JP5341069B2 - 5−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミド化合物 - Google Patents
5−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミド化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5341069B2 JP5341069B2 JP2010509190A JP2010509190A JP5341069B2 JP 5341069 B2 JP5341069 B2 JP 5341069B2 JP 2010509190 A JP2010509190 A JP 2010509190A JP 2010509190 A JP2010509190 A JP 2010509190A JP 5341069 B2 JP5341069 B2 JP 5341069B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- methyl
- amino
- carbonyl
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- BEUMBMWUTPTRGO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=NC=NC=C1O BEUMBMWUTPTRGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 410
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 218
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 122
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 56
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 29
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 618
- -1 dioxepanyl group Chemical group 0.000 claims description 512
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 83
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 26
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 22
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 19
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 19
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 16
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 13
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 13
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 13
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 13
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 13
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 13
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 10
- 125000005050 dihydrooxazolyl group Chemical group O1C(NC=C1)* 0.000 claims description 10
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 claims description 10
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 claims description 9
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 9
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 claims description 7
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 7
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 claims description 7
- 208000020459 Anaemia of malignant disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010058116 Nephrogenic anaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 6
- 125000005436 dihydrobenzothiophenyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- DOTMSUTVCPNALD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(4-benzylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=CC(CC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N1 DOTMSUTVCPNALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KDFXKHRJXMHXCN-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(4-fluorophenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 KDFXKHRJXMHXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CFTZUOVPACJDLC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(4-tert-butylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=N1 CFTZUOVPACJDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- OHKNJRMWJWAZND-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(4-benzyl-3-fluorophenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=C(F)C(CC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N1 OHKNJRMWJWAZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZUEJSVGNQPBYAP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-[4-(2,4-difluorophenyl)phenyl]piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=N1 ZUEJSVGNQPBYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FKKWILJIQVKGGL-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)F)=N1 FKKWILJIQVKGGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BCQWTYYWEPINHF-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=C(F)C=CC=2)=N1 BCQWTYYWEPINHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FSDHZOICXBMTED-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-[4-(4-cyanophenyl)phenyl]piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 FSDHZOICXBMTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FZLDHPUMUXEOHN-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-[4-(4-fluorophenyl)-3-methylphenyl]piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CC1=CC(N2CCC(CC=3N=C(C(O)=C(C)N=3)C(=O)NCC(O)=O)CC2)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 FZLDHPUMUXEOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OYRRLXWBQKZYEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 OYRRLXWBQKZYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LLDDLECRPQYSKQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-2-[[1-[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]piperidin-4-yl]methyl]-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N2CCC(CC=3N=C(C(O)=C(C)N=3)C(=O)NCC(O)=O)CC2)C=C1 LLDDLECRPQYSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KTRGKAORVQJKCL-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[[1-(4-phenylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 KTRGKAORVQJKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XGZZWGOSHPHDRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[[1-(5-phenylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl]methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 XGZZWGOSHPHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010002068 Anaemia neonatal Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000975 anemia of prematurity Diseases 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- SLQUCOAGACFERH-DOTOQJQBSA-N 2-[[2-[[(2s,4r)-1-(4-tert-butylphenyl)-2-methylpiperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H](N(CC1)C=1C=CC(=CC=1)C(C)(C)C)C)C1=NC(C)=C(O)C(C(=O)NCC(O)=O)=N1 SLQUCOAGACFERH-DOTOQJQBSA-N 0.000 claims description 3
- WSFDMGRCGSNPGK-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-(4-tert-butylphenyl)pyrimidin-5-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC=2C=NC(=NC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=N1 WSFDMGRCGSNPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HZRLLJFQZBLTGN-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[3,3-dimethyl-1-(4-phenylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2C(CN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)(C)C)=N1 HZRLLJFQZBLTGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SBBJSAOBPMWDHI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[5-(4-tert-butylphenyl)pyridin-2-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC=2N=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=N1 SBBJSAOBPMWDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZYHADOSEIYAIDB-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-(4-tert-butylphenyl)pyridin-3-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC=2C=NC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=N1 ZYHADOSEIYAIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JCPCPDCELCRSSX-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[[6-(4-phenylphenyl)pyridin-3-yl]methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC=2C=NC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 JCPCPDCELCRSSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXWILOPRLXVYLX-XYWHTSSQSA-N OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(C[C@@H]2OC[C@H](CO2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(C[C@@H]2OC[C@H](CO2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 FXWILOPRLXVYLX-XYWHTSSQSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005508 decahydronaphthalenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 569
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 305
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 249
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 239
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 205
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 162
- XHCAGOVGSDHHNP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(Br)C=C1 XHCAGOVGSDHHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 120
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 59
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 52
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 42
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 36
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 34
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 30
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 27
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 25
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 25
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 22
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 19
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 19
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 18
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 14
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical class OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 12
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- RZOKQIPOABEQAM-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 RZOKQIPOABEQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical class SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 10
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 10
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 9
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- FIPZWVLCZIYEMW-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C(C#N)C=C1 FIPZWVLCZIYEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- VOIBCUWEMFTESD-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(4-tert-butylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-6-methyl-5-phenylmethoxypyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C(C(O)=O)=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1CC(CC1)CCN1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 VOIBCUWEMFTESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical class CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 6
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 6
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-M pyrimidine-4-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- DQVXWCCLFKMJTQ-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenoxy)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(OB(O)O)C=C1 DQVXWCCLFKMJTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIACIFTUCRCCOU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(4-cyclopropylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)C2CC2)=N1 RIACIFTUCRCCOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJTSKEIXFBOURP-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[[1-(4-propylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1N1CCC(CC=2N=C(C(O)=C(C)N=2)C(=O)NCC(O)=O)CC1 HJTSKEIXFBOURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 4
- XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=N1 XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYJZJGYYTFQQBY-UHFFFAOYSA-N 5-bromoisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 CYJZJGYYTFQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 4
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJYYTJSLGQZIJU-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-yloxyboronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=CN=C1 XJYYTJSLGQZIJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RMNIZOOYFMNEJJ-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O RMNIZOOYFMNEJJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- QVANIYYVZZLQJP-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-3-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CSC2=C1 QVANIYYVZZLQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZFKGDPKAXVNSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(1-benzothiophen-5-yl)piperidin-4-yl]methyl]-6-methyl-5-phenylmethoxypyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=C3C=CSC3=CC=2)=NC(C(O)=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 QZFKGDPKAXVNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYJOCZZJRKQCJH-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(5-bromopyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]methyl]-6-methyl-5-phenylmethoxypyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C(C(O)=O)=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1CC(CC1)CCN1C1=NC=C(Br)C=N1 GYJOCZZJRKQCJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 3
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYMDSBUBZNIOGJ-UHFFFAOYSA-N (2-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1C1=CN=C2N1C=CC=C2 XYMDSBUBZNIOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRNZDDGFPJHNNE-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-(6-phenylmethoxypyridin-3-yl)methanone Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(=O)C(C=N1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HRNZDDGFPJHNNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHBVXHIVWULVNF-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C(F)C=C1 PHBVXHIVWULVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPAIKZIQQWIENG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-2,3-dimethoxybenzene Chemical group COC1=CC=CC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1OC XPAIKZIQQWIENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLYMDXQWTWIJHJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperidin-4-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCC(=O)CC1 OLYMDXQWTWIJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWOKZNRRLJXSAA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(CBr)=CC=C1Br CWOKZNRRLJXSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEIMBDVSNRKMPO-UHFFFAOYSA-N 2,4-di(propan-2-yl)-1-(2-propan-2-ylphenyl)benzene Chemical group C(C)(C)C1=C(C=CC(=C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1C(C)C IEIMBDVSNRKMPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBMMQWYUJKIBCD-UHFFFAOYSA-N 2-(1-phenylpiperidin-4-yl)acetonitrile Chemical compound C1CC(CC#N)CCN1C1=CC=CC=C1 MBMMQWYUJKIBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCQGATUUCUIDEO-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methyl]pyrazine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CC1=CN=CC=N1 RCQGATUUCUIDEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJQJBLOOCNPCAE-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]methyl]-4-oxo-5-phenylmethoxy-1h-pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CC1=NC(=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C(C(O)=O)N1 DJQJBLOOCNPCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTJFVZXQIINBSK-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(1,3-benzothiazol-2-yl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2SC3=CC=CC=C3N=2)=N1 LTJFVZXQIINBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAYYZZUXZJSPOV-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(1-benzothiophen-5-yl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=C3C=CSC3=CC=2)=N1 UAYYZZUXZJSPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRWXHEVRMTVQBG-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(2-chlorophenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=N1 LRWXHEVRMTVQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZUIZDMSMJAWOV-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(3,3-dimethyl-2h-1-benzofuran-6-yl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=C3C(C(CO3)(C)C)=CC=2)=N1 LZUIZDMSMJAWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKTSDRCHVCUSQC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(4-benzyl-2-bromophenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C(=CC(CC=3C=CC=CC=3)=CC=2)Br)=N1 RKTSDRCHVCUSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLVYBQDGAXNYRD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(4-chlorophenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 CLVYBQDGAXNYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOSHWSKJNQHUBE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(4-formylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=CC(C=O)=CC=2)=N1 MOSHWSKJNQHUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJQATOQVHGPQRY-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(5-benzylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2N=CC(CC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N1 OJQATOQVHGPQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLHOPOIVYYICMX-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-2-[[1-(4-hydroxyphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)=N1 PLHOPOIVYYICMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHUFWZORWFSMBC-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[[1-(1-phenyl-2,3-dihydroindol-5-yl)piperidin-4-yl]methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=C3CCN(C3=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 DHUFWZORWFSMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQNOTDWXNDENOF-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[[1-(5-phenylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CN=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 WQNOTDWXNDENOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWBUJUKZBXINNY-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[[1-(5-pyridin-2-ylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl]methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CC=2)C=2N=CC=CC=2)=N1 NWBUJUKZBXINNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLFGAUBQFLBNST-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromophenyl)methyl]quinoline Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 WLFGAUBQFLBNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1 PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOOHVNOMBWRA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-2-iminoethyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OC(C)(C)C.NC(CC1CCN(CC1)C(=O)O)=N INQOOHVNOMBWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XMHNLZXYPAULDF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CBr XMHNLZXYPAULDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- RICFMTYZTQPENA-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)Cl.C(C1=CC=CC=C1)OC=1C(=NC(=NC1C)CC1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)Cl.C(C1=CC=CC=C1)OC=1C(=NC(=NC1C)CC1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O RICFMTYZTQPENA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFEYZYOXPBXSTM-UHFFFAOYSA-N [1-[(4-bromophenyl)methyl]cyclohexyl] 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1CC1(OC(=O)C(F)(F)F)CCCCC1 HFEYZYOXPBXSTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- ZBCKWHYWPLHBOK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylphosphane Chemical compound PC1CCCCC1 ZBCKWHYWPLHBOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFGVRWGDTLZAAO-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene dicyclohexyl(cyclopenta-1,3-dien-1-yl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.C1CCC(CC1)P(C1CCCCC1)c1ccc[cH-]1 KFGVRWGDTLZAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYVXZUTYZGILQG-UHFFFAOYSA-N methoxyboronic acid Chemical compound COB(O)O UYVXZUTYZGILQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALFRUJCNWFGWTG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-phenylmethoxypyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 ALFRUJCNWFGWTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCAXSTPYTWGTPQ-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n,6-dimethylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(C)N=C1 FCAXSTPYTWGTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 2
- WKGDNXBDNLZSKC-UHFFFAOYSA-N oxido(phenyl)phosphanium Chemical compound O=[PH2]c1ccccc1 WKGDNXBDNLZSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N oxidophosphanium Chemical class [PH3]=O MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 2
- GWKKVWOEQGDUSY-UHFFFAOYSA-N pyridine;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=NC=C1 GWKKVWOEQGDUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- SICACKLQMBJRGT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxo-5-phenylmethoxy-2-[(1-phenylpiperidin-4-yl)methyl]-1h-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound N=1C(O)=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OC(C)(C)C)=NC=1CC(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 SICACKLQMBJRGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYMDWOOKQSLQA-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethoxyphenoxy)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OB(O)O)=C1OC MKYMDWOOKQSLQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- XBAZXRLWSANLCD-UHFFFAOYSA-N (3,3-dimethyl-2h-1-benzofuran-6-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=C2C(C)(C)COC2=C1 XBAZXRLWSANLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PLKNDWWRTRLBKT-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C(Br)C=C1 PLKNDWWRTRLBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKYXQFRSTUKITD-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-(6-methylpyridin-3-yl)methanone Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 CKYXQFRSTUKITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEOLYBMGRQYQTN-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KEOLYBMGRQYQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCFAIHXFONMZCE-UHFFFAOYSA-N (4-isoquinolin-5-ylphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC2=CN=CC=C12 NCFAIHXFONMZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKDJQJVIUNBERD-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxyphenoxy)boronic acid Chemical compound C1=CC(OB(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BKDJQJVIUNBERD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCXVROOLXYYTGJ-UHFFFAOYSA-N (4-quinolin-8-ylphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC2=CC=CN=C12 RCXVROOLXYYTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPTVFBDQJKGEGZ-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butyl-2-methylphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OS(=O)(=O)C(F)(F)F IPTVFBDQJKGEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 125000004906 1,1-dimethylbutylamino group Chemical group CC(CCC)(C)N* 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004907 1,2-dimethylbutylamino group Chemical group CC(C(CC)C)N* 0.000 description 1
- 125000005926 1,2-dimethylbutyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004908 1,3-dimethylbutylamino group Chemical group CC(CC(C)C)N* 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical group C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZLMRJZAHXYRIX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxepane Chemical group C1CCOCOC1 CZLMRJZAHXYRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 description 1
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediol Substances OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(Br)C=C1 SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDNWOOBTECVFGT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-2,4-difluorobenzene Chemical group FC1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 NDNWOOBTECVFGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURHFEVMTCZQLA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-2,5-dimethylpyrrole Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=C1 OURHFEVMTCZQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OACWQRGNHICZFD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N1CCCCC1 OACWQRGNHICZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMMTXJMIJRUSH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 CFMMTXJMIJRUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAYGPHAMDIBHF-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-bromophenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1CC1(O)CCCCC1 ZHAYGPHAMDIBHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOBLUISEFQDRZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-bromophenyl)methyl]pyrrole Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CN1C=CC=C1 UBOBLUISEFQDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZOZNCAMOIPYYIK-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethylideneazanium;acetate Chemical compound CC(N)=N.CC(O)=O ZOZNCAMOIPYYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMBNQIVUWJLMIN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 KMBNQIVUWJLMIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNEOYCMCJMLRSD-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-bromobenzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 NNEOYCMCJMLRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHBDQZXPCTTIH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(F)=C1 MGHBDQZXPCTTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFLQVNTBBUKEA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(C)=C1 YSFLQVNTBBUKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBELEDRHMPMKHP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Br QBELEDRHMPMKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1 JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Br)=C1 QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1 WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDXXHPYFJDKWJS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(Br)=C1 FDXXHPYFJDKWJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAUANGRAOJIIBJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-fluorophenyl)benzene Chemical group FC1=CC=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 IAUANGRAOJIIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVFZTLPDJYSVOQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methoxyphenyl)benzene Chemical group COC1=CC=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 DVFZTLPDJYSVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTRWFZZSIXRXFI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-phenylethyl)benzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 FTRWFZZSIXRXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYFQOLAWGXSJST-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(3-fluorophenyl)benzene Chemical group FC1=CC=CC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 ZYFQOLAWGXSJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGIXEAVNURZGB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(3-methoxyphenyl)benzene Chemical group COC1=CC=CC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 WCGIXEAVNURZGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFGPSHWWPIFPNL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(4-fluorophenyl)benzene Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 XFGPSHWWPIFPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMYZTJCWFRFRIW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(4-methoxyphenyl)benzene Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 CMYZTJCWFRFRIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWLXURJCXISCT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(4-methylphenyl)benzene Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 MYWLXURJCXISCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYNWFBYWVPMMRL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(4-tert-butylphenyl)benzene Chemical group C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 QYNWFBYWVPMMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVNLHLMJSMARX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(CBr)=CC=C1Br GMVNLHLMJSMARX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISODRHQFKANYIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(cyclohexen-1-yl)benzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=CCCCC1 ISODRHQFKANYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZQZCTXDYXSQY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(cyclohexylidenemethyl)benzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C=C1CCCCC1 ODZQZCTXDYXSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJOSCUMFZUVCPD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(cyclopropylmethyl)benzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CC1CC1 GJOSCUMFZUVCPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDRBSCRINVJXKW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(methoxymethoxy)benzene Chemical compound COCOC1=CC=C(Br)C=C1 BDRBSCRINVJXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEAOBYFQWJFORM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=C1 SEAOBYFQWJFORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSKVBLCFIYRDSH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-[(1-methoxycyclohexyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1CC1(OC)CCCCC1 WSKVBLCFIYRDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRYLALYAGVXSX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-[(2-methylphenyl)methyl]benzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC1=CC=C(Br)C=C1 PYRYLALYAGVXSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFGVXDZTFSNKAU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-[(3-methylphenyl)methyl]benzene Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 GFGVXDZTFSNKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBOCHBYNINNMQI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-[(4-chlorophenyl)methyl]benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1=CC=C(Br)C=C1 OBOCHBYNINNMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INGGMFGQLHYMPX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-[(4-fluorophenyl)methyl]benzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1=CC=C(Br)C=C1 INGGMFGQLHYMPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTVIMPCUUKOJGI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC=C(Br)C=C1 BTVIMPCUUKOJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBCHURZGCLEQL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-[(4-methylphenyl)methyl]benzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(Br)C=C1 HJBCHURZGCLEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJAUSKQQEARNMI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-[methoxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(OC)C1=CC=CC=C1 FJAUSKQQEARNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRGVKVZXDWGJBX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-butylbenzene Chemical compound CCCCC1=CC=C(Br)C=C1 BRGVKVZXDWGJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVIJLEREXMVRAN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-cyclohexylbenzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1CCCCC1 LVIJLEREXMVRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRDNBWVMEFUNCQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-cyclopropylbenzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1CC1 JRDNBWVMEFUNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJPNVPITBYXBNB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1Br RJPNVPITBYXBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXHOLIARBWJKCR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-hexylbenzene Chemical compound CCCCCCC1=CC=C(Br)C=C1 MXHOLIARBWJKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(I)C=C1 UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDFBKZUDCQQKAC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDFBKZUDCQQKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQSGILAXUXMGI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OUQSGILAXUXMGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004899 1-ethylpropylamino group Chemical group C(C)C(CC)N* 0.000 description 1
- TYHUGKGZNOULKD-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1I TYHUGKGZNOULKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGZGUYVVBABKOY-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1I IGZGUYVVBABKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004902 1-methylpentylamino group Chemical group CC(CCCC)N* 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004909 2,2-dimethylbutylamino group Chemical group CC(CN*)(CC)C 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQIBTCORXCOPK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C(O)=O VVQIBTCORXCOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004910 2,3-dimethylbutylamino group Chemical group CC(CN*)C(C)C 0.000 description 1
- MKEJZKKVVUZXIS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=CSC(Br)=N1 MKEJZKKVVUZXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSDZAGCHKCSGR-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=C(Cl)C=N1 JVSDZAGCHKCSGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHTJAPODJVSL-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(SC=C2)C2=C1 YFTHTJAPODJVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQIRBKKYMJKENC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2S1 FQIRBKKYMJKENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYIMHOWVWWHLDN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1OCCO1 ZYIMHOWVWWHLDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAPKDKRJQXERIR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-1,3-oxazole Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=NC=CO1 LAPKDKRJQXERIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGSWRPPPAGUIOZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=NC=CS1 AGSWRPPPAGUIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKLLCXQQBVCIPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-1-benzofuran Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2O1 OKLLCXQQBVCIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDKRWVYXSAROY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2S1 IJDKRWVYXSAROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKBAMHWQUXOSPL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-5-nitropyridine Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 YKBAMHWQUXOSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFBONBFMRTWGGB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)acetaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(CC=O)C=C1 RFBONBFMRTWGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRZUOGFRIHABDK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=CN(C=CC=C2)C2=N1 GRZUOGFRIHABDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKOJJKOSNQXQGP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)thiophene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CS1 XKOJJKOSNQXQGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNQHESICCGAASD-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[4-(methoxymethoxy)phenyl]piperidin-4-yl]methyl]-6-methyl-5-phenylmethoxypyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCOC)=CC=C1N1CCC(CC=2N=C(C(OCC=3C=CC=CC=3)=C(C)N=2)C(O)=O)CC1 DNQHESICCGAASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXUFCMGOAVLXSB-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(1,3-benzoxazol-2-yl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)=N1 PXUFCMGOAVLXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLRHGGBXTWZCFV-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(2,4-dichlorophenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=N1 HLRHGGBXTWZCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUKWMQUNBAHOEA-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(2,4-difluorophenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=N1 RUKWMQUNBAHOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIGCWJKWLWCKKB-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(2,4-dimethylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1N1CCC(CC=2N=C(C(O)=C(C)N=2)C(=O)NCC(O)=O)CC1 DIGCWJKWLWCKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEPZPYXNEVOPOO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(2-fluorophenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)F)=N1 WEPZPYXNEVOPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFUVUBKZFHTZTA-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 SFUVUBKZFHTZTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEZDOEFIPADJTF-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(3,4-difluorophenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=C(F)C(F)=CC=2)=N1 WEZDOEFIPADJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMJNOCIKSRJTFS-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(3,4-dimethylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1N1CCC(CC=2N=C(C(O)=C(C)N=2)C(=O)NCC(O)=O)CC1 WMJNOCIKSRJTFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFNKXGFNLZRXHU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(3-benzylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=C(CC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=N1 UFNKXGFNLZRXHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWWYGWCMMRJKLH-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(3-chlorophenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 UWWYGWCMMRJKLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSHXUNEOZYDSC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(3-fluorophenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=C(F)C=CC=2)=N1 XQSHXUNEOZYDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPFMTKNXLVTNP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(3-tert-butylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=C(C=CC=2)C(C)(C)C)=N1 QJPFMTKNXLVTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCZWSLARTVEUQF-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(4-acetylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1N1CCC(CC=2N=C(C(O)=C(C)N=2)C(=O)NCC(O)=O)CC1 ZCZWSLARTVEUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNFLYGKGTYEAFM-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(4-benzoylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 LNFLYGKGTYEAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRAMOXWFUODIIB-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(4-benzyl-2-methylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C(N2CCC(CC=3N=C(C(O)=C(C)N=3)C(=O)NCC(O)=O)CC2)C(C)=CC=1CC1=CC=CC=C1 MRAMOXWFUODIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRGZUSUFZCVGMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(4-butylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1N1CCC(CC=2N=C(C(O)=C(C)N=2)C(=O)NCC(O)=O)CC1 FRGZUSUFZCVGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVIZZYWPVKFIQQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(4-chloro-2-methylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1N1CCC(CC=2N=C(C(O)=C(C)N=2)C(=O)NCC(O)=O)CC1 WVIZZYWPVKFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBSBLKQNKABFLS-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(4-cyanophenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 DBSBLKQNKABFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RACNONNHKBEMOL-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(4-cyclohexylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)C2CCCCC2)=N1 RACNONNHKBEMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPIFZNPHYADVNR-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(4-fluoro-2-methylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1N1CCC(CC=2N=C(C(O)=C(C)N=2)C(=O)NCC(O)=O)CC1 NPIFZNPHYADVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBFBBIKJXPINMC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(4-hexylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(CCCCCC)=CC=C1N1CCC(CC=2N=C(C(O)=C(C)N=2)C(=O)NCC(O)=O)CC1 NBFBBIKJXPINMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRZIJSGHECFLQY-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(4-tert-butyl-2-chlorophenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C(=CC(=CC=2)C(C)(C)C)Cl)=N1 ZRZIJSGHECFLQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRDVWJKKABSHPD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(4-tert-butyl-2-methylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1N1CCC(CC=2N=C(C(O)=C(C)N=2)C(=O)NCC(O)=O)CC1 BRDVWJKKABSHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYUIEIILXNJPGL-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-[4-(2,3-dimethoxyphenyl)phenyl]piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(=CC=2)N2CCC(CC=3N=C(C(O)=C(C)N=3)C(=O)NCC(O)=O)CC2)=C1OC YYUIEIILXNJPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXOFAGPFIIGOOL-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-[4-(4-tert-butylphenyl)phenyl]piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=N1 OXOFAGPFIIGOOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHPKYRDWWVDOFT-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-hydroxy-2-methyl-6-[[1-(5-phenylthiophen-2-yl)piperidin-4-yl]methyl]piperidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C1C(C(=O)NCC(O)=O)C(O)C(C)NC1CC1CCN(C=2SC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 WHPKYRDWWVDOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXIEAXIZLKGSR-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-2-[[1-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCC(CC=2N=C(C(O)=C(C)N=2)C(=O)NCC(O)=O)CC1 LAXIEAXIZLKGSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWORAYMUOFQBLV-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-2-[[1-[4-(2-methoxyphenyl)phenyl]piperidin-4-yl]methyl]-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=C(N2CCC(CC=3N=C(C(O)=C(C)N=3)C(=O)NCC(O)=O)CC2)C=C1 VWORAYMUOFQBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZSSAPFTMAKTTP-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-2-[[1-[4-(3-methoxyphenyl)phenyl]piperidin-4-yl]methyl]-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(=CC=2)N2CCC(CC=3N=C(C(O)=C(C)N=3)C(=O)NCC(O)=O)CC2)=C1 TZSSAPFTMAKTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFHUZUXYENYFJW-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[(1-naphthalen-1-ylpiperidin-4-yl)methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=N1 MFHUZUXYENYFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQWHZLYFJSMTSK-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[(1-naphthalen-2-ylpiperidin-4-yl)methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=N1 LQWHZLYFJSMTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRODGYALNCYJPT-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[(1-quinolin-2-ylpiperidin-4-yl)methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=N1 VRODGYALNCYJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFNZKXTQXEOBL-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[(1-quinolin-6-ylpiperidin-4-yl)methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=N1 XHFNZKXTQXEOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXLRRIPHLVURSS-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[(1-quinoxalin-2-ylpiperidin-4-yl)methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)=N1 FXLRRIPHLVURSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCYGGGOMFKCECW-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[[1-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)piperidin-4-yl]methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2SC(C)=NC2=CC=1N(CC1)CCC1CC1=NC(C)=C(O)C(C(=O)NCC(O)=O)=N1 JCYGGGOMFKCECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIMUERNMZOGDEB-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[[1-(2-methylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCC(CC=2N=C(C(O)=C(C)N=2)C(=O)NCC(O)=O)CC1 MIMUERNMZOGDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZTUPNGQNZEZIF-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[[1-(3-methylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCC(CC=3N=C(C(O)=C(C)N=3)C(=O)NCC(O)=O)CC2)=C1 YZTUPNGQNZEZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDNPQQKANNTTCQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[[1-(4-methylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCC(CC=2N=C(C(O)=C(C)N=2)C(=O)NCC(O)=O)CC1 NDNPQQKANNTTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSSDCXJYOSMLMD-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[[1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 NSSDCXJYOSMLMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPQGYNVCYKFHRF-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[[1-(4-phenoxyphenyl)piperidin-4-yl]methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N1 DPQGYNVCYKFHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQIXXDCJCSTIK-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[[1-(4-propan-2-ylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1N1CCC(CC=2N=C(C(O)=C(C)N=2)C(=O)NCC(O)=O)CC1 UTQIXXDCJCSTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLJYZLAGBQEMY-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[[1-(5-phenyl-1,3-oxazol-2-yl)piperidin-4-yl]methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2OC(=CN=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 KDLJYZLAGBQEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAIJKUBRMGHAD-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[[1-(5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl]methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2SC(=CN=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PAAIJKUBRMGHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSNBBUMDIFJTMC-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[[1-(5-phenylpyrazin-2-yl)piperidin-4-yl]methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2N=CC(=NC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 FSNBBUMDIFJTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZHALUPXMSENTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[[1-(6-phenylpyridazin-3-yl)piperidin-4-yl]methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2N=NC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 NZHALUPXMSENTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEBKOBJQAIXPPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[[1-[4-(4-methylphenyl)phenyl]piperidin-4-yl]methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(N2CCC(CC=3N=C(C(O)=C(C)N=3)C(=O)NCC(O)=O)CC2)C=C1 IEBKOBJQAIXPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMSXKSSKNIOPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-hydroxy-6-methyl-2-[[1-[4-[[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methyl]phenyl]piperidin-4-yl]methyl]pyrimidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)C(C)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=CC(CC=3C=NC(=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=N1 GAMSXKSSKNIOPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPRWHDAOLDJFJW-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[[1-(5-tert-butyl-1,3-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl]methyl]-3-hydroxy-2-methylpiperidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C1C(C(=O)NCC(O)=O)C(O)C(C)NC1CC1CCN(C=2SC(=CN=2)C(C)(C)C)CC1 VPRWHDAOLDJFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTHHXNYANYJFRH-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[[1-(5-tert-butylthiophen-2-yl)piperidin-4-yl]methyl]-3-hydroxy-2-methylpiperidine-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C1C(C(=O)NCC(O)=O)C(O)C(C)NC1CC1CCN(C=2SC(=CC=2)C(C)(C)C)CC1 KTHHXNYANYJFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCFUWBOSXMKGIP-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpyridine Chemical compound C=1C=CC=NC=1CC1=CC=CC=C1 PCFUWBOSXMKGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVZVUOXJUMFTQW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(4-methylphenyl)-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CSC(Br)=N1 GVZVUOXJUMFTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRVGLPSQCMQSLZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(4-methylphenyl)thiophene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(Br)S1 BRVGLPSQCMQSLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 2-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDZHERKKXUTOE-UHFFFAOYSA-N 2-butylthiophene Chemical compound CCCCC1=CC=CS1 MNDZHERKKXUTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFZJMSDDOOAOIV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)N=C1 JFZJMSDDOOAOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQAIEHDXUZPMBJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(Cl)=NC=C1C1=CC=CC=C1 RQAIEHDXUZPMBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHVGQHIAFURIL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoxaline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CN=C21 BYHVGQHIAFURIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004913 2-ethylbutylamino group Chemical group C(C)C(CN*)CC 0.000 description 1
- 125000004791 2-fluoroethoxy group Chemical group FCCO* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=NC=CS1 VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000004896 2-methylbutylamino group Chemical group CC(CN*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004903 2-methylpentylamino group Chemical group CC(CN*)CCC 0.000 description 1
- 125000005924 2-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HNTZKNJGAFJMHQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=CC=C1C(O)=O HNTZKNJGAFJMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHPUKWSIJCYFLM-UHFFFAOYSA-N 2-o-tert-butyl 1-o-methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC(C)(C)C YHPUKWSIJCYFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- KNDBEMPTKKKYOJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2h-1-benzofuran-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2C(C)(C)COC2=C1 KNDBEMPTKKKYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004911 3,3-dimethylbutylamino group Chemical group CC(CCN*)(C)C 0.000 description 1
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHDWTEJHORHSLP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=CSC2=CC=CC=C12 LHDWTEJHORHSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- FNHPUOJKUXFUKN-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)pyridine;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC1=CC=CN=C1 FNHPUOJKUXFUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWZWRGYXVQXTCD-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromophenyl)methyl]-5-phenylmethoxypyridine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CC1=CN=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 BWZWRGYXVQXTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- APYSHMNJHJRIDR-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2C(Br)=CN=C21 APYSHMNJHJRIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004904 3-methylpentylamino group Chemical group CC(CCN*)CC 0.000 description 1
- 125000005925 3-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- RZKWYCPJVXNMMC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyridin-2-ylethyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCC1=CC=CC=N1 RZKWYCPJVXNMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWTWBYKVJAMRJA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyridin-3-ylethyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCC1=CC=CN=C1 VWTWBYKVJAMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZBKIOJQXNGENQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium Chemical compound COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 NZBKIOJQXNGENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTYXQWMMYUVTOJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C1=CC=C(Br)C=C1 LTYXQWMMYUVTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHVHKOVPWZKVCC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 BHVHKOVPWZKVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYZKXQHSXCNURY-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1=CC=CN=C1 XYZKXQHSXCNURY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZXYYQHVDJMIFF-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-4-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1=CC=NC=C1 WZXYYQHVDJMIFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYVWBTSLXAMXFI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-bromophenyl)methyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CC1=CC=C(C#N)C=C1 UYVWBTSLXAMXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWNJAVYOVJETFM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-bromophenyl)methyl]pyridazine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CC1=CC=NN=C1 FWNJAVYOVJETFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGHDLJAZIIFENW-UHFFFAOYSA-N 4-[1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-hydroxy-3-prop-2-enylphenyl)propan-2-yl]-2-prop-2-enylphenol Chemical group C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C1=CC=C(O)C(CC=C)=C1 QGHDLJAZIIFENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1F YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOGHRLGTXVMRLM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1C QOGHRLGTXVMRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQNLJPMXWPRJBP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(4-fluorophenyl)-2-methylbenzene Chemical group CC1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 IQNLJPMXWPRJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRBOULIORCZELO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(bromomethyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1CBr RRBOULIORCZELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHTUADBHTFHMNI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-iodo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1I GHTUADBHTFHMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTLUXJWUCHKMT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-diphenylaniline Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SQTLUXJWUCHKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEHZWOBPONLEEH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 YEHZWOBPONLEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)C=C1 HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDUYPUMQALQRCN-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenyl phenyl ether Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 JDUYPUMQALQRCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000439 4-methylpentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004905 4-methylpentylamino group Chemical group CC(CCCN*)C 0.000 description 1
- QNKFCIXWPNMUAH-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-1-ium-3-carboxylic acid;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC=[NH+]C=C1C(O)=O QNKFCIXWPNMUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKPFHYQPVBNDRV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-phenylmethoxyphenyl)isoquinoline Chemical compound C=1C=C(C=2C3=CC=NC=C3C=CC=2)C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 XKPFHYQPVBNDRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIBTMABVURWLC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-bromophenyl)methyl]-2-phenylmethoxypyridine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CC(C=N1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OKIBTMABVURWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- RDSIMGKJEYNNLF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzothiophene Chemical compound BrC1=CC=C2SC=CC2=C1 RDSIMGKJEYNNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLFGIBVWTIXPSX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(4-methylphenyl)pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=N1 JLFGIBVWTIXPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQTGUHQQKJJYMZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(4-methylphenyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC=C(Br)C=N1 HQTGUHQQKJJYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEAOEIWYQVXZMB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=N1 PEAOEIWYQVXZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXZSBDDOYIWMGC-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(F)=C1 BXZSBDDOYIWMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJDHHXDFKSLEQY-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CN=CC(C(O)=O)=C1 DJDHHXDFKSLEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWYJDHPRJSMBL-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 MWWYJDHPRJSMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVDJVEQITUWZDT-UHFFFAOYSA-N 6-Methoxy-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 NVDJVEQITUWZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFIHYLCUKYCKRH-UHFFFAOYSA-N 6-bromoquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 IFIHYLCUKYCKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVRARXWGVCZNDM-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical class OC1CC(=O)NC(=O)N1 MVRARXWGVCZNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWNKSHCLTZKSZ-UHFFFAOYSA-N 8-bromoquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(Br)=CC=CC2=C1 PIWNKSHCLTZKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHWMIZAOLFMOSA-UHFFFAOYSA-N 8-phenyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 SHWMIZAOLFMOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- FRYRJNHMRVINIZ-UHFFFAOYSA-N B1CCOO1 Chemical compound B1CCOO1 FRYRJNHMRVINIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RREBVJSYDVCKLX-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C=C1)CBr.BrC1=CC=C(CC2=CC=C(C#N)C=C2)C=C1 Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)CBr.BrC1=CC=C(CC2=CC=C(C#N)C=C2)C=C1 RREBVJSYDVCKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKDSSDWGZRQQQ-UHFFFAOYSA-N BrC=1N=C(SC1)Br.BrC=1C=NC(=NC1)Cl Chemical compound BrC=1N=C(SC1)Br.BrC=1C=NC(=NC1)Cl ALKDSSDWGZRQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- MWQNDBNFMNSKGR-UHFFFAOYSA-N Brc1ccc(CC=O)cc1.Brc1ccc(CC2OCCCO2)cc1 Chemical compound Brc1ccc(CC=O)cc1.Brc1ccc(CC2OCCCO2)cc1 MWQNDBNFMNSKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHROJBIZICBSAN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)N1CCC(CC1)CC1=NC(=C(C=N1)O)C Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)N1CCC(CC1)CC1=NC(=C(C=N1)O)C GHROJBIZICBSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEMOYAVPQWYEFO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)Cl.C(C1=CC=CC=C1)OC=1C(=NC(=NC1C)CC1CCNCC1)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)Cl.C(C1=CC=CC=C1)OC=1C(=NC(=NC1C)CC1CCNCC1)C(=O)O YEMOYAVPQWYEFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYLMPXKGQYXRS-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)Cl.N1=CN=C(C=C1)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)Cl.N1=CN=C(C=C1)C(=O)O DIYLMPXKGQYXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADSIPSYUNCKUKE-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C1=NC=NC(=C1)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C1=NC=NC(=C1)C ADSIPSYUNCKUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZUVMCRVQOIGD-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=NC(=CC(=N1)C(=O)OC(C)(C)C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=NC(=CC(=N1)C(=O)OC(C)(C)C)C MNZUVMCRVQOIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRCZJJOCJYNVCO-UHFFFAOYSA-N C1CN(C2=CC=CC=C2C1Br)CC3=CC=CC=C3 Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2C1Br)CC3=CC=CC=C3 IRCZJJOCJYNVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTKTAPSYUOLHT-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(C=C(C=C1)C2=C(C=CN=C3)C3=CC=C2)=C1O Chemical compound CC(C)(C)C(C=C(C=C1)C2=C(C=CN=C3)C3=CC=C2)=C1O VLTKTAPSYUOLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIYZTJRYDZEYRW-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=NC(=N1)CC2CCN(CC2)C3=C(C=C(C=C3)CC4=CC=CC=C4)Br)C(=O)NOC(=O)C)O Chemical compound CC1=C(C(=NC(=N1)CC2CCN(CC2)C3=C(C=C(C=C3)CC4=CC=CC=C4)Br)C(=O)NOC(=O)C)O ZIYZTJRYDZEYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZJVZEOBKUXLQI-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=NC(=N1)CC2CCN(CC2)C3=CC4=C(C=C3)N(CC4)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)O)OCC5=CC=CC=C5 Chemical compound CC1=C(C(=NC(=N1)CC2CCN(CC2)C3=CC4=C(C=C3)N(CC4)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)O)OCC5=CC=CC=C5 DZJVZEOBKUXLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUZPHEQCEWLLED-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=NC(=N1)CC2CCN(CC2)C3=CC4=C(C=C3)SC=C4)C(=O)NCCOC(=O)C)OCC5=CC=CC=C5 Chemical compound CC1=C(C(=NC(=N1)CC2CCN(CC2)C3=CC4=C(C=C3)SC=C4)C(=O)NCCOC(=O)C)OCC5=CC=CC=C5 JUZPHEQCEWLLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDWPVFNDFDWAIJ-UHFFFAOYSA-N CC1=NC(=NC=C1OCC2=CC=CC=C2)CC3CCN(CC3)C4=CC=C(C=C4)C(C)(C)C Chemical compound CC1=NC(=NC=C1OCC2=CC=CC=C2)CC3CCN(CC3)C4=CC=C(C=C4)C(C)(C)C VDWPVFNDFDWAIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAVVCDIAPNEAFO-UHFFFAOYSA-N CC1=NC=C(C(=O)O)C=C1.CON(C(C1=CN=C(C=C1)C)=O)C Chemical compound CC1=NC=C(C(=O)O)C=C1.CON(C(C1=CN=C(C=C1)C)=O)C CAVVCDIAPNEAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JHHUQJRFDRKRPS-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC=CN1)Cl.BrC=1C=NC(=NC1)Cl Chemical compound ClC=1C(=NC=CN1)Cl.BrC=1C=NC(=NC1)Cl JHHUQJRFDRKRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- DUTZYHIPUVZYKO-UHFFFAOYSA-L [Cu](Br)Br.BrC1=CC=C(CC=2C=NC=CC2)C=C1 Chemical compound [Cu](Br)Br.BrC1=CC=C(CC=2C=NC=CC2)C=C1 DUTZYHIPUVZYKO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WGNZRLMOMHJUSP-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy(tripyrrolidin-1-yl)phosphanium Chemical compound C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)ON1C2=CC=CC=C2N=N1 WGNZRLMOMHJUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- WERYXYBDKMZEQL-CQDYUVAPSA-N butane-1,4-diol Chemical class O[13CH2]CC[13CH2]O WERYXYBDKMZEQL-CQDYUVAPSA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KOPBYBDAPCDYFK-UHFFFAOYSA-N caesium oxide Chemical compound [O-2].[Cs+].[Cs+] KOPBYBDAPCDYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001942 caesium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 description 1
- 125000004651 chloromethoxy group Chemical group ClCO* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical class N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004783 dichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)Cl 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 210000003013 erythroid precursor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHRKFGMMAHZWIM-UHFFFAOYSA-N ethenoxyboronic acid Chemical compound OB(O)OC=C HHRKFGMMAHZWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KUGSJJNCCNSRMM-UHFFFAOYSA-N ethoxyboronic acid Chemical compound CCOB(O)O KUGSJJNCCNSRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMVSZWVYZYFUKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-[[1-(4-tert-butylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]acetate Chemical compound CC1=C(O)C(C(=O)NCC(=O)OCC)=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=N1 WMVSZWVYZYFUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- UQWQCMSYGMAGKF-UHFFFAOYSA-N hexane;lithium Chemical compound [Li].CCCCCC UQWQCMSYGMAGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- IQVRBWUUXZMOPW-PKNBQFBNSA-N istradefylline Chemical compound CN1C=2C(=O)N(CC)C(=O)N(CC)C=2N=C1\C=C\C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 IQVRBWUUXZMOPW-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- FKKHGGABGRQTRG-UHFFFAOYSA-N lithium potassium di(propan-2-yl)azanide 2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].[K+].CC(C)(C)[O-].CC(C)[N-]C(C)C FKKHGGABGRQTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001463 metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNEIZSSWCVSZOS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenylmethoxyacetate Chemical compound COC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QNEIZSSWCVSZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001238 methylnicotinate Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- BJXLHKJBRORJJJ-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C=1C=CN=CC=1CNC1=CC=CC=C1 BJXLHKJBRORJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006464 oxidative addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- QBDSZLJBMIMQRS-UHFFFAOYSA-N p-Cumylphenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=CC=C1 QBDSZLJBMIMQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- OYXJBXRTVVLLSJ-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoxyboronic acid Chemical compound OB(O)OCC=C OYXJBXRTVVLLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSIWJONLKBPDU-UHFFFAOYSA-N pyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NN=C1 JUSIWJONLKBPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDWYPRSFEZRKDK-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfamate Chemical compound [Na+].NS([O-])(=O)=O QDWYPRSFEZRKDK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RKKNQVCYKWXBRJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[1-(1,3-benzothiazol-2-yl)piperidin-4-yl]methyl]-6-methyl-5-phenylmethoxypyrimidine-4-carboxylate Chemical compound CC1=NC(CC2CCN(CC2)C=2SC3=CC=CC=C3N=2)=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C1OCC1=CC=CC=C1 RKKNQVCYKWXBRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMZFIPXXKAUTEX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[1-(1-benzothiophen-5-yl)piperidin-4-yl]methyl]-6-methyl-5-phenylmethoxypyrimidine-4-carboxylate Chemical compound CC1=NC(CC2CCN(CC2)C=2C=C3C=CSC3=CC=2)=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C1OCC1=CC=CC=C1 UMZFIPXXKAUTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJGDCZMRWPIHJE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[1-(4-tert-butylphenyl)piperidin-4-yl]methyl]-6-methyl-5-phenylmethoxypyrimidine-4-carboxylate Chemical compound N=1C(C(=O)OC(C)(C)C)=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1CC(CC1)CCN1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 DJGDCZMRWPIHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAEOJUHLBSVLCN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[1-(5-bromopyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]methyl]-6-methyl-5-phenylmethoxypyrimidine-4-carboxylate Chemical compound N=1C(C(=O)OC(C)(C)C)=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1CC(CC1)CCN1C1=NC=C(Br)C=N1 FAEOJUHLBSVLCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXJPEZJHMZUECG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]methyl]-4-oxo-5-phenylmethoxy-1h-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CC(N=C1C(=O)OC(C)(C)C)=NC(O)=C1OCC1=CC=CC=C1 KXJPEZJHMZUECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXHJMUQBEHQHNY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound Cc1nccc(n1)C(=O)OC(C)(C)C ZXHJMUQBEHQHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEQDXPROLVMHPF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-amino-2-hydroxyiminoethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC(=N)NO)CC1 BEQDXPROLVMHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMZLZEYCGNMWHK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-amino-2-iminoethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC(N)=N)CC1 YMZLZEYCGNMWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LARQASBBVGBMDA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(cyanomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC#N)CC1 LARQASBBVGBMDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXCZVPSAYHBSQZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(cyanomethylidene)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=CC#N)CC1 BXCZVPSAYHBSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCVSZYBRMGQOL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-bromo-2,3-dihydroindole-1-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 UOCVSZYBRMGQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUILVVQTJUTGDI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-methyl-2-[[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]methyl]-5-phenylmethoxypyrimidine-4-carboxylate Chemical compound N=1C(C(=O)OC(C)(C)C)=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1CC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 NUILVVQTJUTGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEWCAETWXSXXMO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-methyl-5-phenylmethoxy-2-[[1-(5-phenylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]methyl]pyrimidine-4-carboxylate Chemical compound N=1C(C(=O)OC(C)(C)C)=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1CC(CC1)CCN1C(N=C1)=NC=C1C1=CC=CC=C1 QEWCAETWXSXXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVNOWBLTSDUQAK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-methyl-5-phenylmethoxy-2-[[1-(5-pyridin-2-ylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl]methyl]pyrimidine-4-carboxylate Chemical compound N=1C(C(=O)OC(C)(C)C)=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1CC(CC1)CCN1C(N=C1)=CC=C1C1=CC=CC=N1 WVNOWBLTSDUQAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- ZQJYTTPJYLKTTI-UHFFFAOYSA-M zinc;2h-pyridin-2-ide;bromide Chemical compound Br[Zn+].C1=CC=N[C-]=C1 ZQJYTTPJYLKTTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
〔1〕 式(1)
R1は、−X−Q1、−X−Q1−Y−Q2、又は−X−Q1−Y−Q2−Z−Q3で表される基を示し、
Xは、単結合、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−CH2O−、−OCH2−、−O−、−S−、又は−CO−を示し、
Q1は、置換基群αから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の複素環基(当該複素環基は、4乃至10員芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を1又は2個含む)を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、及びハロゲン化C1〜C6アルキル基からなる群を示し、
Yは、単結合、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−CH2O−、−OCH2−、−O−、−S−、−NH−、−NCH3−、又は−CO−を示し、
Q2は、置換基群βから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の炭化水素環基(当該炭化水素環基は、3乃至10員芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む)、或いは置換基群βから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の複素環基(当該複素環基は、4乃至10員芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる原子を1又は2個含む)を示し、
置換基群βは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、C1〜C6アルキル基、ハロゲン化C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲン化C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルスルファニル基、C1〜C6アルキルアミノ基、(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)アミノ基、及びC2〜C7アルカノイル基からなる群を示し、
Zは、単結合、−CR11R12−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−CH2O−、−OCH2−、−O−、−S−、−NH−、−NCH3−、又は−CO−を示し、
R11 及びR12は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲン化C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、又はハロゲン化C1〜C6アルコキシ基を示し、
Q3は、置換基群γから選ばれる1個又は2個の置換基を有していてもよいフェニル基、置換基群γから選ばれる1個又は2個の置換基を有していてもよいC3〜C7シクロアルキル基、置換基群γから選ばれる1個又は2個の置換基を有していてもよいC3〜C7シクロアルケニル基、或いは置換基群γから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の複素環基(当該複素環基は、4乃至10員芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる原子を1又は2個含む)を示し、
置換基群γは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、ニトロ基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲン化C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲン化C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルスルファニル基、C1〜C6アルキルアミノ基、(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)アミノ基、及びC2〜C7アルカノイル基からなる群を示し、
R2は、C1〜C3アルキル基、メチルスルファニル基、フルオロメチル基、又はジフルオロメチル基を示し、
R3は、水素原子、又はメチル基を示す。]
で示される化合物又はその薬理上許容される塩、
〔2〕Xが、単結合、−CH2−、−(CH2)2−、又は−(CH2)3−である上記〔1〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔3〕Xが、単結合、又は−CH2−である上記〔1〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔4〕Q1が、置換基群αから選ばれる1個又は2個の置換基を有していてもよい、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トロピニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、又はテトラヒドロイソキノリル基である上記〔1〕乃至〔3〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔5〕Q1が、置換基群αから選ばれる1個又は2個の置換基を有していてもよい、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、トロピニル基、又はテトラヒドロイソキノリル基である上記〔1〕乃至〔3〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔6〕Q1が、置換基群αから選ばれる1個又は2個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基である、上記〔1〕乃至〔3〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔7〕置換基群αが、メチル基及びオキソ基からなる群である上記〔1〕乃至〔6〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔8〕R1が、−X−Q1−Y−Q2、又は−X−Q1−Y−Q2−Z−Q3で表される基を示し、
Yが、単結合、−CH2−、−(CH2)2−、又は−(CH2)3−である上記〔1〕乃至〔7〕のいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
〔9〕Yが、単結合である上記〔8〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔10〕R1が、−X−Q1−Y−Q2、又は−X−Q1−Y−Q2−Z−Q3で表される基を示し、
Q2が、置換基群βから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、デカヒドロナフタレニル基、インダニル基、インデニル基、ノルボラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、モルホリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、又はジヒドロフロピリジル基である、上記〔1〕乃至〔9〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔11〕Q2が、置換基群βから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ナフタレニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、又はベンゾチアゾリル基である、上記〔10〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔12〕Q2が、置換基群βから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はチアゾリル基である、上記〔10〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔13〕R1が、−X−Q1−Y−Q2、又は−X−Q1−Y−Q2−Z−Q3で表される基を示し、
置換基群βが、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、C1〜C6アルキル基、ハロゲン化C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲン化C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルスルファニル基、(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)アミノ基、及びC2〜C7アルカノイル基からなる群である上記〔1〕乃至〔12〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔14〕置換基群βが、フッ素原子、メチル基、n−ブチル基、tert−ブチル基、、及びトリフルオロメチル基からなる群である上記〔13〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔15〕R1が、−X−Q1−Y−Q2−Z−Q3で表される基を示し、
Zが、単結合、−CR11R12−、−(CH2)2−、−CH2O−、−OCH2−、−O−、−CO−、又は−NCH3−であり、
R11及びR12が、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基である上記〔1〕乃至〔14〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔16〕Zが、単結合、又は−CR11R12−であり、
R11及びR12は、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基である上記〔15〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔17〕R1が、−X−Q1−Y−Q2−Z−Q3で表される基を示し、
Q3が、置換基群γから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、モルホリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、又はジヒドロフロピリジル基である上記〔1〕乃至〔16〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔18〕Q3が、置換基群γから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ジオキサニル基、ピペリジル基、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、又はベンゾジオキサニル基である上記〔17〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔19〕Q3が、置換基群γから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基である上記〔17〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔20〕R1が、−X−Q1−Y−Q2−Z−Q3で表される基を示し、
置換基群γが、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲン化C1〜C6アルキル基、及びC1〜C6アルコキシ基からなる群である上記〔1〕乃至〔19〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔21〕置換基群γが、フッ素原子、メチル基、及びメトキシ基からなる群である上記〔20〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔22〕R2が、メチル基、メチルスルファニル基、又はジフルオロメチル基である上記〔1〕乃至〔21〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔23〕R2が、メチル基、又はメチルスルファニル基である上記〔1〕乃至〔21〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔24〕R3が、水素原子である上記〔1〕乃至〔23〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、である。
さらに、本発明は、
〔25〕上記〔1〕において、
R1が、−X−Q1−Y−Q2で表される基であり、
Xが、単結合、−CH2−、−(CH2)2−、又は−(CH2)3−であり、
Q1が、置換基群αから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基であり、
置換基群αが、メチル基からなる群であり、
Yが、単結合であり、
Q2が、置換基群βから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ナフタレニル基、ピリジル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、又はキノキサリル基であり、
置換基群βが、フッ素原子、メチル基、tert−ブチル基、及びトリフルオロメチル基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩、
〔26〕上記〔25〕において、
Q2が、置換基群βから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
〔27〕上記〔1〕において、
R1が、−X−Q1−Y−Q2−Z−Q3で表される基であり、
Xが、単結合であり、
Q1が、置換基群αから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基であり、
置換基群αが、メチル基からなる群であり、
Yが、単結合であり、
Q2が、置換基群βから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、又はインドリル基であり、
置換基群βが、フッ素原子及びメチル基からなる群であり、
Zが、単結合、−CR11R12−、−(CH2)2−、−CH2O−、−OCH2−、−O−、−CO−、又は−NCH3−であり、
R11及びR12が、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基であり、
Q3が、置換基群γから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ジオキサニル基、ピペリジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、又はベンゾジオキサニル基であり、
置換基群γが、フッ素原子、メチル基、及びメトキシ基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩、
〔28〕上記〔27〕において、
Q2が、置換基群βから選ばれる1個又は2個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はチアゾリル基であり、
Q3が、置換基群γから選ばれる1個又は2個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
〔29〕上記〔1〕において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩;
{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−フェニルピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
{[(2−{[1−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
{[(2−{[1−(ビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(2’−フルオロビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(4’−シアノビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(5−ヒドロキシ−2−{[1−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(4’−フルオロ−2−メチルビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(4−ベンジルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
({[2−({1−[4−(4−フルオロベンジル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(3−メチルベンジル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(4−メチルベンジル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−2−({1−[4−(4−メトキシベンジル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
{[(2−{[1−(4−ベンジル−3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[5−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[5−(4−メチルフェニル)ピラジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(5−フェニルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[6−(4−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[5−(4−メチルフェニル)チオフェン−2−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[5−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(ピリジン−2−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(ピリジン−3−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(チオフェン−3−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[2−({1−[4−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−2−({1−[4−(イソキノリン−5−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[2−({1−[4−(1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(ピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(6−メチルピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(4−メチルピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{[3−メチル−4−(ピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
[({2−[(1−{[3−フルオロ−4−(ピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(キノリン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
({[2−({1−[4−(シクロプロピルメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(1−メチル−1−フェニルエチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
{[(2−{[1−(ビフェニル−4−イル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[trans−1−(4−tert−ブチルフェニル)−2−メチルピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[6−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[6−(ビフェニル−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[2−(4−tert−ブチルフェニル)ピリミジン−5−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[5−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
({[2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[2−{[6−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、及び
{[(2−{[trans−5−(ビフェニル−4−イル)−1,3−ジオキサン−2−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
〔30〕上記〔1〕乃至〔29〕から選択されるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
〔31〕貧血の予防及び/又は治療のための、上記〔30〕に記載の医薬、
〔32〕貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である上記〔31〕に記載の医薬、
〔33〕エリスロポエチンを産生するための、上記〔30〕に記載の医薬、
〔34〕医薬を製造するための、上記〔1〕乃至〔29〕から選択されるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用、
〔35〕医薬が、貧血の予防及び/又は治療のための医薬である、上記〔34〕に記載の使用、
〔36〕貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である上記〔35〕に記載の使用、
〔37〕上記〔1〕乃至〔29〕から選択されるいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を哺乳動物又は鳥類に投与することからなる、エリスロポエチンを産生する方法、
〔38〕貧血を予防及び/又は治療するための上記〔37〕に記載の方法、
〔39〕貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である〔38〕に記載の方法、
〔40〕哺乳動物が、ヒト、ウマ、ウシ又はブタであり、鳥類がニワトリである、上記〔37〕に記載の方法、である。
{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−フェニルピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
{[(2−{[1−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
{[(2−{[1−(ビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(2’−フルオロビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(4’−シアノビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(5−ヒドロキシ−2−{[1−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(4’−フルオロ−2−メチルビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(4−ベンジルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
({[2−({1−[4−(4−フルオロベンジル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(3−メチルベンジル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(4−メチルベンジル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−2−({1−[4−(4−メトキシベンジル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
{[(2−{[1−(4−ベンジル−3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[5−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[5−(4−メチルフェニル)ピラジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(5−フェニルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[6−(4−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[5−(4−メチルフェニル)チオフェン−2−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[5−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(ピリジン−2−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(ピリジン−3−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(チオフェン−3−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[2−({1−[4−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−2−({1−[4−(イソキノリン−5−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[2−({1−[4−(1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(ピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(6−メチルピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(4−メチルピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{[3−メチル−4−(ピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
[({2−[(1−{[3−フルオロ−4−(ピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(キノリン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
({[2−({1−[4−(シクロプロピルメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(1−メチル−1−フェニルエチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
{[(2−{[1−(ビフェニル−4−イル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[trans−1−(4−tert−ブチルフェニル)−2−メチルピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[6−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[6−(ビフェニル−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[2−(4−tert−ブチルフェニル)ピリミジン−5−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[5−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
({[2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[2−{[6−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、及び
{[(2−{[trans−5−(ビフェニル−4−イル)−1,3−ジオキサン−2−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
である。
(第1工程)
第1工程は後で述べる化合物(2)より化合物(1)を製造する工程である。
1−1工程は、後で述べる一般式(2)を有する化合物より一般式(3)を有する化合物を製造する工程である。必須の反応として、
1−1a工程:保護基Pro2の脱保護反応
1−1b工程:一般式H2NCH(R3)CO2Pro3を有するアミノ酸又はアミノ酸塩との縮合反応
1−1c工程:6位水酸基に脱離基(−OX1)を導入する反応
1−1d工程:脱離基(−OX1)を置換基R2aに変換する反応
が挙げられる。また、必要に応じて
1−1e工程:R1aをR1bに変換する反応
を加えることができる。なお、X1は、結合する酸素とともに脱離基を形成する置換基であれば特に限定しないが、好適にはトリフルオロメタンスルホニル基である。
本工程は、保護基Pro2の脱保護をする工程であり、用いるPro2に応じて、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.;Green,T.W.;Wuts,P.G.M.,Eds.;John Wiley&Sons:New York,1999.などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは、好適なPro2としてtert−ブチル基を選び、不活性溶媒中、塩基を用いて、Pro2を水素原子に変換する方法について記載するが、それに限定されるものではない。
反応終了後、目的化合物は、有機溶媒を留去し、水を加え、次いで酸を加えることにより、固体として得ることができる。一方、酸を加えても固体が得られない場合には、酢酸エチルのような有機溶媒で有機物を抽出した後、有機層を通常用いられる手順で乾燥した後濃縮するか、又は、酸を加えた後そのまま減圧下濃縮することにより目的化合物を得ることができる。
本工程は、一般式H2NCH(R3)CO2Pro3を有するアミノ酸又はアミノ酸塩と縮合する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤を用いて行われる。
本工程は、6位水酸基に脱離基(−OX1)を導入する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、酸塩化物又は酸無水物を反応することにより行われる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類;酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンのようなエーテル類;アセトニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常5分間乃至24時間であり、好適には、10分間乃至6時間である。
本工程は、脱離基(−OX1)を置換基R2aに変換する工程である。R2aがアルキル基又はアルケニル基の場合は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、アルキルホウ素化合物あるいはアルケニルホウ素化合物を反応することにより行われる(1−1d1)。また、R2aがメチルスルファニル基の場合は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、メタンチオール又はメタンチオールの金属塩を反応することにより行われる(1−1d2)。一方、ジフロロメチル基又はフルオロメチル基の場合は、上記1−1d1工程で得られたR2aとしてメチル基を導入した化合物に対し、不活性溶媒中、塩基を作用した後、求電子フッ素化試薬と反応することにより行われる(1−1d3)。
