JP5340743B2 - 吸着剤を含む止血装置 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

発明の背景
本発明は、一般的に、止血のための無機物質および吸着剤の使用に関する。より具体的には、本発明は、不織布材料またはフィルムのような吸着性の媒体に包含された無機物質および吸着剤に関し、ここで該吸着剤は失血を止めるのに十分な量で存在し、それと同時に吸着剤が水を吸着することによって生じる温度増加も最小化される。

創傷は、一般的に、それらの治癒の傾向に従って急性または慢性に分類される。外傷または外科手術による急性創傷としては、活発に出血する創傷部位のような創傷が挙げられ、例えば、検知できる凝固していない血液を含む創傷である。活発に出血する創傷部位における局所的な出血を迅速に制御することは、創傷の管理において、特に例えば軍事演習または外科手術の結果として生じる外傷を管理するために非常に重要である。

手での圧迫、焼灼または縫合のような従来のアプローチは時間がかかる可能性があり、出血の制御において必ずしも有効とは限らない。米国軍は日常的に相当な失血を伴う創傷が生じる戦闘状態に晒されているため、外傷のケアは近年大きな注目を集めている。多くの場合において、兵士は最初の傷害を乗り切ることができたとしても、結局は失血によって死亡してしまう。外傷のケアにおける止血の中心的な役割を考慮して、迅速に凝固を誘導し、出血を止め、創傷表面にしっかりと縛りつけ、かさぶたの形成を容易にすることができ、さらに宿主組織に適合し得る製品の開発に多大な注目が当てられてきた。現在のところ使用されている製品の種類がいくつかあり、これらは、その作用機序によって区別することができる。第一の種類は、血液から水を奪うことによって凝固プロセスを促進する材料を含む。この種類における製品としては、基本的な綿のガーゼが挙げられる。またこの種類のなかには、様々な形態のサージセル（Ｓｕｒｇｉｃｅｌ^ＴＭ）再生セルロース製品ラインを販売する、ジョンソン・アンド・ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）エチコン部門（Ｅｔｈｉｃｏｎ ｄｉｖｉｓｉｏｎ）の製品も含まれる。その他のセルロースタイプの製品も市販されている。製品の第二の種類は、凝固の酵素活性を高めることができる特性を付加することによって凝固を強化することを目的としたものである。このような製品には、トロンビン、フィブリノーゲン、没食子酸プロピル、硫酸アルミニウム、完全にアセチル化されたグルコサミン、および、ε−アミノカプロン酸のような成分を含ませることができる。その他の止血剤は、乾いていない組織へ密着させることが難しく、血栓を付着させることができるフレームワークが欠如している。Ｚ−メディカ（Ｚ−Ｍｅｄｉｃａ）のゼオライトベースのクイッククロット（ＱｕｉｋＣｌｏｔ^ＴＭ）という製品は、出血を止めることにおいて有効であることが証明されているが、患者を過剰な熱に晒してしまう可能性があり、この製品の粉末形態の使用は、凝固が完了した後に創傷から製品を洗い流すことを必要とする。

これらの従来技術による製品はいずれも少なくとも１つの観点において不十分である。単に血液からの水分の吸収によってのみ機能する製品は、血小板、赤血球および、血漿のような凝固に有用な血液の構成成分を濃縮することに対する選択性があまり大きくない傾向があり、それゆえに、その他の製品のように凝固の強化において有効ではない。製品の第二の種類は、トロンビン、フィブリノーゲン、没食子酸プロピル、硫酸アルミニウム、完全にアセチル化されたグルコサミン、および、ε−アミノカプロン酸のような凝固の酵素活性を高める成分を追加することによって凝固を強化するものである。これらの製品は、出血を止めることにおいて極めて有効である可能性があるが、これらは同時に非常に高価であり、貯蔵寿命に限定があり、上記成分が動物またはヒトに由来するような場合、場合によっては病原体が伝染するメカニズムまたはアレルギー反応をもたらす可能性がある。第三の製品の種類において、ヘムコン（ＨｅｍＣｏｎ）の製品は、アレルギーを引き起こす副作用の可能性、短い貯蔵寿命、および、高いコストという欠点がある。Ｚ−メディカのクイッククロット製品は、吸着の際の高温の熱に関する問題があり、この問題のために、使用者に相当な不快感を与える可能性があり、体の熱に敏感な部分においてその有用性が制限される。実際には、このような製品は創傷の上に注がれ、その後傷害から慎重に洗い落とさねばならないために、このような製品は、血液から水分を吸着することには非常に選択的であっても、凝固を強化する血液の構成成分を濃縮することに関して最適な製品ではない。

生体適合性であり、優れた止血効果を提供し、さらに様々な創傷からの出血の制御に使用するのに適した様々な形態に加工することができる止血材の探求は未だに続いている。このようなタイプの止血材は、外科的用途のために探求されているだけでなく、外傷性の傷害の野外での治療においても求められている。血管手術においては、血管が関与するため出血は特に問題である。心臓外科手術において、複数の血管吻合部位およびカニューレ挿入部位は、体外バイパスにより誘発された凝固障害によって複雑になっており、出血を引き起こす可能性があるが、このような出血は局所的な止血鉗子でしか制御されない。脊髄外科手術中において、骨、硬膜外および／もしくは硬膜下の出血、または、脊髄からの出血の制御が縫合または焼灼では難しい場合、このような手術中の迅速且つ有効な止血は、神経根への傷害の可能性を最小化し、処置時間を短くすることができる。肝臓外科手術において、例えば、肝臓ドナーの肝臓移植術または癌性の腫瘍の除去において、継続的な出血の実質的な危険がある。有効な止血材があれば、このような処置における患者の成果を有意に強化することができる。出血が大量ではないような状況においてでも有効な止血材が望ましい可能性があり、例えば、抜歯のような歯科的な処置、および、その他の口腔外科手術、加えて擦過傷、やけどなどの治療において望ましい。

取り扱いが簡単な形態で提供することができる有効な止血用品への必要性が未だある。本発明に先行して、多孔質担体または多孔質の物品、例えば、分子篩および親水性の酸化物を含む不織布の繊維状の物品。

