収率55%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.42 (2H, d, J = 7 Hz), 7.37-7.31 (3H, m), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 6.67及び6.65 (計2H, 各d, J = 8 Hz), 5.22 (2H, s), 4.16 (2H, brs), 2.89及び2.41 (計2H, 各d, J = 7 Hz), 2.55-2.47及び2.31-2.25及び1.68-1.61 (計3H, 各m), 2.05-1.98 (2H, m), 1.90及び1.75 (計2H, 各d, J = 7 Hz), 1.51 (9H, s), 1.44-1.38及び1.28-1.22 (計2H, 各m), 1.26 (9H, s)。
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（５）、１−（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(3.3 g, 5.8 mmol)を用い、標記化合物の立体異性体混合物(1.2 g, 2.2 mmol)を無定形固体として得た(収率37%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.43-7.35 (5H, m), 7.22 (2H, d, J = 8 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8 Hz), 4.99 (2H, s), 4.18 (2H, brs), 3.15及び2.67 (計2H, 各d, J = 8 Hz), 2.59-2.51及び2.38-2.32 (計1H, 各m), 2.43及び2.42 (計3H, 各s), 2.28-2.22及び1.72-1.66 (計2H, 各m), 2.13-2.09及び2.05-2.00 (計2H, 各m), 2.02及び1.80 (計2H, 各d, J = 7 Hz), 1.59及び1.58 (計9H, 各s), 1.36-1.31及び1.29-1.25 (計2H, 各m), 1.29及び1.28 (計9H, 各s)。
（５）｛［（２−｛［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（９）〜１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.2 g, 2.2 mmol)を用い、標記化合物の立体異性体混合物を淡黄色固体として得た。これを分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ；ＹＭＣ、溶出溶媒：アセトニトリル／トリエチルアミン（０．０２５％）及びトリフルオロ酢酸（０．０５％）水溶液＝４５／５５)で精製することにより、標記化合物の高極性異性体(0.022 g, 0.050 mmol, 収率2.3％)を淡黄色固体として、及び低極性異性体(0.11 g, 0.23 mmol, 収率10％)を白色固体としてそれぞれ得た。
高極性異性体
MS m/z: 467 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.87 (1H, brs), 11.89 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8 Hz), 4.16 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 2.57-2.49 (3H, m), 2.41 (3H, s), 1.94-1.90 (2H, m), 1.74 (2H, d, J = 7 Hz), 1.49 (2H, t, J = 11 Hz), 1.31-1.23 (2H, m), 1.24 (9H, s).
低極性異性体
MS m/z: 467 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.85 (1H, brs), 11.88 (1H, s), 9.36 (1H, t, J = 6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8 Hz), 4.16 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 3.05 (2H, d, J = 8 Hz), 2.41 (3H, s), 2.34-2.28 (1H, m), 2.13-2.08 (2H, m), 2.03-1.95 (4H, m), 1.22 (9H, s), 1.18 (2H, d, J = 14 Hz)。
実施例１７３
｛［（２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］アセトニトリル
（６−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル(5.0 g, 33 mmol)を１，２−ジメトキシエタン(100 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホウ酸(8.8 g, 49 mmol)、リン酸三カリウム水和物(18 g, 66 mmol)及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.81 g, 1.0 mmol)を加えた後、７時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.40(ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(5.1 g, 20 mmol)を淡黄白色固体として得た（収率62％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.62 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 8 Hz), 7.76 (2H, s), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 3.80 (2H, s), 1.37 (9H, s)。
（２）２−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］エタンイミダミド 酢酸塩
実施例１−（３）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］アセトニトリル(5.1 g, 20 mmol)を用い、標記化合物(7.0 g, 20 mmol)を淡黄色固体として得た(収率100％)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.55 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 3.67 (2H, s), 1.65 (3H, s), 1.32 (9H, s)。
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに２−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−３−イル］エタンイミダミド 酢酸塩(16 g, 48 mmol)を用い、標記化合物(19 g, 36 mmol)を淡褐色固体として得た(収率74％)。
MS m/z: 526 (M+H)+。
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（５）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(19 g, 36 mmol)を用い、標記化合物(17 g, 26 mmol)を黄色油状物質として得た(収率72％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.66 (1H, s), 7.91 (2H, d, J = 8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.43-7.37 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.29 (2H, s), 1.58 (9H, s), 1.36 (9H, s)。
（５）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(16 g, 24 mmol)を用い、標記化合物(9.6 g, 18 mmol)を淡黄色固体として得た(収率75％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.70 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42-7.35 (5H, m), 4.99 (2H, s), 4.28 (2H, s), 2.44 (3H, s), 1.59 (9H, s), 1.36 (9H, s)。
（６）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（９）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(9.6 g, 18 mmol)を用い、標記化合物(9.2 g, 17 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率91％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.69 (1H, s), 8.28 (1H, t, J = 5 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50-7.47 (4H, m), 7.39-7.34 (3H, m), 5.10 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5 Hz), 2.46 (3H, s), 1.36 (9H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。
（７）｛［（２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例６−（２）、１−（１１）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(9.2 g, 17 mmol)を用い、標記化合物(7.0 g, 16 mmol)を白色固体として得た(収率95％)。
MS m/z: 435 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.98 (1H, brs), 9.51 (1H, t, J = 6 Hz), 8.65 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7 Hz), 4.22 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.43 (3H, s), 1.32 (9H, s).
実施例１７４
｛［（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１７３−（１）〜１７３−（７）に準じて、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホウ酸の代わりに（４−フルオロフェニル）ホウ酸(2.1 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(0.90 g, 2.3 mmol)を白色固体として得た(収率23％)。
MS m/z: 397 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.99 (1H, brs), 9.48 (1H, t, J = 6 Hz), 8.77 (1H, s), 8.15-8.06 (4H, m), 7.41-7.37 (2H, m), 4.32 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.43 (3H, s)。
実施例１７５
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１７３−（１）〜１７３−（７）に準じて、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホウ酸の代わりに［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸(3.0 g, 20 mmol)を用い、標記化合物(2.5 g, 5.6 mmol)を白色固体として得た(収率28％)。
MS m/z: 447 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 9.47 (1H, t, J = 6 Hz), 8.73 (1H, s), 8.28 (2H, d, J = 8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.25 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.42 (3H, s)。
実施例１７６
｛［（２−｛[６−（ビフェニル−４−イル）ピリジン−３−イル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１７３−（１）〜１７３−（７）に準じて、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホウ酸の代わりに（ビフェニル−４−イル）ホウ酸(3.0 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(0.24 g, 2.3 mmol)を白色固体として得た(収率5.5％)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (1H, brs), 8.69 (1H, s), 8.16 (2H, d, J = 7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8 Hz), 7.79 (2H, d, J = 7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 7 Hz), 7.50 (2H, t, J = 7 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7 Hz), 4.24 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 2.43 (3H, s)。
実施例１７７
｛［（２−｛［６−（４−ベンジルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１７３−（１）〜１７３−（７）に準じて、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホウ酸の代わりに（４−ベンジルフェニル）ホウ酸ピナコールエステル(10 g, 35 mmol)を用い、標記化合物(2.4 g, 5.6 mmol)を白色固体として得た(収率18％)。
MS m/z: 469 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.97 (1H, brs), 9.46 (1H, t, J = 6 Hz), 8.68 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 8 Hz), 7.92 (2H, s), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.32-7.16 (5H, m), 4.24 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 4.00 (2H, s), 2.42 (3H, s)。
実施例１７８
｛［（２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン
４−ｔｅｒｔ-ブチルアセトフェノン(5.1 g, 29 mmol)をエタノール(15 mL)に溶解し、ジメチルアミン 塩酸塩(3.1 g, 28 mmol)、パラホルムアルデヒド(1.5 g, 500 mmol)及び濃塩酸(0.090 mL)を加えた後、窒素雰囲気下、１２時間加熱還流した。反応液を冷却した後、減圧下濃縮し、得られた固体をエタノールを用いてろ取することにより、標記化合物(3.9 g, 17 mmol)を白色固体として得た(収率58％)。
MS m/z: 234 (M+H)+。
（２）６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルニコチン酸メチル
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン(3.9 g, 17 mmol)を酢酸(50 mL)に溶解し、室温で３−アミノ−２−ブテン酸メチル(1.9 g, 17 mmol)を加えた後、１０時間加熱還流した。反応液に３−アミノ−２−ブテン酸メチル(1.9 g, 17 mmol)を加えた後、さらに１０時間加熱還流した。反応液を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.60(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.4 g, 4.9 mmol)を無色油状物質として得た(収率58％)。
MS m/z: 284 (M+H)+。
（３）[６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メタノール
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルニコチン酸メチル(1.4 g, 4.9 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、０℃でジイソブチルアルミニウムヒドリドのヘキサン溶液(1.0 M, 12 mL, 12 mmol)を滴下した後、同温で１時間撹拌した。反応液に硫酸マグネシウム１０水和物(2.0 g)を加えた後、室温で３０分間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.15(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.0 g, 4.0 mmol)を無色油状物質として得た(収率82％)。
MS m/z: 256 (M+H)+。
（４）３−（ブロモメチル）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピリジン
[６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メタノール(1.0 g, 4.0 mmol)をトルエン(8.0 mL)及び塩化メチレン(4.0 mL)の混合溶媒に溶解し、０℃で三臭化リン(0.75 mL, 8.0 mmol)を滴下した後、同温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリム水溶液を加えた後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.70(ヘキサン／酢酸エチル=４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.2 g, 3.7 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率91％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.92 (2H, d, J = 8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 4.55 (2H, s), 2.70 (3H, s), 1.35 (9H, s)。
（５）[６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］アセトニトリル
３−（ブロモメチル）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピリジン(1.2 g, 3.7 mmol)をアセトニトリル(50 mL)に溶解し、室温でテトラブチルアンモニウムシアニド(0.99 g, 3.7 mmol)を加えた後、同温で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.60(ヘキサン／酢酸エチル=３／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.91 g, 3.4 mmol)を白色固体として得た(収率94％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.92 (2H, d, J = 8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 3.74 (2H, s), 2.63 (3H, s), 1.36 (9H, s)。