本工程は、脱離基(−OX1)をR2aとしてアルキル基又はアルケニル基に変換する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、アルキルホウ素化合物あるいはアルケニルホウ素化合物を反応することにより行われる。この反応条件は、例えば、Zou、G.;Reddy、Y.K.;Falck、J.R. Tetrahedron Lett. 2001,42,7213.やMolander,G.A.;Yun,C.−S. Tetrahedron 2002,58,1465.並びにTsuji,J. Palladium Reagents and Catalysts;John Wiley&Sons:England,2004.さらに、Metal−Catalyzed Cross−Coupling Reactions;de Meijere,A.,Diederich,F.,Eds.; Wiley−VCH:Weinheim,2004.などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは以下の好適な条件を記載するが、それに限定されるものではない。
使用されるアルキルホウ素化合物及びアルケニルホウ素化合物は、公知の反応剤として使用されるものであれば特に限定しないが、R2aがアルキル基の場合はメチルホウ酸、メチルホウ酸エステル、トリフルオロ(メチル)ボラヌイド金属塩、エチルホウ酸、エチルホウ酸エステルあるいはエチルトリフルオロボラヌイド金属塩などを、R2aがアルケニル基の場合はビニルホウ酸、4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン、ビニルホウ酸エステル、ビニルトリフルオロボラヌイド金属塩、アリルホウ酸、アリルホウ酸エステルあるいはアリル(トリフルオロ)ボラヌイド金属塩などを挙げることができる。
本工程は、脱離基(−OX1)をR2aとしてメチルスルファニル基に変換する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、メタンチオール又はメタンチオールの金属塩を反応させることにより行われる。
使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはピリジンのような有機塩基類;炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類;炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類;水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類;水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類;リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類;ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドのような金属アルコキシド類などを挙げることができる。
本工程は、上記1−1d1工程で得られたR2aとしてメチル基を導入した化合物のR2aをジフロロメチル基又はフルオロメチル基に変換する工程であり、不活性溶媒中、塩基を作用した後、求電子フッ素化試薬と反応することにより行われる。これらは、使用される塩基並びに求電子フッ素化試薬の当量数を適切に調節することにより目的化合物を製造することができる。
本工程は、R1aをR1bに変換する工程であり、Q1部位の複素環の種類により合成法が異なるので、以下の場合に分けて詳述する。
(1)R1aとして、複素環Q1を含み、Q1の環内の窒素原子上に保護基Pro4を有する場合
(2)R1aとして、アセタール構造を有する場合
(1−1e工程)の(1)の必須の反応として
1−1e1工程:保護基Pro4の脱保護反応
1−1e2工程:置換基R4の導入反応
が挙げられる。ここではR1aとして、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル基を有する場合を示すが、これに限定されるものではない。
本工程は、一般式(5)若しくは(8)を有する化合物を製造する工程であり、アミンの保護基として用いるPro4に応じて、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.;Green,T.W.;Wuts,P.G.M.,Eds.;John Wiley&Sons:New York,1999.などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは、好適なPro4として、tert−ブトキシカルボニル基を用いた場合の反応条件について記載するが、それに限定されるものではない。一般式(4)若しくは(7)を有する化合物に、不活性溶媒中、適切な試薬を加えることにより行われる。
本工程は、一般式(6)若しくは(9)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、置換若しくは非置換のアリールハロゲン化物又はへテロアリールハロゲン化物又はアリール擬ハロゲン化物又はへテロアリール擬ハロゲン化物と、一般式(5)若しくは(8)を有する化合物とを反応することにより行われる。この反応条件は、例えば、Tsuji,J. Palladium Reagents and Catalysts;John Wiley&Sons:England,2004.やJiang,L.;Buchwald,S.L. Palladium−Catalyzed Aromatic Carbon−Nitorogen Bond Formation. In Metal−Catalyzed Cross−Coupling Reactions;de Meijere,A.,Diederich,F.,Eds.;Wiley−VCH:Weinheim,2004;Chapter 13.などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは以下の好適な条件を記載するが、それに限定されるものではない。
1−1e3工程:置換アルキルジオールとのアセタール交換反応
が挙げられる。ここでは、1,3−ジオキサン構造を有する化合物の合成について記載するが、それに限定されるものではない。なお、1,3−ジオキソラン構造を有する化合物は置換プロパン−1,3−ジオールの代わりに置換エタン−1,2−ジオールを用い、また、1,3−ジオキセパン構造を有する化合物は置換プロパン−1,3−ジオールの代わりに置換ブタン−1,4−ジオールを用いることにより得られる。
本工程は、一般式(11)を製造する工程であり、一般式(10)を有する化合物に不活性溶媒中、触媒存在下、置換プロパン−1,3−ジオールを作用することにより行われる。反応条件は、例えば、Protective Group in Organic Synthesis;Green,T.W.;Wuts,P.G.M.,Eds.;John Wiley&Sons:New York,1999;Chapter 2.などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは以下の好適な条件を記載するが、それに限定されるものではない。
1−2工程は、一般式(3)を有する化合物より一般式(1)を有する化合物を製造する工程である。必須の反応として、
1−2a工程:保護基Pro1の脱保護反応
1−2b工程:保護基Pro3の脱保護反応
また、必要に応じて、
1−2c工程:R1bをR1に変換する反応
1−2d工程:R2aをR2に変換する反応
を加えることができる。1−2a乃至1−2d工程は前後何れに行っても良く、当業者であれば容易にその順番を適宜選択することが出来る。
本工程は、保護基Pro1の脱保護をする工程であり、用いるPro1に応じて、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.;Green,T.W.;Wuts,P.G.M.,Eds.;John Wiley&Sons:New York,1999.などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは、好適なPro1としてベンジル基を選び、水素雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Pro1を水素原子へ変換する方法(1−2a1)、水素原子の代わりに水素源となりうる有機化合物存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Pro1を水素原子へ変換する方法(1−2a2)あるいは不活性溶媒中、適切な酸を用いてPro1を水素原子へ変換する方法(1−2a3)について記載するが、それに限定されるものではない。
本工程は、水素雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Pro1を水素原子へ変換する工程である。
なお、R2aがアルケニル基の場合、前述したように対応するアルキル基に導くことが出来る。
本工程は、水素原子の代わりに水素源となりうる有機化合物存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Pro1を水素原子へ変換する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類;酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンのようなエーテル類;メタノール、エタノールのようなアルコール類;アセトニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
水素非雰囲気下の場合、使用される水素源としての有機化合物は、ギ酸などの公知の方法として使用されているものであれば特に限定しない。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類;酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンのようなエーテル類;メタノール、エタノールのようなアルコール類;アセトニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
本工程は、保護基Pro3の脱保護をする工程であり、1−1a工程に準じて行われる。
本工程は、R1bをR1に変換する工程であり、1−1e工程に準じて行われる。
本工程は、R2aをR2に変換する工程であり、R2aがアルケニル基の場合は、前述の1−2a1工程に準じて、対応するアルキル基に導くことができる。
第2工程は前述の化合物(2)を製造する工程である。
{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
シアノメチルホスホン酸ジエチル(16 mL, 100 mmol)をテトラヒドロフラン(360 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、−70℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1 M, 100 mL, 100 mmol)及び4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(18 g, 91 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(36 mL)を加えた後、同温で40分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.41(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(22 g)を白色固体として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 5.19 (1H, s), 3.56-3.46 (4H, m), 2.56 (2H, t, J = 5 Hz), 2.33 (2H, t, J = 5 Hz), 1.48 (9H, s)。
4−(シアノメチレン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(20 g, 91 mmol)を酢酸エチル(400 mL)に溶解し、10%パラジウム−活性炭素(3.0 g)を加え、水素雰囲気下、室温で3.5時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.38(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(23 g)を白色固体として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 4.24-4.07 (2H, m), 2.78-2.64 (2H, m), 2.32 (2H, d, J = 6 Hz), 1.89-1.75 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.32-1.21 (2H, m)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 3.99-3.86 (2H, m), 2.81-2.58 (2H, m), 2.23 (2H, d, J = 8 Hz), 1.85 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.64-1.56 (2H, m), 1.40 (9H, s), 0.99-1.08 (2H, m)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.47-7.44 (2H, m), 7.40-7.31 (3H, m), 5.23 (2H, s), 4.21-3.91 (2H, m), 2.74-2.58 (2H, m), 2.62 (2H, d, J = 7 Hz), 2.06 (1H, m), 1.69-1.60 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.28-1.16 (2H, m)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.36 (5H, m), 5.14 (2H, s), 4.21-3.95 (2H, m), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 2.80-2.62 (2H, m), 2.07 (1H, m), 1.67-1.60 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.27-1.17 (2H, m)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.34 (5H, m), 5.00 (2H, s), 4.17-3.98 (2H, m), 2.85 (2H, d, J = 7 Hz), 2.77-2.64 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.09 (1H, m), 1.66-1.59 (2H, m), 1.59 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.30-1.19 (2H, m)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 7.47-7.34 (5H, m), 4.99 (2H, s), 3.26-3.18 (2H, m), 2.90-2.78 (2H, m), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.12 (1H, m), 1.78-1.70 (2H, m), 1.51 (9H, s), 1.51-1.39 (2H, m)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.43-7.36 (5H, m), 7.27-7.25 (2H, m), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 5.01 (2H, s), 3.63 (2H, d, J = 12 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 11 Hz), 2.46 (3H, s), 2.10-2.01 (1H, brs), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.51 (2H, d, J = 10 Hz), 1.28 (9H, s)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.36 (1H, t, J = 5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 6 Hz), 7.40-7.33 (3H, m), 7.28 (2H, d, J = 9 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 3.64 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.11-2.04 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.53 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.29 (9H, s)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 11.35 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.64-3.61 (2H, m), 2.83-2.81 (2H, m), 2.70-2.64 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.05-1.94 (1H, m), 1.76-1.73 (2H, m), 1.54-1.48 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.28 (9H, s)。
{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチル(0.53 g, 1.1 mmol)をメタノール(5 mL)及びテトラヒドロフラン(5 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 2.0 mL)を加えた後、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に塩酸(1 M, 2.0 mL)を加えることにより固体が析出した。得られた固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、標記化合物(0.33 g, 0.75 mmol)を白色固体として得た(収率68%)。
mp 174-176 ℃;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.86 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9 Hz), 3.92 (2H, d, J = 6 Hz), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.06-2.01 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.32 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.23 (9H, s)。
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−フェニルピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4,5]−デカン(5.0 g, 35 mmol)、ブロモベンゼン(7.4 mL, 70 mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(6.7 g, 70 mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(S−PHOS)(1.4 g, 3.5 mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(1.8 g, 1.8 mmol)をトルエン(100 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応液に水を注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.48(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、(8−フェニル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4,5]デカン(7.7 g, 35 mmol)を無色油状物質として得た(収率定量的)。
これをエタノール(60 mL)に溶解し、塩酸(2 M, 15 mL)を加えた後、5時間加熱還流した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.40(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(6.1 g, 35 mmol)を無色油状物質として得た(収率定量的)。
MS m/z: 176 (M+H)+。
実施例1−(1)、1−(2)に準じて、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、1−フェニルピペリジン−4−オン(5.0 g, 29 mmol)を用い、標記化合物(2.9 g, 14 mmol)を黄色固体として得た(収率24%)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 7.26 (2H, t, J = 8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8 Hz), 6.86 (1H, t, J = 8 Hz), 3.71 (2H, d, J = 10 Hz), 2.74 (2H, dt, J = 12 Hz, 2 Hz), 2.35 (2H, d, J = 7 Hz), 1.94 (2H, d, J = 13 Hz), 1.88-1.82 (1H, m), 1.55-1.46 (2H, m)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 7.85 (2H, d, J = 5 Hz), 7.51-7.47 (2H, m), 7.45 (2H, d, J = 5 Hz), 7.34-7.29 (2H, m), 7.27 (2H, d, J = 3 Hz), 5.26 (2H, s), 3.70 (2H, d, J = 10 Hz), 3.33 (2H, t, J = 12 Hz), 2.84 (2H, d, J = 5 Hz), 2.65 (2H, d, J = 11 Hz), 2.39 (1H, m), 1.98 (2H, d, J = 12 Hz), 1.50 (9H, s)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 7.44-7.36 (5H, m), 7.24 (2H, dt, J = 8 Hz, 7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (1H, t, J = 7 Hz), 5.01 (2H, s), 3.67 (2H, d, J = 13 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, dt, J = 12 Hz, 2 Hz), 2.46 (3H, s), 2.10-2.07 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 13 Hz), 1.59 (9H, s), 1.52 (2H, dq, 13 Hz, 3 Hz)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.36 (1H, t, J = 6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.34 (3H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (1H, t, J = 7 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 6 Hz), 3.68 (2H, d, J = 10 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.73 (2H, dt, J = 13 Hz, 3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.12-2.17 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 13 Hz), 1.58-1.47 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 11.36 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.23 (2H, t, J = 7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (1H, t, J = 7 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.67 (2H, d, J = 13 Hz), 2.83 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, dt, J = 13 Hz, 3 Hz), 2.54 (3H, s), 2.07-2.01 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 11 Hz), 1.55-1.45 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz)。
実施例1−(11)に準じて、{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチルの代わりに、[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−フェニルピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸エチル(460 mg, 1.1 mmol)を用い、標記化合物(350 mg, 0.92 mmol)を白色固体として得た(収率61%)。
mp 141 ℃;
MS m/z: 385 (M+H)+;
Anal Calcd for C20H24N4O4: C, 62.49; H, 6.29; N, 14.57. Found: C, 62.32; H, 6.35; N, 14.36;
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 11.58 (1H, brs), 10.53 (1H, brs), 8.60 (1H, s), 7.37-7.27 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 8 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5 Hz), 3.68 (2H, d, J = 12 Hz), 2.87 (4H, d, J = 8 Hz), 2.52 (3H, s), 2.09 (1H, m), 1.87-1.28 (4H, m)。
{[(2−{[1−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 403 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.91 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.37 (1H, t, J = 8 Hz), 7.14-7.05 (2H, m), 7.02 (1H, t, J = 8 Hz), 6.95-6.89 (1H, m), 3.98 (2H, d, J = 8 Hz), 3.35-3.30 (2H, m), 2.80 (2H, d, J = 8 Hz), 2.64 (2H, t, J = 10 Hz), 2.44 (3H, s), 2.19-2.02 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 11 Hz), 1.42 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。
{[(2−{[1−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 403 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.18 (1H, q, J = 8 Hz), 6.76-6.66 (2H, m), 6.48 (1H, dt, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.71 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.32 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
{[(2−{[1−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
実施例2−(1)に準じて、ブロモベンゼンの代わりに1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(6.6 mL, 60 mmol)を用い、標記化合物(3.7 g, 19 mmol)を油状物質として得た(収率65%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.02-6.98 (2H, m), 6.96-6.93 (2H, m), 3.51 (4H, t, J = 6 Hz), 2.58 (4H, t, J = 6 Hz)。
1H-NMR (500MHz, CD3OD)δ: 7.01-6.95 (4H, m), 3.59 (2H, d, J = 8 Hz), 2.67 (2H, t, J = 8 Hz), 2.42 (2H, d, J = 4 Hz), 1.90 (3H, s), 1.86 (2H, d, J = 8 Hz), 1.85-1.83 (1H, m), 1.50-1.44 (2H, m)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.14 (1H, t, J = 4 Hz), 7.51-7.49 (2H, m), 7.39-7.35 (3H, m), 6.96-6.93 (2H, m), 6.90-6.87 (2H, m), 5.25 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4 Hz), 3.53 (2H, d, J = 12 Hz), 2.92 (2H, d, J = 4 Hz), 2.67 (2H, t, J = 8 Hz), 2.07-2.02 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 8 Hz), 1.51-1.44 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.34 (1H, t, J = 4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40-7.33 (3H, m), 6.96-6.87 (4H, m), 5.12 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.24 (2H, d, J = 4 Hz), 3.54 (2H, d, J = 8 Hz), 2.89 (2H, d, J = 4 Hz), 2.68 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.46 (3H, s), 2.12-2.05 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 8 Hz), 1.60-1.49 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
実施例1−(10)、1−(11)に準じて、({[5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸エチルの代わりに、({[5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸エチル(0.54 g, 1.0 mmol)を用い、標記化合物(0.085 g, 0.21 mmol)を白色固体として得た(収率21%)。
mp 104-105 ℃;
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 9.38 (1H, m), 7.03-7.00 (2H, m), 6.94-6.91 (2H, m), 3.99 (2H, m), 3.56 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 4 Hz), 2.60 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41-1.31 (2H, m)。
{[(2−{[1−(2−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.37 (1H, t, J = 6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7 Hz), 7.41-7.32 (4H, m), 7.20 (1H, t, J = 8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8 Hz), 6.94 (1H, t, J = 8 Hz), 5.12 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 6 Hz), 3.39 (2H, d, J = 12 Hz), 2.92 (2H, d, J = 7 Hz), 2.66 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.62 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 11.35 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8 Hz), 6.94 (1H, t, J = 8 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 3.38 (2H, d, J = 12 Hz), 2.86 (2H, d, J = 7Hz), 2.64 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.54 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 12 Hz), 1.62 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz)。
実施例1−(11)に準じて、{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチルの代わりに、{[(2−{[1−(2−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチル(0.19 g, 0.41 mmol)を用い、標記化合物(0.15 g, 0.36 mmol)を黄色固体として得た(収率88%)。
MS m/z: 419 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8 Hz), 7.00 (1H, t, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.25 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81 (2H, d, J = 7 Hz), 2.62 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.10-2.00 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.44 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
{[(2−{[1−(3−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 419 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8 Hz), 6.92-6.85 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.71 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.32 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
{[(2−{[1−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.34 (1H, t, J = 5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.34 (3H, m), 7.18 (2H, d, J = 9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 3.62 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.50 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 11.37 (1H, s), 8.48 (1H, t, J = 6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.61 (2H, d, J = 12 Hz), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.54 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.62 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz)。
実施例1−(11)に準じて、{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチルの代わりに、{[(2−{[1−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチル(0.24 g, 0.54 mmol)を用い、標記化合物(0.09 g, 0.20 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率37%)。
MS m/z: 419 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.65 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.66 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.13-2.02 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(2−メチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 399 (M+H)+;
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.14-7.10 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8 Hz), 6.92 (1H, t, J = 8 Hz), 3.97 (2H, d, J = 6 Hz), 3.02 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.09-1.97 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.46-1.40 (2H, m)。
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(3−メチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 399 (M+H)+;
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 9.03 (1H, t, J = 7 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8 Hz), 6.73 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8 Hz), 3.64 (2H, d, J = 7 Hz), 3.60 (2H, brs), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.61 (2H, t, J = 10 Hz), 2.42 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.13-1.93 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.43-1.24 (2H, m)。
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(4−メチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 399 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 11.74 (1H, s), 8.62 (1H, brs), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8 Hz), 4.19 (2H, brs), 3.61 (2H, d, J = 11 Hz), 2.94-2.85 (4H, m), 2.52 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.06-2.00 (1H, m), 1.93-1.85 (4H, m)。
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(4−プロピルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸 及び{[(2−{[1−(4−シクロプロピルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.36 (1H, t, J = 5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 6 Hz), 7.42-7.32 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.10-2.01 (1H, m), 1.86-1.79 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.53 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 0.90-0.85 (2H, m), 0.63-0.59 (2H, m)。
({[5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(4−シクロプロピルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸エチル(1.3 g, 2.4 mmol)を酢酸エチル(40 mL)に溶解し、10%パラジウム−活性炭素(0.20 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた淡黄白色固体を(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)でろ取することにより、{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(4−プロピルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチル及び{[(2−{[1−(4−シクロプロピルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチルの混合物(0.87 g, 1.9 mmol)を白色固体として得た(収率80%)。
この混合物(0.76 g, 1.7 mmol)をエタノール(25 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 20 mL)を加えた後、室温で30分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に塩酸(2 M, 10 mL)を加えることにより固体が析出した。これを分取HPLC(YMC−Pack ODS−A;YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/水=45/55)で精製することにより、{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(4−プロピルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸(0.017 g, 0.04 mmol, 収率2%)を淡黄白色固体として、及び{[(2−{[1−(4−シクロプロピルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸を(0.12 g, 0.27 mmol, 収率16%)を淡黄白色固体として得た。
低極性化合物: {[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(4−プロピルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 427 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 5 Hz), 7.00 (2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.83 (2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 6 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 7 Hz), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.56-1.47 (2H, m), 1.35 (2H, q, J = 12 Hz), 0.86 (3H, dt, J = 7 Hz, 2 Hz).
高極性化合物: {[(2−{[1−(4−シクロプロピルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 425 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.92 (1H, brs), 11.93 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 6.91 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 6.81 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 3.99 (2H, d, J = 5 Hz), 3.57 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.83-1.76 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 0.86-0.81 (2H, m), 0.55-0.51 (2H, m)。
{[(5−ヒドロキシ−2−{[1−(4−イソプロピルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 427 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80-2.73 (1H, m), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.15 (6H, d, J = 7 Hz)。
{[(2−{[1−(4−n−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 441 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (2H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.52-1.44 (2H, m), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.33-1.23 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz)。
{[(2−{[1−(3−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 441 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.10 (1H, t, J = 8 Hz), 6.91 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.62 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.63 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.10-1.99 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.25 (9H, s)。
{[(2−{[1−(4−n−ヘキシルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 469 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (2H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.53-1.46 (2H, m), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.25 (6H, brs), 0.85 (3H, t, J = 7 Hz)。
{[(2−{[1−(4−シクロヘキシルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 467 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.90 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.43-2.32 (1H, m), 2.10-1.97 (1H, m), 1.81-1.62 (6H, m), 1.42-1.14 (8H, m)。
({[2−({1−[4−(1−シクロヘキセン−1−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 465 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.91 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7 Hz), 6.86 (2H, d, J = 7 Hz), 6.03-5.98 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.65 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69-2.58 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.33-2.27 (2H, m), 2.17-2.11 (2H, m), 2.11-2.02 (1H, m), 1.73-1.62 (4H, m), 1.62-1.54 (2H, m), 1.41-1.29 (2H, m)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 453 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.27 (1H, t, J = 5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8 Hz), 3.88 (2H, d, J = 5 Hz), 2.93 (2H, d, J = 11 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.96 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.43-1.35 (2H, m)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 453 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.85 (2H, d, J = 14 Hz), 2.82 (2H, t, J = 13 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.20-2.09 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 14 Hz), 1.37-1.22 (2H, m)。
{[(2−{[1−(4−シアノフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 410 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.90 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.37 (1H, t, J = 6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 9 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.91 (2H, d, J = 12 Hz), 2.85 (2H, dt, J = 12 Hz, 3 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.23-2.12 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.27 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
{[(2−{[1−(4−ホルミルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
実施例1−(9)に準じて、5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、5−(ベンジルオキシ)−2−({1−[4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル(0.35 g, 0.64 mmol)を用い、標記化合物(0.20 g, 0.34 mmol)を赤色油状物質として得た(収率29%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 9.79 (1H, s), 8.35 (1H, t, J = 5 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9 Hz), 7.55-7.45 (2H, m), 7.43-7.33 (3H, m), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz), 5.15 (2H, s), 4.29 (2H, q, J = 8 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5 Hz), 3.97 (2H, d, J = 13 Hz), 2.98 (2H, t, J = 13 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.49 (3H, s), 2.35-2.15 (1H, m), 1.82 (2H, d, 12 Hz), 1.49 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 8 Hz)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.37 (1H, t, J = 5 Hz), 7.55-7.48 (2H, m), 7.43-7.31 (3H, m), 7.36 (2H, d, J = 9 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz), 5.45 (1H, s), 5.14 (2H, s), 4.29 (2H, q, J = 8 Hz), 4.40-4.23 (4H, m), 4.26 (2H, d, J = 5 Hz), 3.97 (2H, d, J = 13 Hz), 2.89 (2H, t, J = 13 Hz), 2.71 (2H, d, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 2.30-2.20 (1H, m), 1.76 (2H, d, 12 Hz), 1.49 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 8 Hz), 1.34-1.23 (2H, m)。
実施例1−(10)、1−(11)に準じて、({[5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸エチルの代わりに、({[5−(ベンジルオキシ)−2−({1−[4−(1,3−ジオキサン−2−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸エチル(0.093 g, 0.16 mmol)を用いて、標記化合物(0.024 g, 0.060 mmol)を赤色固体として得た(収率37%)。
MS m/z: 413 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.68 (1H, s), 9.36 (1H, t, J = 6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.97 (2H, d, J = 12 Hz), 2.91 (2H, t, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.25-2.13 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.28 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
{[(5−ヒドロキシ−2−{[1−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.45-7.35 (5H, m), 6.96 (2H, d, J = 9 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9 Hz), 5.11 (2H, s), 5.01 (2H, s), 3.52 (2H, d, J = 12 Hz), 3.48 (3H, s), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.63 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.10-2.00 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.54 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.16 (1H, brs), 7.68 (2H, d, J = 9 Hz), 7.47-7.36 (5H, m), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 5.00 (2H, s), 3.51-3.41 (2H, m), 3.44 (2H, d, J = 12 Hz), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 2.36-2.24 (1H, m), 2.00-1.87 (2H, m), 1.84 (2H, d, J = 12 Hz), 1.51 (9H, s)。
実施例1−(9)〜1−(11)に準じて、5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル 塩酸塩(0.30 g, 0.57 mmol)を用い、標記化合物(0.15 g, 0.37 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率66%)。
MS m/z: 401 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.79 (1H, s), 6.77 (2H, d, J = 8 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.38 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53-2.46 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.04-1.93 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
{[(5−ヒドロキシ−2−{[1−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 415 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.67 (3H, s), 3.47 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59-2.50 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.07-1.96 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.38 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 469 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.68 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.13-2.02 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 13 Hz), 1.40-1.28 (2H, m)。
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(4−フェノキシフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.85 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.33 (2H, t, J = 8 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8 Hz), 6.96-6.89 (6H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.63 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.10-2.00 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.44-1.32 (2H, m)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(メチルスルファニル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 431 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.90 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.64 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.63 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.11-2.01 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
({[2−({1−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 428 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, Pyridine-d5)δ: 12.54 (1H, brs), 10.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 4.66 (2H, d, J = 6 Hz), 3.51 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.77 (6H, brs),2.60 (2H, t, J = 12 Hz), 2.55 (3H, s), 2.08-1.97 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.52 (2H, q, J = 12 Hz)。
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(N−メチル−N−フェニル)アミノ]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.43-7.36 (5H, m), 7.11 (2H, d, J = 9 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9 Hz), 5.01 (2H, s), 3.66 (2H, d, J = 12 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.14-2.07 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.56 (9H, s), 1.53-1.45 (2H, m)。
実施例1−(8)、1−(9)、6−(2)、1−(11)に準じて、5−(ベンジルオキシ)−6−メチル−2−(ピペリジン−4−イルメチル)ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル 塩酸塩の代わりにN−メチルアニリン(0.35 g, 3.2 mmol)、及び1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりに5−(ベンジルオキシ)−6−メチル−2−{[1−(4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−カルボン酸tertブチル(1.0 g, 1.6 mmol)を用い、標記化合物(0.078 g, 0.16 mmol)を得た(収率10%)。
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.18 (1H, brs), 7.14 (2H, t, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8 Hz), 6.71-6.68 (3H, m), 3.72 (2H, brs), 3.62 (2H, d, J = 11 Hz), 3.16 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.62 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.07-1.97 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.42-1.31 (2H, m)。
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 430 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.91 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 8.03 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 7.01 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 4.05 (2H, d, J = 12 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 2.99 (2H, t, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.29-2.19 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.27 (2H, q, J = 12 Hz)。
{[(2−{[1−(4−アセチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 427 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.92 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.78 (2H, d, J = 9 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.93 (2H, d, J = 13 Hz), 2.86 (2H, t, J = 13 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (6H, s), 2.23-2.12 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34-1.24 (2H, m)。
{[(2−{[1−(4−ベンゾイルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 12.90 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.65-7.59 (5H, m), 7.52 (2H, t, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.97 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89 (2H, t, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.26-2.10 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36-1.23 (2H, m)。
{[(2−{[1−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 421 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.92 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.04-6.90 (3H, m), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.56 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 14 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 14 Hz), 1.41-1.30 (2H, m)。
{[(2−{[1−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 421 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.90 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.21 (1H, q, J = 10 Hz), 6.99-6.92 (1H, m), 6.73-6.68 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.63 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.64 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.11-2.01 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
{[(2−{[1−(2,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 453 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.53-7.51 (1H, m), 7.36-7.32 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 9 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.23 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81 (2H, d, J = 7 Hz), 2.62 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.11-2.00 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.43 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
{[(2−{[1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 453 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 3 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.72 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.31 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
{[(2−{[1−(2,4−ジメチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 413 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 6.95 (1H, s), 6.93-6.86 (2H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 2.96 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.07-1.96 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
{[(2−{[1−(3,4−ジメチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 413 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7 Hz), 6.73 (1H, s), 6.67-6.60 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.57 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.10-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, q, J = 12 Hz)。
{[(2−{[1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 417 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 8 Hz), 7.06-6.91 (3H, m), 3.99 (2H, d, J = 8 Hz), 2.96 (2H, d, J = 15 Hz), 2.80 (2H, t, J = 11 Hz), 2.55 (2H, t, J = 10 Hz), 2.44 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.08-1.95 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 15 Hz), 1.42 (2H, dq, J = 11 Hz, 5 Hz)。
{[(2−{[1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 433 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.80 (1H, brs), 9.34 (1H, t, J = 8 Hz), 7.20 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 10 Hz), 6.99 (1H, d, J = 10 Hz), 3.95 (2H, d, J = 8 Hz), 3.00 (2H, d, J = 11 Hz), 2.80 (2H, t, J = 10 Hz), 2.56 (2H, t, J = 11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.41 (2H, dq, J = 8 Hz, 5 Hz)。
{[(2−{[1−(4−tert−ブチル−2−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 475 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.90 (1H, s), 11.91 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.35 (1H, t, J = 2 Hz), 7.28 (1H, dt, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.21 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.43 (2H, q, J = 12 Hz), 1.24 (9H, s)。
{[(2−{[1−(4−tert−ブチル−2−メチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
4−tert−ブチル−2−メチルフェノール(10 g, 61 mmol)を塩化メチレン(300 mL)に溶解し、3℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(13 mL, 79 mmol)及びピリジン(7.5 mL, 93 mmol)を加えた後、同温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.85(ヘキサン/酢酸エチル=19/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(16.7 g, 56.4 mmol)を無色油状物質として得た(収率92%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.30-7.23 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 9 Hz), 2.37 (3H, s), 1.31 (9H, s)。
実施例2−(1)〜2−(7)に準じて、ブロモベンゼンの代わりに4−tert−ブチル−2−メチルフェニル トリフルオロメタンスルホネート(14.0 g, 47.2 mmol)を用い、標記化合物(0.69 g, 1.52 mmol)を白色固体として得た(収率3%)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.00 (1H, brs), 7.15 (1H, d, J = 2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8 Hz), 3.50 (2H, d, J = 4 Hz), 2.98 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.00-1.90 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.40 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.23 (9H, s)。
{[(2−{[1−(ビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 461 (M+H)+;
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7 Hz), 7.55-7.50 (2H, m), 7.40 (2H, t, J = 7 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7 Hz), 7.06-6.97 (2H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.78-2.67 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.14-2.06 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.43-1.31 (2H, m)。
{[(2−{[1−(2’−フルオロビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 479 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.96 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz),7.50-7.45 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 9 Hz), 7.36-7.30 (1H, m), 7.28-7.22 (2H, m), 7.02 (2H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 3.99 (2H, d, J = 5 Hz), 3.77 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 6 Hz), 2.72 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, q, J = 12 Hz)。
{[(2−{[1−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 479 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.91 (1H, brs), 11.93 (1H, s), 9.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7 Hz), 7.48-7.40 (3H, m), 7.11-7.05 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 7 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 3.77 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 6 Hz), 2.73 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, q, J = 12 Hz)。
{[(2−{[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 479 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.29 (1H, brs), 7.62 (1H, d, J = 8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 3.89 (2H, d, J = 5 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.03 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 475 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.15-2.04 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
{[(2−{[1−(4’−tert−ブチルビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 517 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.91 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.73 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.30 (9H, s)。
{[(2−{[1−(4’−シアノビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 486 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.82 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81-2.72 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.19-2.07 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, q, J = 12 Hz)。
{[(5−ヒドロキシ−2−{[1−(2’−メトキシビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 491 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (1H, s), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.28-7.22 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.00-6.95 (1H, m), 6.94 (2H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.72 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, q, J = 12 Hz)。
{[(5−ヒドロキシ−2−{[1−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 491 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (1H, s), 11.91 (1H, s), 9.43-9.38 (1H, m), 7.51 (2H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 7.33-7.28 (1H, m), 7.17-7.13 (1H, m), 7.11-7.08 (1H, m), 6.99 (2H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 6.85-6.81 (1H, m), 4.02-3.98 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.15-2.04 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, q, J = 12 Hz)。
{[(5−ヒドロキシ−2−{[1−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 491 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.07 (1H, brs), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 6.97 (4H, d, J = 8 Hz), 3.77 (3H, s), 3.71 (2H, d, J = 12 Hz), 3.62 (2H, brs), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, q, J = 12 Hz)。
{[(2−{[1−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 497 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 7.52 (1H, q, J = 9 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 9 Hz), 7.13 (1H, t, J = 9 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 5 Hz), 3.76 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.72 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, q, J = 12 Hz)。