所定の状態の治療において、および、ある種の手術中に、患者の血液の凝固を予防するために、凝固防止剤が慣例的手順で投与される；なかでも最も一般的なものはヘパリンである。ヘパリンは、心臓切開手術のような手術中の体外循環期間に高濃度で投与することができる。これらの処置の間、このような高レベルのヘパリンおよびその他の凝固パラメーターをモニターするために活性化凝固時間（ＡＣＴ）およびその他の評価項目に基づく凝固分析が頻繁に用いられている。

１９６６年に、カリフォルニア州の医師であるＰａｕｌ Ｈａｔｔｅｒｓｌｅｙ博士は、接触活性化のための微粒子を利用した新しい全血凝固試験の設計および使用法を概説した。これは、臨床的に重要な時間枠内で迅速な試験結果を容易に判断できるものであった。Ｈａｔｔｅｒｓｌｅｙ博士の説明によれば、この試験は、１ｍｌまたはそれより多くの血液を、１２ｍｇの活性化剤（けいそう土、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で充填されたチューブに入れることを含む。患者の血液サンプルの投与前に、チューブを体温（３７℃）に予熱される。血液が試験管に入れられたらすぐにタイマーを始動させた。チューブを満たして、数回転回させ、混合した。続いてチューブを３７℃の水浴中に置いた。１分経った時点、および、その後５秒毎に、水浴からチューブを取り出し、チューブの全長に血液が行き渡るようにチューブを傾けた。最初の明白な血栓の徴候が現れた時点でタイマーを止めた。長年かけて、この全血の凝固能を決定するＡＣＴ試験に機器の改善などの改良が施されてきた。この試験において様々な活性化剤が用いられており、例えば、けいそう土、カオリン、ガラスビーズ、および、コロイドシリカが挙げられる。ＡＰＴＴ（活性化部分トロンボプラスチン時間法）として知られている類似の試験が、血漿の凝固能を試験するために用いられている。ＡＣＴ試験が初めて開発されてから４０年間経つが、近年、実験室で血液凝固を試験するのに用いられる活性化剤のタイプが、ヒトおよび動物における創傷からの血液を凝固させることにおいて抜群に有効であることが本発明を所有するグループと同じ研究グループによって見出され、本願と同日に出願された特許出願で説明されている。

取り扱いが簡単な形態で提供することができる有効な止血用品への必要性が未だある。本発明より前に、多孔質担体または多孔質の物品、例えば無機物質を含む不織布の繊維状の物品は、止血装置として使用されていない。今般、このような分子篩または無機物質を含む止血用物品は、適用の容易さ、有効な止血、および、吸着による高温の熱による高い温度上昇に患者を晒すことの低減を提供することが見出された。またこれらの製品は、粉末化した分子篩または親水性の酸化物製品を使用して適用不可能だった外科的用途においても有用である。

発明の要約
本発明は、止血特性を提供する吸着剤または無機物質と、多孔質担体とを含む止血用品（ここで該担体は、織物もしくは不織布繊維、シート、または、キャストフィルムが可能である）を用いることによって、上述の製品の実質的にすべての欠点を扱っている。多孔質担体への活性成分の取り込みは、Ｚ−メディカのクイッククロットのようなゼオライトを含む製品に見られる問題を扱う。吸着熱は、止血用品の使用部位から迅速に発散させることができ、その結果として使用者は、吸着熱による温度上昇の結果として起こるような不快感をほとんど感じないと予想される。活性成分が多孔質担体全体に含まれるため、創傷から製品を除去するための洗浄を最小化することができる。

多孔質担体が、繊維化した表面積の大きい繊維を含むシート（および吸着剤）の場合、水分に高い選択性を有する材料が、その他の製品で観察される凝固を上回ってさらに凝固を強化する血液の構成成分のより有効な濃縮をもたらすことができる。平らでない表面に適合する吸着剤を含む多孔質シートはまた、創傷および傷害に接近することが困難な状況でも容易に用いることができる。殺菌活性のような創傷包帯において望ましいその他の特徴を、シートに直接取り入れてもよいし、または、このようなシートを含む包帯に取り入れてもよい。

発明の詳細な説明
止血は、出血が止まることであり、正常な血管収縮、異常な閉塞、凝固または外科的手段のいずれによるものでもよい。凝固による止血（これは、本発明の製品の課題である）は、血漿凝固と線維素溶解性のタンパク質との複雑な相互作用、血小板および血管に依存する。本発明は、出血を治療または予防するための、止血系と反応する組成物および材料を提供する。具体的には、好ましい実施態様の組成物および材料は、血液凝固を引き起こす。

動脈または静脈の出血を特徴とする傷害治療において、加えて、出血の制御が問題になる可能性があるような（例えば広い表面積、重度の動脈または静脈の出血、滲出のある創傷の）外科手術において、および、臓器の裂傷または切除において、止血剤の創傷への有効な送達が特に望ましい。好ましい実施態様の組成物および材料は、止血剤の創傷への送達において多数の利点を有する可能性があり、このような利点としては、これらに限定されないが、適用および除去の容易さ、生物学的な吸着の可能性、縫合が可能であること、抗原性、および、組織反応性が挙げられる。

創傷の性質および用いられる治療方法に応じて、本発明の装置は、様々な形態をとることが可能である。動脈または静脈からの活発な出血の制御、または、腹腔鏡下手術中の内出血には、例えばパフ、例えばコットンボール、フリースまたはスポンジの形態が好ましい可能性がある。滲出のある脳の創傷に遭遇することが一般的な神経外科手術においては、本止血用品のシートの形態が好ましい可能性がある。同様に、腫瘍外科手術、特に肝臓の腫瘍外科手術においては、本止血用品のシートの形態またはスポンジの形態を用いることが好ましい可能性があり、これは、滲出を制御するために、腫瘍床内またはその上に置かれる。皮膚科学的な用途においては、シートの形態が好ましい可能性がある。血管の穿刺を閉じることにおいては、パフの形態が一般的に好ましい。ある種の用途においては、微小縫合糸または太い縫合糸（ｍａｃｒｏｓｕｔｕｒｅ）のような縫合材の形態が好ましい可能性がある。このような形態によって送達および取り扱いの特徴に差はあるが、本装置は、止血剤を冒された部位に配置して、血小板粘着、血小板活性化および血液凝固によって止血血栓の形成を迅速に開始させることにおいて有効である。