（６）｛［（２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１７３−（２）〜１７３−（７）に準じて、［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］アセトニトリルの代わりに、[６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］アセトニトリル(0.91 g, 3.4 mmol)を用い、標記化合物(0.44 g, 0.98 mmol)を白色固体として得た(収率29％)。
MS m/z: 449 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.96 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8 Hz), 7.63-7.60 (1H, m), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 4.22 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.58 (3H, s), 2.41 (3H, s), 1.31 (9H, s)。
実施例１７９
｛［（２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−ニトロピリジン
２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン(2.0 g, 12 mmol)を１，２−ジメトキシエタン(50 mL)及び水(1.0 mL)の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、室温で（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホウ酸(2.5 g, 14 mmol)、リン酸三カリウム水和物(6.2 g, 23 mmol)及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.28 g, 0.35 mmol)を加えた後、７時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.60(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(3.0 g, 11 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率96％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 9.33 (1H, d, J = 2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2 Hz), 7.52 (4H, s), 2.54 (3H, s), 1.37 (9H, s)。
（２）３−アミノ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルピリジン
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−ニトロピリジン(4.6 g, 18 mmol)を酢酸エチル（50 mL）、エタノール(200 mL)及びメタノール(200 mL)の混合溶媒に溶解し、５％パラジウム−活性炭素(1.2 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.80(酢酸エチル)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(4.5 g, 18 mmol)を白色固体として得た(収率定量的)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.03 (1H, d, J = 3 Hz), 7.42 (4H, s), 6.91 (1H, d, J = 3 Hz), 2.32 (3H, s), 1.36 (9H, s)。
（３）５−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチルピリジン
３−アミノ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルピリジン(4.5 g, 18 mmol)をアセトニトリル(100 mL)に溶解し、０℃で臭化銅（ＩＩ）(6.0 g, 27 mmol)及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(4.8 mL, 36 mmol)を加えた後、３時間撹拌した。さらに室温で５時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.80(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.0 g, 6.6 mmol)を黄色固体として得た(収率37％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.56 (1H, brs), 7.73 (1H, brs), 7.48-7.43 (4H, m), 2.38 (3H, s), 1.36 (9H, s)。
（４）[６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イル]（フェニルスルホニル）アセトニトリル
（フェニルスルホニル）アセトニトリル(4.7 g, 26 mmol)を１，２−ジメトキシエタン(40 mL)に溶解し、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体(0.75 g, 0.65 mmol)及び水素化ナトリウム(62%, 1.2 g, 33 mmol)を加えた後、同温で１０分間撹拌した。反応液に５−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチルピリジン(2.0 g, 6.6 mmol)の１，２−ジメトキシエタン溶液(30 mL)を加えた後、５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.5 g, 6.2 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率94％)。
MS m/z: 405 (M+H)+。
（５）[６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イル]アセトニトリル
[６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イル]（フェニルスルホニル）アセトニトリル(2.5 g, 6.2 mmol)をエタノール(15 mL)に溶解し、室温で酢酸(8 mL)及び亜鉛粉末(2.0 g)を加えた後、１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.30(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.5 g, 5.7 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率92％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.45 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.47-7.46 (4H, m), 3.78 (2H, s), 2.42 (3H, s), 1.36 (9H, s)。
（６）｛［（２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１７３−（２）〜１７３−（７）に準じて、［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］アセトニトリルの代わりに、[６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルピリジン−３−イル]アセトニトリル(1.5 g, 5.7 mmol)を用い、標記化合物(0.50 g, 1.1 mmol)を黄色固体として得た(収率20％)。
MS m/z: 449 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (1H, brs), 11.97 (1H, s), 9.47 (1H, t, J = 6 Hz), 8.48 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.46 (4H, s), 4.18 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.43 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.32 (9H, s)。
実施例１８０
｛［（２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチルピリジン−３−イル］アセトニトリル
実施例１７９−（１）〜１７９−（５）に準じて、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジンの代わりに２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン(2.0 g, 12 mmol)を用い、標記化合物(0.88 g, 3.3 mmol)を白色固体として得た(収率28％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.55 (1H, s), 7.91 (2H, d, J = 9 Hz), 7.58 (1H, s), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz), 3.71 (2H, s), 2.46 (s, 3H), 1.37 (9H, s)。
（２）｛［（２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１７３−（２）〜１７３−（７）に準じて、［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］アセトニトリルの代わりに、［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチルピリジン−３−イル］アセトニトリル(0.88 g, 3.3 mmol)を用い、標記化合物(0.30 g, 0.67 mmol)を黄色固体として得た(収率20％)。
MS m/z: 449 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (1H, brs), 11.95 (1H, brs), 9.36 (1H, t, J = 6 Hz), 8.45 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 4.22 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 2.40 (3H, s), 2.39 (3H, s), 1.31 (9H, s)。
実施例１８１
｛［（２−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルピリミジン
２−クロロ−５−メチルピリミジン(1.9 g, 15 mmol)をトルエン(30 mL)、エタノール(15 mL)及び水(15 mL)の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、室温で（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホウ酸(2.9 g, 17 mmol)、炭酸ナトリウム(4.8 g, 45 mmol)及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(1.2 g, 1.5 mmol)を加えた後、８時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.70(ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.5 g, 11 mmol)を白色固体として得た(収率73％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.62 (2H, s), 8.32 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 2.34 (3H, s), 1.37 (9H, s)。
（２）５−（ブロモメチル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルピリミジン(2.5 g, 11 mmol)を四塩化炭素(100 mL)に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド(2.4 g, 14 mmol)及び２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）(0.30 g, 1.8 mmol)を加えた後、３時間加熱還流した。反応液にＮ−ブロモスクシンイミド(0.60 g, 3.4 mmol)及び２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）(0.30 g, 1.8 mmol)を加えた後、さらに７時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.70(ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.4 g, 8.0 mmol)を白色固体として得た(収率65％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.81 (2H, s), 8.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 4.48 (2H, s), 1.37 (9H, s)。
（３）[２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−５−イル］アセトニトリル
実施例１７８−（５）に準じて、３−（ブロモメチル）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピリジンの代わりに、５−（ブロモメチル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン(2.4 g, 8.0 mmol)を用い、標記化合物(1.5 g, 6.0 mmol)を淡黄色固体として得た(収率75％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.78 (2H, s), 8.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8 Hz), 3.79 (2H, s), 1.38 (9H, s)。
（４）｛［（２−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１７３−（２）〜１７３−（７）に準じて、［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］アセトニトリルの代わりに、[２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−５−イル］アセトニトリル(1.5 g, 6.0 mmol)を用い、標記化合物(0.81 g, 1.9 mmol)を白色固体として得た(収率31％)。
MS m/z: 436 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.46 (1H, t, J = 6 Hz), 8.90 (2H, s), 8.30 (2H, d, J = 7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7 Hz), 4.24 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.42 (3H, s), 1.32 (9H, s)。
実施例１８２
｛［（２−｛［２−（４−ベンジルフェニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１７３−（１）〜１７３−（７）に準じて、（６−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリルの代わりに、（２−クロロピリミジン−５−イル）アセトニトリル (0.26 g, 1.7 mmol)、及び（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホウ酸の代わりに、（４−ベンジルフェニル）ホウ酸ピナコールエステル(0.75 g, 2.5 mmol)を用い、標記化合物(0.069 g, 0.15 mmol)を白色固体として得た(収率8.6％)。
MS m/z: 470 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.41 (1H, brs), 8.89 (2H, s), 8.29 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.32-7.18 (5H, m), 4.23 (2H, s), 4.01 (2H, s), 3.96 (2H, d, J = 5 Hz), 2.41 (3H, s)。
実施例１８３
｛［（２−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イル］アセトニトリル
実施例１８１−（１）〜（３）に準じて、２−クロロ−５−メチルピリミジンの代わりに、５−ブロモ−２−メチルピリジン(5.0 g, 29 mmol)を用い、標記化合物(3.5 g, 14 mmol)を黄色固体として得た(収率48％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ： 8.81 (1H, d, J = 3 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7.53 (4H, s), 7.49 (1H, d, J = 8 Hz), 3.99 (2H, s), 1.37 (9H, s)。
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１７３−（２）、１７３−（３）に準じて、［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］アセトニトリルの代わりに、［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イル］アセトニトリル(5.0 g, 20 mmol)を用い、標記化合物(3.7 g, 6.9 mmol)を褐色油状物質として得た(収率35％)。
MS m/z: 526 (M+H)+。
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１７３−（４）、１７３−（５）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(3.7 g, 6.9 mmol)を用い、標記化合物(0.27 g, 0.52 mmol)を淡黄色固体として得た(収率7.5％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.78 (1H, s), 7.80 (1H, m), 7.53-7.48 (4H, m), 7.43-7.35 (6H, m), 5.00 (2H, s), 4.52 (2H, s), 2.46 (3H, s), 1.57 (9H, s), 1.36 (9H, s)。
（４）｛［（２−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１７３−（６）、１７３−（７）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.27 g, 0.52 mmol)を用い、標記化合物(0.13 g, 0.30 mmol)を淡黄色固体として得た(収率58％)。
MS m/z: 435 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ; 9.42 (1H, brs), 8.74 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8 Hz), 4.38 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 2.42 (3H, s), 1.31 (9H, s)。
実施例１８４