{[(2−{[1−(2’,3’−ジメトキシビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 521 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.40-7.30 (2H, m), 7.10-6.86 (5H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.82 (3H, s), 3.73 (2H, d, J = 11 Hz), 3.52 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, brs), 2.45 (3H, s), 2.16-2.06 (1H, m), 1.76-1.65 (2H, m), 1.46-1.32 (2H, m)。
{[(2−{[1−(4’−フルオロ−2−メチルビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
4−ブロモ−1−ヨード−2−メチルベンゼン(10.5 g, 35.4 mmol)を1,2−ジメトキシエタン(100 mL)に溶解し、(4−フルオロフェニル)ホウ酸(7.4 g, 52.9 mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(1.5 g, 1.84 mmol)及びリン酸カリウム水和物(18.8 g, 88.6 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応液の不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.60(ヘキサン)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(5.1 g, 19.2 mmol)を無色油状物質として得た(収率54%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.42 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.27-7.21 (2H, m), 7.13-7.04 (3H, m), 2.22 (3H, s)。
実施例1−(8)〜1−(11)に準じて、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりに、4−ブロモ−4’−フルオロ−2−メチルビフェニル(5.5 g, 20.7 mmol)を用い、標記化合物(3.79 g, 7.69 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率45%)。
MS m/z: 493 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.34-7.28 (2H, m), 7.24-7.18 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 8 Hz), 6.84 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.71 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.14-2.03 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, q, J = 12 Hz)。
{[(2−{[1−(4−ベンジルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 11.35 (1H, s), 8.48 (1H, t, J = 6 Hz), 7.30-7.23 (2H, m), 7.20-7.14 (3H, m), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.90 (2H, s), 3.62 (2H, d, J = 12 Hz), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 12 Hz), 2.53 (3H, s), 2.07-1.96 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 12 Hz), 1.57-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
実施例1−(11)に準じて、{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチルの代わりに、{[(2−{[1−(4−ベンジルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチル(0.32 g, 0.63 mmol)を用い、標記化合物(0.23 g, 0.48 mmol)を白色固体として得た(収率76%)。
MS m/z: 475 (M+H)+;
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 11.86 (1H, brs), 9.35 (1H, t, J = 6 Hz), 7.27-7.21 (2H, m), 7.19-7.11 (3H, m), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 3.79 (2H, s), 3.57 (2H, d, J = 12 Hz), 2.74 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 12 Hz), 2.41 (3H, s), 2.08-1.95 (1H, m), 1.63 (2H, d, J = 12 Hz), 1.32 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
({[2−({1−[4−(4−フルオロベンジル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 493 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.86 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.21 (2H, t, J = 8 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.80 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, q, J = 12 Hz)。
({[2−({1−[4−(4−クロロベンジル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 509 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (1H, s), 11.91 (1H, s), 9.42-9.37 (1H, m), 7.33 (2H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7.22 (2H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7.04 (2H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 6.85 (2H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 4.02-3.98 (2H, m), 3.81 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, q, J = 12 Hz)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(2−メチルベンジル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 7.15-7.07 (4H, m), 6.95 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.82 (2H, s), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.08-1.97 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, q, J = 12 Hz)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(3−メチルベンジル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 7.02-6.95 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.76 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, q, J = 12 Hz)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(4−メチルベンジル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.86 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.06 (4H, s), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.76 (2H, s), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, q, J = 12 Hz)。
({[5−ヒドロキシ−2−({1−[4−(4−メトキシベンジル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 505 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (4H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.58 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
({[2−({1−[4−(4−シアノベンジル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
1−ブロモ−4−(ブロモメチル)ベンゼン(2.5 g, 10.0 mmol)をトルエン(50 mL)に溶解し、(4−シアノフェニル)ホウ酸(2.2 g, 15.0 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム錯体(0.58 g, 0.50 mmol)及びリン酸カリウム水和物(4.2 g, 19.8 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、8.5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.15(ヘキサン/酢酸エチル=19/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.47 g, 1.73 mmol)を白色固体として得た(収率17%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.58 (2H, d, J = 7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7 Hz), 3.98 (2H, s)。
実施例1−(8)〜1−(11)に準じて、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりに、4−(4−ブロモベンジル)ベンゾニトリル(0.47 g, 1.73 mmol)を用い、標記化合物(0.05 g, 0.10 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率7%)。
MS m/z: 500 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.91 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, q, J = 12 Hz)。
{[(2−{[1−(4−ベンジル−3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 493 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.82 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 7.30-7.24 (2H, m), 7.20-7.14 (3H, m), 7.07 (1H, t, J = 9 Hz), 6.71-6.65 (2H, m), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.82 (2H, s), 3.65 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.64 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.11-2.01 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 12 Hz), 1.31 (2H, q, J = 12 Hz)。
{[(2−{[1−(4−ベンジル−2−メチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 7.29-7.24 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 7 Hz), 7.18-7.13 (1H, m), 6.99 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 5 Hz), 3.81 (2H, s), 2.97 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.06-1.95 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.40 (2H, q, J = 12 Hz)。
{[(2−{[1−(4−ベンジル−2−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.35 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 6 Hz), 7.38 (1H, s), 7.30-7.16 (5H, m), 7.04 (1H, d, J = 10 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.88 (2H, s), 3.30 (2H, d, J = 11 Hz), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 12 Hz), 2.53 (3H, s), 2.05-1.97 (1H, m), 1.74-1.70 (2H, m), 1.60-1.53 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz)。
実施例1−(11)に準じて、{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチルの代わりに、{[(2−{[1−(4−ベンジル−2−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチル(0.13 g, 0.22 mmol)を用い、標記化合物(0.085 g, 0.15 mmol)を白色固体として得た(収率68%)。
MS m/z: 553 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.31 (1H , brs), 7.42 (1H, s), 7.30-7.17 (6H, m), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 3.90 (2H, brs), 3.86 (2H, s), 3.16 (2H, d, J = 11 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 10 Hz), 2.43 (3H, s), 2.06-1.97 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 13 Hz), 1.47-1.37 (2H, m)。
{[(2−{[1−(3−ベンジルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 475 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, Pyridine-d5)δ: 12.49 (1H, brs), 10.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.35-7.20 (6H, m), 7.00 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7 Hz), 4.66 (2H, d, J = 6 Hz), 3.98 (2H, s), 3.63 (2H, d, J = 12 Hz), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57 (2H, t, J = 12 Hz), 2.55 (3H, s), 2.06-1.96 (1H, m), 1.63 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(2−フェニルエチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.90 (1H, brs), 9.35 (1H, t, J = 8 Hz), 7.30-7.12 (5H, m), 7.04 (2H, d, J = 11 Hz), 6.83 (2H, d, J = 11 Hz), 3.95 (2H, d, J = 8 Hz), 3.59 (2H, d, J = 15 Hz), 2.80 (2H, t, J = 11 Hz), 2.85-2.72 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 11 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(1−ナフチル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 435 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 11.30 (1H, s), 8.52 (1H, t, J = 5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8 Hz), 7.47-7.43 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5 Hz), 3.41 (2H, d, J = 11 Hz), 2.92 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 11 Hz), 2.55 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.84-1.70 (4H, m)。
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(2−ナフチル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸 塩酸塩
MS m/z: 435 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, CDCl3/DMSO-d6 = 5/1)δ: 11.64 (1H, s), 8.74 (1H, brs), 8.50 (1H, brs), 7.99 (1H, d, J = 9 Hz), 7.94-7.89 (3H, m), 7.61-7.59 (2H, m), 4.19 (2H, d, J = 5 Hz), 3.75 (2H, d, J = 12 Hz), 3.59-3.51 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 5 Hz), 2.64-2.53 (1H, m), 2.48-2.39 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.05-1.97 (2H, m)。
{[(5−ヒドロキシ−2−{[(1−(イソキノリン−5−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 436 (M+H)+;
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 9.25 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 3.35-3.29 (2H, m), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.19-2.09 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 12 Hz), 1.69-1.57 (2H, m)。
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(キノリン−6−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 436 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 3 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.86 (2H, d, J = 12 Hz), 2.82-2.77 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.18-2.11 (1H, m), 1.73 (2H, d, J = 12 Hz), 1.47-1.37 (2H, m)。
{[(2−{[1−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.71 (1H, d, J = 9 Hz), 7.45-7.36 (6H, m), 7.31 (1H, d, J = 2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 5 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 5.01 (2H, s), 3.67 (2H, d, J = 12 Hz), 2.93 (2H, d, J = 7 Hz), 2.74 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.15-2.06 (1H, m), 1.82 (2H, d, J = 12 Hz), 1.62-1.54 (2H, m), 1.60 (9H, s)。
これをN,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、1,1’−カルボニルビス(1H−イミダゾール)(0.16 g, 0.99 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で20分間撹拌した。反応液にグリシンエチルエステル塩酸塩(0.14 g, 0.99 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.35 mL, 2.0 mmol)を加えた後、室温で2日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.20(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.32 g, 0.58 mmol)を黄色油状物質として得た(収率88%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.37 (1H, t, J = 5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7 Hz), 7.42-7.34 (4H, m), 7.31 (1H, d, J = 2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 5 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 5.13 (2H, s), 4.29-4.24 (4H, m), 3.68 (2H, d, J = 12 Hz), 2.92 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.81 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
実施例6−(2)、1−(11)に準じて、({[5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(2−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸エチルの代わりに、{[(2−{[1−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−(ベンジルオキシ)−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチル(0.32 g, 0.58 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.31 mmol)を黄色油状物質として得た(収率53%)。
MS m/z: 441 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 11.70 (1H, brs), 8.63 (1H, t, J = 5 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9 Hz), 7.30 (1H, d, J = 6 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 3.69 (2H, d, J = 12 Hz), 2.97-2.87 (4H, m), 2.53 (3H, s), 2.10-2.02 (1H, m), 1.92-1.84 (4H, m)。
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 456 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 11.47 (1H, brs), 8.63 (1H, t, J = 5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9 Hz), 7.61 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 9 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5 Hz), 3.69 (2H, d, J = 12 Hz), 2.89-2.82 (4H, m), 2.83 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.14-2.06 (1H, m), 1.82 (2H, d, J = 12 Hz), 1.64 (2H, q, J = 12 Hz)。
{[(2−{[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 7.58 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43-7.36 (5H, m), 7.28 (1H, t, J = 8 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8 Hz), 5.01 (2H, s), 4.13 (2H, d, J = 13 Hz), 3.14 (2H, t, J = 13 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.29-2.20 (1H, m), 1.81 (2H, d, J = 13 Hz), 1.59 (9H, s), 1.54-1.43 (2H, m)。
実施例73−(2)、6−(2)、1−(11)に準じて、2−{[1−(ベンゾチオフェン−5−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−(ベンジルオキシ)−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、2−{[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−(ベンジルオキシ)−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル(200 mg, 0.38 mmol)を用い、標記化合物(90 mg, 0.20 mmol)を白色固体として得た(収率54%)。
MS m/z: 442 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.17 (1H, brs), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 13 Hz), 3.73 (2H, brs), 3.15 (2H, t, J = 13 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.25-2.16 (1H, m), 1.74 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, q, J = 13 Hz)。
{[(2−{[1−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 426 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 11.43 (1H, brs), 8.57 (1H, t, J = 5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 8 Hz), 4.29-4.24 (4H, m), 3.15 (2H, t, J = 13 Hz), 2.83 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53 (3H, s), 2.26-2.18 (1H, m), 1.81 (2H, d, J = 13 Hz), 1.44 (2H, dq, J = 13 Hz, 4 Hz)。
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(キノキサリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 437 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 11.43 (1H, brs), 8.63 (1H, s), 8.54 (1H, t, J = 5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8 Hz), 4.55 (2H, d, J = 13 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5 Hz), 3.05 (2H, t, J = 13 Hz), 2.84 (2H, d, J = 7 Hz), 2.54 (3H, s), 2.29-2.21 (1H, m), 1.84 (2H, d, J = 13 Hz), 1.44 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(キノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 436 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.76 (1H, t, J = 5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9 Hz), 7.60-7.56 (2H, m), 7.29 (1H, t, J = 7 Hz), 6.96 (1H, t, d = 9 Hz), 4.46 (2H, d, J = 14 Hz), 4.11 (2H, d, J = 5 Hz), 3.20 (2H, t, J = 14 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.49 (3H, s), 2.31-2.23 (1H, m), 1.92 (2H, d, J = 12 Hz), 1.48-1.40 (2H, m)。
{[(2−{[1−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−オール(1.1 g, 6.7 mmol)を塩化メチレン(20 mL)に溶解し、−78℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.4 mL, 8.0 mmol)及びトリエチルアミン(1.1 mL, 8.0 mmol)を加えた後、同温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.40(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.7 g, 5.6 mmol)を無色油状物質として得た(収率84%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.10 (1H, d, J = 8 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 2 Hz), 4.31 (2H, s), 1.35 (6H, s)。
実施例1−(8)、73−(2)、1−(10)、1−(11)に準じて、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりに、3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル トリフルオロメタンスルホネート(0.41 g, 1.4 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.37 mmol)を白色固体として得た(収率32%)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8 Hz), 6.41 (2H, d, J = 8 Hz), 6.33 (1H, s), 4.13 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.56 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.06-1.98 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, q, J = 12 Hz), 1.23 (6H, s)。
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(1−フェニルインドリン−5−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
これを酢酸エチル(5 mL)に溶解し、塩化水素酢酸エチル溶液(4 M, 5 mL, 20 mmol)を加えた後、室温で30分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.14(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.65 g, 1.3 mmol)を褐色油状物質として得た(収率67%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.43-7.35 (5H, m), 6.86 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8 Hz), 5.01 (2H, s), 3.52 (2H, t, J = 8 Hz), 3.43 (2H, d, J = 12 Hz), 2.99 (2H, t, J = 8 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.06-2.00 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.59-1.51 (2H, m)。
実施例1−(8)、73−(2)、1−(10)、1−(11)に準じて、5−(ベンジルオキシ)−6−メチル−2−[(ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル 塩酸塩の代わりに5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(インドリン−5−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル(0.32 g, 0.63 mmol)、及び1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりにブロモベンゼン(0.20 g, 1.3 mmol)を用い、標記化合物(0.18 g, 0.36 mmol)を淡緑色固体として得た(収率57%)。
MS m/z: 502 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 8.98 (1H, brs), 7.30 (2H, t, J = 8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8 Hz), 6.89 (1H, s), 6.85 (1H, t, J = 8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8 Hz), 3.85 (2H, t, J = 8 Hz), 3.50 (2H, s), 3.44 (2H, d, J = 12 Hz), 3.03 (2H, t, J = 8 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.56-2.50 (2H, m), 2.42 (3H, s), 1.99-1.90 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.41-1.34 (2H, m)。
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(5−フェニルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.26 (2H, s), 7.45-7.33 (5H, m), 5.01 (2H, s), 4.65 (2H, d, J = 10 Hz), 2.89 (2H, t, J = 8 Hz), 2.86 (2H, t, J = 8 Hz), 2.46 (3H, s), 2.30-2.15 (1H, m), 1.74 (2H, d, J = 10 Hz), 1.59 (9H, s), 1.31 (2H, dq, J = 10 Hz, 5 Hz)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.54 (2H, s), 7.50-7.24 (10H, m), 5.02 (2H, s), 4.79 (2H, d, J = 13 Hz), 2.95 (2H, t, J = 11 Hz), 2.89 (2H, t, J = 8 Hz), 2.46 (3H, s), 2.30-2.15 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 13 Hz), 1.59 (9H, s), 1.37 (2H, dq, J = 11 Hz, 5 Hz)。
実施例1−(9)〜1−(11)に準じて、5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、5−(ベンジルオキシ)−6−メチル−2−{[1−(5−フェニルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル(0.23 g, 0.42 mmol)を用い、標記化合物(0.084 g, 0.18 mmol)を白色固体として得た(収率43%)。
MS m/z: 463 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.37 (1H, t, J = 5 Hz), 8.69 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8 Hz), 4.69 (2H, d, J = 12 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.30-2.19 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.21 (2H, dq, J = 10 Hz, 5 Hz)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[5−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.35 (1H, t, J = 7 Hz), 8.26 (2H, s), 7.51-7.45 (2H, m), 7.42-7.33 (3H, m), 5.12 (2H, s), 4.67 (2H, d, J = 14 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 7 Hz), 2.89 (2H, t, J = 13 Hz), 2.86 (2H, t, J = 6 Hz), 2.46 (3H, s), 2.30-2.15 (1H, m), 1.73 (2H, d, J = 14 Hz), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz), 1.27 (2H, dq, J = 7 Hz, 3 Hz)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.52 (2H, s), 8.36 (1H, t, J = 6 Hz), 7.51-7.45 (2H, m), 7.42-7.33 (7H, m), 5.13 (2H, s), 4.79 (2H, d, J = 13 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6 Hz), 2.95 (2H, t, J = 13 Hz), 2.89 (2H, t, J = 8 Hz), 2.46 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.32-2.22 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 13 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
実施例1−(10)、1−(11)に準じて、({[5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸エチルの代わりに、({[5−(ベンジルオキシ)−6−メチル−2−({1−[5−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸エチル(0.14 g, 0.24 mmol)を用い、標記化合物(0.094 g, 0.20 mmol)を白色固体として得た(収率84%)。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.12 (1H, t, J = 13 Hz), 8.65 (2H, s), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz), 4.68 (2H, d, J = 13 Hz), 3.70 (2H, d, J = 5 Hz), 2.92 (2H, t, J = 12 Hz), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.28-2.14 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.19 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[2−(4−メチルフェニル)ピリミジン−5−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
2−ヨード−5−ブロモピリミジン(2.0 g, 7.0 mmol)を1,2−ジメトキシエタン(70 mL)に溶解し、(4−メチルフェニル)ホウ酸(0.95 g, 7.0 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム錯体(0.81 g, 0.70 mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(2M, 10 mL)を加えた後、窒素雰囲気下、17時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.50(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.25 g, 1.0 mmol)を白色固体として得た(収率14%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.81 (2H, s), 8.29 (2H, d, J = 8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8 Hz), 2.42 (3H, s)。
実施例1−(8)〜1−(11)に準じて、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりに、5−ブロモ−2−(4−メチルフェニル)ピリミジン(0.25 g, 1.0 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.29 mmol)を黄色固体として得た(収率29%)。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.00 (1H, t, J = 9 Hz), 8.55 (2H, s), 8.15 (2H, d, J = 6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 6 Hz), 3.87 (2H, d, J = 9 Hz), 3.53 (2H, d, J = 8 Hz), 2.79 (2H, t, J = 12 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6 Hz), 2.42 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.13-2.03 (1H, m), 1.73 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。
実施例84
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(6−フェニルピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 463 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.37 (1H, t, J = 13 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 9 Hz), 4.43 (2H, d, J = 13 Hz), 3.95 (2H, d, J = 7 Hz), 2.95 (2H, t, J = 11 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.13-2.03 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 10 Hz), 1.29 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(5−フェニルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 463 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.94 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.67 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, t, J = 8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8 Hz), 4.38 (2H, d, J = 12 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 2.93 (2H, t, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.29-2.19 (1H, m), 1.70 (2H, d, J = 8 Hz), 1.26 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[5−(4−メチルフェニル)ピラジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.34 (1H, t, J = 6 Hz), 8.63 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8 Hz), 4.35 (2H, d, J = 13 Hz), 3.92 (2H, d, J = 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 5 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.13-2.03 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 13 Hz), 1.27 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 454 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.26 (1H, t, J = 8 Hz), 8.37 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8 Hz), 4.39 (2H, d, J = 8 Hz), 3.86 (2H, d, J = 11 Hz), 2.91 (2H, t, J = 8 Hz), 2.75 (2H, d, J = 10 Hz), 2.43 (3H, s), 2.24-2.16 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 11 Hz), 1.23 (2H, dq, J = 11 Hz, 5 Hz)。
{[(2−{[1−(5−ベンジルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.16 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 9 Hz), 7.45-7.33 (5H, m), 6.55 (1H, d, J = 9 Hz), 5.01 (2H, s), 4.21 (2H, d, J = 13 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7 Hz), 2.83 (2H, t, J = 11 Hz), 2.45 (3H, s), 2.24-2.14 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.37 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。
実施例81−(2)、1−(9)、6−(2)、1−(11)に準じて、5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルの代わりに5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル(0.37 g, 0.67 mmol)、及びフェニルホウ酸の代わりに2−ベンジル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用い、標記化合物(0.085 g, 0.18 mmol)を白色固体として得た(収率27%)。
MS m/z: 476 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.13 (1H, t, J = 12 Hz), 8.00 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 7 Hz), 7.30-7.14 (5H, m), 6.74 (1H, d, J = 9 Hz), 4.19 (2H, d, J = 12 Hz), 3.78 (2H, s), 3.73-3.63 (2H, m), 2.77-2.68 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.13-2.03 (1H, m), 1.61 (2H, d, J = 12 Hz), 1.21 (2H, dq, J = 7 Hz, 3 Hz)。
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(5−フェニルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 462 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.97 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.43 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 9 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9 Hz), 4.33 (2H, d, J = 13 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 2.84 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 6 Hz), 2.44 (3H, s), 2.26-2.16 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 11 Hz), 1.24 (2H, dq, J = 11 Hz, 4 Hz)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[5−(4−メチルフェニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 476 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.33 (1H, t, J = 13 Hz), 8.40 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9 Hz), 4.32 (2H, d, J = 13 Hz), 3.96-3.91 (2H, m), 2.84 (2H, d, J = 13 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.30-2.18 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 13 Hz), 1.24 (2H, dq, J = 8 Hz, 3 Hz)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[6−(4−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 476 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.21 (1H, t, J = 6 Hz), 8.35 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8 Hz), 3.81 (2H, d, J = 6 Hz), 3.79 (2H, d, J = 8 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7 Hz), 2.75 (2H, d, J = 9 Hz), 2.43 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.18-2.08 (1H, m), 1.70 (2H, d, J = 13 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。
{[(2−{[1−(5−tert−ブチルチオフェン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 447 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.91 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 6.80-6.71 (1H, m), 6.08-5.97 (1H, m), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.48 (2H, d, J = 11 Hz), 3.31 (2H, t, J = 10 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.06-1.96 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.28 (9H, s)。
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(5−フェニルチオフェン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピペリジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 467 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.91 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.48-7.44 (2H, m), 7.35- 7.28 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 4 Hz), 7.17-7.11 (1H, m), 6.11 (1H, d, J = 4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.52 (2H, t, J = 12 Hz), 3.38-3.31 (2H, m), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 10 Hz), 1.41 (2H, dq, J = 10 Hz, 5 Hz)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[5−(4−メチルフェニル)チオフェン−2−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 481 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.23 (1H, t, J = 8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 3 Hz), 6.08 (1H, d, J = 3 Hz), 3.82 (2H, d, J = 8 Hz), 3.51 (2H, d, J = 11 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7 Hz), 2.50 (2H, d, J = 10 Hz), 2.43 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.10-1.99 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 11 Hz), 1.40 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。
{[(2−{[1−(5−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 448 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.34 (1H, t, J = 6 Hz), 6.78 (1H, s), 3.92 (2H, d, J = 6 Hz), 3.79 (2H, d, J = 13 Hz), 2.92 (2H, t, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.18-2.08 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.29 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz), 1.26 (9H, s)。
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(5−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 468 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.28 (1H, t, J = 11 Hz), 7.58 (1H, s), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (2H, t, J = 8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8 Hz), 3.92 (2H, d, J = 11 Hz), 3.86 (2H, d, J = 5 Hz), 3.05 (2H, t, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 8 Hz), 2.44 (3H, s), 2.23-2.13 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 14 Hz, 3 Hz)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[5−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 482 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.12 (1H, t, J = 12 Hz), 7.51 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 3.89 (2H, d, J = 12 Hz), 3.68 (2H, d, J = 5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 10 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.19-2.09 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 10 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 482 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.92 (1H, brs), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (1H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.94 (2H, d, J = 11 Hz), 3.04 (2H, t, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.24-2.14 (1H, m), 1.72 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(5−フェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 452 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.94 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 8 Hz), 7.54-7.51 (2H, m), 7.40-7.34 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.24-7.17 (1H, m), 4.02 (2H, d, J = 8 Hz), 3.98 (2H, d, J = 8 Hz), 2.99 (2H, t, J = 11 Hz), 2.78 (2H, d, J = 11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.22-2.12 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 11 Hz), 1.30 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(ピリジン−2−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 462 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.92 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 3 Hz), 7.94 (2H, d, J = 7 Hz), 7.83-7.76 (2H, m), 7.22-7.20 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.81 (2H, d, J = 13 Hz), 2.79-2.73 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.17-2.07 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 13 Hz), 1.43-1.32 (2H, m)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
実施例55−(1)に準じて、4−ブロモ−1−ヨード−2−メチルベンゼンの代わりに2−ブロモ−5−ニトロピリジン(0.40 g, 2.0 mmol)、及び(4−フルオロフェニル)ホウ酸の代わりに(4−ブロモフェニル)ホウ酸(0.48 g, 2.4 mmol)を用い、標記化合物(0.44 g, 1.6 mmol)を白色固体として得た(収率80%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 9.49 (1H, brs), 8.54 (1H, t, J = 9 Hz), 7.98 (2H, d, J = 9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9 Hz)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 9.41 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 9 Hz), 8.34 (1H, brs), 8.02 (2H, d, J = 9 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7 Hz), 7.40-7.34 (3H, m), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6 Hz), 3.96-3.88 (2H, m), 2.93-2.89 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.20 (1H, brs), 1.80 (2H, d, J = 7 Hz), 1.55-1.45 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
実施例6−(2)、1−(11)に準じて、({[5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(2−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸エチルの代わりに、({[5−(ベンジルオキシ)−6−メチル−2−({1−[4−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸エチル(0.040 g, 0.064 mmol)を用い、標記化合物(0.020 g, 0.039 mmol)を赤褐色固体として得た(収率62%)。
MS m/z: 507 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.33 (2H, brs), 8.51 (1H, d, J = 9 Hz), 8.09 (3H, d, J = 9 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 3.96-3.91 (4H, m), 2.85 (2H, t, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.17 (1H, brs), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.38-1.29 (2H, m)。
({[2−({1−[4−(5−アミノピリジン−2−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.38 (1H, brs), 7.95 (1H, s), 7.74 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8 Hz), 3.98 (2H, d, J = 5 Hz), 3.72 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09 (1H, brs), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41-1.31 (2H, m)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(ピリジン−3−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 462 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 8.83 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 3.78 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.74 (2H, t, J = 10 Hz), 2.44 (3H, s), 2.16-2.07 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 10 Hz), 1.40-1.32 (2H, m)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(ピリジン−4−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸ナトリウム
MS m/z: 462 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.71 (1H, brs), 8.52 (2H, d, J = 5 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 5 Hz), 3.80 (2H, d, J = 12 Hz), 3.52 (2H, d, J = 5 Hz), 2.71 (2H, t, J = 12 Hz), 2.57-2.47 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.98-1.87 (1H, m), 1.62 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34-1.23 (2H, m)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(ピリミジン−2−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 463 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.78 (2H, dd, J = 5 Hz, 2 Hz), 8.22 (2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.28 (1H, dt, J = 5 Hz, 2 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.88 (2H, d, J = 13 Hz), 2.83-2.77 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.20-2.10 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.38-1.30 (2H, m)。
({[2−({1−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 478 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.92 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 5.73 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.11-2.04 (1H, m), 1.92 (6H, s), 1.70 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41-1.33 (2H, m)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(チオフェン−2−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 467 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.93 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.66-7.02 (7H, m), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.77-3.42 (4H, m), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.23-2.11 (1H, m), 1.83-1.66 (2H, m), 1.64-1.32 (2H, m)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(チオフェン−3−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 467 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.35 (1H, brs), 7.64 (1H, brs), 7.57 (1H, brs), 7.54 (2H, d, J = 9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 4 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9 Hz), 3.95 (2H, brs), 3.72 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.12-2.03 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41-1.31 (2H, m)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 468 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.83 (2H, d, J = 13 Hz), 2.81-2.75 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.18-2.10 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.38-1.30 (2H, m)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 482 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.93 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.75 (2H, d, J = 7 Hz), 7.64 (1H, s), 6.96 (2H, d, J = 7 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.74 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.69 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.14-2.05 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12 Hz), 1.40-1.32 (2H, m)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 452 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.08 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.84 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81-2.76 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.19-2.10 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.37-1.27 (2H, m)。
({[2−({1−[4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 480 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, brs), 7.18 (2H, d, J = 7 Hz), 7.00 (2H, d, J = 7 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 3.73 (2H, d, J = 11 Hz), 2.78 (2H, d, J = 6 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.13-2.04 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.42-1.31 (2H, m)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 468 (M+H)+;
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 9.27 (1H, t, J = 6 Hz), 6.80 (4H, brs), 3.91 (2H, t, J = 3 Hz), 3.46 (2H, d, J = 12 Hz), 2.95 (4H, d, J = 6 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.52 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.06-1.92 (1H, m), 1.71-1.56 (6H, m), 1.52-1.43 (2H, m), 1.42-1.30 (2H, m)。
({[2−({1−[4−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 517 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.80 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79-2.73 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.18-2.07 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.41-1.30 (2H, m)。
({[2−({1−[4−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
1−ブロモ−4−ヨードベンゼン(2.0 g, 7.1 mmol)をトルエン(70 mL)及び水(70 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で1−ベンゾチオフェン−3−イルボロン酸(1.3 g, 7.1 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.40 g, 0.35 mmol)及び炭酸ナトリウム(7.4 g, 70 mmol)を加えた後、4.5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.63(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.38 g, 1.3 mmol)を無色油状物質として得た(収率19%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.93-7.92 (1H, m), 7.87-7.85 (1H, m), 7.62 (2H, d, J = 9 Hz), 7.46 (2H, d, J = 9 Hz), 7.42-7.39 (3H, m)。
実施例1−(8)、1−(9)、6−(2)、1−(11)に準じて、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりに、3−(4−ブロモフェニル)−1−ベンゾチオフェン(0.38 g, 1.3 mmol)を用い、標記化合物(0.096 g, 0.19 mmol)を褐色固体として得た(収率17%)。
MS m/z: 517 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7 Hz), 7.66 (1H, s), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.46-7.40 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.78 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.74 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.16-2.07 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 10 Hz), 1.43-1.35 (2H, m)。
({[2−({1−[4−(1−ベンゾフラン−2−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 501 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.90 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9 Hz), 7.57 (2H, t, J = 8 Hz), 7.26-7.20 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.07-7.01 (2H, m), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.82 (2H, d, J = 13 Hz), 2.82-2.74 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.17-2.09 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41-1.31 (2H, m)。
({[2−({1−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 518 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 9 Hz), 7.48 (1H, t, J = 8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.90 (2H, d, J = 13 Hz), 2.85 (2H, t, J = 11 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.21-2.11 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 11 Hz), 1.39-1.30 (2H, m)。
({[5−ヒドロキシ−2−({1−[4−(イソキノリン−5−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
実施例115−(1)に準じて、1−ブロモ−4−ヨードベンゼンの代わりに、5−ブロモイソキノリン(2.8 g, 13 mmol)、及び1−ベンゾチオフェン−3−イルボロン酸の代わりに、(4−ベンジルオキシフェニル)ホウ酸(3.4 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(4.2 g, 13 mmol)を白色固体として得た(収率定量的)。
MS m/z: 312 (M+H)+。
5−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]イソキノリン(4.2 g, 13 mmol)を酢酸エチル(200 mL)及びエタノール(200 mL)の混合溶媒に溶解し、10%パラジウム−活性炭素(1.6 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.10(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.5 g, 7.0 mmol)を白色固体として得た(収率 52%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 9.31 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 6 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6 Hz), 7.68-7.65 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8 Hz)。
実施例1−(5)に準じて、5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、4−(イソキノリン−5−イル)フェノール(1.5 g, 7.0 mmol)を用い、標記化合物(1.2 g, 3.4 mmol)を黄色油状物質として得た(収率49%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 9.34 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8 Hz), 7.71-7.63 (3H, m), 7.58 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz)。
実施例1−(8)、1−(9)、6−(2)、1−(11)に準じて、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりに(4−イソキノリン−5−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート(1.2 g, 3.4 mmol)を用い、標記化合物(0.050 g, 0.19 mmol)を褐色固体として得た(収率17%)。
MS m/z: 512 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.91 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 9.36 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7 Hz), 7.76-7.72 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 7 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.80 (2H, d, J = 13 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 10 Hz), 2.45 (3H, s), 2.17-2.08 (1H, m), 1.72 (2H, d, J = 13 Hz), 1.44-1.35 (2H, m)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(キノリン−8−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
実施例118−(1)〜(3)に準じて、5−ブロモイソキノリンの代わりに、 8−ブロモキノリン(1.5 g, 7.2 mmol)を用い、標記化合物(0.56 g, 1.6 mmol)を黄色油状物質として得た(収率22%)。
MS m/z: 354 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ:8.96 (1H, dd, J = 4 Hz, 2 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.80 (2H, d, J = 9 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8 Hz, 7 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz), 7.40 (2H, d, J = 9 Hz)。