吸着剤または無機物質の止血材のための多孔質担体として用いることができる材料は、有効量の吸着剤を支持することができ、治療しようとする個々の創傷に適用することができるあらゆる物品であり得る。多孔質担体は、天然材料または合成材料で構成されていてもよく、織物または不織布の繊維状の物品、連続気泡フォームなどであってもよい。吸着剤または無機物質を含む不織布物品は、布地、紙、押出しタイプのプロセス、および、プロセスの組み合わせまたは混成によって製造することができる。このような製品は様々な繊維を用いて製造することができ、このような繊維としては、セルロース、アラミド、アクリル酸、ポリオレフィン、例えばフィブリル化したポリエチレンおよびポリプロピレン、および、スペクトラ（Ｓｐｅｃｔｒａ^ＴＭ）ポリエチレン（ハネウェル（Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ）の製品）、化学修飾されたセルロース繊維、例えばリヨセル（ｌｙｏｃｅｌｌ）およびレーヨン、ならびにその他の天然／合成ポリマー、例えばザイロン（Ｚｙｌｏｎ^ＴＭ）（ザイロンは、その化学構造、ポリ（ｐ−フェニレン−２，６−ベンゾビスオキサゾールにちなんでＰＢＯとも称される）が挙げられる。本発明で用いられるザイロン繊維は、コネチカット州のエンジニアード・ファイバーズ・テクノロジー（Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｆｉｂｅｒｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）によってフィブリル化されたものであり、日本の東洋紡ケミカル（Ｔｏｙｏｂｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）によって販売されている。本発明におけるその他の有用な繊維は、ベクトラン（Ｖｅｃｔｒａｎ（登録商標））という液晶ポリマー（ＬＣＰ）繊維で作製され、この繊維は、その他の高性能繊維にはない特性のバランスを提供する。リヨセルは、酸化アミン溶媒中で未加工セルロースを溶解させることによって直接製造される。この溶液をろ過して、薄い酸化アミン水溶液の槽に押出し、繊維の形態に凝固させる。また、このようなシートの製造には様々な結合剤も使用でき、そのうちいくつかは、凝固を強化させる物質の放出を促進することができる官能基を有するものでもよい。

本止血用品を形成するのに用いることができる吸着剤または無機物質は、血液凝固に有効なあらゆるものである。これらの吸着剤の非限定的な例は、ゼオライト分子篩、および、非ゼオライト分子篩である。無機物質としては、けいそう土、ガラス粉末またはガラス繊維、沈降シリカまたはヒュームドシリカ、モンモリロナイト粘土、カオリンが挙げられる。ゼオライトは、結晶質のアルミノケイ酸塩組成物であり、微孔質で、角を共有するＡｌＯ_２およびＳｉＯ_２四面体から形成された三次元酸化物構造を有する。天然に存在するゼオライトと合成ゼオライトの両方が使用できる。用いることができるゼオライトの非限定的な例は、Ｘ、Ｙ、Ａ、ベータなどの構造型を有するゼオライト群である。このようなゼオライトとしては、合成ゼオライト、および、その他のカチオン（例えばＣａ）でＣａ交換されたゼオライトなどが挙げられる。非ゼオライト系分子篩は、必須のフレームワークの構成成分としてＡｌ_２Ｏ_３およびＳｉＯ_２四面体のいずれも含まないが、ゼオライトのイオン交換および／または吸着の特徴を示す分子篩である。

本発明のいくつかの実施態様において、選択された吸着剤は、有効であるが使用時により高い吸着熱が生じる可能性があるその他の吸着剤よりも低い吸着熱を有する。吸着剤または無機物質は、１重量％から９５重量％を超える広範な濃度でシートに積載することができる。シートを製造するのに用いられる繊維および吸着剤または無機物質の大きさは、ナノレベルもの小さい材料から、形成されたビーズまたは粉砕された押出し物に至る広い範囲にわたって様々であってよい。活性で機能的な製品を達成するために、シートは、残留した水分を除去するために熱による活性化が必要な場合がある。続いて本製品は、使用の必要が生じるまで密封容器に封入される。続いて吸着剤または無機物質を含むシートは、傷害の部位に直接的に適用することができ、その場で凝固促進におけるそれらの利点が達成される。

本発明で用いられる繊維は、望ましい官能性を得ることが望ましいと認められる場合、表面積を高め、さらに吸着剤または無機物質およびその他の添加剤のより多くの積載量を保持する能力を高めるためにフィブリル化されることが好ましい。適切な細線維を形成する熱可塑性ポリマーとしては、塩化ビニル、酢酸ビニル、アクリロニトリル、スチレン、ブタジエン、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンのポリマーおよびコポリマーが挙げられ、ならびに、縮合重合体、例えばグリコールおよび芳香族ジカルボン酸の縮合重合体が挙げられる、例えばポリアミドおよびポリエステルである。また繊維を形成する熱可塑性ポリマー材料のブレンドを用いてもよい。適切なホットメルトとしては、これらに限定されないが、ＥＶＡ（エチレン酢酸ビニル）のホットメルト（例えば、ＥＶＡのコポリマー）、ポリオレフィンホットメルト、ポリアミドホットメルト、感圧性のホットメルト、スチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）コポリマー、スチレン−ブタジエン−スチレン（ＳＢＳ）コポリマー、エチレン−アクリル酸エチルコポリマー（ＥＥＡ）、ポリウレタン系反応型（ＰＵＲ）ホットメルトなどが挙げられる。ポリ（アルキルオキサゾリン）ホットメルト化合物を用いてもよい。

本発明の多孔質担体を含む単一の止血基材を用いてもよいし、または、止血基材の組み合わせを用いてもよい。様々な基材の形態が好ましい可能性があり、例えば、パフ、フリース、織物もしくはシート、スポンジ、縫合材、または、粉末の形態である。本明細書において、用語「フリース」は、その一般的な意味に従って広範な用語として用いられ、柔軟で可鍛性になるように処理されたあらゆる繊維状の材料などを含む。フリースは、これらに限定されないが、不織布の形態、または、パフ、ボールもしくはシートの形態で提供することができる。当然のことながら、繊維状のフリースは、その止血特性を強化することができるあらゆる適切な物質で処理してもよいし、または、それで被覆してもよい。また用語「パフ」は、その一般的な意味に従って広範な用語としても用いられ、そして、柔らかいボールまたはパッドにまとめられたあらゆる繊維状材料を含む。パフは、フリースを用いて構築してもよい。また用語「スポンジ」もその一般的な意味に従って広範な用語としても用いられ、血液のような流体を吸収するように設計された材料を含む。スポンジは、これらに限定されないが、フリース、パフ、繊維、織物または同種のものを単独で用いて構築してもよいし、または、その他の材料と組み合わせて用いて構築してもよい。様々な基材を形成する材料の均一な混合物を用いてもよいし、または、２種またはそれより多くの様々な形成済み基材から複合基材を製造してもよい。具体的な実施態様において、本発明で用いられる吸着剤または無機物質の止血剤に、補助的な止血剤を添加することが望ましい可能性がある。あらゆる適切な止血剤が、好ましい実施態様の基材に堆積させることができる。用いることができる補助的な止血剤のなかでも特に、生体吸収性の微孔質の多糖類マイクロスフェア、凝固因子濃縮物、組換え因子ＶＩＩａ（ＮＯＶＯＳＥＶＥＮ（登録商標）；アルファネート（ａｌｐｈａｎａｔｅ）ＦＶＩＩＩ濃縮物；バイオクレート（ｂｉｏｃｌａｔｅ）ＦＶＩＩＩ濃縮物；モノクレート−Ｐ（ｍｏｎｏｃｌａｔｅ−Ｐ）ＦＶＩＩＩ濃縮物；ヘマートＰ（ｈａｅｍａｔｅ Ｐ）ＦＶＩＩＩ；フォン−ウィルブランド因子濃縮物；ヘリキセートＦＶＩＩＩ濃縮物；ヘモフィル−Ｍ（ｈｅｍｏｐｈｉｌ−Ｍ）ＦＶＩＩＩ濃縮物；フメート−Ｐ（ｈｕｍａｔｅ−Ｐ）ＦＶＩＩＩ濃縮物；ハイエート−Ｃ（ｈｙａｔｅ−Ｃ（登録商標））；ブタＦＶＩＩＩ濃縮物；コエートＨＰ（ｋｏａｔｅ ＨＰ）ＦＶＩＩＩ濃縮物；コゲネート（ｋｏｇｅｎａｔｅ）ＦＶＩＩＩ濃縮物；組換えＦＶＩＩＩ濃縮物；モノニン（ｍｏｎｏｎｉｎｅ）ＦＩＸ濃縮物；および、フィプロガミンＰＦＸＩＩＩ濃縮物が挙げられる。このような止血剤は、適切なあらゆる形態で（粉末、液体、純粋な形態で、適切な賦形剤中で、適切な支持体上で、など）基材に適用することができる。

単一の止血剤を用いてもよいし、または、止血剤の組み合わせを用いてもよい。止血剤の基材への好ましい積載量は、基材および止血剤の性質、基材の形態、および、治療しようとする創傷の性質に応じて様々であってよい。

止血用織物は、上述の止血用パフの製造方法に従って、繊維から製造することができる。織物の片側は滑らかな表面を有し、織物のもう一方の側は、粗い表面を有することが一般的に好ましい。しかしながら、具体的な実施態様において、両側が粗い面の織物が好ましい可能性があり、例えば平らでない創傷または深い創傷（例えば場合によっては死に至る鼠径部の傷害）に使用するための織物が挙げられる。好ましい実施態様において、粗い表面が創傷に晒されると、繊維と創傷との接触が最大になり、それにより改善された止血効果および優れた創傷への密着、加えて吸着剤と創傷から流れる血液との接触がもたらされる。吸着剤または無機物質を積載した繊維を含む止血用織物の製造において、得られた織物が、１〜９５重量％の吸着剤または無機物質を含むことが一般的に好ましく、より好ましくは５重量％〜９０重量％の吸着剤または無機物質、最も好ましくは５０重量％〜８０重量％の吸着剤または無機物質を含む。しかしながら、具体的な実施態様において、それより高い、または、それより低いレベルの吸着剤量が好ましい可能性がある。追加の止血剤が用いられる場合、または、繊維またはその他の基材にその他の成分が添加される場合、異なる積載レベルが好ましい場合がある。

止血用織物は、予め選択されたサイズを有するシートの形態で提供することができる。あるいは、より大きい止血用織物のシートを切断し、形を整えるか、または、折り畳むことによって、創傷に適したサイズおよび形状を提供することもできる。あるいは、形を整えたシートを重ねて、多層またはラミネート状にしてもよい。本止血用織物は皮膚または局所適用において生体適合性であるが、十分な止血が達成された後に創傷から除去してもよいし、または、創傷が治癒するまでその場に残してもよい。止血用織物は、人工皮膚として有用である可能性があり、および／または、抗生物質特性を提供することもできる。止血用スポンジは、生体適合性または生体吸収性の高分子材料から多孔質のスポンジを製造するための当業界既知の方法に従って製造することができる。このような方法は、一般的に、上記高分子材料、架橋剤および発泡剤の溶液の調製を含む。このようなスポンジの形成中に、吸着性の止血剤をスポンジに積載することができる。

一般的には、本止血材（例えば、上述のようにして製造された止血用織物、スポンジ、パフまたは粉末）は創傷に直接適用することが好ましく、本止血材は多くのタイプの創傷に十分な密着を示すが、具体的な実施態様において、その他の成分を含む創傷包帯に止血材を包含させることが好ましい場合がある。

本止血材が創傷に付着している状態を確実に保持するために、例えば止血用織物、スポンジまたはパフの片側の端部に沿って適切な接着剤を用いることができる。皮膚との結合を形成するのに適したあらゆる接着剤が使用できるが、感圧接着剤の使用が一般的に好ましい。感圧接着剤は、一般的に、軽い圧力がかけられると基材に付着するが、除去する際に残留物を残さない接着剤と定義される。感圧接着剤としては、これらに限定されないが、接着剤が溶解した溶媒、ホットメルト接着剤、水性エマルジョン接着剤、カレンダー加工可能な接着剤、および、放射線硬化可能な接着剤が挙げられる。ほとんどの用途において、溶液状の接着剤が、塗布の容易さ、および、高い万能性のため好ましい。ホットメルト接着剤は、一般的に、樹脂によって粘着性を付与したブロックコポリマーをベースとする。水性エマルジョン接着剤としては、アクリル酸コポリマー、ブタジエンスチレンコポリマー、および、天然ゴムラテックスを用いて製造されたものが挙げられる。放射線硬化可能な接着剤は、一般的に、アクリル酸オリゴマーおよび単量体からなり、これらが紫外光曝露によって硬化して、感圧接着剤を形成することができる。

感圧接着剤において最も一般的に使用されるエラストマーとしては、天然ゴム、スチレンブタジエンラテックス、ポリイソブチレン、ブチルゴム、アクリル系樹脂、および、シリコーンが挙げられる。好ましい実施態様において、アクリル系ポリマーまたはシリコーンベースの感圧接着剤が用いられる。アクリル系ポリマーは、一般的に、低いレベルのアレルゲン性を有し、皮膚からきれいに取り外すことができ、悪臭が少なく、低い程度の機械的および化学的な刺激しか示さない。医療グレードのシリコーン感圧接着剤は、生体適合性を有するために好ましい。

好ましい実施態様の創傷包帯に使用するための感圧接着剤の適性に影響を与える因子のなかでも特に、皮膚に炎症を起こさせる成分が含まれていないこと、接着剤を皮膚からきれいに除去することができる程度の付着力、過剰な皮膚への機械的な刺激を与えずに皮膚の動きに適応する能力、および、優れた体液への耐性が挙げられる。好ましい実施態様において、感圧接着剤は、アクリル酸ブチルを含む。多くの用途においてアクリル酸ブチルの感圧接着剤が一般的に好ましいが、皮膚に接着させるのに適したあらゆる感圧接着剤が使用できる。このような感圧接着剤は当業界で周知である。

上記で考察したように、好ましい実施態様の止血材は、一般的に、接着剤（例えば感圧接着剤）が必要にならないような優れた創傷への密着を示す。しかしながら、使用を簡易化するために、加えて本止血材を創傷に適用した後に固定された位置に確実に留まるようにするために、感圧接着剤を用いることが好ましい場合がある。

好ましい実施態様の止血用織物およびその他の止血材は、一般的に、優れた機械的強度および創傷の保護を示すが、具体的な実施態様において、止血材の片側に裏当てまたはその他の材料を用いることが好ましい場合がある。例えば、２つまたはそれより多くの層を含む複合材料を製造してもよく、ここでそのうちの１つの層が本止血材であり、その他の層が、例えばエラストマー層、ガーゼ、蒸気透過性フィルム、防水フィルム、織物または不織布、メッシュまたは同種のものである複合材料が挙げられる。これらの層はあらゆる適切な方法を用いて結合させることができ、例えば、感圧接着剤、ホットメルト接着剤、硬化性接着剤のような接着剤、および、例えば貼合せにおける熱または圧力の適用、縫い合わせ、止め具、その他のファスナーまたは同種のもの使用による物理的な付着によって結合させることができる。

凝固を促進するためにＣａ^＋＋のような追加の機能的なイオンでイオン交換することによって、繊維および充填剤の表面電化特性から利点を得ることができる。またアニオン性高分子電解質を添加することも、イオン交換能力を付与する可能性がある。また繊維の組成およびその繊維化の程度も、凝固を強化し最適化するために様々であってよい。また、Ｃａイオン、Ａｇイオンを放出する活性ガラスのような追加の生物活性を有する充填剤も、シートに包含させることができる。

本発明のより有効な実施態様の１つは、製紙工程技術を用いて製造された不織布シートに、５Ａ粉末および微小フィブリル化したアラミド繊維を包含させることを含む。シートのゼオライトの積載は、６５〜７５重量％の範囲である。このようなシートは、窒素雰囲気下で所定温度で活性化されて、続いて密閉容器で保存される。その後、このようなシートは、容器から取り出されて、出血を止めるために創傷に直接適用される。出血が止まり、患者が安定化したら、創傷をさらに清潔にしてもよい。

本発明の止血装置は、重要な内臓の出血などの出血を制御するために効果的に機能する追加の止血剤を必要としないと考えられる。その結果として、追加の止血剤を含まない本発明の止血装置は優れた熱安定性を有し、冷却の必要や有効性の損失を生じさせることなく、数ヶ月から数年保存することができる。このような本発明の実施態様は、様々な医療の状況に有用であり、特に野外および緊急時の使用において有用であるが、これは、冷却されていない状況でさえも、個々にすぐ使用できる状態で長期にわたり保存することができるためである。またこのような本発明の装置の製造および／または使用は、匹敵するレベルの止血活性を達成するために追加の止血剤を含む止血装置と比較してより安価である。具体的な実施態様において、本発明の止血装置は、治療有効量の１種種またはそれより多くの治療剤、例えば創傷治癒を促進する物質をさらに含む。創傷治癒を促進する物質としては、抗炎症薬、例えば、外科的傷害の領域への白血球遊走を阻害する物質、抗ヒスタミン；フリーラジカル形成を阻害する物質；および、静菌剤または殺菌剤が挙げられる。一般的に、治療有効量は、治療しようとする特定の状態の発症を遅延させる、その進行を阻害する、または、それを完全に止めるのに必要な量を意味する。一般的に、治療有効量は、被検体の年齢、状態および性別、加えて、被検体における状態の性質および程度に応じて様々であると予想され、これらはいずれも当業者によって決定することができる。本発明の止血装置に含まれる治療剤の用量は、治療しようとする具体的な被検体および状態に適用するように調節することができる。本明細書で用いられる、「創傷治癒を促進する物質」という成句は、投与されると創傷の自然な治癒プロセスを促進する物質を意味する。創傷治癒を促進する物質としては、抗炎症薬、フリーラジカル形成を阻害する物質、および、静菌剤または殺菌剤が挙げられる。

抗炎症薬は、インビボで免疫反応を阻害または予防するする物質であり、例えば：（ｉ）外科的傷害の領域への白血球遊走を阻害する物質（「白血球遊走を予防する物質」）、および、抗ヒスタミンが挙げられる。代表的な白血球遊走を予防する物質としては、スルファジアジン銀、アセチルサリチル酸、インドメタシン、および、ナファザトロム（Ｎａｆａｚａｔｒｏｍ）が挙げられる。代表的な抗ヒスタミンとしては、ピリラミン、クロルフェニラミン、テトラヒドロゾリン、アンタゾリン、および、その他の抗炎症薬、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベータメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、インドメタシン、スリンダック、その塩、および、それに対応する硫化物などが挙げられる。

代表的なフリーラジカル形成を阻害する物質としては、酸化物産物の形成および／または作用を阻害する抗酸化剤、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、β−カロチン、アスコルビン酸、トランスフェリン、フェリチン、セルロプラスミン、および、デスフェリオキサミンα−トコフェノールが挙げられる。

代表的な静菌剤または殺菌剤としては、抗菌性物質、例えばβ−ラクタム抗生物質、例えばセフォキシチン、ｎ−ホルムアミドイルチエナマイシンおよびその他のチエナマイシン誘導体、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、グラミシジン、バシトラシン、スルホンアミド；アミノグリコシド抗生物質、例えばゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、シソマイシン、および、トブラマイシン；ナリジクス酸および類似体、例えばノルフロキシカン（ｎｏｒｆｌｏｘｉｃａｎ）、およびフルオロアラニン／ペンチジドン（ｐｅｎｔｉｚｉｄｏｎｅ）の抗菌性の組み合わせ；ニトロフラゾン類などが挙げられる。

本発明の止血装置は、１種またはそれより多くの治療剤を、単独で含んでいてもよいし、または、１種またはそれより多くの止血剤と組み合わせて含んでいてもよい。
本発明の止血装置の止血活性を実質的に減少させることがないのであれば、様々な添加剤を本発明の止血装置に任意に包含させることができる。本明細書で用いられる用語「製薬上許容できる担体」は、ヒトへの投与に適した、１種またはそれより多くの適合性の固形もしくは液状の充填剤、希釈剤、または、封入物質を意味する。用語「担体」は、有機または無機成分、天然または合成の担体を意味し、これらと活性成分とを組み合わせて、適用を容易にすることができる。また医薬組成物の成分も、望ましい止血活性を実質的に損なうと予想される相互作用が起こらないような方法で、本発明の織物シート内でそれぞれを一緒に混合することができる。

特殊な紙を製造する業界において既知の添加剤（例えば、歩留まり向上剤）および結合剤を分子篩のスラリーに同時にまたは連続的に添加することによって、繊維マトリックス内での分子篩成分の保持力を改善し、さらに紙の強度を改善することができる。このような添加剤としては、スターチ、ポリ−ビニルアルコール（ＰＶＡ）、アクリル系樹脂、および、微結晶性セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）が挙げられる。有機性の添加剤は、２００℃を基準として、繊維と分子篩との合計の５重量％の量で添加される。これらの添加剤は、精製した繊維を含む補給タンクに添加してもよいし、および／または、ヘッドボックスに添加してもよい。好ましい凝集系は、ポリ−ＤＡＤＭＡＣ凝集薬、カチオン性、低分子量の高分子電解質、および、アニオン性ポリアクリルアミド（ａ−ＰＡＭ）、高分子量の高分子電解質を含む、二重に化学物質を含む配合である。

本発明に係る紙は、デュポン（ＤｕＰｏｎｔ）およびトワロン（Ｔｗａｒｏｎ）の両方によって製造されたアラミドパルプ、スターリング・ファイバー（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ Ｆｉｂｅｒ）によって製造されたＣＦＦ^ＴＭアクリルパルプ、セラニーズ（Ｃｅｌａｎｅｓｅ）によって製造されてエンジニアード・ファイバーズ・テクノロジーによってフィブリル化されたベクトラン（Ｖｅｃｔｒａｎ^ＴＭ）ＬＣＰパルプ、および、エンジニアード・ファイバーズ・テクノロジーによってフィブリル化されたリヨセルパルプから製造することができる。紙サンプルには、７５〜９０重量％の含量の無機物質または分子篩充填剤が含まれていてもよい。

最大の水分吸着能を有する紙は、９０重量％のゼオライトを有するベクトラン（Ｖｅｃｔｒａｎ^ＴＭ）の手拭用シートであった。最大の含量のアラミド紙は、８４重量％のＹ−５４を含んでいた。さらに、８４重量％以下のＹ−５４ゼオライトを含むリヨセル紙、および、７８重量％以下のＹ−５４ゼオライトを含むＣＦＦ^ＴＭアクリル紙も製造した。

実施例
以下のカルシウム交換ゼオライトの実施例で示すようにして、本発明の止血用物品の有効性を試験した。ブレンドされ、徹底的に混合された数リットルの水とアラミドパルプ（４．８４グラム）の混合物を用いて、紙のシートを製造した。次に、５．０９グラムのカルシウムＺＢ−１００ゼオライト（ＵＯＰ ＬＬＣ，イリノイ州デスプレーンズ）を添加し、徹底的に混合した。さらに混合しながら０．４５２６グラムのＤＡＤＭＡＣ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）を添加した。この混合物を水で３．０リットルに希釈し、テックパップ（Ｔｅｃｈｐａｐ）製紙機に添加した。さらに、１００倍希釈され０．３２５重量％の固形分を含むパーコールＥ３８（Ｐｅｒｃｏｌ Ｅ３８）溶液を添加した。紙のシートを成型し、巻き取り、乾燥させた。次にこの紙を、以下の手順に従ってその止血性能に関して試験した。

以下のプロトコールを用いて血液サンプルを試験した。
用いられた装置は、イリノイ州モートングローブのヘモスコープ社（Ｈａｅｍｏｓｃｏｐｅ Ｃｏｒｐ．）製のＴＥＧ（登録商標）解析器であった。この装置は、最初のフィブリン形成までの時間、最初のフィブリン血栓が最大強度および極限強度に達するまでの速度、および、フィブリン血栓の安定性を測定し、従って、その止血の仕事をする能力、すなわち不適切な血栓形成を起こすことなく出血を機械的に妨害する能力を測定するものである。
非活性化サンプルにおいて：
ｉ．上部が赤色のチューブから３６０μＬをピペットでカップに取り出し、ＴＥＧ試験を開始させた。
活性化サンプルにおいて；
ｉ．まず、研究室から試験しようとするゼオライトを含む紙サンプルを得た。これらの重さを量り、ボトルに詰め、オーブンで活性化し（必要に応じて）、実験開始前にキャップした。ゼオライトを含む紙サンプルを、試験に必要な量の２倍の量でボトルに詰めた。例えばチャンネル２が、５ｍｇのゼオライトを含む紙および血液を試験しようとする場合、チャンネル２のボトルに量り分けられる量は１０ｍｇとなる。１０ｍｇのサンプルの場合、２０ｍｇが量り分けられる（他も同様）。理由に関しては以下の注釈を参照。

ｉｉ．１つの活性化の試験に関して、３種のゼオライトを含む紙サンプルを同時に試験した。添加剤を含まない非活性化血液サンプルは、第一のチャンネルの試験に設定する。チャンネル２、３および４は、ゼオライトを含む紙と接触する血液サンプルである。

ｉｉｉ．試験の準備ができたら、一方のピペットを７２０μＬに設定し、他方のピペットを３６０μＬに設定した。採血するために３種の赤色のキャップが付いたチューブ（内部が純粋なポリプロピレンで被覆された化学物質が添加されていないチューブ）を準備し、ゼオライトを含む紙サンプルを注ぐために３種の追加の赤色のキャップが付いたチューブを準備した。

ｉｖ．志願者から採血し、ＴＥＧ解析器に戻した。血液サンプル由来の組織因子による汚染を最小化するために、回収された最初のチューブは廃棄した。血液サンプルをゼオライトを含む紙材料と接触させ、ドナーより回収してから４〜５分間の経過時間が経つ前にＴＥＧ装置に流した。

ｖ．ボトル１を開けて、赤色のキャップが付いたチューブにゼオライトを含む紙を投入した。
ｖｉ．チューブ中で即座にゼオライトを含む紙に７２０μＬの血液を添加した。

ｖｉｉ．５回上下に転回させた。
ｖｉｉｉ．ピペットで３６０μＬの血液とゼオライトを含む紙との混合物をカップに入れた。

ｉｘ．ＴＥＧ試験を開始した。
注釈：最初の血液とゼオライトを含む紙との混合物について、上記比率は２倍であり、これは、血液の体積の一部がバイアルの側面で失われ、サンプルの一部が血液を吸収するためである。２倍量を用いれば、ピペットでカップに入れられる血液の体積を少なくとも３６０μＬ確保できる。ゼオライトを含む紙の我々が検査しようとする血液に対する比率は、通常、５ｍｇ／３６０μＬ、１０ｍｇ／３６０μＬ、および、３０ｍｇ／３６０μＬである。

以下の表で報告されたＲ（分）は、ＴＥＧ解析器によって報告された実験開始から最初に血餅が形成されるまでの時間である。ＴＥＧ（登録商標）解析器は、設定速度で４°４５’の弧を描いて絶えず前後に振動するサンプルカップを有する。回転はそれぞれ１０秒間継続させた。このカップに３６０μｌの全血サンプルを置き、捩り針金に取り付けた固定ピンを血液に浸した。最初にフィブリンが形成されたら、カップとピンとが結合し始め、それにより血栓と同調してピンが振動を起こした。ピンの動きの加速は、血栓発生の速度論と相関していた。回転するカップのトルクは、フィブリンと血小板との結合が、カップとピンとを一つに繋げたときにだけ、浸されたピンに伝達された。これらのフィブリンと血小板との結合の強度は、ピンの動きの大きさに影響を与えるが、これは血栓が強固であれば、カップの動きと同調してピンを直接動かすことができるためである。従って、出力の大きさは、形成された血栓の強度に直接的な関連を有する。血栓が縮んだり、または溶解すると、このような結合が壊れ、カップの動きの伝達は減少する。ピンの回転運動は、機械式−電気式変換器によってコンピューターでモニター可能な電気信号に変換される。

得られた止血プロファイルは、最初のフィブリン鎖が形成されるのにかかる時間、血栓形成の速度論、血栓の強度（ｄｙｎ／ｃｍ^２の剪断弾性単位で）、および、血栓溶解の尺度である。

使用可能な無機物質の止血材としては以下が挙げられる：
以下のようにして製造されるケイ酸カルシウム組成物を含むメソ多孔性の生物活性を有するガラス：
混合物Ａ−１５ｇのテトラエチルオルソシリケート、５．０ｇの硝酸カルシウム四水和物、２０．１ｇのエタノール、７．５ｇの脱イオン水、および、２．５ｇの１ＭのＨＣｌ。

混合物Ｂ−トリブロックコポリマー溶液を、２０．０２ｇのプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｐ１２３トリブロックコポリマー（ＢＡＳＦ）を８０．１２ｇのエタノール中に溶解させることによって製造した。

混合物Ｃ−４５ｍｌの混合物Ｂを混合物Ａに添加して、２分間磁気撹拌によって撹拌した。次にこの混合物をふたのない磁器製のるつぼ中で６０℃で１６時間加熱し、炉に置き、３℃／分で５５０℃に加熱し、５５０℃で４時間保持し、続いて１００℃に冷却した。次に炉からこの材料を取り出し、室温に冷却した。

ダイアフィル（Ｄｉａｆｉｌ）４６０は、高い表面積〜３０ｍ^２／ｇのけいそう土であり、米国カリフォルニア州サンタバーバラに本部を置くワールド・ミネラル社（Ｗｏｒｌｄ Ｍｉｎｅｒａｌｓ Ｉｎｃ．）より入手可能である。

Ｃａ−シリケートゾルゲルガラスは、２５０ｍｌのポリテトラフルオロエチレン製ボトルに、４６．８ｍｌのテトラエチルオルソシリケート、２１．４３ｇの硝酸カルシウム四水和物、４５ｍｌの脱イオン水、および、７．６ｍｌの２Ｍ硝酸を添加することによって合成することができる。次にこの混合物を手で短時間振盪し、密封し、対流式オーブン中で５０時間、６０℃に加熱し、続いて０．１℃／分で２５℃に冷却した。次にボトルからふたをから取り除き、ボトルをオーブンに戻し、０．１℃／分で６０℃から１８０℃に加熱し、続いて１８０℃で１２時間保持し、続いて２．５℃／分で２５℃に冷却した。次に乾燥したゲルを磁器製の皿に置き、炉中で０．９℃／分で１０５℃、続いて０．２℃／分で１６０℃、続いて０．５℃／分で５００℃、続いて０．１℃／分で７００℃に加熱した。次に炉を７００℃で１時間で保持し、１０℃／分で冷却して２５℃に戻した。加熱した材料をデシケーター中で保存した。

セライト２０９は、中程度の表面積１０〜２０ｍ^２／ｇのけいそう土であり、米国カリフォルニア州サンタバーバラに本部を置くワールド・ミネラル社より入手可能である。
セライト２７０は、低い表面積４〜６ｍ^２／ｇのけいそう土であり、これもまたワールド・ミネラル社より入手可能である。

ポリリン酸カルシウムガラスは、６４ｇの第一リン酸カルシウム一水化物を１０℃／分で５００℃に加熱し、５００℃で１５時間で保持することによって製造することができる。次にこの材料を１０℃／分で５００℃から１１００℃に加熱し、続いて１１００℃で１時間保持した。次に溶融したポリリン酸ガラスを１リットルの脱イオン水に直接注いだ。次に得られたガラスフリットを１１０℃で１時間乾燥させ、コランダム製の振動ミルで磨砕して微粉末にした。

シルテックス（Ｓｉｌｔｅｘ）１８は、シリカを９７％含むガラス繊維布であり、シルテックスは、厳しい温度条件下で使用するために設計された、強く柔軟な織地に織られた、高純度で高い強度を有する無定形シリカ繊維で構成される高性能織物の一群である。

焼成したＺｒ−Ｓｉガラスは、サンゴバン・グループ（Ｓｔ．Ｇｏｂａｉｎ Ｇｒｏｕｐ，クールブヴォワ，フランス）より入手可能な耐アルカリ性（ＡＲ）ガラス繊維を含む。

Ｈｉ−Ｓｉｌ２５０は、ＰＰＧインダストリーズ（ＰＰＧ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，ペンシルベニア州ピッツバーグ）より入手可能な沈降シリカ（シリカゲル）である。
ケイ砂は、典型的には、９９％シリカである。

本発明の止血用物品は、創傷との接触に関連するあらゆる問題を最小化にしつつ有意な止血効果を提供する。本止血用物品は相当量の無機物質を積載するが、本止血用物品を創傷に直接適用しても創傷が吸着剤または無機物質に直接晒されることはないため、軽いが持続的な出血の治療、加えて生命を脅かす創傷の治療にこの製品を使用することが可能になる。加えて、不織布シートの形態へ吸着剤または無機物質を取り込ませることによって本製品を使用して外科手術中に効果的に出血を止めることができるため、外科医は、相当な時間を出血の制御に当てることなく外科手術に集中することが可能になる。

不織布シートに加えて、その他の材料の形態も本発明の範囲に含まれるとみなされ、このような形態としてはフィルムが挙げられ、この場合、吸着剤または無機物質の混合物はポリマーと組み合わされて、止血目的で創傷に適用することが可能なフィルムが形成される。止血効果、吸着熱の低減、および、生体適合性の望ましい組み合わせを提供する様々な吸着剤または無機物質が使用できる。

Claims (10)

1. 多孔質担体と、吸着剤または無機物質との混合物を含む止血用品であって、該多孔質担体がアラミド繊維、アクリル酸繊維、液晶ポリマー繊維、またはポリ（ｐ−フェニレン−２，６−ベンゾビスオキサゾール）繊維を含む、止血用品。
2. 織られた繊維状の物品、不織布の繊維状の物品、パフ、スポンジ、ボール、縫合材、粉末、ゲル、発泡体、フィルムまたは多層シートの形態であり、ここで、吸着剤または無機物質が多孔質担体に取り込まれていて、これにより、吸着剤または無機物質の創傷への直接の適用が避けられている、請求項１に記載の止血用品。
3. フィブリル化アラミド繊維を含む多孔質担体を含む、請求項２に記載の止血用品。
4. 前記吸着剤が、ゼオライト分子篩、または、非ゼオライト系分子篩であり、前記無機物質が、けいそう土、ガラス粉末またはガラス繊維、沈降シリカまたはヒュームドシリカ、カオリン、および、モンモリロナイト粘土、ならびに、Ｃａ交換パームチットからなる群より選択される、請求項１に記載の止血用品。
5. 前記分子篩が、ゼオライトＸ、Ｙ、Ａ、ベータ、および、それらの混合物からなる群より選択される、請求項４に記載の止血用品。
6. カルシウムイオンをさらに含む、請求項１に記載の止血用品。
7. カルシウムもしくは銀イオン、または、それらの混合物を放出することができる生物活性を有する充填剤をさらに含む、請求項１に記載の止血用品。
8. 鎮痛薬、ステロイド、抗ヒスタミン剤、麻酔剤、殺菌剤、消毒剤、殺真菌剤、血管収縮剤、止血薬、化学療法薬、抗生物質、角質溶解剤、焼灼剤、抗ウイルス薬、上皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、トランスフォーミング増殖因子、糖タンパク質、フィブリノーゲン、フィブリン、保湿剤、保存剤、リンフォカイン、サイトカイン、悪臭を制御する材料、ビタミン、および、凝固因子からなる群より選択される物質をさらに含む、請求項１に記載の止血用品。
9. ５０重量％〜８０重量％の吸着剤または無機物質を含み、織られた繊維状の物品の形態である、請求項１に記載の止血用品。
10. 多孔質担体が、アラミドパルプから製造された紙を含む、請求項１に記載の止血用品。