｛［（２−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル(1.8 g, 7.9 mmol)を１，２−ジメトキシエタン(50 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホウ酸(1.7 g, 9.5 mmol)、リン酸三カリウム水和物(6.3 g, 24 mmol)及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.64 g, 0.80 mmol)を加えた後、７時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.80（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.5 g, 5.3 mmol)を白色固体として得た（収率67％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 8.41 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 3.93 (3H, s), 1.36 (9H, s)。
（２）［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メタノール
リチウムアルミニウムヒドリド(0.30 g, 8.0 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)に懸濁し、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル(1.5 g, 5.3 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を滴下した後、室温で２時間撹拌した。反応液に硫酸マグネシウム１０水和物(2.0 g)を加えた後、室温で３０分撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.20(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.4 g, 5.7 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率定量的)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.86 (2H, d, J = 8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 4.90 (2H, s), 1.35 (9H, s)。
（３）５−（ブロモメチル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール
［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メタノール(1.4 g, 5.7 mmol)を塩化メチレン(20 mL)に溶解し、０℃で四臭化炭素(2.0 g、6.0 mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.6 g, 6.0 mmol)を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルを加え不溶物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.80(ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.0 g, 3.3 mmol)を淡褐色油状物質として得た(収率59％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.86 (2H, d, J = 8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 4.76 (2H, s), 1.36 (9H, s)。
（４）［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］アセトニトリル
実施例１７８−（５）に準じて、３−（ブロモメチル）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピリジンの代わりに、５−（ブロモメチル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール(1.0 g, 3.3 mmol)を用い、標記化合物(0.60 g, 2.3 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率70％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.84 (2H, d, J = 8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 3.97 (2H, s), 1.36 (9H, s)。
（５）｛［（２−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１７３−（２）〜（７）に準じて、［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］アセトニトリルの代わりに、［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］アセトニトリル(0.60 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.23 g, 0.52 mmol)を白色固体として得た(収率23％)。
MS m/z: 441 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.93 (1H, brs), 12.02 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.82 (2H, d, J = 7 Hz), 7.75 (1H, s), 7.50 (2H, d, J = 7 Hz), 4.43 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.46 (3H, s), 1.30 (9H, s)。
実施例１８５
｛［（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）５−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに２−クロロエタンイミダミド 塩酸塩(4.0 g, 31 mmol)を用い、標記化合物(3.8 g, 11 mmol)を黄色固体として得た(収率34％)。
MS m/z: 351 (M+H)+。
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−６−（メトキシメトキシ）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(7.0 g, 20 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、０℃でクロロメチルメチルエーテル(2.3 mL, 30 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(7.2 mL, 40 mmol)を加えた後、同温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(4.1 g, 10 mmol)を無色油状物質として得た(収率52％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.41-7.32 (3H, m), 5.70 (2H, s), 5.15 (2H, s), 4.60 (2H, s), 3.57 (3H, s), 1.54 (9H, s)。
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−６−（メトキシメトキシ）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール(1.5 g, 9.4 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(70 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(55%, 0.50 g, 11 mmol)を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液に［５−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−６−（メトキシメトキシ）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(4.1 g, 10 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(35 mL)溶液を加えた後、２．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.55(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.60 g, 1.2 mmol)を黄色油状物質として得た(収率12％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.48-7.40 (3H, m), 7.40-7.32 (4H, m), 7.07-7.03 (1H, m), 7.02-6.96 (2H, m), 6.86-6.80 (1H, m), 6.42-6.35 (1H, m), 5.56 (2H, s), 5.13 (2H, s), 5.11 (2H, s), 3.47 (3H, s), 1.54 (9H, s)。
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−（ベンジルオキシ）−２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−６−（メトキシメトキシ）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.027 g, 0.052 mmol)を酢酸エチル(2.7 mL)に溶解し、塩化水素ジオキサン溶液(4 M, 0.30 mL, 1.2 mmol)を加えた後、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.35(ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.011 g, 0.023 mmol)を無色油状物質として得た(収率45％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ： 7.48-7.40 (2H, m), 7.40-7.32 (5H, m), 7.00 (1H, s), 7.00-6.93 (2H, m), 6.82-6.77 (1H, m), 6.45-6.41 (1H, m), 5.26 (2H, s), 5.01 (2H, s), 1.53 (9H, s)。
（５）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（９）、１−（５）、１−（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.31 g, 0.64 mmol)を用いて、標記化合物(0.095 g, 0.19 mmol)を黄色油状物質として得た(収率30％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.20 (1H, t, J = 7 Hz), 7.48-7.43 (4H, m), 7.40-7.32 (3H, m), 7.10-7.05 (1H, m), 7.04-6.95 (2H, m), 6.88-6.82 (1H, m), 6.47-6.41 (1H, m), 5.22 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 8 Hz), 4.16 (2H, d, J = 6 Hz), 2.46 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 8 Hz)
（６）｛［（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（１０）、１−（１１）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.095 g, 0.19 mmol)を用い、標記化合物 (0.050 g, 0.13 mmol)を白色固体として得た(収率69%)。
MS m/z: 385 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.90 (1H, brs), 12.07 (1H, brs), 9.48 (1H, t, J = 6 Hz), 7.51 (2H, dd, J = 5 Hz, 2 Hz), 7.30 (1H, s), 7.10 (2H, t, J = 9 Hz), 6.93 (1H, s), 6.40 (1H, s), 5.19 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.44 (3H, s)。
実施例１８６
｛［（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）シアノ［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イリデン］酢酸エチル
実施例５−（１）で得られた１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オン(3.7 g, 19 mmol)、シアノ酢酸エチル(3.1 mL, 29 mmol)及び酢酸アンモニウム(0.15 g, 1.9 mmol)をトルエン(40 mL)に溶解し、３時間加熱還流した。反応液にシアノ酢酸エチル(0.50 mL)を加えた後、さらに２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.56(ヘキサン／酢酸エチル＝５／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(4.7 g, 16 mmol)を黄色固体として得た(収率85％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 6.98 (2H, t, J = 8 Hz), 6.90-6.88 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 3.38 (2H, t, J = 6 Hz), 3.33-3.27 (4H, m), 2.91 (2H, t, J = 6 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7 Hz)。
（２）シアノ［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］酢酸エチル
シアン化第一銅(2.9 g, 33 mmol)をテトラヒドロフラン(130 mL)に溶解し、−７８℃でヨウ化（メチル）マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(3.0 M, 22 mL, 66 mmol)を１５分かけて滴下した後、１時間かけて０℃に昇温しながら攪拌した。反応液を−５０℃に冷却し、シアノ［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イリデン］酢酸エチル(4.7 g, 16 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(15 mL)を２０分かけて滴下した後、１時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.43(ヘキサン／酢酸エチル＝５／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(4.0 g, 13 mmol)を油状物質として得た(収率80％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 6.96 (2H, t, J = 8 Hz), 6.90-6.87 (2H, m), 4.30-4.25 (2H, m), 3.50 (1H, s), 3.33-3.24 (2H, m), 3.05-2.96 (2H, m), 1.96-1.89 (2H, m), 1.84-1.79 (1H, m), 1.71-1.67 (1H, m), 1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 1.24 (3H, s)。
（３）［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］アセトニトリル
シアノ［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］酢酸エチル(4.0 g, 13 mmol)及び塩化リチウム(0.78 g, 18 mmol)のジメチルスルホキシド(39 mL)及び水(0.46 mL)の混合溶液を１６０℃で２時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機層を塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.43(ヘキサン／酢酸エチル＝５／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.6 g, 11 mmol)を油状物質として得た(収率86％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 6.96 (2H, t, J = 8 Hz), 6.90-6.87 (2H, m), 3.18-3.14 (2H, m), 3.07-3.02 (2H, m), 2.35 (2H, s), 1.77-1.72 (2H, m), 1.70-1.65 (2H, m), 1.19 (3H, s)。
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（３）、１−（４）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］アセトニトリル(2.6 g, 11 mmol)を用い、標記化合物(2.2 g, 4.3 mmol)を固体として得た(収率39％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.46 (2H, d, J = 6 Hz), 7.36-7.31 (3H, m), 6.93 (2H, t, J = 8 Hz), 6.87-6.85 (2H, m), 5.24 (2H, s), 3.27-3.23 (2H, m), 3.00-2.95 (2H, m), 2.67 (2H, d, J = 2 Hz), 1.86-1.77 (2H, m), 1.61-1.55 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.09 (3H, s)。
（５）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（５）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.2 g, 4.3 mmol)を用い、標記化合物(2.6 g, 4.0 mmol)を白色固体として得た(収率93％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.42-7.36 (5H, m), 6.96-6.88 (4H, m), 5.01 (2H, s), 3.30-3.25 (2H, m), 3.07-3.02 (2H, m), 2.95 (2H, s), 1.82-1.77 (2H, m), 1.61-1.57 (2H, m), 1.59 (9H, s), 1.03 (3H, s)。
（６）｛［（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.6 g, 4.0 mmol)をテトラヒドロフラン(90 mL)に溶解し、室温でメチルホウ酸(0.36 g, 6.0 mmol)、酸化銀(2.3 g, 10 mmol)、炭酸カリウム(1.7 g, 12 mmol)及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.33 g, 0.40 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水及び酢酸エチルを加えた後、不溶物をろ別した。ろ液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.53(ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.1 g)を無定形固体として得た。
これをテトラヒドロフラン(8 mL)及びメタノール(12 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(5 M, 4.9 mL, 25 mmol)を加えた後、６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、得られた残渣に水及び塩酸(5 M, 4.9 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣にトルエンを加えた後、減圧下濃縮した。