実施例1−(8),1−(9),6−(2),1−(11)に準じて、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりに(4−キノリン−8−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート(0.56 g, 1.6 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.19 mmol)を淡黄色固体として得た(収率25%)。
MS m/z: 512 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.90 (1H, brs), 9.24 (1H, t, J = 6 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4 Hz, 2 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8 Hz, 7 Hz), 7.56-7.53 (3H, m), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 3.78 (2H, d, J = 13 Hz), 2.80 (2H, d, J = 8 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.16-2.07 (1H, m), 1.70 (2H, d, J = 12 Hz), 1.45-1.35 (2H, m)。
({[5−ヒドロキシ−2−({1−[4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
実施例118−(1)〜(3)に準じて、5−ブロモイソキノリンの代わりに、3−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン(1.5 g, 7.6 mmol)を用い、標記化合物(0.56 g, 1.6 mmol)を黄色油状物質として得た(収率22%)。
MS m/z: 343 (M+H)+。
実施例1−(8)、1−(9)、6−(2)、1−(11)に準じて、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりに(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート(1.0 g, 2.9 mmol)を用い、標記化合物(0.030 g, 0.060 mmol)を淡黄色固体として得た(収率3%)。
MS m/z: 501 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 7 Hz), 7.63 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 7 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.80 (2H, d, J = 13 Hz), 2.80 (2H, d, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.17-2.08 (1H, m), 1.70 (2H, d, J = 12 Hz), 1.43-1.33 (2H, m)。
({[5−ヒドロキシ−2−({1−[4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 501 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 8.62 (1H, brs), 8.40 (1H, brs), 7.78 (2H, d, J = 8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8 Hz), 7.49 (1H, brs), 7.12 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.81 (2H, d, J = 11 Hz), 2.79-2.74 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.20-2.08 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 13 Hz), 1.41-1.31 (2H, m)。
({[2−({1−[4−(1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
実施例115−(1)に準じて、1−ベンゾチオフェン−3−イルボロン酸の代わりに、(2,3−ジメトキシフェニル)ホウ酸(3.0 g, 17 mmol)を用い、標記化合物(1.3 g, 4.4 mmol)を無色油状物質として得た(収率28%)。
MS m/z: 294 (M+H)+。
4’−ブロモ−2,3−ジメトキシビフェニル(1.0 g, 3.4 mmol)をトルエン(20 mL)に溶解し、トリブロモボランの塩化メチレン溶液(1.0 M, 14 mL, 14 mmol)を加えた後、室温で12時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.60(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.1 g, 3.4 mmol)を黄色油状物質として得た(収率定量的)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ:7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8 Hz, 8 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 5.42 (1H, brs), 5.28 (1H, brs)。
4’−ブロモビフェニル−2,3−ジオール(1.1 g, 3.4 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解し、室温で1,2−ジブロモエタン(0.89 g, 4.8 mmol)及びフッ化カリウム(1.0 g, 17 mmol)を加えた後、135℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.90(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.46 g, 1.6 mmol)を黄色油状物質として得た(収率47%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.53 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 6.95-6.85 (3H, m), 4.30-4.26 (4H, m)。
実施例1−(8)〜1−(11)に準じて、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりに、5−(4−ブロモフェニル)−1,4−ベンゾジオキサン(0.46 g, 1.6 mmol)を用い、標記化合物(0.20 g, 0.39 mmol)を白色固体として得た(収率30%)。
MS m/z: 519 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8 Hz), 6.85-6.77 (3H, m), 4.23 (4H, d, J = 11 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.72 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.03 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 11 Hz), 1.42-1.32 (2H, m)。
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(ピリジン−2−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
MS m/z: 476 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.98 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.36 (1H, s), 8.46-8.42 (1H, m), 7.67 (1H, t, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9 Hz), 3.96 (2H, d, J = 5 Hz), 3.94 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 13 Hz), 2.75 (2H, t, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 13 Hz), 1.34 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(ピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
臭化銅(2.0 g, 8.6 mmol)及び亜硝酸tert−ブチル(1.2 mL, 11 mmol)をアセトニトリル(60 mL)に溶解し、0℃で4−[(ピリジン−3−イル)メチル]アニリン(1.4 g, 7.3 mmol)のアセトニトリル(60 mL)溶液を加えた後、同温で1時間攪拌した。反応液を室温まで昇温した後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.70(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.95 g, 0.38 mmol)を無色油状物質として得た(収率52%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.53-8.45 (2H, m), 7.45-7.39 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 9 Hz), 7.23-7.19 (1H, m), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 3.93 (2H, s)。
実施例1−(8)、1−(9)、6−(2)、1−(11)に準じて、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりに3−(4−ブロモベンジル)ピリジン(0.94 g, 3.8 mmol)を用い、標記化合物(0.20 g, 0.41 mmol)を黄色固体として得た(収率14%)。
MS m/z: 476 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 8.46 (1H, s), 8.41-8.35 (1H, m), 7.61-7.55 (1H, m), 7.32-7.25 (1H, m), 6.96 (2H, d, J = 9 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.84 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 11 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(6−メチルピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
6−メチルニコチン酸(2.1 g, 15 mmol)をテトラヒドロフラン(150 mL)及びメタノール(150 mL)の混合溶媒に溶解し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩(1.8 g, 18 mmol)、N−メチルモルホリン(2.0 mL, 18 mmol) 及び4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(5.0 g, 18 mmol)を加えた後、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに希釈した後、有機層を水で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.10 (酢酸エチル)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.2 g, 12 mmol)を無色油状物質として得た(収率82%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.87 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7 Hz), 3.57 (3H, s), 3.39 (3H, s), 2.61 (3H, s)。
1,4−ジブロモベンゼン(5.8 g, 24 mmol)をテトラヒドロフラン(120 mL)に溶解し、−78℃でn−ブチルリチウムのへキサン溶液(2.6 M, 9.2 mL, 24 mmol)を加えた後、同温で30分間撹拌した。反応液に−78℃でN−メトキシ−N,6−ジメチルニコチンアミド(2.2 g, 12 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を加えた後、同温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.40(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.1 g, 7.4 mmol)を白色固体として得た(収率61%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.86 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8 Hz), 7.71-7.63 (4H, m), 7.31 (1H, d, J = 8 Hz), 2.67 (3H, s)。
(4−ブロモフェニル)(6−メチルピリジン−3−イル)メタノン(0.88 g, 3.0 mmol)、ヒドラジン1水和物(1.5 mL, 30 mmol)及び水酸化カリウム(0.68 g, 12 mmol)をエチレングリコール(7.0 mL)に溶解した後、150℃で1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.35(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.62 g, 2.4 mmol)を無色油状物質として得た(収率79%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.36 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8 Hz), 3.89 (2H, s), 2.53 (3H, s)。
実施例1−(8)〜1−(11)に準じて、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりに、5−(4−ブロモベンジル)−2−メチルピリジン(0.62 g, 2.4 mmol)を用い、標記化合物(0.24 g, 0.49 mmol)を黄色固体として得た(収率27%)。
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.18 (1H, t, J = 6 Hz), 8.31 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 3.78 (2H, s), 3.76 (2H, d, J = 6 Hz), 3.59 (2H, d, J = 11 Hz), 2.74 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(2−メチルピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 6 Hz), 7.15 (1H, t, J = 6 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.85 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34 (2H, q, J = 12 Hz)。
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(4−メチルピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 8.31 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 5 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.86 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, q, J = 12 Hz)。
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(5−メチルピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.85 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 8.26 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.79 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, q, J = 12 Hz)。
[({2−[(1−{4−[(5−フルオロピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
MS m/z: 494 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 5 Hz), 8.39 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 10 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8 Hz), 3.99 (2H, d, J = 5 Hz), 3.88 (2H, s), 3.61 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, q, J = 12 Hz)。
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(4−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}フェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 544 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.68 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.98 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 11 Hz), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.65-2.55 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。
[({5−ヒドロキシ−2−[(1−{4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
MS m/z: 506 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.95 (1H, brs), 9.36 (1H, t, J = 6 Hz), 8.03 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7 Hz), 6.84 (2H, d, J = 7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8 Hz), 3.96 (2H, d, J = 6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.75 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 11 Hz), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{[2−メチル−4−(ピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 5 Hz), 8.47 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 6 Hz), 7.29 (1H, t, J = 6 Hz), 7.02 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.85 (2H, s), 2.97 (2H, d, J = 12 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.53 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.07-1.95 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.40 (2H, q, J = 12 Hz)。
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{[3−メチル−4−(ピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.84 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 8.39 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 6 Hz), 7.28 (1H, t, J = 6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8 Hz), 6.74 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.85 (2H, s), 3.61 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.33 (2H, q, J = 12 Hz)。
[({2−[(1−{[2−フルオロ−4−(ピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
MS m/z: 494 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.95 (1H, brs), 9.36 (1H, brs), 8.49 (1H, s), 8.42-8.38 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 14 Hz), 6.98-6.91 (2H, m), 3.97 (2H, d, J = 5 Hz), 3.88 (2H, s), 3.27 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.07-1.97 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.39 (2H, q, J = 12 Hz)。
[({2−[(1−{[3−フルオロ−4−(ピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
MS m/z: 494 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 8.44 (1H, s), 8.41-8.37 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 8 Hz), 7.32-7.27 (1H, m), 7.11 (1H, t, J = 8 Hz), 6.71 (1H, s), 6.68 (1H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.86 (2H, s), 3.67 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.65 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.12-2.01 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 12 Hz), 1.31 (2H, q, J = 12 Hz)。
[({5−ヒドロキシ−2−[(1−{4−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
実施例125−(2)に準じて、1,4−ジブロモベンゼンの代わりに2−(ベンジルオキシ)−5−ブロモピリジン(2.7 g, 10 mmol)、及びN−メトキシ−N,6−ジメチルニコチンアミドの代わりに4−ブロモ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(2.2 g, 9.0 mmol)を用い、標記化合物(0.45 g, 1.2 mmol)を白色固体として得た(収率14%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.60 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 9 Hz), 7.66 (4H, s), 7.50-7.43 (2H, m), 7.42-7.34 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 5.48 (2H, s)。
実施例125−(3)に準じて、(4−ブロモフェニル)(6−メチルピリジン−3−イル)メタノンの代わりに[6−(ベンジルオキシ)ピリジン−3−イル](4−ブロモフェニル)メタノン(0.37 g, 1.0 mmol)、及びエチレングリコールの代わりにピナコール(4.0 mL)を用いて、標記化合物(0.20 g, 0.57 mmol)を無色油状物質として得た(収率58%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.01 (1H, s), 7.50-7.26 (7H, m), 7.04 (2H, d, J = 8 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8 Hz), 5.35 (2H, s), 3.85 (2H, s)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 11.36 (1H, brs), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 10 Hz), 7.09-6.95 (3H, m), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 6.51 (1H, d, J = 10 Hz), 4.27 (2H, q, J = 6 Hz), 4,21 (2H, d, J = 6 Hz), 3.68-3.63 (2H, m), 3.63 (2H, s), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 12 Hz), 2.53 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.74 (2H, d, J = 13 Hz), 1.50 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 6 Hz)。
実施例1−(11)に準じて、{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチルの代わりに、[({5−ヒドロキシ−2−[(1−{4−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸エチル(0.24 g, 0.46 mmol)を用い、標記化合物(0.13 g, 0.26 mmol)を白色固体として得た(収率56%)。
MS m/z: 492 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.41 (1H, brs), 9.15 (1H, t, J = 2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9 Hz), 7.13 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 6.24 (1H, d, J = 9 Hz), 3.74 (2H, d, J = 2 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 3.53 (2H, s), 2.75 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 13 Hz), 1.34 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。
[({5−ヒドロキシ−2−[(1−{4−[(5−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
5−ヒドロキシニコチン酸メチル(3.8 g, 25 mmol)、臭化ベンジル(5.1 g, 30 mmol)及び炭酸カリウム(6.9 g, 50 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(150 mL)に溶解し、60℃で6.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を水で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.50 (ヘキサン/酢酸エチル=2/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(3.0 g, 12 mmol)を黄色油状物質として得た(収率50%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.84 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.50-7.34 (5H, m), 5.15 (2H, s), 3.95 (3H, s)。
5−(ベンジルオキシ)ニコチン酸メチル(3.0 g, 12 mmol)をテトラヒドロフラン(70 mL)及びメタノール(70 mL)の混合溶液に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 70 mL, 70 mmol)を加えた後、室温で45分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に塩酸(1 M)を加えて中性にすると固体が析出した。析出物をろ過した後、減圧下乾燥することにより、標記化合物の粗生成物(2.9 g, 12 mmol)を得た(収率定量的)。
MS m/z: 230 (M+H)+。
実施例125−(1)〜125(3)に準じて、6−メチルニコチン酸の代わりに5−(ベンジルオキシ)ニコチン酸(2.9 g, 12 mmol)を用い、標記化合物(1.5 g, 4.3 mmol)を黄色油状物質として得た(収率41%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.24 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38-7.32 (5H, m), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 6.97 (1H, s), 5.05 (2H, s), 3.90 (2H, s)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 11.36 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 8.21 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.43-7.26 (5H, m), 7.04 (2H, d, J = 8 Hz), 7.03 (1H, s), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 5.04 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 3.86 (2H, s), 3.63 (2H, d, J = 12 Hz), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68 (2H, t, J = 10 Hz), 2.53 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.58-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.36 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 8.03 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (1H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 3.86 (2H, s), 3.64 (2H, d, J = 13 Hz), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 10 Hz), 2.53 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.58-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
実施例1−(11)に準じて、{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチルの代わりに[({5−ヒドロキシ−2−[(1−{4−[(5−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸エチル(0.42 g, 0.81 mmol)を用い、標記化合物(0.40 g, 0.81 mmol)を黄色固体として得た(収率100%)。
MS m/z: 492 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.90 (1H, brs), 9.10 (1H, t, J = 4 Hz), 7.93 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 6.91 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 3.75 (2H, s), 3.68 (2H, d, J = 4 Hz), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.74 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.05-1.95 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12 Hz), 1.39-1.27 (2H, m)。
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(ピリジン−4−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
MS m/z: 476 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.13 (1H, brs), 9.30 (1H, t, J = 5 Hz), 8.42 (2H, d, J = 6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9 Hz), 3.90 (2H, d, J = 5 Hz), 3.84 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 11 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(ピリダジン−4−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
実施例125−(1)〜(3)に準じて、6−メチルニコチン酸の代わりにピリダジン−4−カルボン酸(2.7 g, 22 mmol)を用い、標記化合物(0.78 g, 3.1 mmol)を無色固体として得た(収率14%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 9.11-9.04 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 7 Hz), 7.19 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 7 Hz), 3.95 (2H, s)。
実施例1−(8)、1−(9)、6−(2)、1−(11)に準じて、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりに4−(4−ブロモベンジル)ピリダジン(0.78 g, 3.1 mmol)を用い、標記化合物(0.084 g, 0.18 mmol)を黄色固体として得た(収率7.3%)。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 4 Hz), 9.15-9.05 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 4 Hz), 3.88 (2H, s), 3.62 (2H, d, J = 11 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.61 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(ピラジン−2−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
実施例125−(1)〜(3)に準じて、6−メチルニコチン酸の代わりにピラジン−2−カルボン酸(1.9 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(1.9 g, 7.7 mmol)を黄色油状物質として得た(収率79%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.53-8.41 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 4.12 (2H, s)。
実施例1−(8)、1−(9)、6−(2)、1−(11)に準じて、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりに、2−(4−ブロモベンジル)ピラジン(1.1 g, 4.5 mmol)を用い、標記化合物(0.17 g, 0.35 mmol)を黄色固体として得た(収率12%)。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 8.60-8.43 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, s), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.60 (2H, d, J = 11 Hz), 2.74 (2H, d, J = 8 Hz), 2.60 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(1H−ピロール−1−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
MS m/z: 464 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.94 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 6.78-6.74 (1H, m), 5.99-5.94 (1H, m), 4.94 (2H, s), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.64 (2H, d, J = 13 Hz), 3.35 (2H, brs), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.62 (2H, t, J = 13 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 11 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(1H−ピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
tert−ブトキシカリウム(1.4 g, 12 mmol)及び18−クラウン−6−エーテル(0.26 g, 1.0 mmol)をジエチルエーテル(25 mL)に溶解し、ピラゾール(0.68 g, 10 mmol)を加えた後、室温で15分間攪拌した。反応液に1−ブロモ−4−(ブロモメチル)ベンゼンのジエチルエーテル(25 mL)溶液を加えた後、1.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.40(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.2 g, 9.5 mmol)を無色油状物質として得た(収率95%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.57-7.54 (1H, m), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42-7.36 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 8 Hz), 6.32-6.27 (1H, m), 5.28 (2H, s)。
実施例1−(8)〜1−(11)に準じて、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりに1−(4−ブロモベンジル)−1H−ピラゾール(2.2 g, 9.1 mmol)を用い、標記化合物(0.49 g, 1.1 mmol)を白色固体として得た(収率16%)。
MS m/z: 465 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 5 Hz), 7.77-7.72 (1H, m), 7.43-7.39 (1H, m), 7.09 (2H, d, J = 8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 6.27-6.20 (1H, m), 5.17 (2H, s), 3.99 (2H, d, J = 5 Hz), 3.64 (2H, d, J = 12 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.63 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 11 Hz), 1.32 (2H, dq, J = 10 Hz, 3 Hz)。
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(キノリン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
実施例125−(1)〜(3)に準じて、6−メチルニコチン酸の代わりにキノリン−3−カルボン酸(2.6 g, 15 mmol)を用い、標記化合物(1.5 g, 5.1 mmol)を黄色固体として得た(収率34%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.79 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8 Hz), 7.86 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.68 (1H, t, J = 8 Hz) , 7.53 (1H, t, J = 8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7 Hz), 4.13 (2H, s)。
実施例1−(8)、1−(9)、6−(2)、1−(11)に準じて、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりに、3−(4−ブロモベンジル)キノリン(1.3 g, 4.5 mmol)を用い、標記化合物(0.73 g, 1.4 mmol)を白色固体として得た(収率46%)。
MS m/z: 526 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.95 (1H, brs), 11.94 (1H, brs), 9.33 (1H, t, J = 3 Hz), 8.80 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9 Hz), 7.69 (1H, t, J = 9 Hz) , 7.57 (1H, t, J = 9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8 Hz), 4.04 (2H, s), 3.93 (2H, d, J = 3 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.74 (2H, d, J = 8 Hz), 2.59 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz)。
[({2−[(1−{4−[(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
4−ブロモベンズアルデヒド(1.9 g, 10 mmoL)及び1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(1.1 g, 11 mmol)を塩化メチレン(50 mL)に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(3.0 g, 14 mmol)及び酢酸(0.80 mL, 14 mmo1)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.50(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.2 g, 7.4 mmol)を無色油状物質として得た(収率74%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.43 (2H, d, J = 6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9 Hz), 6.96 (1H, t, J = 9 Hz), 6.59 (1H, t, J = 9 Hz), 6.44 (1H, d, J = 9 Hz), 4.41 (2H, s), 3.38-3.31 (2H, m), 2.86-2.77 (2H, m), 2.09-1.97 (2H, m)。
実施例1−(8)〜1−(11)に準じて、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりに、1−(4−ブロモベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(2.1 g, 7.0 mmol)を用い、標記化合物(0.62 g, 1.2 mmol)を白色固体として得た(収率23%)。
MS m/z: 530 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.29 (1H, t, J = 5 Hz), 7.10-7.04 (2H, m), 6.86 (4H, d, J = 8 Hz), 6.51-6.47 (1H, m), 6.46-6.40 (1H, m), 4.34 (2H, s), 3.90 (2H, d, J = 5 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 3.31 (2H, t, J = 6 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 6 Hz), 2.59 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.93-1.85 (2H, m), 1.66 (2H, d, J = 11 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 10 Hz, 3 Hz)。
[({2−[(1−{4−[(1,3−ジオキサン−2−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
(4−ブロモフェニル)アセトアルデヒド(3.7 g, 18 mmol)及びプロパン−1,3−ジオール(1.5 g, 20 mmol)をベンゼン(150 mL)に溶解し、室温でp−トルエンスルホン酸1水和物(0.18 g, 0.92 mmol)を加えた後、17.5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.50(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.9 g, 7.5 mmol)を黄色油状物質として得た(収率41%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.43 (2H, d, J = 8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8 Hz), 4.73-4.62 (1H, m), 4.19-4.08 (4H, m), 2.89-2.82 (2H, m), 2.17-2.05 (2H, m)。
実施例1−(8)〜1−(11)に準じて、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりに、2−(4−ブロモベンジル)−1,3−ジオキサン(0.77 g, 3.0 mmol)を用い、標記化合物(0.15 g, 0.32 mmol)を白色固体として得た(収率13%)。
MS m/z: 485 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.02 (2H, d, 11 Hz), 6.81 (2H, d, J = 11 Hz), 4.59 (1H, t, J = 5 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.99-3.92 (2H, m), 3.70-3.59 (2H, m), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.66 (2H, d, J = 6 Hz), 2.60 (2H, t, J = 11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.93-1.85 (2H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.32 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz)。
[({2−[(1−{4−[(5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
MS m/z: 513 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 5 Hz), 7.04 (2H, d, 7 Hz), 6.81 (2H, d, J = 7 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5 Hz), 3.60 (2H, d, J = 8 Hz), 3.50 (2H, d, 11 Hz), 3.38-3.32 (2H, m), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, d, J = 4 Hz), 2.60 (2H, t, J = 11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz), 1.08 (3H, s), 0.66 (3H, s)。
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(2,5,5−トリメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
MS m/z: 527 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.30 (1H, brs), 9.33 (1H, t, J = 6 Hz), 7.04 (2H, d, 8 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8 Hz), 3.93 (2H, d, J = 6 Hz), 3.60 (2H, d, J = 8 Hz), 3.48 (2H, d, 11 Hz), 3.38-3.32 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, d, J = 4 Hz), 2.59 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz), 0.89 (3H, s), 0.84 (3H, s)。
{[(2−{[1−(2,3’−ビピリジン−6’−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 552 (M+H)+。
実施例1−(9)〜1−(11)に準じて、5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(2,3’−ビピリジン−6’−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸tertブチル(0.80 g, 1.3 mmol)を用い、標記化合物(0.12 g, 0.26 mmol)を得た(収率20%)。
MS m/z: 463 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 8.81 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8 Hz), 7.80 (1H, t, J = 8 Hz), 7.25-7.22 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9 Hz), 4.38 (2H, d, J = 13 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 2.88 (2H, t, J = 11 Hz), 2.76 (2H, d, J = 7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.26-2.17 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 11 Hz), 1.29-1.19 (2H, m)。
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{5−[(ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.49 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.73-7.62 (2H, m), 7.60-7.52 (1H, m), 7.51-7.37 (3H, m), 7.26-7.15 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9 Hz), 5.01 (2H, s), 4.21 (2H, d, J = 13 Hz), 3.83 (2H, s), 2.87 (2H, t, J = 7 Hz), 2.83 (2H, t, J = 11 Hz), 2.45 (3H, s), 2.24-2.14 (1H, m), 1.75 (2H, d, J = 12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.37 (2H, dq, J = 11 Hz, 3 Hz)。
実施例1−(9)、6−(2),1−(11)に準じて、5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、5−(ベンジルオキシ)−6−メチル−2−[(1−{5−[(ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル(0.44 g, 0.78 mmol)を用い、標記化合物(0.12 g, 0.25 mmol)を白色固体として得た(収率32%)。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.76 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 8.49 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.34-7.26 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 9 Hz), 4.20 (2H, d, J = 12 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.81 (2H, s), 2.75 (2H, d, J = 6 Hz), 2.74 (2H, d, J = 7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.20-2.08 (1H, m), 1.62 (2H, d, J = 13 Hz), 1.22 (2H, dq, J = 8 Hz, 3 Hz)。
({[2−({1−[4−(シクロプロピルメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 439 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.39 (2H, d, J = 7 Hz), 2.08-1.99 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.36 (2H, q, J = 12 Hz), 0.93-0.85 (1H, m), 0.43 (2H, d, J = 7 Hz), 0.14 (2H, d, J = 4 Hz)。
({[2−({1−[4−(シクロへキシルメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.35 (1H, t, J = 5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7 Hz), 7.41-7.32 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8 Hz), 6.13 (1H, s), 5.12 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5 Hz), 3.66 (2H, d, J = 12 Hz), 2.88 (2H, d, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.38 (2H, t, J = 5 Hz), 2.23 (2H, m), 2.08-1.95 (1H, m), 1.76 (2H, d, J = 12 Hz), 1.66-1.51 (6H, m), 1.54 (2H, dq, J = 13 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
実施例1−(10)、1−(11)に準じて、({[5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸エチルの代わりに、({[5−(ベンジルオキシ)−2−({1−[4−(シクロへキシリデンメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸エチル(0.41 g, 0.69 mmol)を用い、標記化合物(0.23 g, 0.48 mmol)を白色固体として得た(収率70%)。
MS m/z: 481 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δ: 7.40-7.33 (2H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 4.15 (2H, s), 3.65 (2H, d, J = 10 Hz), 3.46-3.36 (2H, m), 2.92 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 10Hz), 2.52 (3H, s), 2.41-2.29 (2H, m), 2.05-1.96 (2H, m), 1.81-1.59 (4H, m), 1.57-1.47 (2H, m), 1.27-1.13 (2H, m), 1.25 (2H, dq, J = 10 Hz, 5 Hz), 1.01-0.95 (2H, m)。
[({5−ヒドロキシ−2−[(1−{4−[(1−ヒドロキシシクロへキシル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 11.36 (1H, brs), 8.49 (1H, t, J = 5 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8 Hz), 4.29 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 3.61 (2H, d, J = 10 Hz), 3.14 (2H, s), 2.82 (2H, d, J = 7 Hz), 2.67 (2H, t, J = 11 Hz), 2.53 (3H, s), 2.09-1.95 (5H, m), 1.89-1.81 (2H, m), 1.80-1.70 (2H, m), 1.62-1.48 (4H, m), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz), 1.31-1.28 (2H, m)。
実施例1−(11)に準じて、{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチルの代わりに、({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−({[1−(2,2,2−トリフルオロアセトキシ)]シクロへキシル}メチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸エチル(0.15 g, 0.24 mmol)を用い、標記化合物(0.089 g, 0.18 mmol)を白色固体として得た(収率76%)。
MS m/z: 497 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 3 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 3 Hz), 3.89 (1H, brs), 3.59 (2H, d, J = 9 Hz), 2.77 (2H, d, J = 6 Hz), 2.59 (2H, t, J = 8 Hz), 2.44 (3H, s), 2.41-2.32 (2H, m), 2.05-1.96 (1H, m), 1.70-1.60 (4H, m), 1.57-1.47 (2H, m), 1.41-1.30 (4H, m), 1.29-1.19 (2H, m), 1.16-1.06 (2H, m)。
[({5−ヒドロキシ−2−[(1−{4−[(1−メトキシシクロへキシル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
1−ブロモ−4−(シクロへキシリデンメチル)ベンゼン(1.3 g, 5.0 mmol)を塩化メチレン(50 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(50 mL)を加えた後、室温で15時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.50(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.6 g, 4.3 mmol)を無色油状物質として得た(収率86%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 3.20 (2H, s), 2.34-2.25 (2H, m), 1.68-1.55 (4H, m), 1.50-1.39 (4H, m)。
1−(4−ブロモベンジル)シクロへキシル トリフルオロアセテート(1.6 g, 4.3 mmol)をテトラヒドロフラン(25 mL)及びメタノール(25 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 25 mL)を加えた後、室温で18時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を塩酸(1 M)で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.30(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.1 g, 3.9 mmol)を白色固体として得た(収率91%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8 Hz), 3.57 (1H, brs), 2.70 (2H, s), 1.62-1.38 (10H, m) 。
1−(4−ブロモベンジル)シクロへキサノール(1.1 g, 3.9 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(50 mL)に溶解し、室温で水素化ナトリウム(0.19 g , 4.3 mmol)を加えた後、50℃で30分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル(0.29 mL, 4.7 mmol)を加えた後、さらに同温で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.70(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.38 g, 1.3 mmol)を無色油状物質として得た(収率34%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 3.29 (3H, s), 2.68 (2H, s), 1.62-1.60 (2H, m), 1.56-1.40 (4H, m), 1.28-1.14 (4H, m) 。
実施例1−(8)〜1−(11)に準じて、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりに、1−(4−ブロモベンジル)シクロへキシル メチル エーテル(0.38 g, 1.3 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.21 mmol)を白色固体として得た(収率21%)。
MS m/z: 511 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.33 (1H, t, J = 6 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9 Hz), 3.95 (2H, d, J = 6 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 3.17 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.58 (2H, t, J = 12 Hz), 2.57 (2H, s), 2.44 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 13 Hz), 1.60-1.44 (2H, m), 1.44-1.30 (4H, m), 1.33 (2H, dq, J = 9 Hz, 3 Hz), 1.28-1.14 (4H, m)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(1−メチル−1−フェニルエチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
実施例79−(1)に準じて、3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−オールの代わりに、4−(1−メチル−1−フェニルエチル)フェノール(2.1 g, 10 mmol)を用い、標記化合物(3.4 g, 10 mmol)を無色油状物質として得た(収率定量的)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.35-7.10 (9H, m), 1.68 (6H, s)。
実施例1−(8)、1−(9)、6−(2)、1−(11)に準じて、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりに、4−(1−メチル−1−フェニルエチル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート(3.4 g, 10 mmol)を用い、標記化合物(0.41 g, 0.82 mmol)を白色固体として得た(収率10%)。
MS m/z: 503 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.14 (1H, t, J = 11 Hz), 7.29-7.10 (5H, m), 7.02 (2H, d, J = 10 Hz), 6.81 (2H, d, J = 10 Hz), 3.78-3.68 (2H, m), 3.59 (2H, d, J = 10 Hz), 2.75 (2H, t, J = 8 Hz), 2.58 (2H, t, J = 10 Hz), 2.42 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 11 Hz), 1.58 (6H, s), 1.34 (2H, dq, J = 13 Hz, 5 Hz)。
[({5−ヒドロキシ−2−[(1−{4−[ヒドロキシ(フェニル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
MS m/z: 491 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J = 8 Hz), 7.35-7.31 (2H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 7.20-7.11 (1H, m), 7.15 (2H, d, J = 11 Hz), 6.83 (2H, d, J = 11 Hz), 5.65 (1H, s), 5.58 (1H, s), 3.99 (2H, d, J = 8 Hz), 3.60 (2H, d, J = 8 Hz), 2.75 (2H, t, J = 5 Hz), 2.60 (2H, t, J = 11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 11 Hz), 1.33 (2H, dq, J = 11 Hz, 5 Hz)。
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(2−ピリジン−2−イル)エチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
実施例79−(1)に準じて、3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−オールの代わりに、4−[(2−ピリジン−2−イル)エチル]フェノール(0.82 g, 4.1 mmol)を用い、標記化合物(1.2 g, 3.7 mmol)を淡黄色固体として得た(収率90%)。
1H-NMR(500MHz, CDCL3)δ: 8.57 (1H, d, J = 4 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz), 7.17-7.12 (3H, m), 7.05 (1H, d, J = 8 Hz), 3.09 (4H, brs)。
実施例1−(8)、73−(2)、6−(2)、1−(11)に準じて、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりに、4−[(2−ピリジン−2−イル)エチル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート(0.46 g, 1.4 mmol)を用い、標記化合物(0.12 g, 0.24 mmol)を白色固体として得た(収率21%)。
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 8.49 (1H, d, J = 4 Hz), 7.66 (1H, t, J = 8 Hz), 7.23-7.17 (2H, m), 7.03 (2H, d, J = 8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 5 Hz), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.96 (2H, t, J = 8 Hz), 2.86 (2H, t, J = 8 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.07-2.00 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 13 Hz), 1.39-1.31 (2H, m)。
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(2−ピリジン−3−イル)エチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
実施例79−(1)に準じて、3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−オールの代わりに、4−[(2−ピリジン−3−イル)エチル]フェノール(0.52 g, 2.6 mmol)を用い、標記化合物(0.22 g, 0.66 mmol)を無色油状物質として得た(収率25%)。
1H-NMR(500MHz, CDCL3)δ: 8.47 (1H, d, J = 5 Hz), 8.42 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 7 Hz), 7.22-7.18 (5H, m), 2.98-2.91 (4H, m)。
実施例1−(8)、73−(2)、6−(2)、1−(11)に準じて、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンの代わりに、4−[(2−ピリジン−3−イル)エチル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート(220 mg, 0.66 mmol)を用い、標記化合物(41 mg, 0.084 mmol)を白色固体として得た(収率15%)。
MS m/z: 490 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 8.40-8.36 (2H, m), 7.62 (1H, dt, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9 Hz), 4.01 (2H, d, J = 6 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.86-2.81 (2H, m), 2.80-2.75 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1,99 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.40-1.30 (2H, m)。
({[2−({1−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 491 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J = 5 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7 Hz), 7.38 (2H, t, J = 7 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7 Hz), 6.87 (4H, brs), 5.01 (2H, s), 4.01 (2H, d, J = 5 Hz), 3.47 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.57-2.50 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.04-1.97 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.37 (2H, q, J = 12 Hz)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(フェノキシメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 491 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.90 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6 Hz), 7.29-7.24 (4H, m), 6.98 (2H, d, J = 8 Hz), 6.94-6.90 (3H, m), 4.94 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.69 (2H, d, J = 12 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7 Hz), 2.66 (2H, d, J = 12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.12-2.03 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12 Hz), 1.35 (2H, q, J = 12 Hz)。
{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−3−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 3.49-3.33 (2H, m), 3.24-3.16 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 10 Hz, 8 Hz), 2.54-2.45 (1H, m), 2.42-2.30 (2H, m), 1.98-1.91 (1H, m), 1.70 (3H, s), 1.57-1.48 (1H, m), 1.40 (9H, s)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 12.68 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J = 7 Hz), 7.38-7.31 (3H, m), 5.23 (2H, d, J = 8 Hz), 3.61-3.39 (2H, m), 3.32-3.23 (1H, m), 3.07-2.98 (1H, m), 2.79-2.70 (3H, m), 2.06-1.99 (1H, m), 1.68-1.58 (1H, m), 1.53 (9H, s), 1.44 (9H, s)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 7.45-7.37 (5H, m), 5.00 (2H, s), 3.34-3.33 (1H, m), 3.28-3.22 (1H, m), 3.16-3.08 (1H, m), 3.00 (2H, d, J = 7 Hz), 2.90-2.84 (1H, m), 2.75-2.69 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.10-2.02 (1H, m), 1.66-1.58 (1H, m), 1.51 (9H, s)。
(4){[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−3−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
実施例1−(8)〜1−(11)に準じて、5−(ベンジルオキシ)−6−メチル−2−[(ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル 塩酸塩の代わりに、5−(ベンジルオキシ)−6−メチル−2−[(ピロリジン−3−イル)メチル]ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル 塩酸塩(0.29 g, 0.70 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.33 mmol)を淡黄色固体として得た(収率46%)。
MS m/z: 427 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 11.35 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 6.56 (2H, d, J = 9 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6 Hz), 3.48 (1H, t, J = 8 Hz), 3.42-3.37 (1H, m), 3.35-3.30 (1H, m), 3.08 (1H, t, J = 8 Hz), 3.01 (2H, d, J = 7 Hz), 2.95-2.87 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.18-2.12 (1H, m), 1.84-1.77 (1H, m), 1.28 (9H, s)。
{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)アゼパン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
実施例1−(1)、1−(2)に準じて、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、4−オキソアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル (2.3 g, 11 mmol)を用い、標記化合物(2.6 g, 11 mmol)を無色油状物質として得た(収率98%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 3.65-3.55 (1H, m), 3.49-3.37及び3.32-3.16 (計3H, 各m), 2.36-2.25 (2H, m), 1.98-1.80 (4H, m), 1.66-1.56 (1H, m), 1.54-1.42 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.41-1.33 (1H, m)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 3.51-3.43 (1H, m), 3.36-3.24 (2H, m), 3.14-3.08 (1H, m), 2.20 (2H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 1.87-1.78 (2H, m), 1.75-1.69 (1H, m), 1.67-1.59 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.54-1.45 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.29-1.21 (1H, m), 1.14-1.06 (1H, m)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 12.45及び12.39 (計1H, 各brs), 7.47 (2H, d, J = 7 Hz), 7.38-7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 3.67-3.63及び3.55-3.51 (計1H, 各m), 3.40-3.32 (2H, m), 3.15-3.05 (1H, m), 2.65-2.57 (2H, m), 2.11-2.05 (1H, m), 1.87-1.71 (3H, m), 1.56-1.23 (3H, m), 1.52 (9H, s), 1.43 (9H, s)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 7.46-7.37 (5H, m), 4.99 (2H, s), 3.20-3.09 (2H, m), 3.04-2.95 (2H, m), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.22-2.16 (1H, m), 1.86-1.81 (2H, m), 1.77-1.56 (3H, m), 1.51 (9H, s), 1.38-1.31 (1H, m)。
実施例1−(8)〜1−(11)に準じて、5−(ベンジルオキシ)−6−メチル−2−[(ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル 塩酸塩の代わりに、2−[(アゼパン−4−イル)メチル]−5−(ベンジルオキシ)−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル 塩酸塩(0.36 g, 0.80 mmol)を用い、標記化合物(0.10 g, 0.22 mmol)を淡黄色固体として得た(収率27%)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 8.99 (1H, brs), 7.14 (2H, d, J = 9 Hz), 6.58 (2H, d, J = 9 Hz), 3.56 (2H, brs), 3.53-3.24 (4H, m), 2.70 (2H, d, J = 6 Hz), 2.38 (3H, s), 2.10-2.02 (1H, m), 1.90-1.83 (1H, m), 1.80-1.74 (1H, m), 1.66-1.57 (2H, m), 1.48-1.40 (1H, m), 1.22 (9H, s), 1.24-1.14 (1H, m)。
{[(2−{[1−(4−フルオロフェニル)アゼパン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 417 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 11.29 (1H, brs), 8.43 (1H, brs), 6.91 (2H, t, J = 9 Hz), 6.62 (2H, dd, J = 9 Hz, 4 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5 Hz), 3.52-3.45 (2H, m), 3.37-3.30 (2H, m), 2.79 (2H, d, J = 7 Hz), 2.51 (3H, s), 2.18-2.10 (1H, m), 1.96-1.90(1H, m), 1.87-1.81 (1H, m), 1.76-1.68 (2H, m), 1.59-1.50 (1H, m), 1.35-1.25 (1H, m)。
{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 4.01-3.90 (1H, m), 3.66-3.48 (1H, m), 2.76-2.37 (3H, m), 1.90 (1H, t, J = 12 Hz), 1.69-1.62 (1H, m), 1.63 (3H, s), 1.40-1.31 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.29-1.20 (1H, m), 0.91 (3H, s), 0.73 (3H, s)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 12.45 (1H, brs), 7.43 (2H, d, J = 7 Hz), 7.37-7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 4.19-4.12及び4.05-3.98 (計1H, 各m), 3.80-3.73及び3.63-3.56 (計1H, 各m), 2.89 (1H, dd, J = 14 Hz, 3 Hz), 2.73-2.58 (1H, m), 2.57-2.40 (1H, m), 2.34 (1H, dd, J = 14 Hz, 11 Hz), 1.89-1.80 (1H, m), 1.51 (9H, s), 1.46-1.37 (2H, m), 1.43 (9H, s), 0.95 (3H, s), 0.83 (3H, s)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.43-7.34 (5H, m), 5.00 (2H, s), 4.01-3.94及び3.83-3.77 (計1H, 各m), 3.68-3.61 (1H, m), 3.11 (1H, dd, J = 14 Hz, 3 Hz) , 2.71-2.48 (3H, m), 2.44 (3H, s), 1.99-1.90 (1H, m), 1.59 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.44-1.36 (1H, m), 1.35-1.24 (1H, m), 0.98 (3H, s), 0.90 (3H, s)。
MS m/z: 426 (M+H)+.