得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20 mL)に溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩(0.85 g, 6.1 mmol)、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）(3.2 g, 6.1 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(2.1 mL, 12 mmol)を加えた後、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.58(ヘキサン／酢酸エチル=２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.3 g, 3.0 mmol)を白色固体として得た(収率73％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.33 (1H, s), 8.48 (1H, t, J = 5 Hz), 6.97-6.90 (4H, m), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 3.29-3.25 (2H, m), 3.09-3.05 (2H, m), 2.89 (2H, s), 2.52 (3H, s), 1.79-1.74 (2H, m), 1.59-1.55 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.02 (3H, s)。
（７）｛［（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、｛［（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(1.3 g, 3.0 mmol)を用い、標記化合物(1.1 g, 2.7 mmol)を白色固体として得た（収率89％）。
mp 140-141 ℃;
MS m/z: 417 (M+H)+;
Anal Calcd for C21H25FN4O4: C, 60.57; H, 6.05; N, 13.45. Found: C, 60.41; H, 6.13; N, 13.28;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ: 12.88 (1H, s), 11.88 (1H, s), 9.28 (1H, t, J = 5 Hz), 7.02 (2H, t, J = 8 Hz), 6.96-6.93 (2H, m), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 3.30-3.25 (2H, m), 3.04-3.00 (2H, m), 2.84 (2H, s), 2.43 (3H, s), 1.68-1.64 (2H, m), 1.49-1.44 (2H, m), 0.97 (3H, s)。
実施例１８７
｛［（２−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）４−（２−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（１）に準じて、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(8.8 g, 41 mmol)を用い、４−［（Ｅ）−２−シアノビニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−［（Ｚ）−２−シアノビニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物(8.7 g, 37 mmol)を無色油状物質として得た(収率75%)。
実施例１−（２）に準じて、４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、４−［（Ｅ）−２−シアノビニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−［（Ｚ）−２−シアノビニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物(4.4 g, 19 mmol)を用いて、標記化合物(4.4 g, 18 mmol)を無色油状物質として得た(収率99%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 4.20-4.05 (2H, m), 2.78-2.64 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 6 Hz), 1.89-1.75 (5H, m), 1.46 (9H, s), 1.32-1.21 (2H, m)。
（２）４−（３−アミノ−３−イミノプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩
実施例１−（３）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−（２−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(4.4 g, 18 mmol)を用い、標記化合物(4.4 g, 14 mmol)を白色固体として得た(収率76％)。
MS m/z: 256 (M+H)+。
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−｛２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに４−（３−アミノ−３−イミノプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩(4.4 g, 14 mmol)を用い、標記化合物(6.6 g, 13 mmol)を黄色固体として得た(収率94％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.40-7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 4.24-3.95 (2H, m), 2.72-2.65 (2H, m), 2.65-2.54 (2H, m), 1.80-1.71 (2H, m), 1.69-1.60 (3H, m), 1.52 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.28-1.16 (2H, m)。
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（５），１−（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(6.6 g, 13 mmol)を用いて、標記化合物(3.5 g, 6.8 mmol)を黄色油状物質として得た（収率53％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.34 (5H, m), 4.99 (2H, s), 4.17-3.98 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 7 Hz), 2.77-2.64 (2H, m), 2.44 (3H, s), 1.81-1.69 (5H, m), 1.58 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.30-1.19 (2H, m)。
（５）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩
実施例１−（７）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(3.5 g, 6.8 mmol)を用い、標記化合物の粗生成物(3.1 g, 6.8 mmol)を得た(収率定量的)。
MS m/z: 412 (M+H)+。
（６）｛［（２−｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりに、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(3.1 g, 6.8 mmol)を用いて、標記化合物(0.51 g, 1.1 mmol)を白色固体として得た(収率16％)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 12.88 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.28-7.16 (2H, m), 6.91-6.81 (2H, m), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.66-3.56 (2H, m), 2.91-2.81 (2H, m), 2.65-2.54 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.06-2.01 (1H, m), 1.88-1.70 (4H, m), 1.40-1.30 (2H, m), 1.25 (9H, s)。
実施例１８８
｛［（２−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］プロピル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）４−（３−シアノプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（１）に準じて、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(20 g, 88 mmol)を用い、４−［（２Ｅ）−３−シアノプロピ−２−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−［（２Ｚ）−３−シアノプロピ−２−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物(13 g, 51 mmol)を無色油状物質として得た(収率58%)。
実施例１−（２）に準じて、４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、４−［（２Ｅ）−３−シアノプロピ−２−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−［（２Ｚ）−３−シアノプロピ−２−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物(6.4 g, 26 mmol)を用いて、標記化合物(6.4 g, 26 mmol)を無色油状物質として得た(収率99%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 4.20-4.05 (2H, m), 2.78-2.64 (2H, m), 2.35 (2H, t, J = 6 Hz), 1.76-1.64 (5H, m), 1.46 (9H, s), 1.45-1.35 (2H, m), 1.17-1.07 (2H, m)。
（２）４−（４−アミノ−４−イミノブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩
実施例１−（３）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−（３−シアノプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(6.4 g, 26 mmol)を用い、標記化合物(6.3 g, 19 mmol)を白色固体として得た(収率74％)。
MS m/z: 270 (M+H)+。
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに４−（４−アミノ−４−イミノブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩(6.3 g, 19 mmol)を用い、標記化合物(7.8 g, 15 mmol)を黄色固体として得た(収率78％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.40-7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 4.15-3.95 (2H, m), 2.70-2.55 (4H, m), 1.80-1.71 (2H, m), 1.69-1.60 (3H, m), 1.52 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.41-1.28 (2H, m), 1.28-1.16 (2H, m)。
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（５）、１−（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(7.8 g, 15 mmol)を用いて、標記化合物(3.4 g, 6.5 mmol)を黄色油状物質として得た(収率44％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.34 (5H, m), 4.99 (2H, s), 4.13-3.94 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 7 Hz), 2.75-2.61 (2H, m), 2.44 (3H, s), 1.87-1.77 (2H, m), 1.72-1.62 (3H, m), 1.58 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.40-1.29 (2H, m), 1.13-1.04 (2H, m)。
（５）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［３−（ピペリジン−４−イル）プロピル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩
実施例１−（７）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに５−（ベンジルオキシ）−２−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(3.4 g, 6.5 mmol)を用い、標記化合物の粗生成物(3.0 g, 6.5 mmol)を得た(収率定量的)。
MS m/z: 426 (M+H)+。
（６）｛［（２−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］プロピル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりに、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［３−（ピペリジン−４−イル）プロピル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(3.0 g, 6.5 mmol)を用いて、標記化合物(1.2 g, 2.5 mmol)を白色固体として得た(収率39％)。
MS m/z: 469 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.23 (1H, t, J = 5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9 Hz), 3.87 (2H, d, J = 5 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7 Hz), 2.56 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 1.85-1.72 (2H, m), 1.44-1.33 (1H, m), 1.32 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.28-1.16 (4H, m), 1.23 (9H, s)。
実施例１８９
｛［（２−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）４−（４−シアノブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（１）に準じて、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、４−（３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(5.2 g, 21 mmol)を用い、４−［（３Ｅ）−４−シアノブテ−３−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−［（３Ｚ）−４−シアノブテ−３−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物(4.5 g, 17 mmol)を無色油状物質として得た(収率80%)。
実施例１−（２）に準じて、４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、４−［（３Ｅ）−４−シアノブテ−３−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−［（３Ｚ）−４−シアノブテ−３−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物(2.3 g, 8.6 mmol)を用いて、標記化合物(2.3 g, 8.6 mmol)を無色油状物質として得た(収率99%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 4.20-4.05 (2H, m), 2.78-2.64 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 6 Hz), 1.70-1.61 (5H, m), 1.51-1.42 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.45-1.35 (2H, m), 1.14-1.02 (2H, m)。
（２）４−（５−アミノ−５−イミノペンチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩
実施例１−（３）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−（４−シアノブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.3 g, 8.6 mmol)を用い、標記化合物(2.1 g, 6.0 mmol)を白色固体として得た(収率70％)。
MS m/z: 284 (M+H)+。
（３）５−（ベンジルオキシ）−２−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（４）に準じて、４−（２−アミノ−２−イミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩の代わりに４−（５−アミノ−５−イミノペンチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 酢酸塩(2.1 g, 6.0 mmol)を用い、標記化合物(2.8 g, 5.2 mmol)を黄色固体として得た(収率87％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.40-7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 4.15-3.95 (2H, m), 2.70-2.55 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 8 Hz), 1.80-1.71 (2H, m), 1.69-1.60 (3H, m), 1.52 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.41-1.28 (2H, m), 1.28-1.16 (2H, m), 1.15-1.00 (2H, m)。
（４）５−（ベンジルオキシ）−２−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（５），１−（６）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.8 g, 5.2 mmol)を用いて、標記化合物(1.7 g, 3.1 mmol)を黄色油状物質として得た(収率60％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.34 (5H, m), 4.99 (2H, s), 4.13-3.94 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 7 Hz), 2.75-2.61 (2H, m), 2.45 (3H, s), 1.84-1.73 (2H, m), 1.70-1.58 (3H, m), 1.58 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.44-1.33 (2H, m), 1.33-1.22 (2H, m), 1.13-1.04 (2H, m)。
（５）５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［４−（ピペリジン−４−イル）ブチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩
実施例１−（７）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.7 g, 3.1 mmol)を用い、標記化合物の粗生成物(1.5 g, 3.1 mmol)を得た(収率定量的)。
MS m/z: 440 (M+H)+。
（６）｛［（２−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］ブチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（８）、１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の代わりに、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［４−（ピペリジン−４−イル）ブチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩(1.5 g, 3.1 mmol)を用いて、標記化合物(0.11 g, 0.22 mmol)を白色固体として得た(収率7.1％)。
MS m/z: 483 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.25 (1H, t, J = 3 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 3.87 (2H, d, J = 3 Hz), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7 Hz), 2.56 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 1.80-1.65 (3H, m), 1.40-1.31 (2H, m), 1.30-1.25 (2H, m), 1.24-1.13 (4H, m), 1.23 (9H, s)。
実施例１９０
（Ｓ）−２−｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロピオン酸
実施例１−（９）〜１−（１１）に準じて、グリシンエチルエステル塩酸塩(0.27 g, 1.9 mmol)の代わりにＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩(0.25 g, 1.6 mmol)を用い、標記化合物(0.20 g, 0.45 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率42％)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ： 9.26 (1H, d, J = 7 Hz), 7.20 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 6.84 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 4.44-4.36 (1H, m), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.07-1.96 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.44 (3H, d, J = 7 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.23 (9H, s)。
実施例１９１
［（｛５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例２−（３）で得られた５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.9 g, 4.0 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)及びメタノール(20 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(8 M, 6.0 mL, 48 mmol)を加えた後、６０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、得られた残渣に塩酸を加えた後、析出した固体をろ取することにより、５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸(1.6 g, 3.9 mmol)を白色固体として得た(収率97％)。
これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(50 mL)に溶解し、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）(0.76 g, 4.7 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(2.0 mL, 12 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。反応液にグリシンエチルエステル塩酸塩(0.81 g, 5.8 mmol)を加えた後、室温で１７．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた後、有機層を塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(バイオタージ社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.50(酢酸エチル)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、［（｛５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(1.5 g, 3.1 mmol)を得た(収率79％)。
これを塩化メチレン(50 mL)に溶解し、−７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.62 mL, 3.7 mmol)及びトリエチルアミン(0.64 mL, 4.6 mmol)を加えた後、同温で３０分間撹拌した。反応液に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(バイオタージ社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50(ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.6 g, 2.5 mmol)を得た(収率81％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.14 (1H, t, J = 4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39-7.34 (3H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (1H, t, J = 8 Hz), 5.25 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4 Hz), 3.67 (2H, d, J = 12 Hz), 2.92 (2H, d, J = 4 Hz), 2.72 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.11-2.05 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.58-1.47 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz)。
（２）［（｛５−（ベンジルオキシ）−６−（メチルスルファニル）−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.32 g, 0.50 mmol)及びナトリウムメタンチオラート(0.053 g, 0.75 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、室温で１７．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水(15 mL)を加えた後、塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(バイオタージ社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.19 g, 0.35 mmol)を得た(収率69％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.37 (1H, t, J = 4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 4 Hz), 7.41-7.34 (3H, m), 7.27-7.24 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 4 Hz), 6.83 (1H, t, J = 4 Hz), 5.17 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4 Hz), 3.68 (2H, d, J = 8 Hz), 2.88 (2H, d, J = 4 Hz), 2.75 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.53 (3H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.82 (2H, d, J = 12 Hz), 1.60-1.49 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz)。
（３）［（｛５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
実施例８−（２）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、［（｛５−（ベンジルオキシ）−６−（メチルスルファニル）−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.19 g, 0.35 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.25 mmol)を得た(収率73％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.66 (1H, s), 8.44 (1H, t, J = 8 Hz), 7.26-7.23 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (1H, t, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 8 Hz), 3.68 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81 (2H, d, J = 4 Hz), 2.72 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.57 (3H, s), 2.10-2.02 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 8 Hz), 1.54-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
（４）［（｛５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、［（｛５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.11 g, 0.25 mmol)を用い、標記化合物(0.020 g, 0.048 mmol)を白色固体として得た(収率19％)。
mp 156-157 ℃;
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 9.39 (1H, s), 7.20-7.17 (2H, m), 6.91 (2H, d, J = 4 Hz), 6.73 (1H, t, J = 4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 4 Hz), 3.67 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 8 Hz), 2.66 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.53 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.70 (2H, d, J =12 Hz), 1.38-1.34 (2H, m)。
実施例１９２
（｛［２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１９１−（２）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、実施例５−（３）で得られた（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(1.3 g, 2.0 mmol)を用い、標記化合物(0.87 g, 1.6 mmol)を得た（収率79％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.36 (1H, t, J = 4 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.33 (3H, m), 6.99-6.88 (4H, m), 5.17 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4 Hz), 3.68 (2H, d, J = 8 Hz), 2.89 (2H, d, J = 4 Hz), 2.70 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.53 (3H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.83 (2H, d, J = 12 Hz), 1.60-1.49 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz)。
（２）（｛［２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例８−（２）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.87 g, 1.6 mmol)を用い、標記化合物(0.58 g, 1.3 mmol)を得た(収率80％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.66 (1H, s), 8.41 (1H, t, J = 8 Hz), 6.96-6.87 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 8 Hz), 3.54 (2H, d, J = 12 Hz), 2.82 (2H, d, J = 8 Hz), 2.67 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.57 (3H, s), 2.08-2.01 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 12 Hz), 1.54-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
（３）（｛［２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、（｛［２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.58 g, 1.3 mmol)を用い、標記化合物(0.41 g, 0.94 mmol)を白色固体として得た(収率76％）。
mp 228-230 ℃;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)δ: 7.03-6.99 (2H, m), 6.94-6.91 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 6 Hz), 3.53 (2H, d, J = 12 Hz), 2.74 (2H, d, J = 8 Hz), 2.60 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.46 (3H, s), 2.09-1.94 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 12 Hz), 1.38-1.34 (2H, m)。
実施例１９３
（｛［２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル
実施例１−（１）、（２）に準じて、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、実施例１６７−（１）で得られた１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−オン(18 g, 78 mmol)を用い、標記化合物(15 g, 60 mmol)を得た(収率77％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 7.28 (2H, d, J = 9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 3.67 (2H, d, J = 13 Hz), 2.70 (2H, d, J = 12 Hz), 2.35 (2H, d, J = 7 Hz), 1.93 (2H, d, J = 13 Hz), 1.87-1.80 (2H, m), 1.54-1.51 (1H, m), 1.29 (9H, s)。
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（３）、１−（４）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル(15 g, 60 mmol)を用い、標記化合物(6.1 g, 11 mmol)を固体として得た(収率22％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 7.46 (2H, d, J = 7 Hz), 7.39-7.30 (3H, m), 7.27-7.25 (2H, m), 6.87 (2H, brs), 5.25 (2H, s), 3.61 (2H, d, J = 12 Hz), 2.66 (2H, brs), 2.66 (2H, d, J = 7 Hz), 2.02 (2H, brs), 1.79 (2H, d, J = 12 Hz), 1.52 (9H, s), 1.54-1.51 (1H, m), 1.28 (9H, s)。
（３）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１９１−（１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.6 g, 3.0 mmol)を用い、標記化合物(1.1 g, 1.6 mmol)を得た(収率53％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.15 (1H, t, J = 4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 4 Hz), 7.40-7.36 (3H, m), 7.29-7.27 (2H, m), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 5.26 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.24 (2H, d, J = 4 Hz), 3.64 (2H, d, J = 8 Hz), 2.92 (2H, d, J = 4 Hz), 2.69 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.11-2.05 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.58-1.47 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz), 1.29 (9H, s)。