(5){[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
実施例1−(8)、実施例73−(2)、1−(10)、1−(11)に準じて、5−(ベンジルオキシ)−6−メチル−2−[(ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル 塩酸塩の代わりに、5−(ベンジルオキシ)−2−[(3,3−ジメチルピペリジン−4−イル)メチル]−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル 塩酸塩(0.52 g, 1.1 mmol)を用い、標記化合物(0.14 g, 0.30 mmol)を淡黄色固体として得た(収率27%)。
MS m/z: 469 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 11.35 (1H, brs), 8.52 (1H, brs), 7.29-7.26 (2H, m), 6.92 (2H, d, J = 8 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5 Hz), 3.57 (1H, d, J = 12 Hz), 3.22 (1H, d, J = 12 Hz), 3.10 (1H, d, J = 14 Hz), 2.62-2.51 (3H, m), 2.53 (3H, s), 1.86-1.80 (1H, m), 1.70-1.61 (1H, m), 1.51-1.46 (1H, m), 1.28 (9H, s), 1.09 (3H, s), 1.03 (3H, s)。
{[(2−{[1−(ビフェニル−4−イル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.07 (1H, brs), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, t, J = 8 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8 Hz), 3.64 (1H, d, J = 12 Hz), 3.54 (2H, brs), 3.41 (1H, d, J = 12 Hz), 3.05 (1H, d, J = 14 Hz), 2.58-2.40 (3H, m), 2.42 (3H, s), 1.89-1.82 (1H, m), 1.52-1.39 (2H, m), 1.01 (3H, s), 1.00 (3H, s)。
{[(2−{[trans−1−(4−tert−ブチルフェニル)−2−メチルピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 3.99-3.88及び3.80-3.73 (計1H, 各m), 3.87-3.79及び3.56-3.50 (計1H, 各m), 3.12-3.07及び3.01-2.97 (計1H, 各m), 2.33-2.11 (2H, m), 1.96-1.85 (1H, m), 1.77-1.67及び1.65-1.57 (計2H, 各m), 1.65 (3H, s), 1.40及び1.39 (計9H, 各s), 1.20-1.11 (2H, m), 1.14及び1.08 (計3H, 各d, J = 7 Hz)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 12.65 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J = 7 Hz), 7.39-7.31 (3H, m), 5.23 (2H, s), 3.90-3.83 (1H, m), 3.72-3.67 (1H, ddd, J = 14 Hz, 7 Hz, 3 Hz), 3.08-3.02 (1H, m), 2.71-2.54 (2H, m), 2.21-2.14 (1H, m), 1.92-1.84 (1H, m), 1.79-1.74 (1H, m), 1.53 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.31-1.19 (2H, m), 1.14及び1.09 (計3H, 各d, J = 7 Hz)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.43-7.34 (5H, m), 5.00 (2H, s), 3.93-3.86 (1H, m), 3.72 (1H, ddd, J = 14 Hz, 7 Hz, 3 Hz), 3.10 (1H, ddd, J = 16 Hz, 10 Hz, 6 Hz), 2.95-2.79 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.27-2.18 (1H, m), 1.87-1.81 (1H, m), 1.80-1.73 (1H, m), 1.59 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.33-1.22 (2H, m), 1.19及び1.13 (計3H, 各d, J = 7 Hz)。
実施例1−(8)に準じて、5−(ベンジルオキシ)−6−メチル−2−[(ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル 塩酸塩の代わりに、5−(ベンジルオキシ)−6−メチル−2−[(2−メチルピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル 塩酸塩(0.40 g, 0.9 mmol)を用い、標記化合物(trans体: 0.032 g, 0.058 mmol, 収率6.4%、cis体: 0.076 g, 0.14 mmol, 収率16%)をそれぞれ油状物質として得た。
trans体:
Rf値=0.47(ヘキサン/酢酸エチル=2/1);
MS m/z: 544 (M+H)+.
cis体:
Rf値=0.30(ヘキサン/酢酸エチル=2/1);
MS m/z: 544 (M+H)+。
実施例73−(2)、1−(10)、1−(11)に準じて、2−{[1−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−(ベンジルオキシ)−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、5−(ベンジルオキシ)−2−{[trans−1−(4−tert−ブチルフェニル)−2−メチルピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル(32 mg, 0.058 mmol)を用い、標記化合物(6.4 mg, 0.014 mmol)を淡黄色固体として得た(収率24%)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 11.75 (1H, brs), 8.64 (1H, brs), 7.38 (2H, d, J = 9 Hz), 7.33-7.26 (2H, m), 4.24-4.14 (2H, m), 3.96 (1H, brs), 3.42-3.31 (2H, m), 2.97-2.89 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.45 (1H, brs), 2.19 (1H, brs), 2.02 (2H, brs), 1.85-1.60 (1H, m), 1.29 (9H, s), 1.02 (3H, d, J = 6 Hz)。
{[(2−{[cis−1−(4−tert−ブチルフェニル)−2−メチルピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 11.92 (1H, brs), 8.79 (1H, d, J = 5 Hz), 7.55 (2H, brs), 7.45 (2H, d, J = 9 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 3.67 (1H, d, J = 12 Hz), 3.42 (1H, brs), 3.16 (1H, t, J = 12 Hz), 2.96-2.88 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.29 (2H, brs), 2.22-2.14 (1H, m), 1.96 (1H, d, J = 14 Hz), 1.90 (1H, d, J = 9 Hz), 1.30 (9H, s), 1.17 (3H, d, J = 6 Hz)。
{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
実施例2−(1)に準じて、ブロモベンゼンの代わりに、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼンを用い、標記化合物(18 g, 78 mmol)を固体として得た(収率定量的)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 7.32 (2H, d, J = 9 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz), 3.57 (4H, t, J = 6 Hz), 2.55 (4H, t, J = 6 Hz), 1.30 (9H, s)。
1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−オン(5.0 g, 22 mmol)をトルエン(150 mL)に溶解し、シアノ酢酸(4.0 g, 48 mmol)及び酢酸アンモニウム(0.83 g, 11 mmol)を加えた後、12時間加熱還流した。反応液にシアノ酢酸(1.0 g, 12 mmol)及び酢酸アンモニウム(0.83 g, 11 mmol)を加えた後、さらに6時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(3.2 g, 13 mmol)を得た。
MS m/z: 255 (M+H)+。
MS m/z: 272 (M+H)+。
MS m/z: 530 (M+H)+。
実施例1−(5)、1−(6)、1−(9)〜1−(11)に準じて、5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]メチル}−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル(5.3 g, 10 mmol)を用い、標記化合物(0.53 g, 1.2 mmol)を黄色固体として得た(収率12%)。
MS m/z: 439 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.97 (1H, brs), 9.37 (1H, brs), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8 Hz), 5.45 (1H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.56 (2H, s), 3.58-3.25 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.21 (2H, brs), 1.23 (9H, s)。
{[(2−{[4−(4−tert−ブチルフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
2−(ベンジルオキシ)−4−(tert−ブチルフェニル)ピリジン(1.6 g, 5.0 mmol)をアセトニトリル(20 mL)に溶解し、ブロモアセトニトリル(2.1 mL, 30 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、13時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.04(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.64 g, 2.4 mmol)を白色固体として得た(収率48%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.53 (2H, d, J = 9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 4.90 (2H, s), 1.36 (9H, s)。
[4−(4−tert−ブチルフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]アセトニトリル(1.0 g, 3.8 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン水溶液(50%, 0.28 mL, 4.5 mmol)を加えた後、1時間加熱還流した。反応液を冷却した後、減圧下濃縮することにより、2−[4−(4−tert−ブチルフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N’−(ヒドロキシ)エタンイミダミドを固体として得た。これを1,4−ジオキサン(15 mL)に溶解し、無水酢酸(0.42 mL, 4.5 mmol)及びトリエチルアミン(0.63 mL, 4.5 mmol)を加えた後、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加えた後、析出した固体をろ取することにより、標記化合物(1.3 g, 3.8 mmol)を白色固体として得た(収率99%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.53 (2H, d, J = 9 Hz), 7.50-7.47 (3H, m), 6.83 (1H, d, J = 2 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 4.71 (2H, s), 2.16 (3H, s), 1.35 (9H, s)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6/CDCl3 = 1/10) δ: 7.72 (1H, d, J = 7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 4.92 (2H, s), 1.94 (3H, s), 1.36 (9H, s)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.69 (1H, brs), 7.54-7.49 (5H, m), 7.44 (2H, d, J = 7 Hz), 7.36-7.30 (3H, m), 6.91 (1H, d, J = 2 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 5.32 (2H, s), 5.02 (2H, s), 1.50 (9H, s), 1.36 (9H, s)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.02 (1H, brs), 7.54-7.45 (7H, m), 7.37-7.30 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 2 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 5.46 (2H, s), 5.05 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.13 (2H, d, J = 5 Hz), 1.36 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.15 (1H, t, J = 5 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50-7.46 (5H, m), 7.40-7.34 (3H, m), 6.87 (1H, d, J = 2 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 5.35 (2H, s), 5.09 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7 Hz), 4.14 (2H, d, J = 5 Hz), 2.44 (3H, s), 1.36 (9H, s), 1.24 (3H, t, J = 7 Hz)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.49 (1H, s), 8.25 (1H, brs), 7.59 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 5.29 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 4.12 (2H, d, J = 5 Hz), 2.52 (3H, s), 1.36 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7 Hz)。
実施例1−(11)に準じて、{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチルの代わりに{[(2−{[4−(4−tert−ブチルフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチル(85 mg, 0.16 mmol)を用い、標記化合物(64 mg, 0.14 mmol)を淡黄色固体として得た(収率87%)。
MS m/z: 451 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.75 (1H, s), 8.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 5.33 (2H, s), 4.16 (2H, d, J = 6 Hz), 2.51 (3H, s), 1.35 (9H, s)。
{[(2−{[4−(4−tert−ブチルフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6/CDCl3 = 1/10) δ: 7.37 (2H, d, J = 9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9 Hz), 4.36 (1H, d, J = 16 Hz), 4.22 (1H, d, J = 16 Hz), 3.50-3.44 (1H, m), 3.41-3.36 (1H, m), 3.18-3.11 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.61-2.55 (1H, m), 2.16-2.04 (2H, m), 1.98 (3H, s), 1.32 (9H, s)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 10.96 (1H, brs), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38-7.30 (5H, m), 7.13 (2H, d, J = 8 Hz), 5.32 (2H, s), 4.55 (1H, d, J = 14 Hz), 4.31 (1H, d, J = 14 Hz), 3.56-3.53 (2H, m), 3.13-3.07 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 2.16-2.12 (1H, m), 2.02-1.95 (1H, m), 1.50 (9H, s), 1.32 (9H, s)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.04 (1H, brs), 8.00 (1H, t, J = 5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38-7.32 (5H, m), 7.13 (2H, d, J = 8 Hz), 5.44 (2H, s), 4.57 (1H, d, J = 14 Hz), 4.34 (1H, d, J = 14 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.13 (2H, d, J = 5 Hz), 3.58-3.49 (2H, m), 3.14-3.07 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 2.18-2.12 (1H, m), 2.03-1.95 (1H, m), 1.31 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.40 (1H, t, J = 5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7 Hz), 7.41-7.34 (5H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 5.11 (2H, s), 4.86 (1H, d, J = 17 Hz), 4.81 (1H, d, J = 17 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 3.68-3.62 (1H, m), 3.51-3.47 (1H, m), 3.29-3.22 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 2.46 (3H, s), 2.19-2.14 (2H, m), 1.33 (9H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.41 (1H, s), 8.51 (1H, t, J = 5 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8 Hz), 4.81 (1H, d, J = 16 Hz), 4.74 (1H, d, J = 16 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5 Hz), 3.61 (1H, dt, J = 11 Hz, 5 Hz), 3.48-3.44 (1H, m), 3.27-3.20 (1H, m), 2.85 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 2.54 (3H, s), 2.19-2.12 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32 (9H, s)。
実施例1−(11)に準じて、{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチルの代わりに、{[(2−{[4−(4−tert−ブチルフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチル(0.17 g)を用い、標記化合物(0.13 g, 0.29 mmol)を白色固体として得た(収率82%)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 11.61 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 4.82 (1H, d, J = 16 Hz), 4.71 (1H, d, J = 16 Hz), 4.16 (2H, d, J = 5 Hz), 3.58 (1H, dt, J = 11 Hz, 4 Hz), 3.52-3.47 (1H, m), 3.20-3.13 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J = 18 Hz, 5 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 2.53 (3H, s), 2.17-2.12 (1H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 1.30 (9H, s)。
{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)−2−オキソピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
3−[(4−tert−ブチルフェニル)アミノ]−3−オキソプロパン酸エチル(7.1 g, 28 mmol)を塩化メチレン(60 mL)に溶解し、0℃でピリジン(3.4 mL, 43 mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.020 g, 0.16 mmol)及び3−クロロ−3−オキソプロパン酸エチル(4.4 mL, 34 mmol)の塩化メチレン溶液(10 mL)を加えた後、室温で8時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.40(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、N−(4−tert−ブチルフェニル)−N−(3−エトキシ−3−オキソプロパノイル)−β−アラニン酸エチルを黄色油状物質として得た。
これをトルエン(120 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(28%, 7.0mL, 34 mmol)を加えた後、90℃で15時間撹拌した。反応液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液(28%, 3.0 mL, 14 mmol)を加えた後、さらに10時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、塩酸(1.0 M, 100 mL)を加え、酢酸エチル、次いでイソプロピルアルコール/クロロホルム(1/3)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.60(酢酸エチル)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(5.5 g, 18 mmol)を黄色油状物質として得た(収率64%)。
MS m/z: 304 (M+H)+。
1−(4−tert−ブチルフェニル)−2,4−ジオキソピペリジン−3−カルボン酸メチル(5.5 g, 18 mmol)をアセトニトリル(200 mL)及び水(3 mL)の混合溶媒に溶解し、8時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮することにより、1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−2,4−ジオンを橙色固体として得た。
これをトルエン(20 mL)に溶解し、シアノ酢酸(1.7 g, 20 mmol)、酢酸アンモニウム(0.35 g, 4.5 mmol)及び酢酸(0.54 g, 9.1 mmol)を加えた後、12時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.40(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、[1−(4−tert−ブチルフェニル)−2−オキソピペジリジン−4−イリデン]アセトニトリル(2.0 g, 7.5 mmol)を得た。
実施例1−(1)に準じて、4−(シアノメチレン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、[1−(4−tert−ブチルフェニル)−2−オキソピペジリジン−4−イリデン]アセトニトリル(2.0 g, 7.5 mmol)を用い、標記化合物(1.0 g, 3.7 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率21%)。
MS m/z: 271 (M+H)+。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38-7.33 (5H, m), 7.12 (2H, d, J = 8 Hz), 5.27-5.22 (2H, m), 3.70-3.55 (2H, m), 2.80-2.60 (4H, m), 2.34-2.29 (1H, m), 1.76-1.55 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.30 (9H, s)。
実施例1−(5)、1−(6)、1−(9)〜1−(11)に準じて、5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)−2−オキソピペリジン−4−イル]メチル}−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル(0.64 g, 1.2 mmol)を用い、標記化合物(0.29 g, 0.64 mmol)を白色固体として得た(収率53%)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 11.94 (1H, brs), 9.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.69-3.63 (1H, m), 3.56-3.52 (1H, m), 2.88 (2H, d, J = 6 Hz), 2.65-2.57 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.44-2.40 (1H, m), 2.22 (1H, dd, J = 16 Hz, 10Hz), 1.93 (1H, d, J = 13 Hz), 1.70-1.62 (1H, m), 1.28 (9H, s)。
{[(2−{[2−(4−tert−ブチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
6−(メトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチル(3.2 g, 11 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、室温でメタノール(0.88 mL, 22 mmol)及び水素化ホウ素リチウム(0.71 g, 33 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで6−(ヒドロキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルを無色油状物質として得た。これをテトラヒドロフラン(60 mL)に溶解し、0℃で三臭化リン(0.51 mL, 5.5 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.62(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、6−(ブロモメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチル(2.0 g, 6.2 mmol)を無色油状物質として得た。これをアセトニトリル(30 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムシアニド(1.8 g, 6.9 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、3日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.19(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.1 g, 4.1 mmol)を無色油状物質として得た(収率66%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.15-7.11 (3H, m), 4.56 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.68-3.62 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 6 Hz), 1.49 (9H, s)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39-7.30 (3H, m), 7.15 (1H, d, J = 8 Hz), 7.11 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.54 (2H, s), 3.96 (2H, s), 3.65-3.59 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 5 Hz), 1.53 (9H, s), 1.49 (9H, s)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 7.45-7.36 (5H, m), 7.18-7.13 (3H, m), 4.98 (2H, s), 4.20 (2H, s), 4.13 (2H, s), 3.35-3.30 (2H, m), 2.97 (2H, t, J = 6 Hz), 2.44 (3H, s), 1.50 (9H, s)。
実施例1−(8)、73−(2)、1−(10)、1−(11)に準じて、
5−(ベンジルオキシ)−6−メチル−2−[(ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル 塩酸塩の代わりに、5−(ベンジルオキシ)−6−メチル−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルメチル)ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル 塩酸塩(0.32 g, 0.67 mmol)を用い、標記化合物(0.092 g, 0.19 mmol)を淡黄色固体として得た(収率28%)。
MS m/z: 489 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.23 (1H, brs), 7.22 (2H, d, J = 9 Hz), 7.12-7.08 (3H, m), 6.91 (2H, d, J = 9 Hz), 4.28 (2H, s), 4.07 (2H, s), 3.77 (2H, s), 3.45 (2H, t, J = 6 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6 Hz), 2.40 (3H, s), 1.23 (9H, s)。
{[(2−{[8−(4−tert−ブチルフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
スピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3,2’−[1,3]ジオキソラン] (2.2 g, 13 mmol)、1−ブロモ−4−tert−ブチルベンゼン(2.9 mL, 17 mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(2.5 g, 26 mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(X−PHOS)(0.62 g, 1.3 mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.59 g, 0.65 mmol)をトルエン(70 mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、100℃で5時間加熱した。反応液を室温まで冷却した後、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.34(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、8−(4−tert−ブチルフェニル)スピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3,2’−[1,3]ジオキソラン]を黄色油状物質として得た。これをテトラヒドロフラン(30 mL)に溶解し、塩酸(5 M, 15 mL, 75 mmol)を加えた後、室温で24時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.23(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.2 g, 8.5 mmol)を淡黄色固体として得た(収率66%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.32 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8 Hz), 4.48 (2H, s), 2.71 (2H, d, J = 14 Hz), 2.30 (2H, d, J = 14 Hz), 2.19-2.15 (2H, m), 1.80-1.76 (2H, m), 1.30 (9H, s)。
マグネシウム粉末(9.5 g, 0.39 mol)に0℃で[8−(4−tert−ブチルフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イリデン]アセトニトリル(3.6 g, 13 mmol)のメタノール溶液(200 mL)を加えた後、窒素雰囲気下、同温で2.5時間激しく撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.28(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物の立体異性体混合物(2.9 g, 10 mmol)を白色固体として得た(収率78%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.23 (2H, d, J = 8 Hz), 6.70及び6.68 (計2H, 各d, J = 8 Hz), 4.25及び4.23 (計2H, 各s), 2.47及び2.11 (計2H, 各d, J = 8 Hz), 2.43-2.38及び2.14-2.08及び1.35-1.31 (計4H, 各m), 2.35-2.25及び1.99-1.91 (計1H, 各m), 1.77及び1.72 (計2H, 各d, J = 8 Hz), 1.62及び1.60 (計2H, 各s), 1.28 (9H, s)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.42 (2H, d, J = 7 Hz), 7.37-7.31 (3H, m), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 6.67及び6.65 (計2H, 各d, J = 8 Hz), 5.22 (2H, s), 4.16 (2H, brs), 2.89及び2.41 (計2H, 各d, J = 7 Hz), 2.55-2.47及び2.31-2.25及び1.68-1.61 (計3H, 各m), 2.05-1.98 (2H, m), 1.90及び1.75 (計2H, 各d, J = 7 Hz), 1.51 (9H, s), 1.44-1.38及び1.28-1.22 (計2H, 各m), 1.26 (9H, s)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.43-7.35 (5H, m), 7.22 (2H, d, J = 8 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8 Hz), 4.99 (2H, s), 4.18 (2H, brs), 3.15及び2.67 (計2H, 各d, J = 8 Hz), 2.59-2.51及び2.38-2.32 (計1H, 各m), 2.43及び2.42 (計3H, 各s), 2.28-2.22及び1.72-1.66 (計2H, 各m), 2.13-2.09及び2.05-2.00 (計2H, 各m), 2.02及び1.80 (計2H, 各d, J = 7 Hz), 1.59及び1.58 (計9H, 各s), 1.36-1.31及び1.29-1.25 (計2H, 各m), 1.29及び1.28 (計9H, 各s)。
実施例1−(9)〜1−(11)に準じて、5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、5−(ベンジルオキシ)−2−{[8−(4−tert−ブチルフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル(1.2 g, 2.2 mmol)を用い、標記化合物の立体異性体混合物を淡黄色固体として得た。これを分取HPLC(YMC−Pack ODS−A;YMC、溶出溶媒:アセトニトリル/トリエチルアミン(0.025%)及びトリフルオロ酢酸(0.05%)水溶液=45/55)で精製することにより、標記化合物の高極性異性体(0.022 g, 0.050 mmol, 収率2.3%)を淡黄色固体として、及び低極性異性体(0.11 g, 0.23 mmol, 収率10%)を白色固体としてそれぞれ得た。
高極性異性体
MS m/z: 467 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (1H, brs), 11.89 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8 Hz), 4.16 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 2.57-2.49 (3H, m), 2.41 (3H, s), 1.94-1.90 (2H, m), 1.74 (2H, d, J = 7 Hz), 1.49 (2H, t, J = 11 Hz), 1.31-1.23 (2H, m), 1.24 (9H, s).
低極性異性体
MS m/z: 467 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.85 (1H, brs), 11.88 (1H, s), 9.36 (1H, t, J = 6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8 Hz), 4.16 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 3.05 (2H, d, J = 8 Hz), 2.41 (3H, s), 2.34-2.28 (1H, m), 2.13-2.08 (2H, m), 2.03-1.95 (4H, m), 1.22 (9H, s), 1.18 (2H, d, J = 14 Hz)。
{[(2−{[6−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
(6−クロロピリジン−3−イル)アセトニトリル(5.0 g, 33 mmol)を1,2−ジメトキシエタン(100 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で(4−tert−ブチルフェニル)ホウ酸(8.8 g, 49 mmol)、リン酸三カリウム水和物(18 g, 66 mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.81 g, 1.0 mmol)を加えた後、7時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.40(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(5.1 g, 20 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率62%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.62 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 8 Hz), 7.76 (2H, s), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 3.80 (2H, s), 1.37 (9H, s)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.55 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 3.67 (2H, s), 1.65 (3H, s), 1.32 (9H, s)。
MS m/z: 526 (M+H)+。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.66 (1H, s), 7.91 (2H, d, J = 8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.43-7.37 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.29 (2H, s), 1.58 (9H, s), 1.36 (9H, s)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.70 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42-7.35 (5H, m), 4.99 (2H, s), 4.28 (2H, s), 2.44 (3H, s), 1.59 (9H, s), 1.36 (9H, s)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.69 (1H, s), 8.28 (1H, t, J = 5 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50-7.47 (4H, m), 7.39-7.34 (3H, m), 5.10 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5 Hz), 2.46 (3H, s), 1.36 (9H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。
実施例6−(2)、1−(11)に準じて、({[5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(2−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸エチルの代わりに({[5−(ベンジルオキシ)−2−{[6−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸エチル(9.2 g, 17 mmol)を用い、標記化合物(7.0 g, 16 mmol)を白色固体として得た(収率95%)。
MS m/z: 435 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.98 (1H, brs), 9.51 (1H, t, J = 6 Hz), 8.65 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7 Hz), 4.22 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.43 (3H, s), 1.32 (9H, s).
実施例174
{[(2−{[6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 397 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.99 (1H, brs), 9.48 (1H, t, J = 6 Hz), 8.77 (1H, s), 8.15-8.06 (4H, m), 7.41-7.37 (2H, m), 4.32 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.43 (3H, s)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
MS m/z: 447 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 9.47 (1H, t, J = 6 Hz), 8.73 (1H, s), 8.28 (2H, d, J = 8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.25 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.42 (3H, s)。
{[(2−{[6−(ビフェニル−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (1H, brs), 8.69 (1H, s), 8.16 (2H, d, J = 7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8 Hz), 7.79 (2H, d, J = 7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 7 Hz), 7.50 (2H, t, J = 7 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7 Hz), 4.24 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 2.43 (3H, s)。
{[(2−{[6−(4−ベンジルフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 469 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.97 (1H, brs), 9.46 (1H, t, J = 6 Hz), 8.68 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 8 Hz), 7.92 (2H, s), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.32-7.16 (5H, m), 4.24 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 4.00 (2H, s), 2.42 (3H, s)。
{[(2−{[6−(4−tert−ブチルフェニル)−2−メチルピリジン−3−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
4−tert-ブチルアセトフェノン(5.1 g, 29 mmol)をエタノール(15 mL)に溶解し、ジメチルアミン 塩酸塩(3.1 g, 28 mmol)、パラホルムアルデヒド(1.5 g, 500 mmol)及び濃塩酸(0.090 mL)を加えた後、窒素雰囲気下、12時間加熱還流した。反応液を冷却した後、減圧下濃縮し、得られた固体をエタノールを用いてろ取することにより、標記化合物(3.9 g, 17 mmol)を白色固体として得た(収率58%)。
MS m/z: 234 (M+H)+。
1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(ジメチルアミノ)プロパン−1−オン(3.9 g, 17 mmol)を酢酸(50 mL)に溶解し、室温で3−アミノ−2−ブテン酸メチル(1.9 g, 17 mmol)を加えた後、10時間加熱還流した。反応液に3−アミノ−2−ブテン酸メチル(1.9 g, 17 mmol)を加えた後、さらに10時間加熱還流した。反応液を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.60(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.4 g, 4.9 mmol)を無色油状物質として得た(収率58%)。
MS m/z: 284 (M+H)+。
6−(4−tert−ブチルフェニル)−2−メチルニコチン酸メチル(1.4 g, 4.9 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、0℃でジイソブチルアルミニウムヒドリドのヘキサン溶液(1.0 M, 12 mL, 12 mmol)を滴下した後、同温で1時間撹拌した。反応液に硫酸マグネシウム10水和物(2.0 g)を加えた後、室温で30分間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.15(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.0 g, 4.0 mmol)を無色油状物質として得た(収率82%)。
MS m/z: 256 (M+H)+。
[6−(4−tert−ブチルフェニル)−2−メチルピリジン−3−イル]メタノール(1.0 g, 4.0 mmol)をトルエン(8.0 mL)及び塩化メチレン(4.0 mL)の混合溶媒に溶解し、0℃で三臭化リン(0.75 mL, 8.0 mmol)を滴下した後、同温で1.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリム水溶液を加えた後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.70(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.2 g, 3.7 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率91%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.92 (2H, d, J = 8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 4.55 (2H, s), 2.70 (3H, s), 1.35 (9H, s)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.92 (2H, d, J = 8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 3.74 (2H, s), 2.63 (3H, s), 1.36 (9H, s)。
実施例173−(2)〜173−(7)に準じて、[6−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−3−イル]アセトニトリルの代わりに、[6−(4−tert−ブチルフェニル)−2−メチルピリジン−3−イル]アセトニトリル(0.91 g, 3.4 mmol)を用い、標記化合物(0.44 g, 0.98 mmol)を白色固体として得た(収率29%)。
MS m/z: 449 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.96 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8 Hz), 7.63-7.60 (1H, m), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 4.22 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.58 (3H, s), 2.41 (3H, s), 1.31 (9H, s)。
{[(2−{[6−(4−tert−ブチルフェニル)−5−メチルピリジン−3−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
2−クロロ−3−メチル−5−ニトロピリジン(2.0 g, 12 mmol)を1,2−ジメトキシエタン(50 mL)及び水(1.0 mL)の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、室温で(4−tert−ブチルフェニル)ホウ酸(2.5 g, 14 mmol)、リン酸三カリウム水和物(6.2 g, 23 mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.28 g, 0.35 mmol)を加えた後、7時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.60(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(3.0 g, 11 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率96%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 9.33 (1H, d, J = 2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2 Hz), 7.52 (4H, s), 2.54 (3H, s), 1.37 (9H, s)。
2−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチル−5−ニトロピリジン(4.6 g, 18 mmol)を酢酸エチル(50 mL)、エタノール(200 mL)及びメタノール(200 mL)の混合溶媒に溶解し、5%パラジウム−活性炭素(1.2 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.80(酢酸エチル)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(4.5 g, 18 mmol)を白色固体として得た(収率定量的)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.03 (1H, d, J = 3 Hz), 7.42 (4H, s), 6.91 (1H, d, J = 3 Hz), 2.32 (3H, s), 1.36 (9H, s)。
3−アミノ−6−(4−tert−ブチルフェニル)−5−メチルピリジン(4.5 g, 18 mmol)をアセトニトリル(100 mL)に溶解し、0℃で臭化銅(II)(6.0 g, 27 mmol)及び亜硝酸tert−ブチル(4.8 mL, 36 mmol)を加えた後、3時間撹拌した。さらに室温で5時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.80(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.0 g, 6.6 mmol)を黄色固体として得た(収率37%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.56 (1H, brs), 7.73 (1H, brs), 7.48-7.43 (4H, m), 2.38 (3H, s), 1.36 (9H, s)。
MS m/z: 405 (M+H)+。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.45 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.47-7.46 (4H, m), 3.78 (2H, s), 2.42 (3H, s), 1.36 (9H, s)。
実施例173−(2)〜173−(7)に準じて、[6−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−3−イル]アセトニトリルの代わりに、[6−(4−tert−ブチルフェニル)−5−メチルピリジン−3−イル]アセトニトリル(1.5 g, 5.7 mmol)を用い、標記化合物(0.50 g, 1.1 mmol)を黄色固体として得た(収率20%)。
MS m/z: 449 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (1H, brs), 11.97 (1H, s), 9.47 (1H, t, J = 6 Hz), 8.48 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.46 (4H, s), 4.18 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.43 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.32 (9H, s)。
{[(2−{[6−(4−tert−ブチルフェニル)−4−メチルピリジン−3−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.55 (1H, s), 7.91 (2H, d, J = 9 Hz), 7.58 (1H, s), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz), 3.71 (2H, s), 2.46 (s, 3H), 1.37 (9H, s)。
実施例173−(2)〜173−(7)に準じて、[6−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−3−イル]アセトニトリルの代わりに、[6−(4−tert−ブチルフェニル)−4−メチルピリジン−3−イル]アセトニトリル(0.88 g, 3.3 mmol)を用い、標記化合物(0.30 g, 0.67 mmol)を黄色固体として得た(収率20%)。
MS m/z: 449 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (1H, brs), 11.95 (1H, brs), 9.36 (1H, t, J = 6 Hz), 8.45 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 4.22 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 2.40 (3H, s), 2.39 (3H, s), 1.31 (9H, s)。
{[(2−{[2−(4−tert−ブチルフェニル)ピリミジン−5−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
2−クロロ−5−メチルピリミジン(1.9 g, 15 mmol)をトルエン(30 mL)、エタノール(15 mL)及び水(15 mL)の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、室温で(4−tert−ブチルフェニル)ホウ酸(2.9 g, 17 mmol)、炭酸ナトリウム(4.8 g, 45 mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(1.2 g, 1.5 mmol)を加えた後、8時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.70(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.5 g, 11 mmol)を白色固体として得た(収率73%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.62 (2H, s), 8.32 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 2.34 (3H, s), 1.37 (9H, s)。
2−(4−tert−ブチルフェニル)−5−メチルピリミジン(2.5 g, 11 mmol)を四塩化炭素(100 mL)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(2.4 g, 14 mmol)及び2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(0.30 g, 1.8 mmol)を加えた後、3時間加熱還流した。反応液にN−ブロモスクシンイミド(0.60 g, 3.4 mmol)及び2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(0.30 g, 1.8 mmol)を加えた後、さらに7時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.70(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(2.4 g, 8.0 mmol)を白色固体として得た(収率65%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.81 (2H, s), 8.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 4.48 (2H, s), 1.37 (9H, s)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.78 (2H, s), 8.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8 Hz), 3.79 (2H, s), 1.38 (9H, s)。
実施例173−(2)〜173−(7)に準じて、[6−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−3−イル]アセトニトリルの代わりに、[2−(4−tert−ブチルフェニル)ピリミジン−5−イル]アセトニトリル(1.5 g, 6.0 mmol)を用い、標記化合物(0.81 g, 1.9 mmol)を白色固体として得た(収率31%)。
MS m/z: 436 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.46 (1H, t, J = 6 Hz), 8.90 (2H, s), 8.30 (2H, d, J = 7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7 Hz), 4.24 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.42 (3H, s), 1.32 (9H, s)。
{[(2−{[2−(4−ベンジルフェニル)ピリミジン−5−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 470 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.41 (1H, brs), 8.89 (2H, s), 8.29 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.32-7.18 (5H, m), 4.23 (2H, s), 4.01 (2H, s), 3.96 (2H, d, J = 5 Hz), 2.41 (3H, s)。
{[(2−{[5−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.81 (1H, d, J = 3 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7.53 (4H, s), 7.49 (1H, d, J = 8 Hz), 3.99 (2H, s), 1.37 (9H, s)。
MS m/z: 526 (M+H)+。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.78 (1H, s), 7.80 (1H, m), 7.53-7.48 (4H, m), 7.43-7.35 (6H, m), 5.00 (2H, s), 4.52 (2H, s), 2.46 (3H, s), 1.57 (9H, s), 1.36 (9H, s)。
実施例173−(6)、173−(7)に準じて、5−(ベンジルオキシ)−2−{[6−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、5−(ベンジルオキシ)−2−{[5−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル(0.27 g, 0.52 mmol)を用い、標記化合物(0.13 g, 0.30 mmol)を淡黄色固体として得た(収率58%)。
MS m/z: 435 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ; 9.42 (1H, brs), 8.74 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8 Hz), 4.38 (2H, s), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 2.42 (3H, s), 1.31 (9H, s)。
{[(2−{[2−(4−tert−ブチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(1.8 g, 7.9 mmol)を1,2−ジメトキシエタン(50 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で(4−tert−ブチルフェニル)ホウ酸(1.7 g, 9.5 mmol)、リン酸三カリウム水和物(6.3 g, 24 mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.64 g, 0.80 mmol)を加えた後、7時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.80(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.5 g, 5.3 mmol)を白色固体として得た(収率67%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.41 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 3.93 (3H, s), 1.36 (9H, s)。
リチウムアルミニウムヒドリド(0.30 g, 8.0 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)に懸濁し、2−(4−tert−ブチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(1.5 g, 5.3 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を滴下した後、室温で2時間撹拌した。反応液に硫酸マグネシウム10水和物(2.0 g)を加えた後、室温で30分撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.20(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.4 g, 5.7 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率定量的)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.86 (2H, d, J = 8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 4.90 (2H, s), 1.35 (9H, s)。
[2−(4−tert−ブチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]メタノール(1.4 g, 5.7 mmol)を塩化メチレン(20 mL)に溶解し、0℃で四臭化炭素(2.0 g、6.0 mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.6 g, 6.0 mmol)を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルを加え不溶物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.80(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.0 g, 3.3 mmol)を淡褐色油状物質として得た(収率59%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.86 (2H, d, J = 8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 4.76 (2H, s), 1.36 (9H, s)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.84 (2H, d, J = 8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 3.97 (2H, s), 1.36 (9H, s)。
実施例173−(2)〜(7)に準じて、[6−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−3−イル]アセトニトリルの代わりに、[2−(4−tert−ブチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]アセトニトリル(0.60 g, 2.3 mmol)を用い、標記化合物(0.23 g, 0.52 mmol)を白色固体として得た(収率23%)。
MS m/z: 441 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.93 (1H, brs), 12.02 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J = 6 Hz), 7.82 (2H, d, J = 7 Hz), 7.75 (1H, s), 7.50 (2H, d, J = 7 Hz), 4.43 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.46 (3H, s), 1.30 (9H, s)。
{[(2−{[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
MS m/z: 351 (M+H)+。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.41-7.32 (3H, m), 5.70 (2H, s), 5.15 (2H, s), 4.60 (2H, s), 3.57 (3H, s), 1.54 (9H, s)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.48-7.40 (3H, m), 7.40-7.32 (4H, m), 7.07-7.03 (1H, m), 7.02-6.96 (2H, m), 6.86-6.80 (1H, m), 6.42-6.35 (1H, m), 5.56 (2H, s), 5.13 (2H, s), 5.11 (2H, s), 3.47 (3H, s), 1.54 (9H, s)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.48-7.40 (2H, m), 7.40-7.32 (5H, m), 7.00 (1H, s), 7.00-6.93 (2H, m), 6.82-6.77 (1H, m), 6.45-6.41 (1H, m), 5.26 (2H, s), 5.01 (2H, s), 1.53 (9H, s)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.20 (1H, t, J = 7 Hz), 7.48-7.43 (4H, m), 7.40-7.32 (3H, m), 7.10-7.05 (1H, m), 7.04-6.95 (2H, m), 6.88-6.82 (1H, m), 6.47-6.41 (1H, m), 5.22 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 8 Hz), 4.16 (2H, d, J = 6 Hz), 2.46 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 8 Hz)
(6){[(2−{[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
実施例1−(10)、1−(11)に準じて、({[5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸エチルの代わりに、({[5−(ベンジルオキシ)−2−{[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸エチル(0.095 g, 0.19 mmol)を用い、標記化合物 (0.050 g, 0.13 mmol)を白色固体として得た(収率69%)。
MS m/z: 385 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.90 (1H, brs), 12.07 (1H, brs), 9.48 (1H, t, J = 6 Hz), 7.51 (2H, dd, J = 5 Hz, 2 Hz), 7.30 (1H, s), 7.10 (2H, t, J = 9 Hz), 6.93 (1H, s), 6.40 (1H, s), 5.19 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.44 (3H, s)。
{[(2−{[1−(4−フルオロフェニル)−4−メチルピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 6.98 (2H, t, J = 8 Hz), 6.90-6.88 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 3.38 (2H, t, J = 6 Hz), 3.33-3.27 (4H, m), 2.91 (2H, t, J = 6 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7 Hz)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 6.96 (2H, t, J = 8 Hz), 6.90-6.87 (2H, m), 4.30-4.25 (2H, m), 3.50 (1H, s), 3.33-3.24 (2H, m), 3.05-2.96 (2H, m), 1.96-1.89 (2H, m), 1.84-1.79 (1H, m), 1.71-1.67 (1H, m), 1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 1.24 (3H, s)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 6.96 (2H, t, J = 8 Hz), 6.90-6.87 (2H, m), 3.18-3.14 (2H, m), 3.07-3.02 (2H, m), 2.35 (2H, s), 1.77-1.72 (2H, m), 1.70-1.65 (2H, m), 1.19 (3H, s)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.46 (2H, d, J = 6 Hz), 7.36-7.31 (3H, m), 6.93 (2H, t, J = 8 Hz), 6.87-6.85 (2H, m), 5.24 (2H, s), 3.27-3.23 (2H, m), 3.00-2.95 (2H, m), 2.67 (2H, d, J = 2 Hz), 1.86-1.77 (2H, m), 1.61-1.55 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.09 (3H, s)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.42-7.36 (5H, m), 6.96-6.88 (4H, m), 5.01 (2H, s), 3.30-3.25 (2H, m), 3.07-3.02 (2H, m), 2.95 (2H, s), 1.82-1.77 (2H, m), 1.61-1.57 (2H, m), 1.59 (9H, s), 1.03 (3H, s)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 11.33 (1H, s), 8.48 (1H, t, J = 5 Hz), 6.97-6.90 (4H, m), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 3.29-3.25 (2H, m), 3.09-3.05 (2H, m), 2.89 (2H, s), 2.52 (3H, s), 1.79-1.74 (2H, m), 1.59-1.55 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.02 (3H, s)。
実施例1−(11)に準じて、{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチルの代わりに、{[(2−{[1−(4−フルオロフェニル)−4−メチルピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチル(1.3 g, 3.0 mmol)を用い、標記化合物(1.1 g, 2.7 mmol)を白色固体として得た(収率89%)。
mp 140-141 ℃;
MS m/z: 417 (M+H)+;
Anal Calcd for C21H25FN4O4: C, 60.57; H, 6.05; N, 13.45. Found: C, 60.41; H, 6.13; N, 13.28;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (1H, s), 11.88 (1H, s), 9.28 (1H, t, J = 5 Hz), 7.02 (2H, t, J = 8 Hz), 6.96-6.93 (2H, m), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 3.30-3.25 (2H, m), 3.04-3.00 (2H, m), 2.84 (2H, s), 2.43 (3H, s), 1.68-1.64 (2H, m), 1.49-1.44 (2H, m), 0.97 (3H, s)。
{[(2−{2−[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]エチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
実施例1−(1)に準じて、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(8.8 g, 41 mmol)を用い、4−[(E)−2−シアノビニル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル及び4−[(Z)−2−シアノビニル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの混合物(8.7 g, 37 mmol)を無色油状物質として得た(収率75%)。
実施例1−(2)に準じて、4−(シアノメチレン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、4−[(E)−2−シアノビニル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル及び4−[(Z)−2−シアノビニル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの混合物(4.4 g, 19 mmol)を用いて、標記化合物(4.4 g, 18 mmol)を無色油状物質として得た(収率99%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 4.20-4.05 (2H, m), 2.78-2.64 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 6 Hz), 1.89-1.75 (5H, m), 1.46 (9H, s), 1.32-1.21 (2H, m)。
MS m/z: 256 (M+H)+。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.40-7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 4.24-3.95 (2H, m), 2.72-2.65 (2H, m), 2.65-2.54 (2H, m), 1.80-1.71 (2H, m), 1.69-1.60 (3H, m), 1.52 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.28-1.16 (2H, m)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.34 (5H, m), 4.99 (2H, s), 4.17-3.98 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 7 Hz), 2.77-2.64 (2H, m), 2.44 (3H, s), 1.81-1.69 (5H, m), 1.58 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.30-1.19 (2H, m)。
MS m/z: 412 (M+H)+。
実施例1−(8)、1−(9)、6−(2)、1−(11)に準じて、5−(ベンジルオキシ)−6−メチル−2−[(ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル 塩酸塩の代わりに、5−(ベンジルオキシ)−6−メチル−2−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル 塩酸塩(3.1 g, 6.8 mmol)を用いて、標記化合物(0.51 g, 1.1 mmol)を白色固体として得た(収率16%)。
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.28-7.16 (2H, m), 6.91-6.81 (2H, m), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.66-3.56 (2H, m), 2.91-2.81 (2H, m), 2.65-2.54 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.06-2.01 (1H, m), 1.88-1.70 (4H, m), 1.40-1.30 (2H, m), 1.25 (9H, s)。
{[(2−{3−[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
実施例1−(1)に準じて、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、4−(2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(20 g, 88 mmol)を用い、4−[(2E)−3−シアノプロピ−2−エン−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル及び4−[(2Z)−3−シアノプロピ−2−エン−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの混合物(13 g, 51 mmol)を無色油状物質として得た(収率58%)。
実施例1−(2)に準じて、4−(シアノメチレン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、4−[(2E)−3−シアノプロピ−2−エン−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル及び4−[(2Z)−3−シアノプロピ−2−エン−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの混合物(6.4 g, 26 mmol)を用いて、標記化合物(6.4 g, 26 mmol)を無色油状物質として得た(収率99%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 4.20-4.05 (2H, m), 2.78-2.64 (2H, m), 2.35 (2H, t, J = 6 Hz), 1.76-1.64 (5H, m), 1.46 (9H, s), 1.45-1.35 (2H, m), 1.17-1.07 (2H, m)。
MS m/z: 270 (M+H)+。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.40-7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 4.15-3.95 (2H, m), 2.70-2.55 (4H, m), 1.80-1.71 (2H, m), 1.69-1.60 (3H, m), 1.52 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.41-1.28 (2H, m), 1.28-1.16 (2H, m)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.34 (5H, m), 4.99 (2H, s), 4.13-3.94 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 7 Hz), 2.75-2.61 (2H, m), 2.44 (3H, s), 1.87-1.77 (2H, m), 1.72-1.62 (3H, m), 1.58 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.40-1.29 (2H, m), 1.13-1.04 (2H, m)。
MS m/z: 426 (M+H)+。
実施例1−(8)、1−(9)、6−(2)、1−(11)に準じて、5−(ベンジルオキシ)−6−メチル−2−[(ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル 塩酸塩の代わりに、5−(ベンジルオキシ)−6−メチル−2−[3−(ピペリジン−4−イル)プロピル]ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル 塩酸塩(3.0 g, 6.5 mmol)を用いて、標記化合物(1.2 g, 2.5 mmol)を白色固体として得た(収率39%)。
MS m/z: 469 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.23 (1H, t, J = 5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9 Hz), 3.87 (2H, d, J = 5 Hz), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7 Hz), 2.56 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 1.85-1.72 (2H, m), 1.44-1.33 (1H, m), 1.32 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.28-1.16 (4H, m), 1.23 (9H, s)。
{[(2−{4−[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]ブチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
実施例1−(1)に準じて、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、4−(3−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5.2 g, 21 mmol)を用い、4−[(3E)−4−シアノブテ−3−エン−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル及び4−[(3Z)−4−シアノブテ−3−エン−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの混合物(4.5 g, 17 mmol)を無色油状物質として得た(収率80%)。
実施例1−(2)に準じて、4−(シアノメチレン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、4−[(3E)−4−シアノブテ−3−エン−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル及び4−[(3Z)−4−シアノブテ−3−エン−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの混合物(2.3 g, 8.6 mmol)を用いて、標記化合物(2.3 g, 8.6 mmol)を無色油状物質として得た(収率99%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 4.20-4.05 (2H, m), 2.78-2.64 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 6 Hz), 1.70-1.61 (5H, m), 1.51-1.42 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.45-1.35 (2H, m), 1.14-1.02 (2H, m)。
MS m/z: 284 (M+H)+。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.40-7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 4.15-3.95 (2H, m), 2.70-2.55 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 8 Hz), 1.80-1.71 (2H, m), 1.69-1.60 (3H, m), 1.52 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.41-1.28 (2H, m), 1.28-1.16 (2H, m), 1.15-1.00 (2H, m)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.34 (5H, m), 4.99 (2H, s), 4.13-3.94 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 7 Hz), 2.75-2.61 (2H, m), 2.45 (3H, s), 1.84-1.73 (2H, m), 1.70-1.58 (3H, m), 1.58 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.44-1.33 (2H, m), 1.33-1.22 (2H, m), 1.13-1.04 (2H, m)。
MS m/z: 440 (M+H)+。
実施例1−(8)、1−(9)、6−(2)、1−(11)に準じて、5−(ベンジルオキシ)−6−メチル−2−[(ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル 塩酸塩の代わりに、5−(ベンジルオキシ)−6−メチル−2−[4−(ピペリジン−4−イル)ブチル]ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル 塩酸塩(1.5 g, 3.1 mmol)を用いて、標記化合物(0.11 g, 0.22 mmol)を白色固体として得た(収率7.1%)。
MS m/z: 483 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.25 (1H, t, J = 3 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 3.87 (2H, d, J = 3 Hz), 3.59 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7 Hz), 2.56 (2H, t, J = 12 Hz), 2.42 (3H, s), 1.80-1.65 (3H, m), 1.40-1.31 (2H, m), 1.30-1.25 (2H, m), 1.24-1.13 (4H, m), 1.23 (9H, s)。
(S)−2−{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}プロピオン酸
MS m/z: 455 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 9.26 (1H, d, J = 7 Hz), 7.20 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 6.84 (2H, dd, J = 9 Hz, 1 Hz), 4.44-4.36 (1H, m), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.07-1.96 (1H, m), 1.67 (2H, d, J = 12 Hz), 1.44 (3H, d, J = 7 Hz), 1.36 (2H, dq, J = 12 Hz, 3 Hz), 1.23 (9H, s)。
[({5−ヒドロキシ−6−(メチルスルファニル)−2−[(1−フェニルピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.14 (1H, t, J = 4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39-7.34 (3H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (1H, t, J = 8 Hz), 5.25 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4 Hz), 3.67 (2H, d, J = 12 Hz), 2.92 (2H, d, J = 4 Hz), 2.72 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.11-2.05 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.58-1.47 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.37 (1H, t, J = 4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 4 Hz), 7.41-7.34 (3H, m), 7.27-7.24 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 4 Hz), 6.83 (1H, t, J = 4 Hz), 5.17 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4 Hz), 3.68 (2H, d, J = 8 Hz), 2.88 (2H, d, J = 4 Hz), 2.75 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.53 (3H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.82 (2H, d, J = 12 Hz), 1.60-1.49 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.66 (1H, s), 8.44 (1H, t, J = 8 Hz), 7.26-7.23 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83 (1H, t, J = 8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 8 Hz), 3.68 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81 (2H, d, J = 4 Hz), 2.72 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.57 (3H, s), 2.10-2.02 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 8 Hz), 1.54-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
実施例1−(11)に準じて、{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチルの代わりに、[({5−ヒドロキシ−6−(メチルスルファニル)−2−[(1−フェニルピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸エチル(0.11 g, 0.25 mmol)を用い、標記化合物(0.020 g, 0.048 mmol)を白色固体として得た(収率19%)。
mp 156-157 ℃;
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 9.39 (1H, s), 7.20-7.17 (2H, m), 6.91 (2H, d, J = 4 Hz), 6.73 (1H, t, J = 4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 4 Hz), 3.67 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 8 Hz), 2.66 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.53 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.70 (2H, d, J =12 Hz), 1.38-1.34 (2H, m)。
({[2−{[1−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.36 (1H, t, J = 4 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.33 (3H, m), 6.99-6.88 (4H, m), 5.17 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4 Hz), 3.68 (2H, d, J = 8 Hz), 2.89 (2H, d, J = 4 Hz), 2.70 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.53 (3H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.83 (2H, d, J = 12 Hz), 1.60-1.49 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.66 (1H, s), 8.41 (1H, t, J = 8 Hz), 6.96-6.87 (4H, m), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 8 Hz), 3.54 (2H, d, J = 12 Hz), 2.82 (2H, d, J = 8 Hz), 2.67 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.57 (3H, s), 2.08-2.01 (1H, m), 1.79 (2H, d, J = 12 Hz), 1.54-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz)。
実施例1−(11)に準じて、{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチルの代わりに、({[2−{[1−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸エチル(0.58 g, 1.3 mmol)を用い、標記化合物(0.41 g, 0.94 mmol)を白色固体として得た(収率76%)。
mp 228-230 ℃;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)δ: 7.03-6.99 (2H, m), 6.94-6.91 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 6 Hz), 3.53 (2H, d, J = 12 Hz), 2.74 (2H, d, J = 8 Hz), 2.60 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.46 (3H, s), 2.09-1.94 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 12 Hz), 1.38-1.34 (2H, m)。
({[2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
実施例1−(1)、(2)に準じて、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、実施例167−(1)で得られた1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−オン(18 g, 78 mmol)を用い、標記化合物(15 g, 60 mmol)を得た(収率77%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 7.28 (2H, d, J = 9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 3.67 (2H, d, J = 13 Hz), 2.70 (2H, d, J = 12 Hz), 2.35 (2H, d, J = 7 Hz), 1.93 (2H, d, J = 13 Hz), 1.87-1.80 (2H, m), 1.54-1.51 (1H, m), 1.29 (9H, s)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 7.46 (2H, d, J = 7 Hz), 7.39-7.30 (3H, m), 7.27-7.25 (2H, m), 6.87 (2H, brs), 5.25 (2H, s), 3.61 (2H, d, J = 12 Hz), 2.66 (2H, brs), 2.66 (2H, d, J = 7 Hz), 2.02 (2H, brs), 1.79 (2H, d, J = 12 Hz), 1.52 (9H, s), 1.54-1.51 (1H, m), 1.28 (9H, s)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 8.15 (1H, t, J = 4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 4 Hz), 7.40-7.36 (3H, m), 7.29-7.27 (2H, m), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 5.26 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.24 (2H, d, J = 4 Hz), 3.64 (2H, d, J = 8 Hz), 2.92 (2H, d, J = 4 Hz), 2.69 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.11-2.05 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.58-1.47 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz), 1.29 (9H, s)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.35 (1H, t, J = 4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 4 Hz), 7.41-7.32 (3H, m), 7.27 (2H, d, J = 8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8 Hz), 5.17 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4 Hz), 3.64 (2H, d, J = 12 Hz), 2.88 (2H, d, J = 8 Hz), 2.70 (2H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 2.53 (3H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.81 (2H, d, J = 8 Hz), 1.60-1.49 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz), 1.29 (9H, s)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.65 (1H, s), 8.43 (1H, t, J = 4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8 Hz), 4.27 (2H, q, J = 8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 8 Hz), 3.63 (2H, d, J = 12 Hz), 2.81 (2H, d, J = 8 Hz), 2.68 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.57 (3H, s), 2.08-2.01 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 8 Hz), 1.54-1.41 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz), 1.29 (9H, s)。
実施例1−(11)に準じて、{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチルの代わりに、({[2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸エチル(0.39 g, 0.77 mmol)を用い、標記化合物(0.34 g, 0.71 mmol)を白色固体として得た(収率92%)。
mp 135-136 ℃;
1H-NMR (400MHz,DMSOd6)δ: 12.88 (1H, brs), 12.21 (1H, s), 9.37 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 4.03-3.96 (2H, m), 3.60 (2H, d, J = 12 Hz), 2.80 (2H, d, J = 8 Hz), 2.62 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.54 (3H, s), 2.14-2.02 (1H, m), 1.70 (2H, d, J = 12 Hz), 1.41-1.32 (2H, m), 1.23 (9H, s)。
({[2−{[6−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.73 (1H, d, J = 2 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8 Hz), 7.52-7.46 (5H, m), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 5.04 (2H, s), 4.28 (2H, s), 2.46 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.36 (9H, s)。
実施例1−(9)、6−(2)、1−(11)に準じて、5−(ベンジルオキシ)−2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、5−(ベンジルオキシ)−2−{[6−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−6−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチル(0.40 g, 0.72 mmol)を用い、標記化合物(0.090 g, 0.19 mmol)を淡黄白色固体として得た(収率27%)。
MS m/z: 467 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 9.68 (1H, brs), 8.67 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 8 Hz), 7.87-7.84 (2H, m), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 4.20 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 2.46 (3H, s), 1.31 (9H, s)。
({[2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(ジフルオロメチル)−5−ヒドロキシピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.44-7.38 (5H, m), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 6.69 (1H, t, J = 54 Hz), 5.12 (2H, s), 3.63 (2H, d, J = 13 Hz), 3.00 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68 (2H, t, J = 13 Hz), 2.15-2.04 (1H, m), 1.78 (2H, d, J = 13 Hz), 1.61 (9H, s), 1.51 (2H, d, J = 13 Hz), 1.28 (9H, s)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.32 (1H, t, J = 5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 6 Hz), 7.42-7.37 (3H, m), 7.27 (2H, d, J = 9 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9 Hz), 6.79 (1H, t, J = 54 Hz), 5.23 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5 Hz), 3.65 (2H, d, J = 12 Hz), 3.01 (2H, d, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 12 Hz), 2.11-2.04 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12 Hz), 1.56-1.53 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.29 (9H, s)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 11.73 (1H, s), 8.46 (1H, t, J = 6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 6.87 (1H, t, J = 54 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 6 Hz), 3.63 (2H, d, J = 13 Hz), 2.93 (2H, d, J = 7 Hz), 2.68-2.64 (2H, m), 2.05-2.01 (1H, m), 1.78-1.73 (2H, m), 1.54-1.48 (2H, m), 1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 1.28 (9H, s)。
実施例1−(11)に準じて、{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチルの代わりに、({[2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(ジフルオロメチル)−5−ヒドロキシピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸エチル(0.42 g, 0.83 mmol)を用い、標記化合物(0.35 g, 0.73 mmol)を淡黄色固体として得た(収率88%)。
MS m/z: 477 (M+H)+;
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.29 (1H, s), 9.66 (1H, t, J = 6 Hz), 7.85-7.30 (4H, m), 7.17 (1H, t, J = 53 Hz), 4.03 (2H, d, J = 6 Hz), 3.56-3.50 (2H, m), 3.48-3.20 (4H, m), 2.40-2.15 (1H, m), 2.98-2.90 (2H, m), 1.90-1.73 (2H, m), 1.27 (9H, s)。
{[(2−{[trans−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジオキサン−2−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
1−フルオロ−4−ヨードベンゼン(6.7 g,30 mmol)、マロン酸ジエチル(5.5 mL, 36 mmol)、炭酸セシウム(39 g, 0.12 mol)、L−プロリン(1.4 g, 12 mmol)及びヨウ化銅(1.1 g, 6.0 mmol)をジメチルスルホキシド(60 mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、室温で3日間激しく撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.64(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、(4−フルオロフェニル)マロン酸ジエチルを油状物質(3.5 g)として得た。窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド(1.2 g, 32 mmol)をテトラヒドロフラン(26 mL)に懸濁し、(4−フルオロフェニル)マロン酸ジエチル(3.3 g, 13 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)を0℃で5分間かけて滴下した後、室温で4時間撹拌した。反応液を0℃に冷却した塩酸(1 M)に滴下した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.24(酢酸エチル)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(1.7 g, 9.8 mmol)を無色油状物質として得た(収率35%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.22 (2H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7.03 (2H, t, J = 9 Hz), 4.01-3.90 (4H, m), 3.09 (1H, tt, J = 7 Hz, 5 Hz), 2.02 (2H, t, J = 5 Hz)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 10.35 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J = 7 Hz), 7.37-7.30 (3H, m), 5.28 (2H, s), 4.66 (1H, t, J = 5 Hz), 3.44 (6H, s), 3.00 (2H, d, J = 5 Hz), 1.50 (9H, s)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.31 (1H, t, J = 5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7 Hz), 7.40-7.32 (3H, m), 5.11 (2H, s), 5.08 (1H, t, J = 6 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5 Hz), 3.39 (6H, s), 3.26 (2H, d, J = 6 Hz), 2.45 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)。
trans体:
Rf値=0.44(ヘキサン/酢酸エチル=1/2);
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 8.37 (1H, t, J = 5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42-7.35 (3H, m), 7.17 (2H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7.02 (2H, t, J = 9 Hz), 5.28 (1H, t, J = 5 Hz), 5.12 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 4.18 (2H, dd, J = 12 Hz, 5 Hz), 3.84 (2H, t, J = 12 Hz), 3.32 (2H, d, J = 5 Hz), 3.31-3.22 (1H, m), 2.48 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz).