（４）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１９１−（２）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(1.1 g, 1.6 mmol)を用い、標記化合物(0.59 g, 0.99 mmol)を得た(収率62％)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.35 (1H, t, J = 4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 4 Hz), 7.41-7.32 (3H, m), 7.27 (2H, d, J = 8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8 Hz), 5.17 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4 Hz), 3.64 (2H, d, J = 12 Hz), 2.88 (2H, d, J = 8 Hz), 2.70 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.53 (3H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.81 (2H, d, J = 8 Hz), 1.60-1.49 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz), 1.29 (9H, s)。
（５）（｛［２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例８−（２）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.59 g, 0.99 mmol)を用い、標記化合物(0.39 g, 0.77 mmol)を得た(収率78％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.65 (1H, s), 8.43 (1H, t, J = 4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8 Hz), 4.27 (2H, q, J = 8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 8 Hz), 3.63 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81 (2H, d, J = 8 Hz), 2.68 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.57 (3H, s), 2.08-2.01 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 8 Hz), 1.54-1.41 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz), 1.29 (9H, s)。
（６）（｛［２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、（｛［２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.39 g, 0.77 mmol)を用い、標記化合物(0.34 g, 0.71 mmol)を白色固体として得た(収率92％)。
mp 135-136 ℃;
1H-NMR (400MHz，DMSOd6)δ: 12.88 (1H, brs), 12.21 (1H, s), 9.37 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.03-3.96 (2H, m), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 8 Hz), 2.62 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.54 (3H, s), 2.14-2.02 (1H, m), 1.70 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41-1.32 (2H, m), 1.23 (9H, s)。
実施例１９４
（｛［２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１７３―（４）で得られた５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.73 g, 1.1 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解し、室温でナトリウムチオメトキシド(0.12 g, 1.7 mmol)を加えた後、５０分間撹拌した。反応液に塩化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.55(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.40 g, 0.72 mmol)を淡橙色無定形固体として得た(収率64％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.73 (1H, d, J = 2 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8 Hz), 7.52-7.46 (5H, m), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 5.04 (2H, s), 4.28 (2H, s), 2.46 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.36 (9H, s)。
（２）（｛［２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（９）、６−（２）、１−（１１）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.40 g, 0.72 mmol)を用い、標記化合物(0.090 g, 0.19 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率27％)。
MS m/z: 467 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 9.68 (1H, brs), 8.67 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 8 Hz), 7.87-7.84 (2H, m), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 4.20 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 2.46 (3H, s), 1.31 (9H, s)。
実施例１９５
（｛［２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（ジフルオロメチル）−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（８）で得られた５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.72 g, 1.4 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、−７８℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1 M, 2.7 mL, 2.7 mmol)を加えた後、同温で２０分間撹拌した。反応液に−７８℃でＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド(0.86 g, 2.7 mmol)を加えた後、同温で２０分間撹拌した。さらに反応液にリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1 M, 2.7 mL, 2.7 mmol)を加え２０分間撹拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド(0.86 g, 2.7 mmol)を加え、さらに２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.50(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.16 g, 0.28 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率21％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.44-7.38 (5H, m), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 6.69 (1H, t, J = 54 Hz), 5.12 (2H, s), 3.63 (2H, d, J = 13 Hz), 3.00 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68 (2H, t, J = 13 Hz), 2.15-2.04 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 13 Hz), 1.61 (9H, s), 1.51 (2H, d, J = 13 Hz), 1.28 (9H, s)。
（２）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（９）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.16 g, 0.28 mmol)を用い、標記化合物(0.15 g, 0.25 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率88％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.32 (1H, t, J = 5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 6 Hz), 7.42-7.37 (3H, m), 7.27 (2H, d, J = 9 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9 Hz), 6.79 (1H, t, J = 54 Hz), 5.23 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5 Hz), 3.65 (2H, d, J = 12 Hz), 3.01 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.11-2.04 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.56-1.53 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.29 (9H, s)。
（３）（｛［２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（ジフルオロメチル）−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（１０）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.80 g, 1.3 mmol)を用い、標記化合物(0.42 g, 0.83 mmol)を淡黄色固体として得た(収率64％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.73 (1H, s), 8.46 (1H, t, J = 6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 6.87 (1H, t, J = 54 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 6 Hz), 3.63 (2H, d, J = 13 Hz), 2.93 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68-2.64 (2H, m), 2.05-2.01 (1H, m), 1.78-1.73 (2H, m), 1.54-1.48 (2H, m), 1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 1.28 (9H, s)。
（４）（｛［２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（ジフルオロメチル）−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに、（｛［２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−（ジフルオロメチル）−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.42 g, 0.83 mmol)を用い、標記化合物(0.35 g, 0.73 mmol)を淡黄色固体として得た(収率88％）。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR（500MHz, DMSO-d6）δ: 12.29 (1H, s), 9.66 (1H, t, J = 6 Hz), 7.85-7.30 (4H, m), 7.17 (1H, t, J = 53 Hz), 4.03 (2H, d, J = 6 Hz), 3.56-3.50 (2H, m), 3.48-3.20 (4H, m), 2.40-2.15 (1H, m), 2.98-2.90 (2H, m), 1.90-1.73 (2H, m), 1.27 (9H, s)。
実施例１９６
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）２−（４−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオール
１−フルオロ−４−ヨードベンゼン(6.7 g，30 mmol)、マロン酸ジエチル(5.5 mL, 36 mmol)、炭酸セシウム(39 g, 0.12 mol)、Ｌ−プロリン(1.4 g, 12 mmol)及びヨウ化銅(1.1 g, 6.0 mmol)をジメチルスルホキシド(60 mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、室温で３日間激しく撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.64(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、（４−フルオロフェニル）マロン酸ジエチルを油状物質(3.5 g)として得た。窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド(1.2 g, 32 mmol)をテトラヒドロフラン(26 mL)に懸濁し、（４−フルオロフェニル）マロン酸ジエチル(3.3 g, 13 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)を０℃で５分間かけて滴下した後、室温で４時間撹拌した。反応液を０℃に冷却した塩酸(1 M)に滴下した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.24(酢酸エチル)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.7 g, 9.8 mmol)を無色油状物質として得た(収率35％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.22 (2H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7.03 (2H, t, J = 9 Hz), 4.01-3.90 (4H, m), 3.09 (1H, tt, J = 7 Hz, 5 Hz), 2.02 (2H, t, J = 5 Hz)。
（２）５−（ベンジルオキシ）−２−（２，２−ジメトキシエチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（３）、１−（４）に準じて、４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、３，３−ジメトキシプロパンニトリル(3.5 g, 30 mmol)を用い、標記化合物(1.4 g, 3.5 mmol)を固体として得た(収率58％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 10.35 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J = 7 Hz), 7.37-7.30 (3H, m), 5.28 (2H, s), 4.66 (1H, t, J = 5 Hz), 3.44 (6H, s), 3.00 (2H, d, J = 5 Hz), 1.50 (9H, s)。
（３）（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（２，２−ジメトキシエチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
実施例１−（５）、１−（６）、１−（９）に準じて、５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに５−（ベンジルオキシ）−２−（２，２−ジメトキシエチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.62 g, 1.6 mmol)を用い、標記化合物(0.64 g, 1.5 mmol)を白色固体として得た(収率94％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 8.31 (1H, t, J = 5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7 Hz), 7.40-7.32 (3H, m), 5.11 (2H, s), 5.08 (1H, t, J = 6 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5 Hz), 3.39 (6H, s), 3.26 (2H, d, J = 6 Hz), 2.45 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。
（４）｛［（５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−（２，２−ジメトキシエチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(1.2 g, 2.8 mmol)をトルエン(10 mL)に溶解し、２−（４−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオール(0.57 g, 3.4 mmol)及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物(0.016 g, 0.080 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.44および0.34(ヘキサン／酢酸エチル＝１／２)に対応する分画をそれぞれ減圧下濃縮し、｛［（５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.95 g, 1.8 mmol, 収率64％)及び｛［（５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｃｉｓ−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.44 g, 0.84 mmol, 収率30％)をそれぞれ無色油状物質として得た。
ｔｒａｎｓ体:
Rf値＝0.44（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）;
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 8.37 (1H, t, J = 5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42-7.35 (3H, m), 7.17 (2H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7.02 (2H, t, J = 9 Hz), 5.28 (1H, t, J = 5 Hz), 5.12 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 4.18 (2H, dd, J = 12 Hz, 5 Hz), 3.84 (2H, t, J = 12 Hz), 3.32 (2H, d, J = 5 Hz), 3.31-3.22 (1H, m), 2.48 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz).
ｃｉｓ体:
Rf値＝0.34（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）;
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ: 8.35 (1H, t, J = 5 Hz), 7.54 (2H, dd, J = 9 Hz, 6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7 Hz), 7.42-7.34 (3H, m), 7.01 (2H, t, J = 9 Hz), 5.35 (1H, t, J = 5 Hz), 5.11 (2H, s), 4.30-4.21 (4H, m), 4.18 (2H, d, J = 12 Hz), 3.96 (2H, d, J = 5 Hz), 3.33 (2H, d, J = 5 Hz), 2.65 (1H, brs), 2.48 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
（５）｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
実施例１−（１０）に準じて、（｛［５−（ベンジルオキシ）−２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに、｛［（５−（ベンジルオキシ）−２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.95 g, 1.8 mmol)を用い、標記化合物(0.72 g, 1.7 mmol)を無定形固体として得た(収率90％)。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 11.43 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 7.01 (2H, t, J = 8 Hz), 5.20 (1H, t, J = 5 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 4.17 (2H, dd, J = 12 Hz, 4 Hz), 3.80 (2H, t, J = 11 Hz), 3.28-3.21 (1H, m), 3.25 (2H, d, J = 5 Hz), 2.55 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz)。
（６）｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１−（１１）に準じて、｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルの代わりに｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.72 g, 1.7 mmol)を用い、標記化合物(0.53 g, 1.3 mmol)を白色固体として得た(収率78％）。
mp 209 ℃;
MS m/z: 406 (M+H)+;
Anal Calcd for C19H20FN3O6: C, 56.29; H, 4.97; N, 10.37; F, 4.69. Found: C, 56.24; H, 5.05; N, 10.42; F, 4.71;
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.34 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 8 Hz, 6 Hz), 7.01 (2H, t, J = 8 Hz), 5.20 (1H, t, J = 5 Hz), 4.30 (2H, d, J = 6 Hz), 4.18 (2H, dd, J = 11 Hz, 4 Hz), 3.80 (2H, t, J = 11 Hz), 3.26-3.21 (3H, m), 2.56 (3H, s)。
実施例１９７
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン−１，３−ジオール
実施例１９６−（１）に準じて、１−フルオロ−４−ヨードベンゼンの代わりに１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨードベンゼン(0.89 mL, 5.0 mmol)を用い、標記化合物(0.47 g, 2.3 mmol)を白色固体として得た(収率45％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8 Hz), 4.03-3.98 (2H, m), 3.96-3.92 (2H, m), 3.12-3.07 (1H, m), 1.95 (2H, t, J = 6 Hz), 1.31 (9H, s)。
（２）｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１９６−（４）〜１９６−（６）に準じて、２−（４−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオールの代わりに、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン−１，３−ジオール(0.20 g, 0.97 mmol)を用い、標記化合物(0.23 g, 0.51 mmol)を白色固体として得た(収率53％）。
MS m/z: 444 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.36 (1H, s), 8.51 (1H, t, J = 6 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8 Hz), 5.20 (1H, t, J = 6 Hz), 4.30 (2H, d, J = 6 Hz), 4.19 (2H, dd, J = 12 Hz, 4 Hz), 3.83 (2H, t, J = 12 Hz), 3.26 (2H, d, J = 6 Hz), 3.26-3.20 (1H, m), 2.56 (3H, s), 1.30 (9H, s)。
実施例１９８
｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（ビフェニル−４−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）２−（ビフェニル−４−イル）プロパン−１，３−ジオール
実施例１９６−（１）に準じて、１−フルオロ−４−ヨードベンゼンの代わりに４−ヨードビフェニル(1.4 g, 5.0 mmol)を用い、標記化合物(0.37 g, 1.6 mmol)を白色固体として得た(収率33％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.57 (4H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, t, J = 8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8 Hz), 4.08-4.03 (2H, m), 4.01-3.97 (2H, m), 3.19-3.14 (1H, m), 2.03 (2H, brs)。
（２）｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（ビフェニル−４−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１９６−（４）〜１９６−（６）に準じて、２−（４−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオールの代わりに、２−（ビフェニル−４−イル）プロパン−１，３−ジオール(0.11 g, 0.49 mmol)を用い、標記化合物(0.082 g, 0.18 mmol)を白色固体として得た(収率36％）。
MS m/z: 464 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)δ: 9.21 (1H, brs), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, t, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8 Hz), 5.27 (1H, t, J = 5 Hz), 4.09 (2H, dd, J = 11, 4 Hz), 3.88 (2H, t, J = 11 Hz), 3.72 (2H, brs), 3.24-3.17 (1H, m), 3.11 (2H, d, J = 5 Hz), 2.43 (3H, s)。
実施例１９９
｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（４−ピリジン−２−イル）フェニル−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
（１）［（４−ピリジン−２−イル）フェニル］マロン酸ジエチル
（４−ブロモフェニル）マロン酸ジエチル(1.7 g，5.4 mmol)を１，４−ジオキサン(30 mL)に溶解し、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン(1.6 g, 6.4 mmol)、酢酸カリウム(1.3 g, 13 mol)及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.22 g, 0.27 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.19(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］マロン酸ジエチルを油状物質として得た。これを１，２−ジメトキシエタン(15 mL)に溶解し、２−ブロモピリジン(0.53 mL, 5.6 mmol)、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.11 g, 0.14 mmol)、リン酸カリウム水和物(1.8 g, 8.4 mmol)及び水(1.5 mL)を加えた後、窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.23(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.50 g, 1.6 mmol)を淡赤色固体として得た(収率30％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.70 (1H, d, J = 5 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8 Hz), 7.78-7.72 (2H, m), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (1H, t, J = 5 Hz), 4.68 (1H, s), 4.27-4.20 (4H, m), 1.27 (6H, t, J = 7 Hz)。
（２）２−［（４−ピリジン−２−イル）フェニル］プロパン−１，３−ジオール
窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド(0.21 g, 5.6 mmol）をテトラヒドロフラン(10 mL)に懸濁し、［（４−ピリジン−２−イル）フェニル］マロン酸ジエチル(0.58 g, 1.9 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)を０℃で５分間かけて滴下した後、同温で１．５時間撹拌した。反応液を水に滴下した後、得られた懸濁液をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.27(酢酸エチル)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.25 g, 1.1 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率59％)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.68 (1H, d, J = 5 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8 Hz), 7.78-7.74 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7 Hz, 5 Hz), 4.04 (2H, dd, J = 11 Hz, 7 Hz), 3.97 (2H, dd, J = 11 Hz, 5 Hz), 3.16 (1H, tt, J = 7 Hz, 5 Hz), 2.32 (2H, brs)。
（３）｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（４−ピリジン−２−イル）フェニル−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１９６−（４）〜１９６−（６）に準じて、２−（４−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオールの代わりに２−［（４−ピリジン−２−イル）フェニル］プロパン−１，３−ジオール(0.13 g, 0.55 mmol)を用い、標記化合物(0.056 g, 0.12 mmol)を白色固体として得た(収率22％)。
MS m/z: 465 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.47 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 5 Hz), 8.59 (1H, t, J = 5 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8 Hz), 7.86 (1H, t, J = 7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7 Hz), 7.36-7.32 (3H, m), 5.28 (1H, t, J = 5 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 4.25-4.22 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 11 Hz), 3.36 (1H, tt, J = 11 Hz, 5 Hz), 3.38 (2H, d, J = 5 Hz), 2.55 (3H, s)。
実施例２００
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛ｔｒａｎｓ−５−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル］−１，３−ジオキサン−２−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
（１）２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル］プロパン−１，３−ジオール
（４−ブロモフェニル）マロン酸ジエチル(1.6 g，5.0 mmol)、Ｎ−メチルアニリン(1.1 mL, 10 mmol)、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン(Ｘ−ＰＨＯＳ)(0.24 g, 0.50 mmol)、炭酸カリウム(1.7 g, 13 mol)及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0.23 g, 0.25 mmol)をｔｅｒｔ−ブタノール(30 mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、３．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値＝0.21(ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル］マロン酸ジエチル(1.4 g, 4.0 mmol)を褐色油状物質として得た(収率81％)。窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド（0.49 g, 13 mmol)をテトラヒドロフラン(40 mL)に懸濁し、［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル］マロン酸ジエチル(1.5 g, 4.3 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)を０℃で５分間かけて滴下した後、同温で２時間撹拌した。反応液を水に滴下した後、得られた懸濁液をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣を少量の酢酸エチルで洗浄することにより、標記化合物(0.78 g, 3.0 mmol)を白色固体として得た(収率71％）。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）δ: 7.29 (2H, d, J = 7 Hz), 7.13 (2H, t, J = 8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 7 Hz), 7.00-6.96 (3H, m), 3.98 (2H, dd, J = 11 Hz, 7 Hz), 3.93 (2H, dd, J = 11 Hz, 5 Hz), 3.30 (3H, s), 3.10-3.04 (1H, m), 1.95 (2H, brs)。
（２）（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛ｔｒａｎｓ−５−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル］−１，３−ジオキサン−２−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１９６−（４）〜１９６−（６）に準じて、２−（４−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオールの代わりに２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル］プロパン−１，３−ジオール(0.11 g, 0.44 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.23 mmol)を淡黄色固体として得た(収率53％）。
MS m/z: 493 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)δ: 9.14 (1H, brs), 7.25 (2H, t, J = 7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7 Hz), 5.23 (1H, t, J = 5 Hz), 4.03 (2H, dd, J = 11 Hz, 4 Hz), 3.79 (2H, t, J = 11 Hz), 3.64 (2H, brs), 3.22 (3H, s), 3.10 (2H, d, J = 5 Hz), 3.12-3.04 (1H, m), 2.42 (3H, s)。
実施例２０１
［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（５−フェニル−１，３−ジオキセパン−２−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１９６−（４）〜１９６−（６）に準じて、２−（４−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオールの代わりに２−フェニルブタン−１，４−ジオール(0.12 g, 0.72 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.41 mmol)を白色固体として得た(収率57％)。
MS m/z: 402 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.34 (1H, s), 8.49及び8.47 (計1H, 各t, J = 6 Hz), 7.32-7.28 (2H, m), 7.24-7.18 (3H, m), 5.48及び5.46 (計1H, 各t, J = 6 Hz), 4.27及び4.26 (計2H, d, J = 6 Hz), 4.12-4.01及び3.96-3.93 (計2H, 各m), 3.83-3.68 (2H, m), 3.25-3.17 (2H, m), 3.06-2.94 (1H, m), 2.54及び2.53 (計3H, 各s), 2.09-1.90 (2H, m)。

（試験例１）
本発明の化合物の有用性（薬理活性）は以下の試験により確認した。
ヒト肝癌由来Hep3B細胞株（ATCC, Manassas, VA）を用いて被験化合物のin vitro エリスロポエチン（EPO）誘導活性を評価した。Hep3B細胞を10％FBS（ウシ胎児血清）存在下DMEM（Dulbecco's modified Eagle's medium）中で37℃、一晩培養した（24-wellプレート、1.0 x 105cells/well）。0.5％DMSO（dimethyl sulfoxide）に溶解した被験化合物(濃度を12.5μMに調製)あるいは溶媒対照（Control：0.5% DMSO）を含む新鮮なDMEM（+10% FBS）に交換した後、37℃、24時間培養した。培養上清を回収した後、human EPO ELISA kits（StemCell Technologies）を用いて、培養上清中のEPO濃度を定量した。被験化合物は、実施例１、２、５、２０、４３、５６、１００、１０３、１０９、１６７、１７３、１８１、１９３及び１９８を用いた。各実施例のEPO濃度は、ControlにおけるEPO濃度の倍数で表した。結果を表１に示す。本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＥＰＯ産生能を示した。
（表１）

被験化合物 ＥＰＯ濃度（倍）
Control (0.5%DMSO) 1
実施例１ 98
実施例２ 37
実施例５ 29
実施例２０ 127
実施例４３ 262
実施例５６ 158
実施例１００ 104
実施例１０３ 100
実施例１０９ 142
実施例１６７ 225
実施例１７３ 184
実施例１８１ 155
実施例１９３ 147
実施例１９８ 108
本発明の５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド構造を有する新規な化合物は、優れたＥＰＯ産生能を有し、エリスロポエチンの低下に起因する疾患に対して有用である。具体的には、本発明の化合物は、貧血、特に腎性貧血（透析期、保存期）、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血の予防及び／又は治療剤として有用である。さらに、虚血性脳疾患等の予防及び／又は治療剤としても使用することができる。

Claims (36)

  1. 式（１）
    ［式（１）中、
    Ｒ１は、−Ｘ−Ｑ１、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
    Ｘは、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＯ−を示し、
    Ｑ１は、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の複素環基（当該複素環基は、４乃至１０員芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
    置換基群αは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基からなる群を示し、
    Ｙは、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、又は−ＣＯ−を示し、
    Ｑ２は、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、３乃至１０員芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む）、或いは置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の複素環基（当該複素環基は、４乃至１０員芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
    置換基群βは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びＣ２〜Ｃ７アルカノイル基からなる群を示し、
    Ｚは、単結合、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、又は−ＣＯ−を示し、
    Ｒ１１ 及びＲ１２は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、又はハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
    Ｑ３は、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよいフェニル基、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ7シクロアルキル基、置換基群γから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ7シクロアルケニル基、或いは置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の複素環基（当該複素環基は、４乃至１０員芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）を示し、
    置換基群γは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、ニトロ基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びＣ２〜Ｃ７アルカノイル基からなる群を示し、
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、メチルスルファニル基、フルオロメチル基、又はジフルオロメチル基を示し、
    Ｒ３は、水素原子、又はメチル基を示す。］
    で示される化合物又はその薬理上許容される塩。
  2. Ｘが、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. Ｘが、単結合、又は−ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トロピニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、又はテトラヒドロイソキノリル基である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、トロピニル基、又はテトラヒドロイソキノリル基である請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. 置換基群αが、メチル基及びオキソ基からなる群である請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
    Ｙが、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−である請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. Ｙが、単結合である請求項８に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
    Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、デカヒドロナフタレニル基、インダニル基、インデニル基、ノルボラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、モルホリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、又はジヒドロフロピリジル基である請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  11. Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ナフタレニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、又はベンゾチアゾリル基である、請求項１０に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  12. Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はチアゾリル基である、請求項１０に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  13. Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２、又は−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
    置換基群βが、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びＣ２〜Ｃ７アルカノイル基からなる群である、請求項１乃至請求項１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  14. 置換基群βが、フッ素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びトリフルオロメチル基からなる群である、請求項１３に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  15. Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
    Ｚが、単結合、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＯ−、又は−ＮＣＨ３−であり、
    Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基である請求項１乃至請求項１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  16. Ｚが、単結合、又は−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、
    Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基である請求項１５に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  17. Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
    Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、モルホリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、又はジヒドロフロピリジル基である請求項１乃至請求項１６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  18. Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ジオキサニル基、ピペリジル基、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、又はベンゾジオキサニル基である請求項１７に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  19. Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基である、請求項１７に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  20. Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基を示し、
    置換基群γが、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群である請求項１乃至請求項１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  21. 置換基群γが、フッ素原子、メチル基、及びメトキシ基からなる群である請求項２０に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  22. Ｒ２が、メチル基、メチルスルファニル基、又はジフルオロメチル基である請求項１乃至請求項２１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  23. Ｒ２が、メチル基、又はメチルスルファニル基である請求項１乃至請求項２１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  24. Ｒ３が、水素原子である請求項１乃至請求項２３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  25. 請求項１において、
    Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２で表される基であり、
    Ｘが、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−であり、
    Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基であり、
    置換基群αが、メチル基からなる群であり、
    Ｙが、単結合であり、
    Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ナフタレニル基、ピリジル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、又はキノキサリル基であり、
    置換基群βが、フッ素原子、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びトリフルオロメチル基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。
  26. 請求項２５において、
    Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  27. 請求項１において、
    Ｒ１が、−Ｘ−Ｑ１−Ｙ−Ｑ２−Ｚ−Ｑ３で表される基であり、
    Ｘが、単結合であり、
    Ｑ１が、置換基群αから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基であり、
    置換基群αが、メチル基からなる群であり、
    Ｙが、単結合であり、
    Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、又はインドリル基であり、
    置換基群βが、フッ素原子及びメチル基からなる群であり、
    Ｚが、単結合、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＯ−、又は−ＮＣＨ３−であり、
    Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基であり、
    Ｑ３が、置換基群γから選ばれる１個若しくは２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ジオキサニル基、ピペリジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、又はベンゾジオキサニル基であり、
    置換基群γが、フッ素原子、メチル基、及びメトキシ基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。
  28. 請求項２７において、
    Ｑ２が、置換基群βから選ばれる１個又は２個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はチアゾリル基であり、
    Ｑ３が、置換基群γから選ばれる1個又は２個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  29. 請求項１において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩；
    ｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ｛［（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    （｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    ｛［（２−｛［１−（ビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ｛［（２−｛［１−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ｛［（２−｛［１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ｛［（２−｛［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ｛［（２−｛［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ｛［（５−ヒドロキシ−２−｛［１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ｛［（２−｛［１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ｛［（２−｛［１−（４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ｛［（２−｛［１−（４−ベンジルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    （｛［２−（｛１−［４−（４−フルオロベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（３−メチルベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（４−メチルベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（４−メトキシベンジル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    ｛［（２−｛［１−（４−ベンジル−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    （｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    ｛［（５−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛［１−（５−フェニルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    （｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［６−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［５−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（チオフェン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［２−（｛１−［４−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４−（イソキノリン−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［２−（｛１−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    ［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（４−メチルピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛［３−メチル−４−（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ［（｛２−［（１−｛［３−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ［（｛５−ヒドロキシ−６−メチル−２−［（１−｛４−［（キノリン−３−イル）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    （｛［２−（｛１−［４−（シクロプロピルメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    ｛［（２−｛［１−（ビフェニル−４−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ｛［（２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ｛［（２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ｛［（２−｛[６−（ビフェニル−４−イル）ピリジン−３−イル]メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ｛［（２−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    ｛［（２−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸、
    （｛［２−｛［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、及び
    ｛［（２−｛［ｔｒａｎｓ−５−（ビフェニル−４−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル｝−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸。
  30. 請求項１乃至請求項２９から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  31. 貧血の予防及び／又は治療のための、請求項３０に記載の医薬。
  32. 貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である請求項３０に記載の医薬。
  33. エリスロポエチンを産生するための、請求項３０に記載の医薬。
  34. 医薬を製造するための、請求項１乃至請求項２９から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
  35. 医薬が、貧血の予防及び／又は治療のための医薬である、請求項３４に記載の使用。
  36. 貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である請求項３４に記載の使用。
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