cis体:
Rf値=0.34(ヘキサン/酢酸エチル=1/2);
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 8.35 (1H, t, J = 5 Hz), 7.54 (2H, dd, J = 9 Hz, 6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7 Hz), 7.42-7.34 (3H, m), 7.01 (2H, t, J = 9 Hz), 5.35 (1H, t, J = 5 Hz), 5.11 (2H, s), 4.30-4.21 (4H, m), 4.18 (2H, d, J = 12 Hz), 3.96 (2H, d, J = 5 Hz), 3.33 (2H, d, J = 5 Hz), 2.65 (1H, brs), 2.48 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 11.43 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 7.01 (2H, t, J = 8 Hz), 5.20 (1H, t, J = 5 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 4.17 (2H, dd, J = 12 Hz, 4 Hz), 3.80 (2H, t, J = 11 Hz), 3.28-3.21 (1H, m), 3.25 (2H, d, J = 5 Hz), 2.55 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz)。
実施例1−(11)に準じて、{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチルの代わりに{[(2−{[trans−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジオキサン−2−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸エチル(0.72 g, 1.7 mmol)を用い、標記化合物(0.53 g, 1.3 mmol)を白色固体として得た(収率78%)。
mp 209 ℃;
MS m/z: 406 (M+H)+;
Anal Calcd for C19H20FN3O6: C, 56.29; H, 4.97; N, 10.37; F, 4.69. Found: C, 56.24; H, 5.05; N, 10.42; F, 4.71;
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.34 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 6 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 8 Hz, 6 Hz), 7.01 (2H, t, J = 8 Hz), 5.20 (1H, t, J = 5 Hz), 4.30 (2H, d, J = 6 Hz), 4.18 (2H, dd, J = 11 Hz, 4 Hz), 3.80 (2H, t, J = 11 Hz), 3.26-3.21 (3H, m), 2.56 (3H, s)。
{[(2−{[trans−5−(4−tert−ブチルフェニル)−1,3−ジオキサン−2−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
実施例196−(1)に準じて、1−フルオロ−4−ヨードベンゼンの代わりに1−tert−ブチル−4−ヨードベンゼン(0.89 mL, 5.0 mmol)を用い、標記化合物(0.47 g, 2.3 mmol)を白色固体として得た(収率45%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8 Hz), 4.03-3.98 (2H, m), 3.96-3.92 (2H, m), 3.12-3.07 (1H, m), 1.95 (2H, t, J = 6 Hz), 1.31 (9H, s)。
実施例196−(4)〜196−(6)に準じて、2−(4−フルオロフェニル)プロパン−1,3−ジオールの代わりに、2−(4−tert−ブチルフェニル)プロパン−1,3−ジオール(0.20 g, 0.97 mmol)を用い、標記化合物(0.23 g, 0.51 mmol)を白色固体として得た(収率53%)。
MS m/z: 444 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.36 (1H, s), 8.51 (1H, t, J = 6 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8 Hz), 5.20 (1H, t, J = 6 Hz), 4.30 (2H, d, J = 6 Hz), 4.19 (2H, dd, J = 12 Hz, 4 Hz), 3.83 (2H, t, J = 12 Hz), 3.26 (2H, d, J = 6 Hz), 3.26-3.20 (1H, m), 2.56 (3H, s), 1.30 (9H, s)。
{[(2−{[trans−5−(ビフェニル−4−イル)−1,3−ジオキサン−2−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
実施例196−(1)に準じて、1−フルオロ−4−ヨードベンゼンの代わりに4−ヨードビフェニル(1.4 g, 5.0 mmol)を用い、標記化合物(0.37 g, 1.6 mmol)を白色固体として得た(収率33%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.57 (4H, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, t, J = 8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8 Hz), 4.08-4.03 (2H, m), 4.01-3.97 (2H, m), 3.19-3.14 (1H, m), 2.03 (2H, brs)。
実施例196−(4)〜196−(6)に準じて、2−(4−フルオロフェニル)プロパン−1,3−ジオールの代わりに、2−(ビフェニル−4−イル)プロパン−1,3−ジオール(0.11 g, 0.49 mmol)を用い、標記化合物(0.082 g, 0.18 mmol)を白色固体として得た(収率36%)。
MS m/z: 464 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)δ: 9.21 (1H, brs), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, t, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8 Hz), 5.27 (1H, t, J = 5 Hz), 4.09 (2H, dd, J = 11, 4 Hz), 3.88 (2H, t, J = 11 Hz), 3.72 (2H, brs), 3.24-3.17 (1H, m), 3.11 (2H, d, J = 5 Hz), 2.43 (3H, s)。
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[trans−5−(4−ピリジン−2−イル)フェニル−1,3−ジオキサン−2−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸
(4−ブロモフェニル)マロン酸ジエチル(1.7 g,5.4 mmol)を1,4−ジオキサン(30 mL)に溶解し、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(1.6 g, 6.4 mmol)、酢酸カリウム(1.3 g, 13 mol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.22 g, 0.27 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.19(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]マロン酸ジエチルを油状物質として得た。これを1,2−ジメトキシエタン(15 mL)に溶解し、2−ブロモピリジン(0.53 mL, 5.6 mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.11 g, 0.14 mmol)、リン酸カリウム水和物(1.8 g, 8.4 mmol)及び水(1.5 mL)を加えた後、窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.23(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.50 g, 1.6 mmol)を淡赤色固体として得た(収率30%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.70 (1H, d, J = 5 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8 Hz), 7.78-7.72 (2H, m), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (1H, t, J = 5 Hz), 4.68 (1H, s), 4.27-4.20 (4H, m), 1.27 (6H, t, J = 7 Hz)。
窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド(0.21 g, 5.6 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に懸濁し、[(4−ピリジン−2−イル)フェニル]マロン酸ジエチル(0.58 g, 1.9 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)を0℃で5分間かけて滴下した後、同温で1.5時間撹拌した。反応液を水に滴下した後、得られた懸濁液をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.27(酢酸エチル)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、標記化合物(0.25 g, 1.1 mmol)を淡黄色油状物質として得た(収率59%)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.68 (1H, d, J = 5 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8 Hz), 7.78-7.74 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7 Hz, 5 Hz), 4.04 (2H, dd, J = 11 Hz, 7 Hz), 3.97 (2H, dd, J = 11 Hz, 5 Hz), 3.16 (1H, tt, J = 7 Hz, 5 Hz), 2.32 (2H, brs)。
実施例196−(4)〜196−(6)に準じて、2−(4−フルオロフェニル)プロパン−1,3−ジオールの代わりに2−[(4−ピリジン−2−イル)フェニル]プロパン−1,3−ジオール(0.13 g, 0.55 mmol)を用い、標記化合物(0.056 g, 0.12 mmol)を白色固体として得た(収率22%)。
MS m/z: 465 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.47 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 5 Hz), 8.59 (1H, t, J = 5 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8 Hz), 7.86 (1H, t, J = 7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7 Hz), 7.36-7.32 (3H, m), 5.28 (1H, t, J = 5 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 4.25-4.22 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 11 Hz), 3.36 (1H, tt, J = 11 Hz, 5 Hz), 3.38 (2H, d, J = 5 Hz), 2.55 (3H, s)。
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({trans−5−[4−(N−メチル−N−フェニルアミノ)フェニル]−1,3−ジオキサン−2−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
(4−ブロモフェニル)マロン酸ジエチル(1.6 g,5.0 mmol)、N−メチルアニリン(1.1 mL, 10 mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(X−PHOS)(0.24 g, 0.50 mmol)、炭酸カリウム(1.7 g, 13 mol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.23 g, 0.25 mmol)をtert−ブタノール(30 mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、3.5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、薄層クロマトグラフィーのRf値=0.21(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)に対応する分画を減圧下濃縮することにより、[4−(N−メチル−N−フェニルアミノ)フェニル]マロン酸ジエチル(1.4 g, 4.0 mmol)を褐色油状物質として得た(収率81%)。窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド(0.49 g, 13 mmol)をテトラヒドロフラン(40 mL)に懸濁し、[4−(N−メチル−N−フェニルアミノ)フェニル]マロン酸ジエチル(1.5 g, 4.3 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)を0℃で5分間かけて滴下した後、同温で2時間撹拌した。反応液を水に滴下した後、得られた懸濁液をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣を少量の酢酸エチルで洗浄することにより、標記化合物(0.78 g, 3.0 mmol)を白色固体として得た(収率71%)。
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.29 (2H, d, J = 7 Hz), 7.13 (2H, t, J = 8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 7 Hz), 7.00-6.96 (3H, m), 3.98 (2H, dd, J = 11 Hz, 7 Hz), 3.93 (2H, dd, J = 11 Hz, 5 Hz), 3.30 (3H, s), 3.10-3.04 (1H, m), 1.95 (2H, brs)。
実施例196−(4)〜196−(6)に準じて、2−(4−フルオロフェニル)プロパン−1,3−ジオールの代わりに2−[4−(N−メチル−N−フェニルアミノ)フェニル]プロパン−1,3−ジオール(0.11 g, 0.44 mmol)を用い、標記化合物(0.11 g, 0.23 mmol)を淡黄色固体として得た(収率53%)。
MS m/z: 493 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)δ: 9.14 (1H, brs), 7.25 (2H, t, J = 7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7 Hz), 5.23 (1H, t, J = 5 Hz), 4.03 (2H, dd, J = 11 Hz, 4 Hz), 3.79 (2H, t, J = 11 Hz), 3.64 (2H, brs), 3.22 (3H, s), 3.10 (2H, d, J = 5 Hz), 3.12-3.04 (1H, m), 2.42 (3H, s)。
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(5−フェニル−1,3−ジオキセパン−2−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸
MS m/z: 402 (M+H)+;
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δ: 11.34 (1H, s), 8.49及び8.47 (計1H, 各t, J = 6 Hz), 7.32-7.28 (2H, m), 7.24-7.18 (3H, m), 5.48及び5.46 (計1H, 各t, J = 6 Hz), 4.27及び4.26 (計2H, d, J = 6 Hz), 4.12-4.01及び3.96-3.93 (計2H, 各m), 3.83-3.68 (2H, m), 3.25-3.17 (2H, m), 3.06-2.94 (1H, m), 2.54及び2.53 (計3H, 各s), 2.09-1.90 (2H, m)。
(試験例1)
本発明の化合物の有用性(薬理活性)は以下の試験により確認した。
被験化合物 EPO濃度(倍)
Control (0.5%DMSO) 1
実施例1 98
実施例2 37
実施例5 29
実施例20 127
実施例43 262
実施例56 158
実施例100 104
実施例103 100
実施例109 142
実施例167 225
実施例173 184
実施例181 155
実施例193 147
実施例198 108
Claims (36)
- 式(1)
R1は、−X−Q1、−X−Q1−Y−Q2、又は−X−Q1−Y−Q2−Z−Q3で表される基を示し、
Xは、単結合、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−CH2O−、−OCH2−、−O−、−S−、又は−CO−を示し、
Q1は、置換基群αから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の複素環基(当該複素環基は、4乃至10員芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を1又は2個含む)を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、及びハロゲン化C1〜C6アルキル基からなる群を示し、
Yは、単結合、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−CH2O−、−OCH2−、−O−、−S−、−NH−、−NCH3−、又は−CO−を示し、
Q2は、置換基群βから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の炭化水素環基(当該炭化水素環基は、3乃至10員芳香族炭化水素環及び非芳香族炭化水素環を含む)、或いは置換基群βから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の複素環基(当該複素環基は、4乃至10員芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる原子を1又は2個含む)を示し、
置換基群βは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、C1〜C6アルキル基、ハロゲン化C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲン化C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルスルファニル基、C1〜C6アルキルアミノ基、(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)アミノ基、及びC2〜C7アルカノイル基からなる群を示し、
Zは、単結合、−CR11R12−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−CH2O−、−OCH2−、−O−、−S−、−NH−、−NCH3−、又は−CO−を示し、
R11 及びR12は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲン化C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、又はハロゲン化C1〜C6アルコキシ基を示し、
Q3は、置換基群γから選ばれる1個又は2個の置換基を有していてもよいフェニル基、置換基群γから選ばれる1個又は2個の置換基を有していてもよいC3〜C7シクロアルキル基、置換基群γから選ばれる1個又は2個の置換基を有していてもよいC3〜C7シクロアルケニル基、或いは置換基群γから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい単環又は二環式の複素環基(当該複素環基は、4乃至10員芳香族複素環及び非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる原子を1又は2個含む)を示し、
置換基群γは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、ニトロ基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲン化C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲン化C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルスルファニル基、C1〜C6アルキルアミノ基、(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)アミノ基、及びC2〜C7アルカノイル基からなる群を示し、
R2は、C1〜C3アルキル基、メチルスルファニル基、フルオロメチル基、又はジフルオロメチル基を示し、
R3は、水素原子、又はメチル基を示す。]
で示される化合物又はその薬理上許容される塩。 - Xが、単結合、−CH2−、−(CH2)2−、又は−(CH2)3−である請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- Xが、単結合、又は−CH2−である請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- Q1が、置換基群αから選ばれる1個又は2個の置換基を有していてもよい、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トロピニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、又はテトラヒドロイソキノリル基である、請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- Q1が、置換基群αから選ばれる1個又は2個の置換基を有していてもよい、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、トロピニル基、又はテトラヒドロイソキノリル基である請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- Q1が、置換基群αから選ばれる1個又は2個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基である、請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 置換基群αが、メチル基及びオキソ基からなる群である請求項1乃至請求項6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1が、−X−Q1−Y−Q2、又は−X−Q1−Y−Q2−Z−Q3で表される基を示し、
Yが、単結合、−CH2−、−(CH2)2−、又は−(CH2)3−である請求項1乃至請求項7のいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。 - Yが、単結合である請求項8に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1が、−X−Q1−Y−Q2、又は−X−Q1−Y−Q2−Z−Q3で表される基を示し、
Q2が、置換基群βから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、デカヒドロナフタレニル基、インダニル基、インデニル基、ノルボラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、モルホリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、又はジヒドロフロピリジル基である請求項1乃至請求項9のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 - Q2が、置換基群βから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ナフタレニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、又はベンゾチアゾリル基である、請求項10に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- Q2が、置換基群βから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はチアゾリル基である、請求項10に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1が、−X−Q1−Y−Q2、又は−X−Q1−Y−Q2−Z−Q3で表される基を示し、
置換基群βが、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、C1〜C6アルキル基、ハロゲン化C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲン化C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルスルファニル基、(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)アミノ基、及びC2〜C7アルカノイル基からなる群である、請求項1乃至請求項12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 - 置換基群βが、フッ素原子、メチル基、tert−ブチル基、及びトリフルオロメチル基からなる群である、請求項13に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1が、−X−Q1−Y−Q2−Z−Q3で表される基を示し、
Zが、単結合、−CR11R12−、−(CH2)2−、−CH2O−、−OCH2−、−O−、−CO−、又は−NCH3−であり、
R11及びR12が、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基である請求項1乃至請求項14のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 - Zが、単結合、又は−CR11R12−であり、
R11及びR12は、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基である請求項15に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 - R1が、−X−Q1−Y−Q2−Z−Q3で表される基を示し、
Q3が、置換基群γから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、モルホリル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、又はジヒドロフロピリジル基である請求項1乃至請求項16のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 - Q3が、置換基群γから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ジオキサニル基、ピペリジル基、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、又はベンゾジオキサニル基である請求項17に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- Q3が、置換基群γから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基である、請求項17に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1が、−X−Q1−Y−Q2−Z−Q3で表される基を示し、
置換基群γが、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、C1〜C6アルキル基、ハロゲン化C1〜C6アルキル基、及びC1〜C6アルコキシ基からなる群である請求項1乃至請求項19のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 - 置換基群γが、フッ素原子、メチル基、及びメトキシ基からなる群である請求項20に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R2が、メチル基、メチルスルファニル基、又はジフルオロメチル基である請求項1乃至請求項21のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R2が、メチル基、又はメチルスルファニル基である請求項1乃至請求項21のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R3が、水素原子である請求項1乃至請求項23のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1において、
R1が、−X−Q1−Y−Q2で表される基であり、
Xが、単結合、−CH2−、−(CH2)2−、又は−(CH2)3−であり、
Q1が、置換基群αから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基であり、
置換基群αが、メチル基からなる群であり、
Yが、単結合であり、
Q2が、置換基群βから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ナフタレニル基、ピリジル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、又はキノキサリル基であり、
置換基群βが、フッ素原子、メチル基、tert−ブチル基、及びトリフルオロメチル基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項25において、
Q2が、置換基群βから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1において、
R1が、−X−Q1−Y−Q2−Z−Q3で表される基であり、
Xが、単結合であり、
Q1が、置換基群αから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、ピペリジル基、又はピリジル基であり、
置換基群αが、メチル基からなる群であり、
Yが、単結合であり、
Q2が、置換基群βから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、又はインドリル基であり、
置換基群βが、フッ素原子及びメチル基からなる群であり、
Zが、単結合、−CR11R12−、−(CH2)2−、−CH2O−、−OCH2−、−O−、−CO−、又は−NCH3−であり、
R11及びR12が、各々独立に、水素原子、メチル基、又は水酸基であり、
Q3が、置換基群γから選ばれる1個若しくは2個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ジオキサニル基、ピペリジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、又はベンゾジオキサニル基であり、
置換基群γが、フッ素原子、メチル基、及びメトキシ基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項27において、
Q2が、置換基群βから選ばれる1個又は2個の置換基を有していてもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はチアゾリル基であり、
Q3が、置換基群γから選ばれる1個又は2個の置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、又はチアゾリル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1において、下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩;
{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−フェニルピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
{[(2−{[1−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
{[(2−{[1−(ビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(2’−フルオロビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(4’−シアノビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(5−ヒドロキシ−2−{[1−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(4’−フルオロ−2−メチルビフェニル−4−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(4−ベンジルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
({[2−({1−[4−(4−フルオロベンジル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(3−メチルベンジル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(4−メチルベンジル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−2−({1−[4−(4−メトキシベンジル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
{[(2−{[1−(4−ベンジル−3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[5−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[5−(4−メチルフェニル)ピラジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
{[(5−ヒドロキシ−6−メチル−2−{[1−(5−フェニルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}ピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[6−(4−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[5−(4−メチルフェニル)チオフェン−2−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[5−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(ピリジン−2−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(ピリジン−3−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(チオフェン−3−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[2−({1−[4−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−2−({1−[4−(イソキノリン−5−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[2−({1−[4−(1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(ピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(6−メチルピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(4−メチルピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{[3−メチル−4−(ピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
[({2−[(1−{[3−フルオロ−4−(ピリジン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
[({5−ヒドロキシ−6−メチル−2−[(1−{4−[(キノリン−3−イル)メチル]フェニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}カルボニル)アミノ]酢酸、
({[2−({1−[4−(シクロプロピルメチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[5−ヒドロキシ−6−メチル−2−({1−[4−(1−メチル−1−フェニルエチル)フェニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
{[(2−{[1−(ビフェニル−4−イル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[trans−1−(4−tert−ブチルフェニル)−2−メチルピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[6−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[6−(ビフェニル−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[2−(4−tert−ブチルフェニル)ピリミジン−5−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
{[(2−{[5−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
({[2−{[1−(4−tert−ブチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
({[2−{[6−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、及び
{[(2−{[trans−5−(ビフェニル−4−イル)−1,3−ジオキサン−2−イル]メチル}−5−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸。 - 請求項1乃至請求項29から選択されるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 貧血の予防及び/又は治療のための、請求項30に記載の医薬。
- 貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である請求項30に記載の医薬。
- エリスロポエチンを産生するための、請求項30に記載の医薬。
- 医薬を製造するための、請求項1乃至請求項29から選択されるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
- 医薬が、貧血の予防及び/又は治療のための医薬である、請求項34に記載の使用。
- 貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である請求項34に記載の使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010509190A JP5341069B2 (ja) | 2008-04-22 | 2009-04-21 | 5−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミド化合物 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008111562 | 2008-04-22 | ||
JP2008111562 | 2008-04-22 | ||
JP2010509190A JP5341069B2 (ja) | 2008-04-22 | 2009-04-21 | 5−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミド化合物 |
PCT/JP2009/057937 WO2009131129A1 (ja) | 2008-04-22 | 2009-04-21 | 5-ヒドロキシピリミジン-4-カルボキサミド化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2009131129A1 JPWO2009131129A1 (ja) | 2011-08-18 |
JP5341069B2 true JP5341069B2 (ja) | 2013-11-13 |
Family
ID=41216859
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010509190A Expired - Fee Related JP5341069B2 (ja) | 2008-04-22 | 2009-04-21 | 5−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミド化合物 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110112103A1 (ja) |
EP (1) | EP2284159A4 (ja) |
JP (1) | JP5341069B2 (ja) |
KR (1) | KR20110006662A (ja) |
CN (1) | CN102066337A (ja) |
BR (1) | BRPI0911393A2 (ja) |
CA (1) | CA2722028C (ja) |
TW (2) | TW200948788A (ja) |
WO (2) | WO2009131129A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5718236B2 (ja) * | 2009-10-21 | 2015-05-13 | 第一三共株式会社 | 5−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミド誘導体 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201141839A (en) * | 2010-04-19 | 2011-12-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Substituted 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide compounds |
KR101290029B1 (ko) | 2011-01-20 | 2013-07-30 | 에스티팜 주식회사 | 시타글립틴의 중간체 제조방법 |
UA109803C2 (xx) * | 2011-02-25 | 2015-10-12 | (ПІРИДИН-4-ІЛ)БЕНЗИЛАМІДИ ЯК АЛОСТЕРИЧНІ МОДУЛЯТОРИ АЛЬФА-7 nAChR | |
TW201400472A (zh) * | 2012-03-30 | 2014-01-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 5-羥基嘧啶-4-甲醯胺衍生物 |
WO2013147216A1 (ja) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | 第一三共株式会社 | (2-ヘテロアリールアミノ)コハク酸誘導体 |
JP6126078B2 (ja) * | 2012-03-30 | 2017-05-10 | 第一三共株式会社 | 4−アルカノイルアミノ−3−ピラゾロン誘導体 |
ES2833576T3 (es) | 2014-01-06 | 2021-06-15 | Rhizen Pharmaceuticals S A | Inhibidores de glutaminasa novedosos |
CN109574988B (zh) * | 2017-12-25 | 2022-01-25 | 成都海博锐药业有限公司 | 一种化合物及其用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004108681A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Fibrogen, Inc. | Nitrogen-containing heteroaryl compounds and their use in increasing endogenous erythropoietin |
WO2005014532A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use |
WO2006133391A2 (en) * | 2005-06-06 | 2006-12-14 | Fibrogen, Inc. | Improved treatment for anemia using a hif-alpha stabilising agent |
WO2008002576A2 (en) * | 2006-06-26 | 2008-01-03 | The Procter & Gamble Company | Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200640877A (en) * | 2005-04-28 | 2006-12-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine derivatives |
-
2009
- 2009-04-21 WO PCT/JP2009/057937 patent/WO2009131129A1/ja active Application Filing
- 2009-04-21 TW TW098113163A patent/TW200948788A/zh unknown
- 2009-04-21 US US12/988,947 patent/US20110112103A1/en not_active Abandoned
- 2009-04-21 CA CA2722028A patent/CA2722028C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-21 BR BRPI0911393A patent/BRPI0911393A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-04-21 WO PCT/JP2009/057932 patent/WO2009131127A1/ja active Application Filing
- 2009-04-21 EP EP09733735A patent/EP2284159A4/en not_active Withdrawn
- 2009-04-21 JP JP2010509190A patent/JP5341069B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-21 CN CN2009801231956A patent/CN102066337A/zh active Pending
- 2009-04-21 KR KR1020107023456A patent/KR20110006662A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-04-21 TW TW098113154A patent/TW200948797A/zh unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004108681A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Fibrogen, Inc. | Nitrogen-containing heteroaryl compounds and their use in increasing endogenous erythropoietin |
WO2005014532A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use |
WO2006133391A2 (en) * | 2005-06-06 | 2006-12-14 | Fibrogen, Inc. | Improved treatment for anemia using a hif-alpha stabilising agent |
WO2008002576A2 (en) * | 2006-06-26 | 2008-01-03 | The Procter & Gamble Company | Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5718236B2 (ja) * | 2009-10-21 | 2015-05-13 | 第一三共株式会社 | 5−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミド誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2284159A4 (en) | 2012-06-13 |
BRPI0911393A2 (pt) | 2015-12-29 |
CA2722028A1 (en) | 2009-10-29 |
TW200948788A (en) | 2009-12-01 |
WO2009131129A1 (ja) | 2009-10-29 |
KR20110006662A (ko) | 2011-01-20 |
CA2722028C (en) | 2013-09-24 |
CN102066337A (zh) | 2011-05-18 |
TW200948797A (en) | 2009-12-01 |
EP2284159A1 (en) | 2011-02-16 |
US20110112103A1 (en) | 2011-05-12 |
WO2009131127A1 (ja) | 2009-10-29 |
JPWO2009131129A1 (ja) | 2011-08-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5341069B2 (ja) | 5−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミド化合物 | |
US9855269B2 (en) | Aminoquinazoline and pyridopyrimidine derivatives | |
AU2014231437B2 (en) | Novel pyrimidine and pyridine compounds and their usage | |
JP4782239B2 (ja) | 異常細胞増殖治療のためのスルホニルアミド誘導体 | |
AU2006211583C1 (en) | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto | |
JP2018087239A (ja) | 置換ベンゼン化合物 | |
CA2813162C (en) | Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators | |
EP2456440B1 (en) | Quinolinone pde2 inhibitors | |
KR20210040368A (ko) | 사이클린 의존성 키나제의 억제제 | |
US8772509B2 (en) | Indole compounds as positive allosteric modulators of the muscarinic receptor | |
TW200848037A (en) | New compounds | |
KR20120049940A (ko) | 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 | |
AU2006236387A1 (en) | Subtituted heteroaryl CB1 antagonists | |
KR20100136516A (ko) | 신규한 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도 | |
KR20100045471A (ko) | 피리돈 gpr119 g 단백질-커플링된 수용체 효능제 | |
KR20160078286A (ko) | Gpr120 효능제로서의 바이아릴 유도체 | |
KR20160132470A (ko) | 피페리딘-다이온 유도체 | |
HUE033177T2 (en) | Pyrazine is a carboxamide compound | |
KR101665749B1 (ko) | 5-하이드록시피리미딘-4-카르복사미드 유도체 | |
KR20120092586A (ko) | 증식성 질환의 치료에 유용한 비피리딘 | |
US20120022064A1 (en) | Dihydroquinolinone derivatives | |
JP2011105708A (ja) | 5−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミド化合物を含有する医薬組成物 | |
KR20210110288A (ko) | 치환된 아릴 화합물, 및 이의 제조 방법 및 이의 용도 | |
JP2011088840A (ja) | 5−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミド化合物を含有する医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20111130 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130614 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130705 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130802 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130807 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |