JP5327518B2 - ５−リポキシゲナーゼ−活性化タンパク質（ｆｌａｐ）阻害剤 - Google Patents

５−リポキシゲナーゼ−活性化タンパク質（ｆｌａｐ）阻害剤 Download PDF

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Description

関連出願
本特許出願は2005年10月11日に出願された米国仮出願番号第60/725,573号および2006年10月4日に出願された米国特許出願番号第11/538,762号の利益を主張するものであり、それらの全記載内容は参照により本明細書中に含まれるものとする。
発明の属する技術分野
5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)活性に関連する疾患または症状を治療または予防するための化合物、かかる化合物を作製する方法、かかる化合物を含む医薬組成物および医薬、ならびにかかる化合物を使用する方法が本明細書中に記載されている。
発明の背景
タンパク質である5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)は、ロイコトリエン合成の経路と関係がある。特に、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)は、アラキドン酸の結合とこのアラキドン酸の5-リポキシゲナーゼへの輸送に関与している。一例として、Abramovitz, M.ら、Eur. J. Biochem. 215：105-111 (1993)を参照されたい。続いて、5-リポキシゲナーゼはアラキドン酸の二段階の酸化および脱水を触媒してこれを中間化合物5-HPETE(5-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸)に変換し、さらにFLAPの存在下で5-HPETEをロイコトリエンA4(LTA4)に変換する。
ロイコトリエンは、ロイコトリエン合成経路内でアラキドン酸から形成される生物由来化合物である(Samuelssonら、Science, 220, 568-575, 1983；Cooper, The Cell, A Molecular Approach, 第2版、Sinauer Associates, Inc., Sunderland (MA), 2000)。それらは主に、好酸球、好中球、肥満細胞、好塩基球、樹状細胞、マクロファージおよび単球により合成される。ロイコトリエンは、一例として平滑筋収縮、白血球活性化、サイトカイン分泌、粘膜分泌、および血管機能を含む生物学的作用に関与している。
Abramovitz, M.ら、Eur. J. Biochem. 215：105-111 (1993) Samuelssonら、Science, 220, 568-575, 1983 Cooper, The Cell, A Molecular Approach, 第2版、Sinauer Associates, Inc., Sunderland (MA), 2000
発明の概要
FLAPの活性が直接的または間接的に疾患または症状の少なくとも1つの兆候を引き起こすような該疾患または該症状を診断、予防、または治療するための方法、化合物、医薬組成物、および医薬が本明細書中に提示されている。また、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状を診断、予防、または治療するための方法、化合物、医薬組成物、および医薬も本明細書中に提示されている。また、(a)アレルギー性および非アレルギー性の炎症を診断、予防もしくは治療し、(b)炎症に関連する兆候および症候を抑え、さらに／または(c)増殖性もしくは代謝性の障害を抑えるための方法、化合物、医薬組成物、ならびに医薬も本明細書中に提示されている。これらの障害は、遺伝的、医原性、免疫学的、感染性、代謝性、腫瘍学的、中毒性、および／または外傷性の病因によって生じる場合がある。ある態様では、本明細書中に記載されている方法、化合物、医薬組成物、および医薬は、本明細書中に記載されている5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)阻害剤を含む。
ある態様では、FLAPに拮抗するかまたはFLAPを阻害し、かつ喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アナフィラキシー、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、内毒素ショック、増殖性障害および炎症症状を含むがこれらに限定されないロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の症状または疾患を患っている患者を治療するために使用しうるのは、式(A)：
Figure 0005327518
〔式中、
各AはNまたはCR5から独立して選択され、かつ各A'はC-Z-Y、NまたはCR5であるが、一方のA'はC-Z-Yでありかつ他方のA'はNまたはCR5であるものとし、またA由来のN基の数とA'由来のN基の数の和は1または2であるものとし；
Zは、結合、CR1=CR1、-C≡C-、C(R2)n、C(R1)2O、OC(R1)2、C(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2、C(R1)2NH、NHC(R1)2、C(R2)2C(R1)2O、C(R1)2OC(R1)2、OC(R1)2C(R2)2、C(O)NH、NHC(O)から選択され、各R1は独立してH、CF3、または置換されていてもよい低級アルキルであり；また各R2は独立してH、OH、OMe、CF3、または置換されていてもよい低級アルキルであり；mは0、1または2であり；nは0、1、2、または3であり；
Yは、-L1-(置換もしくは無置換の複素環)、-L1-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは無置換のアリール)または-L1-C(=NR3)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR3)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であって；
R3は、H、-S(=O)2R4、-S(=O)2NH2 -C(O)R4、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから独立して選択され；
各R4は、H、置換もしくは無置換の低級アルキル、置換もしくは無置換の低級シクロアルキルから独立して選択されるか；
または2つのR4基は一緒になって5-、6-、7-、もしくは8-員の複素環を形成していてもよく；そして
あるいはR3およびR4基は一緒になって5-、6-、7-、もしくは8-員の複素環を形成していてもよく；
L1は結合、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキルであり；
R6は、H、L2-(置換もしくは無置換のアルキル)、L2-(置換もしくは無置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは無置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは無置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは無置換の複素環)、L2-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは無置換のアリール)であって、L2は結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、または-(置換もしくは無置換のC2-C6アルケニル)であり；
R7はL3-X-L4-Gであって、
Xは、結合、O、-C(=O)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-NR8、-NHC(O)、-C(O)NH、-NR8C(O)、-C(O)NR8、-S(=O)2NH、-NHS(=O)2、-S(=O)2NR8-、-NR8S(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR8-、-NR8C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、またはC(=NR10)O-であり；
L3は、結合、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のシクロアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換の複素環であり；
L4は、結合、置換されていてもよいかもしくは無置換のアルキル、置換されていてもよいかもしくは無置換のシクロアルキル、置換されていてもよいかもしくは無置換のアルケニル、置換されていてもよいかもしくは無置換のアルキニルであり；
Gは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、CN、 N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-C(O)R8、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは無置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは無置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは無置換のアリール)であって、L5は-NHC(O)O、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であるか；
あるいはGはW-G1であって、Wは置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環または置換もしくは無置換のヘテロアリールでありかつG1はH、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、CN、N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2 -NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-CONH2、-CONHR8、または-CON(R8)2であり；
各R8は、置換もしくは無置換の低級アルキル、置換もしくは無置換の低級シクロアルキルから独立して選択され；
各R9は、H、置換もしくは無置換の低級アルキル、置換もしくは無置換の低級シクロアルキルから独立して選択されるか、または2つのR9基は一緒になって5-、6-、7-、もしくは8-員の複素環を形成していてもよく；あるいはR8およびR9は一緒になって5-、6-、7-、もしくは8-員の複素環を形成していてもよく、そして
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2 -C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから独立して選択され；
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは無置換のC1-C3アルキル)、-L6-(置換もしくは無置換のC2-C4アルケニル)、-L6-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは無置換のアリール)であって、L6は結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-C(O)NHであり；
R11は、L7-G、L7-(置換もしくは無置換のシクロアルキル)-G、L7-(置換もしくは無置換のシクロアルケニル)-G、L7-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)-G、またはL7-(置換もしくは無置換のアリール)-G、L7-(置換もしくは無置換の複素環)-Gであって、L7は結合、-C(O)、-C(O)NH、(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、または(置換もしくは無置換のC2-C6アルケニル)であり；
R12はH、またはL8-L9-R13であって、L8は結合、(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、または(置換もしくは無置換のC2-C4アルケニル)であり；L9は結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、または-OC(O)-であり；R13はH、(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは無置換のアリール)、(置換もしくは無置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは無置換の複素環)であるか；
あるいはR7およびR12は一緒になって4〜8員の複素環を形成していてもよい〕
の化合物、その製薬上許容しうる塩、製薬上許容しうるN-オキシド、製薬上活性な代謝物、製薬上許容しうるプロドラッグ、および製薬上許容しうる溶媒和物である。
さらなるまたは代替的な実施形態では、式(A)の「G」基は、この分子の物理的および生物学的特性を調整するために使用される全ての基である。かかる調整／修飾は、分子の酸性度、塩基性度、脂溶性、溶解度および他の物理的特性をモジュレートする基を用いて行う。Gのかかる修飾によりモジュレートされる物理的および生物学的特性としては、一例として、溶解度、in vivo吸収、およびin vivo代謝が挙げられる。また、in vivo代謝としては、一例として、PK特性の制御、オフターゲット活性、cypP450相互作用に関連する潜在毒性、薬物相互作用などを挙げることができる。さらに、Gの修飾により、例えば血漿タンパク質および脂質への特異的および非特異的タンパク質結合ならびにin vivo組織分布のモジュレーションを介して、前記化合物のin vivo有効性を調整することができる。その上、Gのかかる調整／修飾により、他のタンパク質よりも5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質に対する選択性が高い化合物を設計することもできる。
さらなるまたは代替的な実施形態では、GはL20-Qであって、L20は酵素で切断されるリンカーであり、かつQは薬物または親和性部分(affinity moiety)である。さらなるまたは代替的な実施形態では、該薬物としては、一例として、ロイコトリエン受容体アンタゴニストおよび抗炎症剤が挙げられる。さらなるまたは代替的な実施形態では、該ロイコトリエン受容体アンタゴニストとして、限定するものではないが、CysLT1/CysLT2デュアルアンタゴニストおよびCysLT1アンタゴニストが挙げられる。さらなるまたは代替的な実施形態では、該親和性部分は部位特異的結合を可能にするものであり、例として、限定するものではないが、抗体、抗体フラグメント、DNA、RNA、siRNA、およびリガンドが挙げられる。
さらなるまたは代替的な実施形態では、式(A)の化合物は以下の構造
Figure 0005327518
を持ち、さらなるまたは代替的な実施形態では、Zは-CH2O-である。
さらなるまたは代替的な実施形態では、Yは-L1-(置換もしくは無置換のアリール)、-L1-C(=NR3)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR3)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2、または
Figure 0005327518
であり、ここで、
Figure 0005327518
は、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロシクロアルキル、二環式ヘテロアリール、多環式ヘテロシクロアルキル、または多環式ヘテロアリールからなる群より選択されるN含有複素環であり；L1は、結合、置換もしくは無置換のアルキレン、置換もしくは無置換のアルケニレン、または置換もしくは無置換のアルキニレンであり、置換もしくは無置換のヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のヘテロアルケニレン、または置換もしくは無置換のヘテロアルキニレンであり；かつ
各Raは、独立してH、ハロゲン、-N3、-CF3、-CN、-NO2、OH、NH2、-La-(置換もしくは無置換のアルキル)、-La-(置換もしくは無置換のアルケニル)、-La-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)、または-La-(置換もしくは無置換のアリール)であって、Laは結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、NH、C(O)、CH2、-NHC(O)O、-NHC(O)、または-C(O)NHであり、かつnは0、1、2、3、4、5、または6であるか；あるいは同一環原子上の2つのRa基は一緒になってオキソを形成していてもよい。
さらなるまたは代替的な実施形態では、前記
Figure 0005327518
は、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ベンゾオキサジニル、およびベンゾチアジニルからなる群より選択される。
さらなるまたは代替的な実施形態では、前記
Figure 0005327518
はN含有単環式ヘテロアリールであって、さらなるまたは代替的な実施形態では、該N含有単環式ヘテロアリールは、それぞれ置換もしくは無置換のピリジン、ピラジン、ピリミジン、またはチアゾールからなる群より選択される。
さらなるまたは代替的な実施形態では、前記
Figure 0005327518
はN含有二環式ヘテロアリールであって、さらなるまたは代替的な実施形態では該二環式ヘテロアリールは、それぞれ置換もしくは無置換のキノリンまたはベンゾチアゾールからなる群より選択される。
さらなるまたは代替的な実施形態では、前記
Figure 0005327518
はN含有単環式ヘテロシクロアルキルであって、さらなるまたは代替的な実施形態では、該単環式ヘテロシクロアルキルは、それぞれ置換もしくは無置換のピロリドンまたはピペリジンからなる群より選択される。
さらなるまたは代替的な実施形態では、前記
Figure 0005327518
はN含有二環式ヘテロシクロアルキルである。
さらなるまたは代替的な実施形態では、Yは-L1-置換もしくは無置換のアリールであって、さらなるまたは代替的な実施形態では、Yは-L1-C(=NR3)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR3)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2である。
さらなるまたは代替的な実施形態では、R6はL2-(置換もしくは無置換のアルキル)、またはL2-(置換もしくは無置換のアルケニル)であって、L2は結合、O、S、-S(=O)、-S(O)2、-C(O)、または置換もしくは無置換のアルキルである。
さらなるまたは代替的な実施形態では、R7は(置換されていてもよいアルキレン)-X-L4-Gである。さらなるまたは代替的な実施形態では、Gは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、CN、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-C(O)R8、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8であるか、あるいはGはW-G1であって、Wは置換もしくは無置換の複素環または置換もしくは無置換のヘテロアリールでありかつG1はH、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、CN、N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2 -NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-CONH2、-CONHR8、または-CON(R8)2である。さらなるまたは代替的な実施形態では、Xは結合、-O-、S、-S(O)、-S(O)2、-NR8、-O-N=CH、-CH=N-O、-NHC(=O)または-C(=O)NHである。さらなるまたは代替的な実施形態では、R11は、L7-G、L7-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)-G、L7-(置換もしくは無置換のアリール)-G、またはL7-(置換もしくは無置換の複素環)-Gであって、L7は結合、-C(O)、-C(O)NH、(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、または(置換もしくは無置換のC2-C6アルケニル)である。さらなるまたは代替的な実施形態では、R12はH、またはL8-L9-R13であって、L8は結合、(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、または(置換もしくは無置換のC2-C4アルケニル)であり；L9は結合、-O-、-S-、-S(=O)、-S(=O)2、-NH-、-C(O)-、-(CH2)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、または-C(O)NHであり；R13はHまたは(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)である。
さらなるまたは代替的な実施形態では、GはL20-Qであって、L20は酵素で切断されるリンカーでありかつQは薬物または親和性部分である。さらなるまたは代替的な実施形態では、該薬物としては、一例として、ロイコトリエン受容体アンタゴニストおよび抗炎症剤が挙げられる。さらなるまたは代替的な実施形態では、該ロイコトリエン受容体アンタゴニストとして、限定するものではないが、CysLT1/CysLT2デュアルアンタゴニストおよびCysLT1アンタゴニストが挙げられる。さらなるまたは代替的な実施形態では、該親和性部分は部位特異的結合を可能にするものであり、例として、限定するものではないが、抗体、抗体フラグメント、DNA、RNA、siRNA、およびリガンドが挙げられる。
さらなるまたは代替的な実施形態では、式(A)の化合物として、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、および式(G)：
Figure 0005327518
の化合物が挙げられる。
さらなるまたは代替的な実施形態では、Zは-CH2O-であり、一方さらなるまたは代替的な実施形態では、各Raは、H、F、Cl、CF3、OCH3およびCH3からなる群より独立して選択される。さらに別のまたは代替的な実施形態では、R6はL2-(置換もしくは無置換のアルキル)、またはL2-(置換もしくは無置換のアルケニル)であって、L2は結合、O、S、-S(=O)、-S(O)2、-C(O)、または置換もしくは無置換のアルキルであり、一方さらなるまたは代替的な実施形態では、R7は(置換されていてもよいアルキレン)-X-L8-Gである。さらにもっと別のまたは代替的な実施形態では、Gは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、CN、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-C(O)R8、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8であるか、あるいはGはW-G1であって、Wは置換もしくは無置換の複素環または置換もしくは無置換のヘテロアリールでありかつG1はH、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、CN、N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2 -NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-CONH2、-CONHR8、または-CON(R8)2である。さらなるまたは代替的な実施形態では、Xは結合、-O-、-S、-S(O)、-S(O)2、-NR、-O-N=CH、-CH=N-O -NHC(=O)または-C(=O)NHであり、一方さらなるまたは代替的な実施形態では、R11は、L7-G、L7-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)-G、またはL7-(置換もしくは無置換のアリール)-G、L7-(置換もしくは無置換の複素環)-Gであって、L7は結合、-C(O)、-C(O)NH、(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、または(置換もしくは無置換のC2-C6アルケニル)である。さらにもっと別のまたは代替的な実施形態では、R12はH、またはL8-L9-R13であって、L8は結合、(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、または(置換もしくは無置換のC2-C4アルケニル)であり；L9は結合、-O-、-S-、-S(=O)、-S(=O)2、-NH-、-C(O)-、-(CH2)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、または-C(O)NHであり；R13はHまたは(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)である。
かかる式(A)の化合物のさらなるまたは代替的な実施形態では、GはL20-Qであって、L20は酵素で切断されるリンカーでありかつQは薬物または親和性部分である。さらなるまたは代替的な実施形態では、該薬物としては、一例として、ロイコトリエン受容体アンタゴニストおよび抗炎症剤が挙げられる。さらなるまたは代替的な実施形態では、該ロイコトリエン受容体アンタゴニストとして、限定するものではないが、CysLT1/CysLT2デュアルアンタゴニストおよびCysLT1アンタゴニストが挙げられる。さらなるまたは代替的な実施形態では、該親和性部分は部位特異的結合を可能にするものであり、例として、限定するものではないが、抗体、抗体フラグメント、DNA、RNA、siRNA、およびリガンドが挙げられる。
さらなるまたは代替的な実施形態では、
Figure 0005327518
は、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ベンゾオキサジニル、およびベンゾチアジニルからなる群より選択される。
さらなるまたは代替的な実施形態では、式(A)の化合物は、式(I)〜(XXIV)：
Figure 0005327518
Figure 0005327518
の化合物である。さらに、かかる実施形態は各々がさらに、前記
Figure 0005327518
部分が
Figure 0005327518
からなる群より選択される実施形態を含む。
さらなるまたは代替的な実施形態では、Zは-CH2O-であり、一方さらなるまたは代替的な実施形態では、R6はL2-(置換もしくは無置換のアルキル)、またはL2-(置換もしくは無置換のアルケニル)であって、L2は結合、O、S、-S(=O)、-S(O)2、-C(O)、または置換もしくは無置換のアルキルである。さらなるまたは代替的な実施形態では、R7は(置換されていてもよいアルキレン)-X-L4-Gであり、一方さらなるまたは代替的な実施形態では、Gは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、CN、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-C(O)R8、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8であるか、あるいはGはW-G1であって、Wは置換もしくは無置換の複素環または置換もしくは無置換のヘテロアリールでありかつG1はH、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、CN、N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-CONH2、-CONHR8、または-CON(R8)2である。さらなるまたは代替的な実施形態では、Xは結合、-O-、-S、-S(O)、-S(O)2、-NR、-O-N=CH、-CH=N-O -NHC(=O)または-C(=O)NHであり、一方さらなるまたは代替的な実施形態では、R11は、L7-G、L7-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)-G、またはL7-(置換もしくは無置換のアリール)-G、L7-(置換もしくは無置換の複素環)-Gであって、L7は結合、-C(O)、-C(O)NH、(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、または(置換もしくは無置換のC2-C6アルケニル)である。さらなるまたは代替的な実施形態では、R12はH、またはL8-L9-R13であって、L8は結合、(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、または(置換もしくは無置換のC2-C4アルケニル)であり；L9は結合、-O-、-S-、-S(=O)、-S(=O)2、-NH-、-C(O)-、-(CH2)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、または-C(O)NHであり；R13はHまたは(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)である。
かかる式(A)の化合物のさらなるまたは代替的な実施形態では、GはL20-Qであって、L20は酵素で切断されるリンカーでありかつQは薬物または親和性部分である。さらなるまたは代替的な実施形態では、該薬物としては、一例として、ロイコトリエン受容体アンタゴニストおよび抗炎症剤が挙げられる。さらなるまたは代替的な実施形態では、該ロイコトリエン受容体アンタゴニストとして、限定するものではないが、CysLT1/CysLT2デュアルアンタゴニストおよびCysLT1アンタゴニストが挙げられる。さらなるまたは代替的な実施形態では、該親和性部分は部位特異的結合を可能にするものであり、例として、限定するものではないが、抗体、抗体フラグメント、DNA、RNA、siRNA、およびリガンドが挙げられる。
さらなるまたは代替的な実施形態では、式(A)の化合物は5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)の阻害剤であってもよく、一方さらに別のまたは代替的な実施形態では、かかる阻害剤はFLAP選択的である。さらにもっと別のまたは代替的な実施形態では、かかる阻害剤はFLAP結合アッセイにおいて50マイクロM未満のIC50を示す。
さらなるまたは代替的な実施形態では、式(A)の化合物は、患者においてロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の症状または疾患を治療するために用いられる医薬組成物または医薬に含まれていてもよい。
別の態様では、炎症症状として、限定するものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、大動脈瘤、心筋梗塞、および卒中が挙げられる。他の態様では、増殖性障害として、限定するものではないが、癌および非癌性障害、一例として、限定するものではないが、皮膚またはリンパの組織を侵すものが挙げられる。他の態様では、代謝性障害として、限定するものではないが、骨の再形成、減少または増加が挙げられる。さらなる態様では、かかる症状は医原性のものであり、ロイコトリエンの増加、または異常な局在が他の治療法または医学的もしくは外科的処置により誘発される場合がある。
他の態様では、本明細書中に記載した方法、化合物、医薬組成物、および医薬を使用することにより5-リポキシゲナーゼの細胞活性化を予防してもよく、一方他の態様では、本明細書中に記載した方法、化合物、医薬組成物、および医薬を使用することによりロイコトリエンの生成を制限してもよい。他の態様では、かかる方法、化合物、医薬組成物、および医薬は、(a)患者の体のある特定の組織または全身におけるロイコトリエンの濃度を低下させること、(b)患者において酵素もしくはタンパク質の活性をモジュレートすること(この際、かかる酵素またはタンパク質はロイコトリエン経路に関与しているもの、一例として、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質もしくは5-リポキシゲナーゼなどであるものとする)、または(c)(a)および(b)の効果を合わせること、による喘息の治療を目的として本明細書中に開示したFLAP 阻害剤を含んでいてもよい。さらに他の態様では、本明細書中に記載した方法、化合物、医薬組成物、および医薬を、他の医療または外科的物理療法と組み合わせて利用してもよい。
態様の1つには、哺乳動物において5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)のロイコトリエン合成活性を低減／阻害するための方法であって、該哺乳動物に少なくとも1度、有効量の式(A)：
Figure 0005327518
〔式中、
各AはNまたはCR5から独立して選択され、かつ各A'はC-Z-Y、NまたはCR5であるが、一方のA'はC-Z-Yでありかつ他方のA'はNまたはCR5であるものとし、またA由来のN基の数とA'由来のN基の数の和は1または2であるものとし；
Zは、結合、CR1=CR1、-C≡C-、C(R2)n、C(R1)2O、OC(R1)2、C(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2、C(R1)2NH、NHC(R1)2、C(R2)2C(R1)2O、C(R1)2OC(R1)2、OC(R1)2C(R2)2、C(O)NH、NHC(O)から選択され、各R1は独立してH、CF3、または置換されていてもよい低級アルキルであり；また各R2は独立してH、OH、OMe、CF3、または置換されていてもよい低級アルキルであり；mは0、1または2であり；nは0、1、2、または3であり；
Yは、-L1-(置換もしくは無置換の複素環)、-L1-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは無置換のアリール)または-L1-C(=NR3)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR3)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であって；
R3は、H、-S(=O)2R4、-S(=O)2NH2 -C(O)R4、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから独立して選択され；
各R4は、H、置換もしくは無置換の低級アルキル、置換もしくは無置換の低級シクロアルキルから独立して選択されるか；
または2つのR4基は一緒になって5-、6-、7-、もしくは8-員の複素環を形成していてもよく；そして
あるいはR3およびR4基は一緒になって5-、6-、7-、もしくは8-員の複素環を形成していてもよく；
L1は結合、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキルであり；
R6は、H、L2-(置換もしくは無置換のアルキル)、L2-(置換もしくは無置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは無置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは無置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは無置換の複素環)、L2-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは無置換のアリール)であって、L2は結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、または-(置換もしくは無置換のC2-C6アルケニル)であり；
R7はL3-X-L4-Gであって、
Xは、結合、O、-C(=O)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-NR8、-NHC(O)、-C(O)NH、-NR8C(O)、-C(O)NR8、-S(=O)2NH、-NHS(=O)2、-S(=O)2NR8-、-NR8S(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR8-、-NR8C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、またはC(=NR10)O-であり；
L3は、結合、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のシクロアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換の複素環であり；
L4は、結合、置換されていてもよいかもしくは無置換のアルキル、置換されていてもよいかもしくは無置換のシクロアルキル、置換されていてもよいかもしくは無置換のアルケニル、置換されていてもよいかもしくは無置換のアルキニルであり；
Gは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、CN、 N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-C(O)R8、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは無置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは無置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは無置換のアリール)であって、L5は-NHC(O)O、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であるか；
あるいはGはW-G1であって、Wは置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環または置換もしくは無置換のヘテロアリールでありかつG1はH、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、CN、N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2 -NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-CONH2、-CONHR8、または-CON(R8)2であり；
各R8は、置換もしくは無置換の低級アルキル、置換もしくは無置換の低級シクロアルキルから独立して選択され；
各R9は、H、置換もしくは無置換の低級アルキル、置換もしくは無置換の低級シクロアルキルから独立して選択されるか、または2つのR9基は一緒になって5-、6-、7-、もしくは8-員の複素環を形成していてもよく；あるいはR8およびR9は一緒になって5-、6-、7-、もしくは8-員の複素環を形成していてもよく、そして
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2 -C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから独立して選択され；
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは無置換のC1-C3アルキル)、-L6-(置換もしくは無置換のC2-C4アルケニル)、-L6-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは無置換のアリール)であって、L6は結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-C(O)NHであり；
R11は、L7-G、L7-(置換もしくは無置換のシクロアルキル)-G、L7-(置換もしくは無置換のシクロアルケニル)-G、L7-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)-G、またはL7-(置換もしくは無置換のアリール)-G、L7-(置換もしくは無置換の複素環)-Gであって、L7は結合、-C(O)、-C(O)NH、(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、または(置換もしくは無置換のC2-C6アルケニル)であり；
R12はH、またはL8-L9-R13であって、L8は結合、(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、または(置換もしくは無置換のC2-C4アルケニル)であり；L9は結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、または-OC(O)-であり；R13はH、(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは無置換のアリール)、(置換もしくは無置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは無置換の複素環)であるか；
あるいはR7およびR12は一緒になって4〜8員の複素環を形成していてもよい〕
の化合物、または製薬上許容しうる塩、または製薬上許容しうるプロドラッグを投与することを含む上記方法がある。
さらなるまたは代替的な実施形態では、式(A)の「G」基は、この分子の物理的および生物学的特性を調整するために使用される全ての基である。かかる調整／修飾は、分子の酸性度、塩基性度、脂溶性、溶解度および他の物理的特性をモジュレートする基を用いて行う。Gのかかる修飾によりモジュレートされる物理的および生物学的特性としては、一例として、溶解度、in vivo吸収、およびin vivo代謝が挙げられる。また、in vivo代謝としては、一例として、PK特性の制御、オフターゲット活性、cypP450相互作用に関連する潜在毒性、薬物相互作用などを挙げることができる。さらに、Gの修飾により、例えば血漿タンパク質および脂質への特異的および非特異的タンパク質結合ならびにin vivo組織分布のモジュレーションを介して、前記化合物のin vivo有効性を調整することができる。その上、Gのかかる調整／修飾により、他のタンパク質よりも5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質に対する選択性が高い化合物を設計することもできる。さらなるまたは代替的な実施形態では、GはL20-Qであって、L20は酵素で切断されるリンカーでありかつQは薬物または親和性部分である。さらなるまたは代替的な実施形態では、該薬物としては、一例として、ロイコトリエン受容体アンタゴニストおよび抗炎症剤が挙げられる。さらなるまたは代替的な実施形態では、該ロイコトリエン受容体アンタゴニストとして、限定するものではないが、CysLT1/CysLT2デュアルアンタゴニストおよびCysLT1アンタゴニストが挙げられる。さらなるまたは代替的な実施形態では、該親和性部分は部位特異的結合を可能にするものであり、例として、限定するものではないが、抗体、抗体フラグメント、DNA、RNA、siRNA、およびリガンドが挙げられる。
別の態様には、哺乳動物において直接的または間接的に5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性をモジュレートする、一例として、低減および／または阻害するための方法であって、該哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。
別の態様には、哺乳動物において直接的または間接的にロイコトリエンの活性をモジュレートする、一例として、低減および／または阻害するための方法であって、該哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。
別の態様には、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の症状または疾患を治療するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。
別の態様には、炎症を治療するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。
別の態様には、呼吸器疾患を治療するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。この態様のさらなる実施形態では、該呼吸器疾患は喘息である。この態様のさらなる実施形態では、呼吸器疾患として、限定するものではないが、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息(clinical 喘息)、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気(isocapnic hyperventilation)、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息が挙げられる。
別の態様には、慢性閉塞性肺疾患を治療するため方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。この態様のさらなる実施形態では、慢性閉塞性肺疾患として、限定するものではないが、慢性の気管支炎もしくは肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症が挙げられる。
別の態様には、ある疾患または症状において粘膜分泌の増加および／または浮腫を予防するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。
別の態様には、血管収縮、アテローム性動脈硬化症およびその合併症である心筋虚血、心筋梗塞、動脈瘤、脈管炎ならびに卒中を治療するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。
別の態様には、臓器虚血後の臓器再灌流傷害および／または内毒素ショックを治療するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。
別の態様には、哺乳動物において血管の収縮を低減するための方法であって、該哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。
別の態様には、哺乳動物の血圧の上昇を低下させるかまたは予防するための方法であって、該哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。
別の態様には、好酸球および／または好塩基球および／または樹状細胞および／または好中球および／または単球の動員を予防するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。
さらなる態様は、一例として、骨減少症、骨粗しょう症、パジェット病、癌および他の疾患をなどの疾患または症状を含む異常な骨の再形成、減少または増加の予防または治療のための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法である。
別の態様には、眼の炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタル、ならびに乳頭結膜炎を予防するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。
別の態様には、CNS障害を治療するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。CNS障害としては、限定するものではないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、脳虚血、網膜虚血、術後の認知障害、片頭痛、末梢神経障害／神経因性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫および頭部損傷が挙げられる。
さらなる態様は、癌の治療のための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法である。癌の種類としては、限定するものではないが、膵癌および他の固形または血液系の腫瘍を挙げることができる。
別の態様には、内毒素ショックおよび敗血症性ショックを予防するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。
別の態様には、関節リウマチおよび変形性関節症を予防するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。
別の態様には、GI疾患の増加を予防するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。かかる疾患としては、一例として、慢性胃炎、好酸球性胃腸炎、および胃の運動機能障害が挙げられる。
さらなる態様は、腎臓病を治療するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法である。かかる疾患としては、一例として、糸球体腎炎、シクロスポリン腎毒性腎虚血再灌流が挙げられる。
別の態様には、急性または慢性の腎不全を予防または治療するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。
別の態様には、II型糖尿病を治療するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。
別の態様には、急性腎盂腎炎の腎臓といった1種以上の実質臓器または組織内の急性感染症の炎症的側面を減弱する方法がある。
別の態様には、好酸球の動員または活性化を伴う急性または慢性の障害を予防または治療するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。
別の態様には、非ステロイド性抗炎症薬(一例として、選択的または非選択的シクロオキシゲナーゼ-1または-2 阻害剤)によって引き起こされる胃腸管の急性もしくは慢性のびらん性疾患または運動機能障害を予防または治療するための方法であって、 哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。
さらなる態様は、移植された臓器または組織の拒絶反応または機能障害の予防または治療のための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法である。
別の態様には、皮膚の炎症反応を治療するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。かかる皮膚の炎症反応としては、一例として、皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、および瘢痕が挙げられる。別の態様には、皮膚、関節、または他の組織もしくは臓器において乾癬病巣を縮小させるための方法であって、哺乳動物に有効量の式(A)の構造を持つ第1化合物を投与することを含む方法がある。
さらなる態様は、一例として間質性膀胱炎を含む膀胱炎の治療のための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法である。
さらなる態様は、 家族性地中海熱などのメタボリックシンドロームの治療のための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法である。
さらなる態様には、肝腎症候群を治療する方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法がある。
別の態様には、少なくとも1種のロイコトリエンタンパク質の活性が炎症性の疾患または症状の病理および／または兆候の一因となっている該疾患または症状を哺乳動物において治療するための医薬の製造における式(A)の化合物の使用がある。この態様のある実施形態では、ロイコトリエン経路タンパク質は5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)である。この態様の別のまたはさらなる実施形態では、炎症性の疾患または症状は呼吸器の、心血管の、または増殖性の疾患である。
前述の態様のいずれにおいても、投与が経腸的、非経口的、またはその両方であって、(a)有効量の前記化合物を哺乳動物に全身投与する；および／または(b)有効量の前記化合物を哺乳動物に経口投与する；および／または(c)有効量の前記化合物を哺乳動物に静脈内投与する；および／または(d)有効量の前記化合物を吸入により投与する；および／または(e)有効量の前記化合物を経鼻投与により投与する；あるいは、および／または(f)有効量の前記化合物を哺乳動物に注射により投与する；および／または(g)有効量の前記化合物を哺乳動物に局所(経皮)投与する；および／または(h)有効量の前記化合物を眼投与により投与する；および／または(i)有効量の前記化合物を哺乳動物に直腸内投与するさらなる実施形態がある。
前述の態様のいずれにおいても、哺乳動物がヒトであるさらなる実施形態があり、一例として、(a)該ヒトが喘息症状またはアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性の喘息、アスピリン感受性の喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、もしくは季節性喘息、もしくは慢性閉塞性肺疾患、もしくは肺高血圧症もしくは間質性肺線維症からなる群より選択される1つ以上の他の症状を示す実施形態がある。前述の態様のいずれにおいても、哺乳動物が肺炎症の動物モデルであるさらなる実施形態があり、その具体例は本明細書中に記載されている。
前述の態様のいずれにおいても、有効量の前記化合物の単回投与を含むさらなる実施形態があり、一例として、(i)前記化合物を1度投与する；(ii)前記化合物を哺乳動物に1日の間に複数回投与する；(iii)連続的である；または(iv)継続的であるさらなる実施形態がある。
前述の態様のいずれにおいても、有効量の前記化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態があり、一例として、(i)前記化合物を単一用量で投与する；(ii)複数回投与の間隔が6時間おきである；(iii)前記化合物を哺乳動物に8時間おきに投与するさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替的な実施形態では、前記方法は、前記化合物の投与を一時的に中断するかまたは投与する化合物の用量を一時的に減らす休薬期間を含み、該休薬期間の終了時に投与を再開する。休薬期間の長さは2日〜1年としうる。
ロイコトリエン依存性の疾患または症状の治療に関する前述の態様のいずれにおいても、少なくとも1種の追加の薬剤を投与することを含むさらなる実施形態があり、一例として、抗炎症剤、式(A)の構造を持つ別の化合物、CysLT1受容体アンタゴニスト、またはCysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストを含む各薬剤をどのような順序で投与してもよい。さらなるまたは代替的な実施形態では、CysLT1アンタゴニストは、モンテルカスト(シングレア(商標)：[1-[[1-[3-[2-[(7-クロロ-2-キノリル)]ビニル]フェニル]-3-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-プロピル]スルファニルメチル]シクロプロピル]酢酸)、ザフィルルカスト(アコレート(商標)：3-[[2-メトキシ-4-(o-トリルスルホニルカルバモイル)フェニル]メチル]-1-メチル-1H-インドール-5-イル]アミノギ酸シクロペンチルエステル)またはプランルカスト(オノン(商標)：4-オキソ-8-[p-(4-フェニルブチルオキシ)ベンゾイルアミノ]-2-テトラゾール-5-イル)-4H-1-ベンゾピラン)から選択される。
さらなるまたは代替的な実施形態では、抗炎症剤として、限定するものではないが、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(COX-1および／またはCOX-2)などの非ステロイド性抗炎症薬、リポキシゲナーゼ阻害剤ならびにプレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイドが挙げられる。さらなるまたは代替的な実施形態では、抗炎症剤は、アルトロテク(Arthrotec)(登録商標)、アサコール、オーラルガン(Auralgan)(登録商標)、アザルフィジン、デイプロ(Daypro)、エトドラク、ポンスタン、サロファルク、ソル-メドロール、アスピリン、インドメタシン(インドシン(商標))、ロフェコキシブ(バイオックス(商標))、セレコキシブ(セレブレックス(商標))、バルデコキシブ(ベクストラ(商標))、ジクロフェナク、エトドラク、ケトプロフェン、ロディン(Lodine)、モービック、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、セレストン、プレドニゾン、デルタゾン、またはそれらの同種医薬品からなる群より選択される。
癌を含む増殖性障害の治療に関する前述の態様のいずれにおいても、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ(ペグ化されたものもしくはペグ化されていないもの)、べバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどのプラチナベースの化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル(商標)、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、またはホルモン(抗エストロゲン、抗アンドロゲン、もしくは性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体)、インターフェロン、例えばアルファインターフェロン、ナイトロジェンマスタード、一例として、ブスルファンもしくはメルファランもしくはメクロレタミン、レチノイド、例えばトレチノイン、トポイソメラーゼ阻害剤、一例として、イリノテカンもしくはトポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、一例として、ゲフィニチニブ(gefinitinib)もしくはイマチニブ、またはかかる治療法によって誘発される症候もしくは兆候を治療する薬剤、一例として、アロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む薬物種からなる群より選択されうる少なくとも1種の追加の薬剤を投与することを含むさらなる実施形態がある。
移植された臓器または組織または細胞の治療法に関する前述の態様のいずれにおいても、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ(dacluzimab)、ミコフェノール酸モフェチル、OKT3、ラパマイシン、タクロリムス、またはサイモグロブリンからなる群より選択される少なくとも1種の追加の薬剤を投与することを含むさらなる実施形態がある。
間質性膀胱炎の治療法に関する前述の態様のいずれにおいても、ジメチルスルホキシド、オマリズマブ、およびペントサンポリサルフェートから選択される少なくとも1種の追加の薬剤を投与することを含むさらなる実施形態がある。
骨の障害の治療法に関する前述の態様のいずれにおいても、ミネラル、ビタミン、ビスホスホネート、タンパク質同化ステロイド、副甲状腺ホルモンまたは類似体、およびカテプシンK阻害剤ドロナビノールからなる群より選択される少なくとも1種の追加の薬剤を投与することを含むさらなる実施形態がある。
炎症の予防または治療に関する前述の態様のいずれにおいても、以下：(a)哺乳動物において炎症をモニターすること；(b)哺乳動物において気管支収縮を測定すること；(c)哺乳動物において好酸球および／または好塩基球および／または樹状細胞および／または好中球および／または単球および／またはリンパ球の動員を測定すること；(d)哺乳動物において粘膜分泌をモニターすること；(e)哺乳動物において粘膜浮腫を測定すること；(e)カルシウムイオノフォアで刺激した(calcium ionophore-challenged)哺乳動物の血液中のLTB4のレベルを測定すること；(f)哺乳動物の尿排泄物中のLTE4のレベルを測定すること；または(g) LTB4、LTC4、Il-6、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、Il-4、Il-13などのロイコトリエン駆動炎症バイオマーカーを測定することにより患者を同定することを含むさらなる実施形態がある。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状の予防または治療に関する前述の態様のいずれにおいても、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプについてスクリーニングすることにより患者を同定することを含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替的な実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプはロイコトリエン経路遺伝子であり、一方さらに別のまたは代替的な実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状の予防または治療 に関する前述の態様のいずれにおいても、以下：
i) 少なくとも1種のロイコトリエン関連炎症バイオマーカー；または
ii) ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答；または
iii) 少なくとも1種のロイコトリエン関連炎症バイオマーカーおよびロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答
のいずれかについて患者をモニターすることにより患者を同定することを含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替的な実施形態では、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4、およびIL-13からなる群より選択され、一方さらに別のまたは代替的な実施形態では、機能的マーカーの応答は有意な肺容量(FEV1)である。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状の予防または治療に関する前述の態様のいずれにおいても、以下：
i) 少なくとも1種のロイコトリエン遺伝子SNPおよび／もしくはハプロタイプ、一例として、イントロンもしくはエキソン部位のSNPのハプロタイプについて患者をスクリーニングすること；または
ii) 少なくとも1種のロイコトリエン駆動炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること；または
ii) ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答について患者をモニターすること
のいずれかにより患者を同定することを含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替的な実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプはロイコトリエン経路遺伝子である。さらに別のまたは代替的な実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替的な実施形態では、ロイコトリエン駆動炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4、およびIL-13からなる群より選択され、一方さらに別のまたは代替的な実施形態では、機能的マーカーの応答は有意な肺容量(FEV1)である。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状の予防または治療に関する前述の態様のいずれにおいても、以下：
i) 少なくとも1種のロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプについて患者をスクリーニングすること；
ii) 少なくとも1種のロイコトリエン駆動炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること；
ii) ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答について患者をモニターすること
のうちの少なくとも2つにより患者を同定することを含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替的な実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプはロイコトリエン経路遺伝子である。さらに別のまたは代替的な実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替的な実施形態では、ロイコトリエン駆動炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4、およびIL-13からなる群より選択され、一方さらに別のまたは代替的な実施形態では、機能的マーカーの応答は有意な肺容量(FEV1)である。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状の予防または治療に関する前述の態様のいずれにおいても、以下：
i) 少なくとも1種のロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプについて患者をスクリーニングすること；および
ii) 少なくとも1種のロイコトリエン駆動炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること；および
ii) ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答について患者をモニターすること
により患者を同定することを含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替的な実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプはロイコトリエン経路遺伝子である。さらに別のまたは代替的な実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替的な実施形態では、ロイコトリエン駆動炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4、およびIL-13からなる群より選択され、一方さらに別のまたは代替的な実施形態では、機能的マーカーの応答は有意な肺容量(FEV1)である。
別の態様では、患者に有効量のFLAPモジュレータを投与することを含むロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状の予防または治療があり、この際、該患者は、以下：
i) 少なくとも1種のロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプについて患者をスクリーニングすること；および
ii) 少なくとも1種のロイコトリエン駆動炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること；および
ii) ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答について患者をモニターすること
により得られる情報を利用して同定される。さらなるまたは代替的な実施形態では、FLAPモジュレータはFLAP阻害剤である。さらなるまたは代替的な実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプはロイコトリエン経路遺伝子である。さらに別のまたは代替的な実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替的な実施形態では、ロイコトリエン駆動炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4、およびIL-13からなる群より選択され、一方さらに別のまたは代替的な実施形態では、機能的マーカーの応答は有意な肺容量(FEV1)である。さらなるまたは代替的な実施形態では、前記の3つの診断法によって得られる情報を、該情報を分析することによりFLAPモジュレータによる治療を必要とする患者、治療計画、および使用するFLAPモジュレータのタイプを同定するアルゴリズムに使用してもよい。
前述の態様のいずれにおいても、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状として、限定するものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、および内毒素ショックが挙げられる。
特定の化学用語
特に指定のない限り、本明細書および特許請求の範囲を含む本出願中で使用する以下の用語は、下記の定義を有するものとする。本明細書および添付の特許請求の範囲中で使用する場合、単数形「a」、「an」および「the」には、文脈上特に明示しない限り、複数の指示対象が含まれることに留意されたい。標準的な化学用語の定義は、参考資料、一例として、CareyおよびSundbergの「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.」Vols. A (2000)およびB (2001), Plenum Press, New Yorkに記載されている。特に指示しない限りは、当分野の技術範囲内にある質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術および薬理学の定法を用いる。
「アルコキシ」基は(アルキル)O-基を指し、アルキルは本明細書中に定義した通りである。
「アルキル」基は脂肪族炭化水素基を指す。そのアルキル部分は、「飽和アルキル」基(アルケンまたはアルキン部分を全く含有していないことを意味する)であってもよい。また、そのアルキル部分は「不飽和アルキル」部分(少なくとも1つのアルケンまたはアルキン部分を含有していることを意味する)であってもよい。「アルケン」部分は、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素炭素三重結合からなる基を指す。そのアルキル部分は、飽和・不飽和にかかわらず、分岐状、直鎖状、または環状をとりうる。
「アルキル」部分は、1〜10個の炭素原子を有していてもよい(本明細書中に出てきた場合はいつでも、「1〜10」などの数値範囲は所与の範囲内にある各整数を指す；例えば、「1〜10 個の炭素原子」は、アルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子などから最大10個の炭素原子から構成されていてもよいことを意味するが、本定義には数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在もまた含まれる)。また、アルキル基は1〜5個の炭素原子を有する「低級アルキル」でもありうる。本明細書中に記載した化合物のアルキル基を、「C1-C4アルキル」または似たような名称で表してもよい。一例を挙げると、「C1-C4アルキル」は、1〜4個の炭素原子がそのアルキル鎖中に存在すること、すなわち、該アルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチルからなる群より選択されることを示している。典型的なアルキル基としては、決して限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
用語「アルキルアミン」は、-N(アルキル)xHy基(xおよびyは、x=1、y=1およびx=2、y=0である群から選択される)を指す。x=2である場合、これらのアルキル基は一緒になって環式環系を形成していてもよい。
用語「アルケニル」は、アルキル基の最初の2個の原子が芳香族基の一部ではない二重結合を形成しているタイプのアルキル基を指す。つまり、アルケニル基は複数原子-C(R)=C-Rで始まる(式中のRは アルケニル基の残りの部分を指しており、同じであっても異なっていてもよい)。アルケニル基の非限定例としては、-CH=CH、-C(CH3)=CH、-CH=CCH3および-C(CH3)=CCH3が挙げられる。アルケニル部分は、分岐状、直鎖状、または環状(この場合、「シクロアルケニル」基とも呼ばれる)であってもよい。
用語「アルキニル」は、アルキル基の最初の2個の原子が三重結合を形成しているタイプのアルキル基を指す。つまり、アルキニル基は、複数原子-C≡C-R(式中のRはアルケニル基の残りの部分を指しており、同じであっても異なっていてもよい)で始まる。アルキニル基の非限定例としては、-C≡CH、-C≡CCH3および-C≡CCH2CH3が挙げられる。アルキニル部分の「R」部分は、分岐状、直鎖状、または環状であってもよい。
「アミド」は、式-C(O)NHRまたは-NHC(O)Rで表わされる化学部分であって、式中のRは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)およびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合)からなる群より選択される。アミドは、式(A)の化合物に結合することでプロドラッグを形成するアミノ酸またはペプチド分子であってもよい。本明細書中に記載した化合物上のアミンまたはカルボキシル側鎖はいずれもアミド化(amidified)することができる。かかるアミドを作製するための手順および具体的な基は当業者に公知であり、またGreeneおよびWuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999(その全内容は参照により本明細書中に含まれるものとする)などの情報源から容易に見つけることができる。
用語「芳香族」または「アリール」は、共役π電子系を持つ少なくとも1個の環を有する芳香族基を指しており、これには炭素環式アリール(例えば、フェニル)基と複素環式アリール(または「ヘテロアリール」または「複素芳香族」)基(例えば、ピリジン)の両方が含まれる。該用語には、単環式または縮合環多環式(すなわち、隣接する炭素原子の対を共有する複数の環)の基が含まれる。用語「炭素環式」は、1つ以上の共有結合によって閉じた環構造を含有しており、かつ該環の骨格を形成する原子が全て炭素原子である化合物を指す。従って、該用語により、炭素環式の環は、環骨格に炭素とは異なる原子が少なくとも1個含まれている複素環式の環と区別される。
用語「結合」または「単結合」は、2個の原子間の化学結合、または該結合により連結される原子がより大きな基礎構造(substructure)の一部であると考えられる場合には2つの部分の間の化学結合を指す。
「シアノ」基は-CN基を指す。
用語「シクロアルキル」は、炭素と水素のみを含有する単環式または多環式の基を指しており、飽和していても、部分的に不飽和であっても、または完全に不飽和であってもよい。シクロアルキル基としては、3〜10個の環原子を有する基が挙げられる。シクロアルキル基の実例としては、以下の部分：
Figure 0005327518
などが挙げられる。
用語「エステル」は、式-COORで表わされる化学部分を指し、式中のRは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)およびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合)からなる群より選択される。本明細書中に記載した化合物上のヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖はいずれもエステル化することができる。かかるエステルを作製するための手順および具体的な基は当業者に公知であり、またGreeneおよびWuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999(その全内容は参照により本明細書中に含まれるものとする)などの情報源から容易に見つけることができる。用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
用語「縮環ピロロ骨格(fused-pyrrolo scaffold)」は、本明細書中で使用する場合、次の化学構造
Figure 0005327518
を持つ部分を指し、該縮環ピロロ骨格としては、限定するものではないが、ピロロ-ピリジン、ピロロ-ピリミジン、ピロロ-ピラジン、およびピロロ-ピリダジンが挙げられる。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」には、1つ以上のハロ基またはそれらの組み合わせで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造が含まれる。用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」には、それぞれハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基が含まれる。
用語「ヘテロアルキル」「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」には、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはそれらの組み合わせから選択される骨格鎖原子を1個以上有する、置換されていてもよいアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が含まれる。
用語「ヘテロアリール」、または「複素芳香族」は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。N含有「複素芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子のうちの少なくとも1個が窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は縮合していてもしていなくてもよい。ヘテロアリール基の実例としては、次の部分：
Figure 0005327518
などが挙げられる。
用語「複素環」は、それぞれO、SおよびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する複素芳香族基およびヘテロ脂環式基を指し、各複素環基は4〜10個の原子をその環系に有するが、該基の環は2個の隣接するOまたはS原子を含有していないものとする。非芳香族複素環基にはその環系に原子を4個だけ有する基が含まれるが、芳香族複素環基はその環系に少なくとも5個の原子を必ず有する。複素環基には、ベンゾ縮合環系が含まれる。4員の複素環基の一例は、アゼチジニル(アゼチジンから得られる)である。5員の複素環基の一例はチアゾリルである。6員の複素環基の一例はピリジルであり、10員の複素環基の一例はキノリニルである。非芳香族複素環基の具体例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環基の具体例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、上記の基から得る場合、存在しうるならばC-結合型(C-attached)であってもN-結合型(N-attached)であってもよい。例えば、ピロールから得られる基は、ピロール-1-イル(N-結合型)であってもピロール-3-イル(C-結合型)であってもよい。さらに、イミダゾールから得られる基は、イミダゾール-1-イルまたはイミダゾール-3-イル(いずれもN-結合型)であってもイミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イルまたはイミダゾール-5-イル(全てC-結合型)であってもよい。複素環基には、ベンゾ縮合環系ならびにピロリジン-2-オンなどの 1つまたは2つのオキソ(=O)部分で置換された環系が含まれる。
「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。これらの基は、アリールまたはヘテロアリールと縮合していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の実例としては、以下：
Figure 0005327518
などが挙げられる。またヘテロ脂環式という用語には、単糖、二糖およびオリゴ糖を含むがこれらに限定されない炭水化物の全ての環形態も含まれる。
用語「員(の)環」にはあらゆる環状構造が含まれる。用語「員(の)」は、環を構成する骨格原子の数を表すものとする。従って、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピランおよびチオピランは6員環であり、シクロペンチル、ピロール、フラン、およびチオフェンは5員環である。
「イソシアナト」基は-NCO基を指す。
「イソチオシアナト」基は-NCS基を指す。
「メルカプチル」基は(アルキル)S-基を指す。
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、分子の一部となっているかまたは分子に付加された化学物質として認識されることが多い。
「スルフィニル」基は-S(=O)-Rを指し、式中のRは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)およびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合)からなる群より選択される。
「スルホニル」基は-S(=O)2-Rを指し、式中のRは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)およびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合)からなる群より選択される。
「チオシアナト」基は-CNS基を指す。
用語「置換されていてもよい」または「置換(された)」は、言及した基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シリル、ならびにアミノ、例えば、一置換および二置換アミノ基、ならびにそれらの保護誘導体から個別に独立して選択される1つ以上の追加の基で置換されていてもよいことを意味する。前記置換基の保護誘導体を形成しうる保護基は当業者に公知であり、上記のGreeneおよびWutsなどの参考文献中に見出すことができる。
本明細書中に提示した化合物は1つ以上の立体中心を持つものであってもよく、各中心はRまたはS配置で存在していてもよい。本明細書中に提示した化合物には、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態ならびにそれらの適当な混合物が全て含まれる。立体異性体は、必要に応じて、例えばキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離といった当分野で公知の方法により取得してもよい。
本明細書中に記載した方法および製剤には、式(A)の化合物のN-オキシド、結晶形態(多形としても知られる)、または製薬上許容しうる塩、ならびに同種の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用が含まれる。場合によっては、化合物は互変異性体として存在していてもよい。全ての互変異性体が本明細書中に提示した化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書中に記載した化合物は、水、エタノールなどといった製薬上許容しうる溶媒との溶媒和形態でも存在しうる。本明細書中に提示した化合物の溶媒和形態もまた、本明細書中に開示したものとみなす。
特定の医薬用語
製剤、組成物または成分に関する用語「許容しうる」は、本明細書中で使用する場合、治療を受ける被験体の全身の健康に持続的な悪影響を与えないことを意味する。
用語「アゴニスト」は、本明細書中で使用する場合、別の分子の活性または受容体部位の活性を増強する化合物、薬物、酵素活性化剤またはホルモンモジュレータなどの分子を指す。
用語「アンタゴニスト」は、本明細書中で使用する場合、別の分子の作用または受容体部位の活性を減弱または阻止する化合物、薬物、酵素阻害剤、またはホルモンモジュレータなどの分子を指す。
本明細書中で使用する用語「喘息」は、あらゆる原因(内因性、外因性、またはその両方；アレルギー性または非アレルギー性)の気道狭窄を伴う肺ガス流の変化を特徴とする、あらゆる肺の障害を指す。喘息という用語を1つ以上の形容詞と共に使用することにより原因を示してもよい。
用語「骨(の)疾患」は、本明細書中で使用する場合、不適当な骨の再形成、減少または増加、骨減少症、骨軟化症、骨線維症、およびパジェット病[Garcia, 「Leukotriene B4 stimulates osteoclastic bone resorption both in intro and in vivo」、J Bone Miner Res. 1996；11：1619-27]を含むがこれらに限定されない骨の疾患または症状を指す。
用語「心血管疾患」は、本明細書中で使用する場合、以下：不整脈；アテローム性動脈硬化症およびその続発症；狭心症；心筋虚血；心筋梗塞；心臓または血管の動脈瘤；血管炎、卒中；四肢、臓器、または組織の末梢閉塞性動脈疾患；脳、心臓または他の臓器もしくは組織の虚血後の再灌流傷害；内毒素、外科的、または外傷性のショック；高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常な血圧；ショック；血管収縮(例えば、片頭痛を伴うもの)；血管の異常、炎症、単一の臓器または組織に限局した機能不全[Lotzer Kら、「The 5-lipoxygenase pathway in arterial wall biology and atherosclerosis」、Biochim Biophys Acta 2005；1736：30-7；Helgadottir Aら、「The gene encoding 5-lipoxygenaseactivating protein confers risk of myocardial infarction and stroke」、Nat Genet. 2004 Mar；36(3)：233-9. Epub 2004 Feb 8；[Heise CE, Evans JFら、「Characterization of the human cysteinyl leukotriene 2 receptor」、J Biol Chem. 2000 Sep 29；275(39)：30531-6]を含むがこれらに限定されない心臓または血管またはその両方に影響を及ぼす疾患を指す。
用語「癌」は、本明細書中で使用する場合、制御不能な形で増殖し、時として転移する(広がる)傾向にある異常な細胞増殖を指す。癌のタイプとしては、限定するものではないが、固形腫瘍(例えば、膀胱、腸、脳、胸部、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織(リンパ腫)、卵巣、膵臓もしくは他の内分泌器官(甲状腺)、前立腺、皮膚(黒色腫)の固形腫瘍または血液の腫瘍(例えば、白血病)が挙げられる[Ding XZら、「A novel anti-pancreatic cancer agent, LY293111」、Anticancer Drugs. 2005 Jun；16(5)：467-73. Review；Chen Xら、「Overexpression of 5-lipoxygenase in rat and human esophageal adenocarcinoma and inhibitory effects of zileuton and celecoxib on carcinogenesis」、Clin Cancer Res. 2004 Oct 1；10(19)：6703-9]。
用語「担体」は、本明細書中で使用する場合、化合物の細胞または組織内への取り込みを促進する比較的毒性のない化合物または薬剤を指す。
「同時投与」といった用語は、本明細書中で使用する場合、選択した複数の治療薬を1人の患者に投与することを包含するものとし、また該薬剤を同一のもしくは異なる投与経路で、または同時にもしくは異なる時間に投与する治療計画を含むことを意図している。
用語「皮膚科の障害(dermatological disorder)」は、本明細書中で使用する場合、皮膚障害を指す。かかる皮膚科疾患としては、限定するものではないが、皮膚の増殖性または炎症性の障害、例えば、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、接触皮膚炎、湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレンラルソン症候群、蕁麻疹が挙げられる[Wedi Bら、「Pathophysiological role of leukotienes in dermatological diseases：potential therapeutic implications」、BioDrugs. 2001；15(11)：729-43]。
用語「希釈剤」は、目的の化合物を送達前に希釈するために使用する化合物を指す。また、希釈剤はより安定した環境を提供することができるため、希釈剤を使用して化合物を安定させることもできる。緩衝溶液(これによってもpHを調整するかまたは維持することができる)に溶かした塩(例えば、限定するものではないが、リン酸緩衝化生理食塩水)が当分野で希釈剤として利用されている。
用語「有効(な)量」または「治療上有効な量」は、本明細書中で使用する場合、治療する疾患または症状の兆候のうちの1つ以上をある程度まで緩和する、投与する薬剤または化合物の十分な量を指す。その結果は、疾患の症候、兆候、もしくは原因の低減および／もしくは軽減、または生物システムの他の所望の変更でありうる。例えば、治療に用いる場合の「有効(な)量」は、疾患の兆候の臨床的に有意な低減をもたらすのに必要な、本明細書中に開示した化合物を含む組成物の量である。個々の場合の適当な「有効」量は、用量漸増試験(dose escalation study)などの技術を利用して決定してもよい。
用語「増強する」または「増強」は、本明細書中で使用する場合、所望の効果をその効力または持続期間の点で高めるかまたは延長することを意味する。従って、治療薬の効果を増強するという点では、用語「増強」は、あるシステムに対する他の治療薬の効果を効力または持続期間の点で高めるかまたは延長する能力を指す。「増強に有効な量」は、本明細書中で使用する場合、所望のシステムにおいて別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
用語「酵素で切断されるリンカー」は、本明細書中で使用する場合、1種以上の酵素により分解されうる不安定または分解可能な連結を指す。
用語「線維症」または「線維化性障害」は、本明細書中で使用する場合、急性または慢性の炎症後に生じる、細胞および／または膠原質の異常な蓄積を伴う症状を指し、例として、限定するものではないが、心臓、腎臓、関節、肺、または皮膚などの個々の臓器または組織の線維症、ならびに特発性肺線維症および特発性間質性肺炎のような障害が挙げられる[Charbeneau RPら、「Eicosanoids：mediators and therapeutic targets in fibrotic lung disease」、Clin Sci (Lond). 2005 Jun；108(6)：479-91]。
用語「医原性」は、内科的または外科的治療により生じるかまたは悪化するロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の症状、障害、または疾患を意味する。
用語「炎症性障害」は、1種以上の痛みの徴候(有害物質の生成および神経の刺激による疼痛)、熱(血管拡張による熱)、発赤(血管拡張および血流量の増加による発赤)、腫脹(体液の過剰な流入または制限された流出による腫瘍)、ならびに機能の喪失(部分的または完全なもの、一時的または永久的なものでありうる機能喪失)を特徴とする疾患または症状を指す。炎症には多くの形態があり、例として、限定するものではないが、以下：のうちの1つ以上の炎症が挙げられる。急性、癒着性、委縮性、カタル性、慢性、硬変性、びまん性、播種性、滲出性、線維素性、線維性、局所性、肉芽腫性、過形成性(hyperplastic)、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、形成性(plastic)、増殖性(productive)、増殖性(proliferous)、偽膜性、化膿性(purulent)、硬化性、漿液形成性、漿液性、単純、特異性、亜急性、化膿性(suppurative)、中毒性、外傷性、および／または潰瘍性の炎症が挙げられる。炎症性障害としては、さらに、血管に影響を及ぼすもの(多発性動脈炎、側頭動脈炎)；関節に影響を及ぼすもの(関節炎：結晶性、骨-、乾癬性、反応性、リウマチ、ライター(Reiter’s))；胃腸管に影響を及ぼすもの(疾患)；皮膚に影響を及ぼすもの(皮膚炎)；または複数の臓器および組織に影響を及ぼすもの(全身性エリテマトーデス)が挙げられるが、これらに限定されない[Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16th Edition, Kasper DL,ら、編集；McGraw-Hill出版]。
用語「間質性膀胱炎」は、解剖学的な異常、感染症、毒素、外傷または腫瘍が原因ではない下腹部の不快感、頻繁なおよび時折の痛みを伴う排尿を特徴とする障害を指す[Bouchelouche Kら、「The cysteinyl leukotrine D4 receptor antagonst montelukast for the treatment of interstitial cystitis」、J Urol 2001；166：1734]。
用語「ロイコトリエン駆動メディエーター」は、本明細書中で使用する場合、細胞のロイコトリエン刺激の過剰な生成によって生じる、患者において産生されうる分子、例えば、一例としては、LTB4、LTC4、LTE4、システイニルロイコトリエン、単球炎症性タンパク質(MIP-1α)、インターロイキン-8(IL-8)、インターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-13(IL-13)、単球走化性タンパク質(MCP-1)、可溶性細胞接着分子(sICAM；可溶性ICAM)、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)、ならびに一般的な炎症分子、例えば、インターロイキン-6(Il-6)、C-反応性タンパク質(CRP)、および血清アミロイドAタンパク質(SAA)を指す。
用語「ロイコトリエン関連メディエーター」は、本明細書中で使用する場合、細胞のロイコトリエン刺激の過剰な生成に関連する、患者において産生されうる分子、例えば、一例としては、LTB4、LTC4、LTE4、システイニルロイコトリエン、単球炎症性タンパク質(MIP-1α)、インターロイキン-8(IL-8)、インターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-13(IL-13)、単球走化性タンパク質(MCP-1)、可溶性細胞接着分子(sICAM；可溶性ICAM)、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)、ならびに一般的な炎症分子、例えば、インターロイキン-6(Il-6)、C-反応性タンパク質(CRP)、および血清アミロイドAタンパク質(SAA)を指す。
用語「ロイコトリエン依存性」は、本明細書中で使用する場合、1種以上のロイコトリエンが存在しなければ生じない、または同程度までは生じない症状または障害を指す。
用語「ロイコトリエン介在性」は、本明細書中で使用する場合、ロイコトリエンの非存在下で生じる可能性があるものの、1種以上のロイコトリエンの存在下でも生じうる症状または障害を指す。
用語「ロイコトリエン反応性の患者」は、本明細書中で使用する場合、FLAP SNPもしくはハプロタイプの遺伝子型解析、またはロイコトリエン経路内の1つ以上の他の遺伝子の遺伝子型解析により、ならびに／あるいは別のロイコトリエンモジュレータ(例えば、一例としては、ジロートン(ジフロ(商標))、モンテルカスト(シングレア(商標))、プランルカスト(オノン(商標))、ザフィルルカスト(アコレート(商標)))に対する以前の陽性臨床反応による、および／または炎症細胞の過剰なロイコトリエン刺激を表す患者のロイコトリエン駆動メディエーターのプロフィールによる患者の表現型解析により、ロイコトリエンモジュレータ療法に好ましく反応する可能性が高いと同定された患者を指す。
用語「キット」および「製品」は同義語として使用する。
本明細書中に開示した化合物の「代謝物」は、該化合物が代謝される時に形成される該化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される該化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝(metabolized)」は、本明細書中で使用する場合、特定の物質が生物によって変更される過程(例えば、限定するものではないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応)の合計を指す。従って、酵素は化合物に特異的な構造変化をもたらすものであってもよい。例えば、シトクロムP450は種々の酸化および還元反応を触媒するが、一方でウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは活性化グルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフィドリル基への転移を触媒する。代謝に関するさらなる情報はThe Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)から得ることができる。本明細書中に開示した化合物の代謝物は、化合物を被投与体に投与して該被投与体から得た組織サンプルを分析することにより、または化合物を肝細胞と共にin vitroでインキュベートして得られた化合物を分析することにより、同定することができる。いずれの方法も当分野では周知である。
用語「モジュレート」は、本明細書中で使用する場合、標的と直接的または間接的に相互作用することにより、標的の活性を変更する(例えば、一例としては、標的の活性を増強するか、標的の活性を阻害するか、標的の活性を制限するか、または標的の活性を拡張する)ことを意味する。
用語「モジュレータ」は、本明細書中で使用する場合、標的と直接的または間接的に相互作用する分子を指す。相互作用としては、限定するものではないが、アゴニストとアンタゴニストとの相互作用が挙げられる。
用語「神経形成性疾患(neurogenerative disease)」または「神経系障害」は、本明細書中で使用する場合、脳、脊髄または末梢神経系の構造または機能が変化する症状、例えば、限定するものではないが、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、多発性硬化症、神経障害、パーキンソン病、鈍的または外科的外傷後にみられるもの(例えば、術後認知機能障害および脊髄または脳幹の損傷)、ならびに変性椎間板疾患および坐骨神経痛などの障害の神経学的側面を指す。頭字語「CNS」は、中枢神経系、すなわち、脳および脊髄の障害を指す[Sugaya Kら、「New anti-inflammatory treatment strategy in Alzheimer's disease」、Jpn J Pharmacol. 2000 Feb；82(2)：85-94；Yu GLら、「Montelukast, a cysteinyl leukotriene receptor-1 antagonist, dose- and time-dependently protects against focal cerebral ischemia in mice」、Pharmacology. 2005 Jan；73(1)：31-40. Epub 2004 Sep 27；[Zhang WPら、「Neuroprotective effect of ONO-1078, a leukotriene receptor antagonist, on focal cerebral ischemia in rats」、Acta Pharmacol Sin. 2002 Oct；23(10)：871-7]。
用語「眼疾患(ocular disease)」または「眼科疾患(ophthalmic disease)」は、本明細書中で使用する場合、一方の目または両眼および恐らくはその周辺組織にも影響を及ぼす疾患を指す。眼または眼科疾患としては、限定するものではないが、結膜炎、網膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、乳頭結膜炎が挙げられる[Toriyama S.,「Effects of leukotriene B4 receptor antagonist on experimental autoimmune uveoretinitis in rats」、Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2000 Jun；104(6)：396-40；[Chen Fら、「Treatment of S antigen uveoretinitis with lipoxygenase and cyclo-oxygenase inhibitors」、Ophthalmic Res. 1991；23(2)：84-91]。
「製薬上許容しうる」と言えば、本明細書中で使用する場合、化合物の生物学的活性または特性を無効にすることがなく、かつ比較的毒性のない担体または希釈剤などの物質を指す。すなわち、該物質は、望ましくない生物学的効果をもたらすことなく、または該物質が含まれている組成物の構成成分と有害な形で相互作用することなく、個体に投与することができる。
用語「製薬上許容しうる塩」は、投与した生物に有意な刺激を与えず、かつ該化合物の生物学的活性および特性を無効にすることがない化合物の製剤を指す。製薬上許容しうる塩は、式(A)の化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などいった酸と反応させることにより取得してもよい。また、製薬上許容しうる塩は、式(A)の化合物を塩基と反応させて塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩)、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンなどの有機塩基の塩、およびアルギニン、リジンなどといったアミノ酸との塩を形成させることにより、または当分野で公知の他の方法により取得してもよい。
本明細書中で使用する用語「医薬組み合わせ(pharmaceutical combination)」は、2種以上の活性成分の混合または組み合わせによって得られ、該活性成分の固定および非固定の組み合わせの両方を含む製品である。用語「固定の組み合わせ(fixed combination)」は、活性成分例えば、式(1)の化合物および助剤(co-agent)の両方を、単一の構成要素または投与量の形で同時に患者に投与することを意味する。用語「非固定の組み合わせ(non-fixed combination)」は、活性成分、例えば、式(1)の化合物および助剤を、別個の構成要素として同時に、並行してまたは連続して(介在時間の制約は特になし)患者に投与することを意味しており、かかる投与によって患者体内において2つの化合物の有効なレベルが提供される。また、後者は、カクテル療法、例えば、3種以上の活性成分の投与にも適用される。
用語「医薬組成物」は、式(A)の化合物と他の化学的構成成分、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤との混合物を指す。医薬組成物は、化合物の生物への投与を容易にする。化合物を投与する多数の技術が当分野に存在し、例えば、限定するものではないが、以下：静脈内、経口、エアロゾル、非経口、点眼(ophthalmic)、肺および局所投与が挙げられる。
「プロドラッグ」は、in vivoで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、場合によっては親薬物よりも投与しやすい場合があるため、有用であることが多い。例えば、プロドラッグは経口投与により生物学的に利用可能であるが、その親薬物はそうではない場合がある。また、プロドラッグは、親薬物よりも医薬組成物への溶解度が改善されている場合がある。プロドラッグの一例は、限定するものではないが、水溶性が移動に不利となる細胞膜を介した送達を容易にするためにエステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、一旦水溶性が有利である細胞内に入るとその後は代謝的に加水分解されてカルボン酸、活性体(active entity)となる式(A)の化合物である。プロドラッグのさらなる具体例として、酸性基に結合された短ペプチド(ポリアミノ酸)が挙げられ、該ペプチドが代謝されると活性部分が現れる。
用語「呼吸器疾患」は、本明細書中で使用する場合、呼吸に関与する器官、例えば、鼻、咽頭、喉頭、気管、気管支、および肺に影響を及ぼす疾患を指す。呼吸器疾患としては、限定するものではないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性の喘息、アスピリン感受性の喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、例えば、慢性気管支炎もしくは肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症、および低酸素症が挙げられる[Evans JF,「The Cysteinyl Leukotriene (CysLT) Pathway in Allergic Rhinitis」、Allergology International 2005；54：187-90)；Kemp JP., 「leukotriene receptor antagonists for the treatment of asthma」、IDrugs. 2000 Apr；3(4)：430-41；Riccioni Gら、「Effect of the two different leukotriene receptor antagonists, montelukast and zafirlukast, on quality of life：a 12-week randomized study」、Allergy asthma Proc. 2004 Nov-Dec；25(6)：445-8]。
用語「被験体」または「患者」には、哺乳動物および非哺乳動物が含まれる。哺乳動物の具体例としては、限定するものではないが、哺乳動物綱のメンバー：ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジー、ならびに他の類人猿およびサル種；家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；家庭内動物、例えば、ウサギ、イヌおよびネコ；実験動物、例えば、ラット、マウスおよびモルモットといった齧歯類などが挙げられる。非哺乳動物の具体例としては、限定するものではないが、トリ、魚などが挙げられる。本明細書中に記載した方法および組成物のある実施形態では、哺乳動物はヒトである。
用語「治療する」、「治療(treating)」または「治療(treatment)」には、本明細書中で使用する場合、疾患もしくは症状兆候を軽減、寛解もしくは改善すること、追加の兆候を予防すること、兆候の根底にある代謝の原因を改善もしくは予防すること、疾患もしくは症状を抑制すること、例えば、疾患もしくは症状の進行を止めること、疾患もしくは症状を緩和すること、疾患もしくは症状を退行させること、疾患もしくは症状に起因する状態を緩和すること、または疾患もしくは症状の兆候を予防的および／もしくは治療的に阻止することが含まれる。
本明細書中に記載した方法および組成物の他の目的、特徴および利点は、後述の詳細な説明から明らかとなろう。しかし、この詳細な説明を参照すれば本発明の精神および範囲内にある様々な変更および改変が当業者には自明なものとなることから、詳細な説明および具体的な実施例は、具体的な実施形態を表しているとはいえ単なる例示にすぎないことが理解されよう。特許、特許出願、および刊行物を含む本明細書中で引用した全ての参考文献は、それらの全内容が参照により本明細書中に含まれるものとする。
発明の詳細な説明
例示的な生物学的活性
ロイコトリエン(LT)は、細胞膜からのアラキドン酸の遊離ならびに5-リポキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質、LTA4ヒドロラーゼおよびLTC4シンターゼの作用によるロイコトリエンへの変換によって産生される、強力な収縮性の炎症メディエーターである。ロイコトリエン合成経路、または5-リポキシゲナーゼ経路は、アラキドン酸がロイコトリエンLTB4、またはシステイニルロイコトリエン、LTC4、LTD4、およびLTE4に変換される一連の酵素反応を含む。該経路は主に核膜に存在し、以前に記載されている。一例として、Wood, JWら、J. Exp. Med., 178：1935-1946, 1993；Peters-Golden, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157：S227-S232,1998；Drazenら編、Five-Lipoxygenase Products in asthma, Lung Biology in Health and Disease Series, Vol. 120, Chs. 1, 2, および7, Marcel Dekker, Inc. NY, 1998を参照されたい。ロイコトリエン合成経路専用のタンパク質成分としては、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質、LTA4ヒドロラーゼ、およびLTC4シンターゼが挙げられる。ロイコトリエンの合成については文献、例えば、SamuelssonらによるScience, 220, 568-575, 1983；Peters-Golden,「Cell Biology of the 5-Lipoxygenase Pathway」Am J Respir Crit Care Med 157：S227-S232 (1998)に記載されている。ロイコトリエンは、好酸球、好中球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ、単球および肥満細胞を含む種々の細胞によりアラキドン酸から直接合成される。例えば活性化好中球由来の過剰なLTA4は、経細胞経路により細胞内に入る。体内の殆どの細胞はLTA4ヒドロラーゼを持っているので、LTB4を産生することができる。血小板および内皮細胞はLTC4シンターゼを持っているので、経細胞経路によりLTA4が呈示されればLTC4を作ることができる。
アラキドン酸は多価不飽和脂肪酸であり、主に体の細胞の膜に存在する。細胞外部からの炎症性刺激の提示があれば、カルシウムが放出されてホスホリパーゼA2(PLA2)および5-LOに結合する。細胞活性化によりPLA2および5-LOの細胞質から小胞体および／または核膜への移行が生じ、FLAPの存在下で遊離アラキドン酸が5-HPETE中間体を経てエポキシドLTA4に変換される。細胞型によっては、LTA4は核結合(nuclear-bound)LTC4シンターゼによりLTC4に、または細胞質LTA4ヒドロラーゼの作用によりLTB4に、速やかに変換される場合がある。LTB4は未同定の輸送体により細胞から輸送され、他の細胞、またはそれらが作られた細胞を、2種のGタンパク質共役受容体(GPCR)、すなわちBLT1RまたはBLT2Rのうちの一方との高親和性結合を介して活性化する場合がある。LTC4はMRP-1アニオンポンプを介して血液に輸送され、γ-グルタミルトランスペプチダーゼの作用により急速にLTD4に変換され、その後LTD4はジペプチダーゼの作用によりLTE4に変換される。LTC4、LTD4およびLTE4はまとめてシステイニルロイコトリエン(以前はアナフィラキシー遅延反応物質、SRS-Aと呼ばれていたもの)と呼ばれる。システイニルロイコトリエンは、他の細胞、またはそれらが作られた細胞を、2種のGPCR、すなわちCysLT1RまたはCysLT2Rのうちの一方との高親和性結合を介して活性化する。CysLT1受容体はヒト気道の好酸球、好中球、マクロファージ、肥満細胞、B-リンパ球および平滑筋に見られ、気管支収縮を誘発する。Zhuら、Am J Respir Cell Mol Biol Epub Aug 25 (2005)。CysLT2受容体は、ヒト気道の好酸球、マクロファージ、肥満細胞、ヒト肺血管系にある(Figueroaら、Clin Exp Allergy 33：1380-1388 (2003))。
疾患または症状におけるロイコトリエンの関与
疾患におけるロイコトリエンの関与については、文献に詳しく記載されている。例えば、BusseによるClin. Exp. Allergy 26：868-79, 1996；O’Byrne, Chest 111(Supp. 2)：27S-34S, 1977；Sheftell, F.D.ら、Headache, 40：158-163, 2000；Klicksteinら、J. Clin. Invest., 66：1166-1170, 1950；Davidsonら、Ann. Rheum. Dis., 42：677-679, 1983を参照されたい。ロイコトリエンはヒト皮膚の顕著な炎症反応を引き起こす。ヒトの疾患におけるロイコトリエンの関与の証拠が乾癬で見つかっており、この時はロイコトリエンが乾癬病巣で検出された(Kragballeら、Arch. Dermatol., 119：548-552, 1983)。
例えば、炎症反応は、局所血管における3種類の変化を反映していると提唱されている。最初の変化は血管径の増加であり、このため特に小血管の表面に沿って局所血流量が増加し、体温の上昇、発赤および血流速度の減少が起こる。2つ目の変化は、循環白血球の結合を促進する接着分子を発現する血管内皮細胞の活性化である。緩慢な血流と誘導された接着分子とが同時に存在することで、白血球が内皮に付着して組織に入り込む(この過程は血管外遊走として知られている)ことが可能となる。これらの変化は、活性化マクロファージにより産生されたサイトカインおよびロイコトリエンにより惹起される。炎症が起きた時点で感染部位に誘引される最初の細胞は通常、好中球である。より多くの組織マクロファージへと分化する単球がこれに続く。炎症の終盤では、他の白血球、例えば好酸球およびリンパ球もまた感染部位に入り込む。局所血管における3つ目の主な変化は、血管透過性の亢進である。血管壁の内側を覆う内皮細胞は堅く連結し合うのではなく分離し、体液およびタンパク質の血液からの除去とそれらの組織中への蓄積を招く(Janewayら、Immunobiology：the immune system in health and disease, 5th ed., Garland Publishing, New York, 2001を参照されたい)。
LTB4は摘出された気管および肺実質の比較的弱い収縮を引き起こすが、これらの収縮はシクロオキシゲナーゼの阻害剤により部分的にブロックされ、このことは、収縮がプロスタグランジンの遊離に伴うものであることを示唆している。とは言え、LTB4は強力な好酸球および肥満細胞の前駆体の強力な走化性物質であることが分かっており、またLTB4受容体BLT1-/-ノックアウトマウスは好酸球性炎症およびT細胞によるアレルギー性気道過敏から保護される(Miyaharaら、J Immunol 174：4979-4784；(Wellerら、J Exp Med 201：1961-1971(2005))。
ロイコトリエンC4およびD4は強力な平滑筋収縮物質であり、ヒトを含む様々な種の気管支収縮を促す(Dahlenら、Nature, 288：484-486, 1980)。これらの化合物には、冠動脈血管を狭窄させて心拍出効率を低下させる著明な血行動態的効果がある(Biology of LeukotrienesのMaroneら編、By R. LeviおよびR.D. Krell, Ann. New York Acad. Sci. 524：321-333, 1988)。ロイコトリエンは血管収縮薬としても働くが、異なる血管床では顕著な差異が存在する。ロイコトリエンが心筋虚血後の心再灌流傷害の一因であることを示唆する報告がある(BarstおよびMullane, Eur. J. Pharmacol., 114：383-387, 1985；Sasakiら、Cardiovasc. Res., 22：142-148, 1988)。LTC4およびLTD4は、恐らくはCysLT2受容体および恐らくは他の未定義のCysLT受容体の活性化を介して血管内皮細胞の退縮を促すことにより、血管透過性を直接亢進させる[Lotzerら、Arterioscler Thromb Vasc Biol 23：e32-36.(2003)]。LTB4は2種のアテローム性硬化のマウスモデル、すなわち低密度受容体リポタンパク質受容体欠損(LDLr-/-)およびアポリポタンパク質E-欠乏(ApoE-/-)マウスにおいてアテローム性硬化の進行を早める(Aielloら、Arterioscler Thromb Vasc Biol 22：443-449 (2002)；Subbaraoら、Arterioscler Thromb Vasc Biol 24：369-375 (2004)；Hellerら、Circulation 112：578-586 (2005)。また、LTB4がヒト単球走化性タンパク質(MCP-1)、アテローム性硬化の進行の既知エンハンサーを増大させることも分かっている(Huangら、Aterioscler Thromb Vasc Biol 24：1783-1788 (2004)。
FLAPは5-リポキシゲナーゼと協力してロイコトリエン合成経路の第一段階を実行するので、ロイコトリエン合成経路におけるFLAPの役割は重要である。従って、ロイコトリエン合成経路は、例として血管系および炎症性の障害、増殖性の疾患、および非癌性の障害を含むロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状の治療に役立つ化合物に多数の標的を提供する。
本明細書中に記載した方法、化合物、医薬組成物および医薬を利用して治療するロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の症状としては、限定するものではないが、骨の疾患および障害、心血管系の疾患および障害、炎症性の疾患および障害、皮膚科の疾患および障害、眼の疾患および障害、癌ならびに他の増殖性の疾患および障害、呼吸器の疾患および障害、ならびに非癌性の障害が挙げられる。
治療の選択肢
ロイコトリエンは、喘息患者の気道の炎症の一因であることが知られている。モンテルカスト(シングレア(商標))などのCysLT1受容体アンタゴニストは、喘息およびアレルギー性鼻炎に有効であることがわかっている[Reissら、Arch Intern Med 158：1213-1220 (1998)；Phillipら、Clin Exp Allergy 32：1020-1028 (2002)]。CysLT1Rアンタゴニストであるプランルカスト(オノン(商標))およびザフィルルカスト(アコレート(商標))もまた、喘息に有効であることが分かっている。
ロイコトリエン生成を抑えるために、喘息に効力を示す5-リポキシゲナーゼ阻害剤ジロートン(ジフロ(商標))を含む多数の薬物が設計されている(Israelら、Ann Intern Med 119：1059-1066 (1993))。5-リポキシゲナーゼ阻害剤ZD2138は、アスピリン誘発性の喘息によって生じるFEV1の低下の阻止に効力を示した(Nasserら、Thorax, 49；749-756 (1994)）。以下のロイコトリエン合成阻害剤は喘息に効力を示す：MK-0591、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)の特異的阻害剤、Brideauら、Ca. J. Physiol. Pharmacol. 70：799-807 (1992)., MK-886、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)の特異的阻害剤、Friedmanら、Am Rev Respir Dis., 147：839-844 (1993)、およびBAY X1005、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)の特異的阻害剤、Fructmannら、Agents Actions 38：188-195 (1993)。
FLAPを阻害すると、単球、好中球および血管の炎症に関与する他の細胞由来のLTB4が減少し、その結果、アテローム性硬化の進行が抑えられる。FLAP阻害剤MK-886は、ブタ頸動脈損傷モデルにおいて血管形成術後の血管収縮反応を抑えることが分かっている。(Provostら、Brit J Pharmacol 123：251-258 (1998))。またMK-886は、ラット内皮損傷光化学モデルにおいて大腿動脈内膜過形成を抑制することも分かっている(Kondoら、Thromb Haemost 79：635-639 (1998))。5-リポキシゲナーゼ阻害剤ジロートンはマウスモデルで腎虚血を軽減することが示されている(Nimeshら、Mol Pharm 66：220-227 (2004))。
FLAPモジュレータは、一例として、(i)炎症(例えば、Leff ARら、「Discovery of leukotriens and the development of antileukotriene agents」、Ann Allergy asthma Immunol 2001；86 (Suppl 1)4-8；Riccioni Gら、「Advances in therapy with antileukotriene drugs」、Ann Clin Lab Sci. 2004, 34(4)：379-870を参照されたい)；(ii)呼吸器疾患、例えば、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性の喘息、アスピリン感受性の喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息(例えば、Riccioniら、Ann. Clin. Lab. Sci., v34, 379-387 (2004)を参照されたい)；(iii)慢性閉塞性肺疾患、例えば、慢性の気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性の肺線維症および／または気道炎症ならびに嚢胞性線維症(例えば、Kostikas Kら、「Leukotriene V4 in exhaled breath condensate and sputum supernatant in patients with COPD and asthma」、Chest 2004；127：1553-9を参照されたい)；(iv)疾患または症状における粘膜分泌の増加および／または浮腫(例えば、Shahab Rら、「Prostaglandins, leukotrienes, and perennial rhinitis」、J Laryngol Otol., 2004；118；500-7を参照されたい)；(v)血管収縮、アテローム性動脈硬化症ならびにその合併症である心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、脈管炎および卒中(例えば、Jalaら、Trends in Immunol., v25, 315-322 (2004)およびMehrabianら、Curr. Opin. Lipidol., v14, 447-457 (2003)を参照されたい)；(vi)臓器虚血後の臓器再灌流傷害および／または内毒素ショックの軽減(例えば、Matsui N, Fukuishi N, Fukuyama Y, Yasui Y, Akagi M.,「Protective effect of the 5-lipoxygenase inhibitor ardisiaquinone A on hepatic ischemia-reperfusion injury in rats」、Planta Med. 2005 Aug；71(8)：717-20を参照されたい)；(vii)血管の収縮の軽減(例えば、Stanke-Labesque Fら、「Inhibition of leukotriene synthesis with MK-886 prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contraction in L-NAME-treated rats」、Br J Pharmacol. 2003 Sep；140(1)：186-94を参照されたい)；(viii)血圧上昇の低下または予防(例えば、Stanke-Labesque Fら、「Inhibition of leukotriene synthesis with MK-886 prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contraction in L-NAME-treated rats」、Br J Pharmacol. 2003 Sep；140(1)：186-94, およびWalch L, Norel X, Back M, Gascard JP, Dahlen SE, Brink C., 「Pharmacological evidence for a novel cysteinyl-leukotriene receptor subtype in human pulmonary artery smooth muscle」、Br J Pharmacol. 2002 Dec；137(8)：1339-45を参照されたい)；(ix)好酸球および／または好塩基球および／または樹状細胞および／または好中球および／または単球の動員の予防(例えば、Miyahara N, Takeda K, Miyahara S, Taube C, Joetham A, Koya T, Matsubara S, Dakhama A, Tager AM, Luster AD, Gelfand EW., 「Leukotriene B4 receptor-1 is essential for allergen-mediated recruitment of CD8+ T cells and airway hyperresponsiveness」、Immunol. 2005 Apr 15；174(8)：4979-84を参照されたい)；(x)異常な骨の再形成、減少または増加、例えば、骨減少症、骨粗しょう症、パジェット病、癌および他の疾患(例えば、Anderson GI, MacQuarrie R, Osinga C, Chen YF, Langman M, Gilbert R.,「Inhibition of leukotriene function can modulate particulate-induced changes in bone cell differentiation and activity」、Biomed Mater Res. 2001；58(4)：406-140を参照されたい)；(xi) 眼の炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタル、ならびに乳頭結膜炎(例えば、Lambiaseら、Arch. Opthalmol., v121, 615-620 (2003)を参照されたい)；(xii)CNS障害、例えば、限定するものではないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、脳虚血、網膜虚血、術後の認知障害、片頭痛(例えば、de Souza Carvalho D, Fragoso YD, Coelho FM, Pereira MM.,「asthma plus migraine in childhood and adolescence：prophylactic benefits with leukotriene receptor antagonist」、Headache. 2002 Nov-Dec；42(10)：1044-7；Sheftell F, Rapopo
rt A, Weeks R, Walker B, Gammerman I, Baskin S., 「Montelukast in the prophylaxis of migraine：a potential role for leukotriene modifiers”, Headache. 2000 Feb；40(2)：158-63を参照されたい)；(xiii)末梢神経障害／神経因性疼痛、脊髄損傷(例えば、Akpek EA, Bulutcu E, Alanay A, Korkusuz P, Acaroglu E, Kilinc K, Ors U., 「A study of adenosine treatment in experimental acute spinal cord injury. Effect on arachidonic acid metabolites」、Spine. 1999 Jan 15；24(2)：128-32を参照されたい)、脳浮腫および頭部損傷；(xiv)癌、例えば、限定するものではないが、膵癌および他の固形または血液系の腫瘍(例えば、PoffおよびBalazy, Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy, v3, 19-33 (2004)ならびにSteeleら、Cancer Epidemiology & Prevention, v8, 467-483 (1999)を参照されたい)；(xv)内毒素ショックおよび敗血症性ショック(例えば、Leite MS, Pacheco P, Gomes RN, Guedes AT, Castro-Faria-Neto HC, Bozza PT, Koatz VL.,「Mechanisms of increased survival after lipopolysaccharide-induced endotoxic shock in mice consuming olive oil-enriched diet」、Shock. 2005 Feb；23(2)：173-8を参照されたい)；(xvi)関節リウマチおよび変形性関節症(例えば、Alten R, Gromnica-Ihle E, Pohl C, Emmerich J, Steffgen J, Roscher R, S
igmund R, Schmolke B, Steinmann G.,「Inhibition of leukotriene B4-induced CD11B/CD18 (Mac-1) expression by BIIL 284, a new long acting LTB4 receptor antagonist, in patients with rheumatoid arthritis」、Ann Rheum Dis. 2004 Feb；63(2)：170-6を参照されたい)；(xvii)一例として、慢性胃炎、好酸球性胃腸炎、および胃の運動機能障害を含むGI疾患の増加の予防(例えば、Gyomberら、J Gastroenterol Hepatol., v11,922-927 (1996)；Quack Iら、BMC Gastroenterol v18,24 (2005)；Cuzzocrea S, Rossi A, Mazzon E, Di Paola R, Genovese T, Muia C, Caputi AP, Sautebin L.,「5-Lipoxygenase modulates colitis through the regulation of adhesion molecule expression and neutrophil migration」、Lab Invest. 2005 Jun；85(6)：808-22を参照されたい)；(xviii)一例として、糸球体腎炎、シクロスポリン腎毒性腎虚血再灌流を含む腎疾患(例えば、Guaschら、Kidney Int.,v56, 261-267；Butterlyら、v 57, 2586-2593 (2000)；Guasch Aら、「MK-591 acutely restores glomerular size selectivity and reduces proteinuria in human glomerulonephritis」、Kidney Int. 1999；56：261-7；Butterly DWら、「A role for leukotrienes in cyclosporine nephrotoxicity」、Kidney Int. 2000；57：2586-93を参照されたい)；(xix)急性または慢性の腎不全の予防または治療(例えば、Maccarrone Mら、「Activation of 5-lipoxygenase and related cell membrane lipoperoxidation in hemodialysis patients」、J Am Soc Nephrol. 1999；10：1991-6を参照されたい)；(xx)II型糖尿病(例えば、Valdivielsoら、v16, 85-94 (2003)を参照されたい)；(xxi)急性腎盂腎炎の腎臓といった1種以上の実質臓器または組織内の急性感染症の炎症的側面の減弱(例えば、Tardif M, Beauchamp D, Bergeron Y, Lessard C, Gourde P, Bergeron MG. L-651,392, 「A potent leukotriene inhibitor, controls inflammatory process in Escherichia coli pyelonephritis」、Antimicrob Agents Chemother. 1994 Jul；38(7)：1555-60を参照されたい)；(xxii)好酸球の動員または活性化を伴う急性または慢性の障害の予防または治療(例えば、Quack Iら、「Eosinophilic gastroenteritis in a young girl-long term remission under montelukast」、BMC Gastroenterol., 2005；5：24を参照されたい)；(xxiii)非ステロイド性抗炎症薬(例えば、選択的または非選択的シクロオキシゲナーゼ-1または-2阻害剤)によって引き起こされる胃腸管の急性もしくは慢性のびらん性疾患または運動機能障害の予防または治療(例えば、Marusova IBら、「Potential gastroprotective effect of CysLT1 receptor blocker sodium montelukast in aspirin-induced lesions of the rat stomach mucosa」、Eksp Klin Farmakol, 2002；65：16-8およびGyomber Eら、「Effect of lipoxygenase inhibitors and leukotriene antagonists on acute and chronic gastric haemorrhagic mucosal lesions in ulcer models in the rat」、J. Gastroenterol. Hepatol., 1996, 11, 922-7を参照されたい)およびMartin Stら、「Gastric motor dysfunction：is eosinophilic mural gastritis a causative factor?」、Eur J Gastroenterol. Hepatol., 2005, 17：983-6；(xxiv)II型糖尿病の治療(例えば、Valdivielso JM, Montero A, Badr KF, Munger KA., 「Inhibition of 5-lipoxygenase activating protein decreases proteinuria in diabetic rats」、J Nephrol. 2003 Jan-Feb；16(1)：85-94；Parlapiano C, Danese C, Marangi M, Campana E, Pantone P, Giovanniello T, Zavattaro E, Sanguigni S.,「The relationship between glycated hemoglobin and polymorphonuclear leukocyte leukotriene B4 release in people with diabetes mellitus」、Diabetes Res Clin Pract. 1999 Oct；46(1)：43-5を参照されたい；(xxv)一例として家族性地中海熱を含むメタボリックシンドロームの治療(例えば、Bentancur AG, Naveh N, Lancri J, Selah BA, Livneh A.,「Urine leukotriene B4 in familial Mediterranean fever」、Clin Exp Rheumatol. 2004 Jul-Aug；22(4 Suppl 34)：S56-8を参照されたい)；ならびに(xxvi)肝腎症候群の治療(例えば、Capella GL.,「Anti-leukotriene drugs in the prevention and treatment of hepatorenal syndrome」、Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2003 Apr；68(4)：263-5を参照されたい]を含む、種々の疾患または症状の治療に使用されている。
幾つかのFLAP阻害剤が以前に記載されている(Gillardら、Can. J. Physiol. Pharmacol., 67, 456-464, 1989；Evansら、Molecular Pharmacol., 40, 22-27, 1991；Brideauら、Can. J. Physiol. Pharmacol., Musserら、J. Med. Chem., 35, 2501-2524, 1992；Steinhilber, Curr. Med. Chem. 6(1)：71-85, 1999；Riendeau, Bioorg Med Chem Lett., 15(14)：3352-5, 2005；Flamandら、Mol. Pharmacol. 62(2)：250-6, 2002；Folcoら、Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161(2 Pt 2)：S112-6, 2000；Hakonarson, JAMA, 293(18)：2245-56, 2005)。
ロイコトリエン合成経路阻害剤の同定
単独で、または他の薬物と組み合わせると有効であり、かつ負の副作用が最小となる新規FLAP阻害剤の開発および試験は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状を治療するのに有益である。本明細書中に記載したロイコトリエン合成経路の阻害剤は、該経路のあらゆる段階を標的としてロイコトリエンの生成を予防するかまたは抑えることができる。かかるロイコトリエン合成阻害剤は、一例として、FLAP、または5-LOのレベルで阻害してロイコトリエン経路において様々な生成物の生成を最小限に抑えることにより、細胞内で利用されるそうした化合物の量を減らすことができる。ロイコトリエン合成阻害剤は、ロイコトリエン合成経路内のタンパク質に結合するそれらの能力を基に同定することができる。例えば、FLAP阻害剤は、FLAPへのそれらの結合を基に同定することができる。
化合物
式(A)の化合物：
式(A)：
Figure 0005327518
〔式中、
各AはNまたはCR5から独立して選択され、かつ各A'はC-Z-Y、NまたはCR5であるが、一方のA'はC-Z-Yでありかつ他方のA'はNまたはCR5であるものとし、またA由来のN基の数とA'由来のN基の数の和は1または2であるものとし；
Zは、結合、CR1=CR1、-C≡C-、C(R2)n、C(R1)2O、OC(R1)2、C(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2、C(R1)2NH、NHC(R1)2、C(R2)2C(R1)2O、C(R1)2OC(R1)2、OC(R1)2C(R2)2、C(O)NH、NHC(O)から選択され、各R1は独立してH、CF3、または置換されていてもよい低級アルキルであり；また各R2は独立してH、OH、OMe、CF3、または置換されていてもよい低級アルキルであり；mは0、1または2であり；nは0、1、2、または3であり；
Yは、-L1-(置換もしくは無置換の複素環)、-L1-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは無置換のアリール)または-L1-C(=NR3)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR3)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であって；
R3は、H、-S(=O)2R4、-S(=O)2NH2 -C(O)R4、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから独立して選択され；
各R4は、H、置換もしくは無置換の低級アルキル、置換もしくは無置換の低級シクロアルキルから独立して選択されるか；
または2つのR4基は一緒になって5-、6-、7-、もしくは8-員の複素環を形成していてもよく；そして
あるいはR3およびR4基は一緒になって5-、6-、7-、もしくは8-員の複素環を形成していてもよく；
L1は結合、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキルであり；
R6は、H、L2-(置換もしくは無置換のアルキル)、L2-(置換もしくは無置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは無置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは無置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは無置換の複素環)、L2-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは無置換のアリール)であって、L2は結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、または-(置換もしくは無置換のC2-C6アルケニル)であり；
R7はL3-X-L4-Gであって、
Xは、結合、O、-C(=O)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-NR8、-NHC(O)、-C(O)NH、-NR8C(O)、-C(O)NR8、-S(=O)2NH、-NHS(=O)2、-S(=O)2NR8-、-NR8S(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR8-、-NR8C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、またはC(=NR10)O-であり；
L3は、結合、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のシクロアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換の複素環であり；
L4は、結合、置換されていてもよいかもしくは無置換のアルキル、置換されていてもよいかもしくは無置換のシクロアルキル、置換されていてもよいかもしくは無置換のアルケニル、置換されていてもよいかもしくは無置換のアルキニルであり；
Gは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、CN、 N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-C(O)R8、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは無置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは無置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは無置換のアリール)であって、L5は-NHC(O)O、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であるか；
あるいはGはW-G1であって、Wは置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環または置換もしくは無置換のヘテロアリールでありかつG1はH、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、CN、N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-CONH2、-CONHR8、または-CON(R8)2であり；
各R8は、置換もしくは無置換の低級アルキル、置換もしくは無置換の低級シクロアルキルから独立して選択され；
各R9は、H、置換もしくは無置換の低級アルキル、置換もしくは無置換の低級シクロアルキルから独立して選択されるか、または2つのR9基は一緒になって5-、6-、7-、もしくは8-員の複素環を形成していてもよく；あるいはR8およびR9は一緒になって5-、6-、7-、もしくは8-員の複素環を形成していてもよく、そして
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2 -C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから独立して選択され；
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは無置換のC1-C3アルキル)、-L6-(置換もしくは無置換のC2-C4アルケニル)、-L6-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは無置換のアリール)であって、L6は結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-C(O)NHであり；
R11は、L7-G、L7-(置換もしくは無置換のシクロアルキル)-G、L7-(置換もしくは無置換のシクロアルケニル)-G、L7-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)-G、またはL7-(置換もしくは無置換のアリール)-G、L7-(置換もしくは無置換の複素環)-Gであって、L7は結合、-C(O)、-C(O)NH、(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、または(置換もしくは無置換のC2-C6アルケニル)であり；
R12はH、またはL8-L9-R13であって、L8は結合、(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、または(置換もしくは無置換のC2-C4アルケニル)であり；L9は結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、または-OC(O)-であり；R13はH、(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは無置換のアリール)、(置換もしくは無置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは無置換の複素環)であるか；
あるいはR7およびR12は一緒になって4〜8員の複素環を形成していてもよい〕
の化合物、その製薬上許容しうる塩、製薬上許容しうるN-オキシド、製薬上活性な代謝物、製薬上許容しうるプロドラッグ、および製薬上許容しうる溶媒和物はFLAPに拮抗するかまたはFLAPを阻害するので、これらを使用して喘息、心筋梗塞、癌、および炎症症状を含むがこれらに限定されないロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の症状または疾患を患っている患者を治療してもよい。
さらなるまたは代替的な実施形態では、式(A)の「G」基は、この分子の物理的および生物学的特性を調整するために使用される全ての基である。かかる調整／修飾は、分子の酸性度、塩基性度、脂溶性、溶解度および他の物理的特性をモジュレートする基を用いて行う。Gのかかる修飾によりモジュレートされる物理的および生物学的特性としては、一例として、溶解度、in vivo吸収、およびin vivo代謝が挙げられる。また、in vivo代謝としては、一例として、in vivo PK特性の制御、オフターゲット活性、cypP450相互作用に関連する潜在毒性、薬物相互作用などを挙げることができる。さらに、Gの修飾により、例えば血漿タンパク質および脂質への特異的および非特異的タンパク質結合ならびにin vivo組織分布のモジュレーションを介して、前記化合物のin vivo有効性を調整することができる。その上、Gのかかる調整／修飾により、他のタンパク質よりも5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質に対する選択性が高い化合物を設計することもできる。
さらなるまたは代替的な実施形態では、GはL20-Qであって、L20は酵素で切断されるリンカーであり、かつQは薬物または親和性部分である。さらなるまたは代替的な実施形態では、該薬物としては、一例として、ロイコトリエン受容体アンタゴニストおよび抗炎症剤が挙げられる。さらなるまたは代替的な実施形態では、該ロイコトリエン受容体アンタゴニストとして、限定するものではないが、CysLT1/CysLT2デュアルアンタゴニストおよびCysLT1アンタゴニストが挙げられる。さらなるまたは代替的な実施形態では、該親和性部分は部位特異的結合を可能にするものであり、例として、限定するものではないが、抗体、抗体フラグメント、DNA、RNA、siRNA、およびリガンドが挙げられる。
式(A)の追加の実施形態を、以下に式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、および式(G)：
Figure 0005327518
として示す。
さらなるまたは代替的な実施形態では、前記
Figure 0005327518
は、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ベンゾオキサジニル、およびベンゾチアジニルからなる群より選択される。
式(A)の追加の実施形態を、以下に式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII) 式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)、式(XIX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)および式(XXIV)：
Figure 0005327518
Figure 0005327518
として示す。また、かかる実施形態はそれぞれ、前記
Figure 0005327518
部分が
Figure 0005327518
からなる群より選択される実施形態をさらに含む。
式(A)のさらなる実施形態としては、限定するものではないが、図12および図13に示す化合物が挙げられる。
式(A)の化合物の合成
式（A）の化合物および前段で述べた構造を持つ化合物は、当業者に周知の標準的な合成技術を用いるか、または周知の方法と本明細書に記載された方法とを組み合わせて用いることで合成できる。その上、本明細書中に記載した溶媒、温度および他の反応条件は当業者によって様々であってよい。
式（A）の化合物および前段で述べた構造を持つ化合物の合成のために使用される出発物質は、合成してもよいし、または商業的な供給元、例えばアルドリッチ社（Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.)）またはシグマ社（Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.)）から入手することも可能である。本明細書中に記載した化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物は当業者に周知の手法および物質、例えば、「March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.」、 (Wiley 1992)；CareyおよびSundbergの「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.」Vols. A (2000)およびB (2001), Plenum Press, New York；およびGreenおよび Wuts、「PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed.」、(Wiley 1999) （それらの全記載内容は参照により本明細書中に含まれるものとする）に述べられているが、かかる手法および物質を用いることで合成することが可能である。本明細書中に開示された化合物の調製のための一般的な方法は、当分野で周知の反応に由来してよく、かつ該反応は、ここに提示されている構造式に見いだされる様々な部分を導入するために、当業者によって認められている適切な試薬および条件を使用することにより改変してよい。参考として、以下の合成法が利用できる。
求電子剤および求核剤の反応による共有結合の形成
本明細書中に記載した化合物は、新たな官能基または置換基を形成するために様々な求電子剤または求核剤を用いることで修飾することが可能である。「共有結合生成物およびその前駆物質の例」と表題を付された表１は、共有結合生成物および前駆物質の官能基について選択された例を列挙するものであって、反応に利用可能な求電子剤および求核剤の種類についての手引きとして用いることができる。前駆物質の官能基は、求電子剤および求核剤として示されている。
Figure 0005327518
保護基の使用
記載した反応においては、例えば水酸基、アミノ基、イミノ基、チオール基またはカルボキシル基のように、最終生成物において該反応への望まない関与を回避していることが所望される、反応性の官能基を保護することが必要となりうる。保護基は、いくつかまたは全ての反応性部分を防御し、かつそれらの官能基が、該保護基を除去するまで化学反応に関与しないようにするために用いられる。それぞれの保護基は異なる手段によって除去可能であることが望ましい。全く異なる条件下で除去される保護基は、別々に除去するという必要性を満たすものである。保護基は、酸、塩基、および加水素分解によって除去することが可能である。トリチル基、ジメトキシトリチル基、アセタール基およびt-ブチルジメチルシリル基は酸に不安定であり、加水素分解で除去可能なCbz基、および塩基に不安定なFmoc基で保護されたアミノ基の存在下、カルボキシおよびヒドロキシの反応性部分を保護するために使用できる。カルボン酸および水酸基の反応性部分は、例であって限定するものではないが、t-ブチルカルバメート基のような酸に不安定な保護基、または酸および塩基の双方に安定だが加水分解的に除去可能なカルバメート基で防御されたアミンの存在下、メチル基、エチル基およびアセチル基のような塩基に不安定な保護基で防御できる。
カルボン酸および水酸基の反応性部分は、ベンジル基のような加水分解的に除去可能な保護基で防御してもよく、一方、酸と水素結合を形成できるアミノ基は塩基に不安定なFmoc基のような保護基で防御してよい。カルボン酸の反応性部分は、本明細書に例証したように単純なエステル化合物へ変換することにより保護してよいし、または2,4-ジメトキシベンジル基のように酸化的に除去可能な保護基で防御してもよく、その一方で、共に存在するアミノ基はフッ化物に不安定なシリルカルバメート基で防御してよい。
アリル保護基は酸および塩基保護基の存在下で有用であるが、それは前者が安定であり、かつ金属またはpi-酸（pi-acid）触媒によって後で除去可能であるからである。例えば、アリル保護されたカルボン酸は、酸に不安定なt-ブチルカーバメート基または塩基に不安定なアセテートアミン保護基の存在下、Pd0-触媒反応によって脱保護することが可能である。さらに別の保護基の形態は、化合物または中間体を結合しうる樹脂である。該残基が該樹脂に結合している限り、その官能基は防御され反応することはできない。ひとたび該樹脂から遊離すると、該官能基は反応に利用可能である。
典型的な防護／保護基は、下記：
Figure 0005327518
から選択される。
他の保護基、加えてそれらの保護基の生成および除去に適用可能な技術の詳細な説明は、GreeneおよびWuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」第３版、John Wiley & Sons, New York, NY, 1999年、およびKocienski、「Protective Groups」、Thieme Verlag, New York, NY, 1994年に記載されており、それらの全記載内容は参照により本明細書中に含まれるものとする。
式(B)で表される化合物の合成アプローチに関する、限定するものではない例を、図１のスキームIAに示す。式(IA-6)で表されるピロロ−ピリジンは、市販の2-アミノ-5-クロロピリジン（IA-6）から出発して調製できる。銀（I）塩およびヨウ素を用いたヨウ素化はヨウ化ピリジン(式（IA-2）；Cooperら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2001年、11巻、1233頁を参照のこと) を与える。塩基性条件下、適宜置換されたアルキンのパラジウム触媒によるクロスカップリング反応は、ピロロ−ピリジン骨格（式(IA-3)）を構築する(Parkら、Tetrahedron Lett.、1998年、39巻、627頁；BarberおよびDickinson、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2002年、12巻、185頁；Koradinら、Tetrahedron、2003年、59巻、1571頁およびそれらに引用された文献を参照のこと) 。様々に置換されたハロゲン化アルキル、アルキルメシレート、またはアルキルトシレートなどを用いたピロロ−ピリジンの窒素原子のアルキル化は、適切な塩基および溶媒を用いた標準的な条件下で式（IA-4）の化合物を与えるが、該化合物は式（IA-5）の化合物を与えるために3-位が様々な求電子剤で置換されていてもよい(例えば、Prasitら、US5204344; Dillardら、J. Med. Chem.、1996年、39巻、5119頁を参照のこと) 。温度または金属触媒による式（IA-5）の化合物の塩化アリール官能基の変換は、式（IA-6）で表される所望の標的化合物をもたらす。3-位の官能基の導入に必要となる反応条件が、式（IA-4）の化合物のような基質に適合しないなら、例えば、インドールの3-位へのチオール基の付加のように(Atkinsonら、Synthesis、1988年、480巻およびそこに引用された文献を参照のこと)、適切な求電子剤と強塩基を式（IA-3）の化合物と反応させ、式（IA-7）のピロロ−ピリジンを得てもよい。式（IA-7）の化合物の遊離の窒素原子は前記のように置換されて式（IA-8）の化合物を与え、該化合物はその後前記の方法によって標的分子へと変換できる。
代替として、式(B)で表される化合物の合成アプローチに関する、限定するものではない例を、図１のスキームIBに示す。式（IB-7）のピロロ−ピリジンは、市販の5-ヨード-2-アミノピリジン（IB-1）を出発物質として、アルコールR8OHを、ナトリウム／銅カップリング(Trapaniら、J. Med. Chem.、 1997年、40巻、3109頁) またはBuchwaldら (Org. Lett.、2002年、4巻、973頁) によって述べられている銅触媒カップリングのいずれかの条件下で用いることによる、5-アルコキシ誘導体（IB-4）への変換によって調製できる。ヒドラジン誘導体（IB-5）への変換は、当業界において公知の条件を用いるジアゾ化およびその中間体の還元によって達成される。標準的な条件でのフィッシャーのインドール合成反応により、ピロロ−ピリジン中間体（IB-6）を得るが、該化合物は適切な塩基および溶媒を用いた標準的な条件下で、様々に置換されたハロゲン化アルキル、アルキルメシレート、またはアルキルトシレートなどを用いて容易にアルキル化され、式（IB-7）の化合物を与える。代替として、式（IB-7）のピロロ−ピリジンは、5-ヨード-2-アミノピリジン（IB-1）を、前記のようにそのヒドラジン誘導体へと変換することによって調製でき、該化合物は、次にフィッシャーのインドール合成によって5-ヨード−ピロロ−ピリジン誘導体（IB-3）へと変換することが可能である。前記のように、このヨード基は、金属触媒条件下、適宜置換されたアルコールを用いて式（IB-7）のアルコキシ誘導体へと変換することが可能である。例えば、有機化学の当業者に公知であるような、遷移金属によって触媒されるクロスカップリング反応は、広範な置換生成物への到達手段を提供する。かかる化学については、Abel、StoneおよびWilkinsonによって編纂された「Comprehensive Organometallic Chemistry II」、vol 12、Pergamonに述べられている。
式(B)で表される化合物のメトキシ誘導体の合成アプローチに関する、限定するものではないさらなる例を、図2のスキームIIに示す。該メトキシ誘導体（II-6）（スキームIを参照のこと、R8=Me）は、市販の2-アミノ-5-ヨードピリジン（II-1）を出発物質として合成できる。ナトリウム／銅 カップリング(Trapaniら、J. Med. Chem.、 1997年、40巻、3109頁)または金属触媒 (Wolterら、Org. Lett.、2002年4巻、973頁) のいずれかを用いる5-メトキシ誘導体（II-2）への変換とそれに続くヨード基の導入により、式（II-3）の化合物を得る。適宜置換されたアルキンとのパラジウム関与のカップリングおよび前記のような閉環反応により、ピロロ−ピリジン母核（II-4）が得られる。該化合物はスキームIに記載したように扱ってよく、メトキシピロロ−ピリジン（II-5）が得られ、さらに該化合物は適切な塩基および溶媒を用いた標準的な条件下で、様々に置換されたハロゲン化アルキル、アルキルメシレート、またはアルキルトシレートなどを用いてピロロ-ピリジン窒素においてアルキル化することができ、式（II-6）のメトキシ誘導体が得られる。式（II-6）の化合物の脱メチル化によりアルコール（II-7）が得られ(Brooksら、米国特許US5288743を参照のこと)、さらに必要とするピロロ−ピリジン化合物（II-8）を製造するために適宜アルキル化しうる(Frenetteら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1999年、9巻、2391頁を参照のこと； 好適なアルキル化剤の例は米国特許US5314900に見いだすことができる) 。該フェノール中間体（II-7）は、金属関与クロスカップリングの化学を通して様々な置換基の導入を促し、標的分子（II-10）を得るために、標準的な条件下でそのトリフレート（II-9）へと変換してもよい。
式(C)で表される化合物の合成アプローチに関する、限定するものではない例を、図3のスキームIIIに示す。該ピロロ−ピリジン誘導体は、5-アミノ-2-クロロ−ピリジンをまずBoc誘導体として保護することにより調製し、次いで配向的リチオ化反応およびヨウ素クエンチ、さらに次いで酸関与による脱保護によりそのヨード誘導体（II-2）を得る(Cooperら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、 2001年、11巻、1233頁を参照のこと) 。該ピロロ−ピリジン（III-3）は、塩基関与エナミン形成およびヨード誘導体（III-2）の閉環反応を通して形成される(Sablayrollesら、Bull. Chim. Soc. Fr.、1989年、4巻、467頁を参照のこと) 。該ピロロ−ピリジンの窒素原子のアルキル化により前記のように式（III-4）の化合物が得られ、さらに標準的な条件による塩素部分における金属関与クロスカップリングまたは好適なアルコールおよび塩基による熱変異反応を通して式（III-5）の化合物が得られる。
式(C)で表される化合物の合成アプローチに関する、限定するものではないさらなる例を、図3のスキームIVに示す。市販の5-アミノ-2-メトキシピリジン（IV-1）は、アルデヒドおよび好適な還元剤、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムを用いた、当業界で頻繁に報告されている手法による還元的アミノ化、またはDMFのような適切な溶媒中で好適なアルキル化剤を用いた塩基誘導的なアルキル化により二置換アニリド（IV-2）へと誘導体化することができる。該化合物（IV-2）からそのヒドラジド（IV-3）への変換は標準的な条件下で達成される。フィッシャーのインドール合成を導くための、酸触媒下好適な置換ケトンとの連続的な加熱により、式（IV-4）の化合物が得られ、これによりピロロ−ピリジン骨格が生成する。スキームIIに関する項ですでに記載した条件下でメチル基を除去することにより、アルコール中間体（IV-5）が得られる。銀（I）塩および適切な求電子剤によるO-アルキル化により式（IV-6）の化合物が得られる。代替として、アルコール中間体（IV-5）は、前記したように金属関与カップリングを介してR1基を導入するために、その塩化物（III-4）へと変換してもよい。
式(D)で表される化合物の合成アプローチに関する、限定するものではない例を、図4のスキームVに示す。ピロロ−ピリジン誘導体の調製は、スキームIIIと類似の態様で達成される。5-アミノ-2-クロロ−ピリジン（III-1）を出発物質として、ヨウ素および2価の銀塩を用いた5-位へのヨウ素官能基の導入により(Cooperら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2001年、11巻、1233頁を参照のこと)、三置換ピリジン（V-1）が得られる。ピロロ−ピリジン（V-2）は塩基関与エナミン形成およびヨード誘導体（V-1）の閉環反応を通して形成される(Sablayrollesら、Bull. Chim. Soc. Fr.、1989年、4巻、467頁を参照のこと) 。該ピロロ−ピリジンの窒素原子のアルキル化によりそのクロロ誘導体が得られ、さらに標準的な条件による塩素部分における金属関与クロスカップリングまたは好適なアルコールおよび塩基による熱変異反応を通して式（V-3）のピロロ−ピリジンが得られる。または代替として、金属関与カップリングを介したR1基の導入により、式（V-4）のピロロ−ピリジンが得られる。
式(C)で表される化合物および式(D)で表される化合物の合成アプローチに関する、限定するものではない別の例を、図4のスキームVIに示す。かかる化合物は、そのヨード誘導体（VI-1）から、末端アルキンのパラジウム関与カップリング反応を通じてピロロ−ピリジン骨格（VI-2）を形成することによって調製できる(Cooperら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2001年、11巻、1233頁を参照のこと) 。該ピロロ−ピリジン（VI-2）はスキームIIIに示したように処理でき、ここで該ピロロ−ピリジン（VI-2）を様々に置換されたハロゲン化アルキル、アルキルメシレート、またはアルキルトシレートなどを用いてN-アルキル化し、次いでメトキシ化して式（VI-5）の化合物を得、該化合物をさらに好適なアシル化剤および塩化アルミニウムによりアシル化して、式（VI-8）の化合物を得る。代替として、該ピロロ−ピリジン（VI-2）の3-位に置換基を導入（VI-3）してもよく、一例としてジスルフィドおよび好適な塩基および溶媒を用いた反応を経るチオール置換基がある(Atkinson、HamelおよびGirard、Synthesis、1988年、480頁およびそれに引用された文献を参照のこと)。式（VI-3）の化合物はスキームIIIに示したように処理でき、ここで該ピロロ−ピリジン（VI-3）を、様々に置換されたハロゲン化アルキル、アルキルメシレート、またはアルキルトシレートなどを用いてN-アルキル化し、次いでメトキシ化して式（VI-6）の化合物を得る。その上、該ピロロ−ピリジン（VI-2）はそのアシル誘導体（VI-4）を得るためにアシル化してもよく(Prasitら、US5204344を参照のこと) 、次いで置換されたピロロ−ピリジン（VI-7）を得るためにDillardら(J. Med. Chem. 1996年、39巻、5119頁) によって述べられている条件またはスキームIIIに示した条件を用いてアルキル化しうるい。
式(E)で表されるピラジン含有化合物の合成アプローチに関する、限定するものではない例を、図5のスキームVIIに示す。3,5-ジブロモ−ピラジン-2-イル−アミン（VII-2）の調製は2-アミノピラジンとNBSによるブロム化を通じて達成される(Jiangら、 Bioorg. Med. Chem. Lett.、2001年、9巻、1149頁を参照のこと) 。該ジブロミドと適宜置換されたケトンとの、前記のような塩基性条件での反応は、ピロロ−ピラジン母核（VII-3）を与える。標準的な条件（スキームIを参照のこと）下での該ピロロ−ピラジンの窒素原子のN-アルキル化、およびアリールブロミド（VII-4）からアルコキシ誘導体化されたピロロ−ピラジン（VII-5）への変換は、金属関与触媒または所望のアルコールを用いた熱分解のいずれかによって実施できる。該アリールブロミド（VII-4）は、前記の金属関与カップリングを介して化合物（VII-6）へ変換できる。
式(F)で表されるピリミジン含有化合物の合成アプローチに関する、限定するものではない例を、図5のスキームVIIIに示す。既知の2-ブロモ-5-アミノ−ピリミジン（VIII-1）(Krchnakら、Collect. Czech. Chem. Commun.、1975年、40巻、1396頁を参照のこと)を出発物質として、そのアミノ基をBoc保護する（VIII-2）。該Boc保護された誘導体（VIII-2）の標準的な条件下でのオルト−リチオ化およびヨード化反応により、ヨードピリミジン（VIII-3）が得られる。前記のように適宜官能基化されたケトンを用いた塩基性条件下での本化合物の処理により、所望のピロロ−ピジミジン母核（VIII-4）が得られる。該ピロロ−ピリミジン（VIII-4）を、さらに、様々に置換されたハロゲン化アルキル、アルキルメシレート、またはアルキルトシレートなどを用いてN-アルキル化することで化合物（VIII-5）が得られ、次いでアルコキシ化することにより式（VIII-6）の化合物が得られる。該アリールブロミド（VIII-5）は、前記の金属関与カップリングを介して化合物（VIII-7）へ変換できる。
式(G)で表されるピリダジン含有化合物の合成アプローチに関する、限定するものではない例を、図6のスキームIXに示す。かかる化合物は、市販の3,6-ジクロロピリダジン（IX-1）から、そのアミノ誘導体（IX-2）への変換を通して調製できる(Hauserら、J. Org. Chem.、1984年、49巻、2240頁を参照のこと) 。4-位へのヨウ素の導入は、前記のように、N-Boc体に対するオルト−リチオ化およびヨウ素クエンチにより達成され、ピリダジン（IX-3）が得られる。塩基性条件下での置換ケトンと該ピリダジン（IX-3）との縮合は、ピロロ−ピリダジン母核（IX-4）をもたらす。該ピロロ−ピリダジン（IX-4）をさらに、様々に置換されたハロゲン化アルキル、アルキルメシレート、またはアルキルトシレートなどを用いてN-アルキル化することで化合物（IX-5）が得られ、次いでアルコキシ化して式（IX-6）の化合物が得られる。
代替として、式(G)で表されるピリダジン含有化合物の合成アプローチに関する、限定するものではない例を、図6のスキームXに示す。ピリダジンはスキームXに概略を示した合成法によって得られる(Bouretteら、Synlett、2003年、10巻、1482頁を参照のこと)。1,1-ビス-（チオメチル）-2-ニトロエチレンと好適に置換されたベンジル化アミンとの反応およびそれに続くヒドラジンとの反応により、中間体（X-1）が得られる。ジメトキシ酢酸メチルとの反応によるピリダジン（X-2）形成、および該ニトロ−ピリダジンと酢酸中臭化水素との反応によりそのブロミド体（X-3）が得られる。ピロロ−ピリダジン母核（X-4）はその後、適宜置換されたケトンを用いた反応により、前記のように構築される。アルコール体（X-5）を得るためのメトキシ基の脱保護により、標準的な条件下でのアルキル化による所望の骨格（X-6）への直接的な変換、またはピリダジニルクロリド体（X-7）への変換およびその後の好適なアルコールを用いた求核置換反応のいずれかが可能となる。代替の置換基R1の導入が、好適な試薬を用いたピリダジニルクロリド体（X-7）の金属関与反応により達成され、化合物（X-8）が得られる。
式（A）の化合物の縮環ピロロ骨格の合成
式（A）の化合物の縮環ピロロ骨格に対する合成戦略の、限定するものではない追加の例を、図7〜11のスキームA〜Wに示す。例示的な目的のために、これらの合成スキームを通して使用される最初の出発物質は置換されていてもよいピリジンであって、該化合物は置換されていてもよいピロロ−ピリジンを与える。しかしながら、かかる合成のための最初の出発物質には、置換されていてもよいピロロ−ピラジンを得るための置換されていてもよいピラジン、置換されていてもよいピロロ−ピリミジンを得るための置換されていてもよいピリミジン、または置換されていてもよいピロロ−ピリダジンを得るための置換されていてもよいピリダジンが挙げられる。
化合物のさらなる形態
簡便のために、本項および本明細書の他の箇所に記載された化合物の形態および他の性質には、例として化合物（A）という単一の式を用いる。その上、本明細書に記載された化合物の形態および他の性質は、式（A）の範囲に包含される、本明細書に記載された全ての式に等しく適用する。例えば、本明細書に記載された医薬組成物および製剤は、式（B）、式（C）、式（D）、式（E）、式（F）、式（G）、式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）、式（IX）、式（X）、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、式（XIV）、式（XV）、式（XVI）、式（XVII）、式（XVIII）、式（XIX）、式（XX）、式（XXI）、式（XXII）、式（XXIII）および式（XXIV）で表される構造を持つ化合物と同様に、これらの包括的な式の範囲に包含される特定の化合物の全てに適用することが可能である。
式（A）の化合物は、該化合物の遊離塩基の形態を製薬上許容しうる無機または有機酸と反応させることによって、製薬上許容しうる塩（ある種の製薬上許容しうる塩）として調製可能であり、ここで、それに限定するものではないが、無機酸には塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、およびその他の酸；有機酸には酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、Q-トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4’-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸が挙げられる。
代替として、式（A）の化合物は、該化合物の遊離酸の形態を製薬上許容しうる無機または有機塩基と反応させることによって、製薬上許容しうる塩基付加塩（ある種の製薬上許容しうる塩）として調製可能であり、ここで、それに限定するものではないが、有機塩基にはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン、およびその他の塩基；無機塩基には水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、およびその他の塩基が挙げられる。
式（A）の化合物は、親化合物に存在する酸性プロトンが、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンなどの金属イオンによって置換されるか；または有機塩基と配位するときに形成される製薬上許容しうる塩として調製可能である。その上、開示された化合物の塩の形態は、前記の出発物質または中間体の塩を用いることで調製可能である。
製薬上許容しうる塩に関する言及には、溶媒添加形態またはその結晶形態、とくに溶媒和物または多形を含むものと理解するべきである。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含み、かつ製薬上許容しうる溶媒、例えば水、エタノール、およびその他の溶媒を用いた結晶化の工程の間に形成されうる。水和物は前記溶媒が水のときに形成され、またアルコラートは前記溶媒がアルコールのときに形成される。一例として、式（A）の化合物の水和物は、都合のよいことに水／有機溶剤混合溶媒から再結晶によって調製可能であって、ここで該有機溶剤には、それに限定するものではないが、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールが挙げられる。その上、本明細書によって提供される化合物は、溶媒和物と同様、無溶媒和物の形態で存在可能である。一般に、溶媒和物の形態は、本明細書によって提供される化合物および方法が目指す目的に関しては、その無溶媒和物の形態と等価と見なす。
式（A）の化合物は、限定するものでないが、非晶質形態、粉砕された形態、ナノ粒子状の形態など、様々な形態であってよい。その上、式（A）の化合物は、多形として知られる結晶形態を含む。多形とは、ある化合物の同一元素が結晶中で異なった充填配置をとることである。多形は通常、X線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的性質、安定性ならびに溶解度が異なるものである。再結晶に用いる溶媒、結晶化の速度、および保存温度といった様々なファクターが、ある１つの結晶形態が優位となる原因になりうる。
非酸化形態である式（A）の化合物は、それに限定するものではないが、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなどの還元剤を用いて、好適な不活性有機溶剤、例えば、それに限定するものではないが、アセトニトリル、エタノール、ジオキサン水溶液などの溶剤中で0〜80℃で処理することにより、式（A）の化合物のN-オキシドから調製可能である。
式（A）の化合物はプロドラッグとして調製可能である。プロドラッグは一般に、患者への投与および吸収の後に、活性な化学種に変換されるか、または代謝経路による変換のようないくつかの過程を経て、より活性な化学種に変換される薬物の前駆体である。いくつかのプロドラッグは、該プロドラッグに存在してその活性を減少させ、および／または該薬物の溶解度もしくは他のいくつかの性質を獲得させるような化学的部分を有する。ひとたび該化学的部分が切断され、および／または該プロドラッグから修飾されると、活性な薬物が生成する。プロドラッグはしばしば有用であるが、それはいくつかの状況において、その親薬物よりも投与がより容易になりうるからである。例えば、あるプロドラッグは経口投与で生物に利用可能であるのに対して、その親薬物はそうではない。プロドラッグは医薬組成物中で、その親薬物を超える改善された溶解度を有しうる。
プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物送達を増強するための修飾因子として使用するために、可逆的な薬物誘導体として設計されうる。現在のプロドラッグデザインは、水が主要な溶媒である領域を標的とするために、治療用化合物の実効的な水溶解度を向上させるために行われている。例えば、Fedorakら、Am. J. Physiol.、269巻、G210-218頁、1995年；McLoedら、Gastroenterol、106巻、405-413頁、1994年；Hochhausら、Biomed. Chrom.、6巻、283-286頁、1992年；J. LarsenおよびH. Bundgaard、Int. J. Pharmaceutics、37巻、87頁、1987年；J. Larsenら、Int. J. Pharmaceutics、47巻、103頁、1988年；Sinkulaら、J. Pharm. Sci.、64巻、181-210頁、1975年；T. HiguchiおよびV. Stella、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、Vol. 14、A.C.S. Symposiumシリーズより；およびEdward B. Roche、「Bioreversible Carriers in Drug Design」、 American Pharmaceutical AssociationおよびPergamon Press、1987年を参照されたい。それらの全記載内容は本明細書中に含まれるものとする。
その上、式（A）の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に周知の方法によって調製可能である(例えば、さらなる詳細はSaulnierら、1994年、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、 4巻、1985頁を参照のこと) 。一例であるが、好適なプロドラッグは、式（A）の未誘導体化化合物を、好ましいカルバミル化剤、例えば、それに限定するものではないが、1,1-アシロキシアルキルカルボノクロリデート、炭酸para-ニトロフェニルなどのカルバミル化剤と反応させることによって調製可能である。本明細書に記載された化合物のプロドラッグ剤形であって、in vivo代謝されて本明細書に規定された誘導体を生産する上記プロドラッグは、本請求項の範囲に含まれる。実際、本明細書に記載した化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグでありうる。
式（A）の化合物の芳香族環部分は、様々な代謝反応に対して高感受性であり、従って該芳香族環構造における好適な置換基、例えば一例としてハロゲンが挙げられるが、こうした置換基の導入は、前記代謝経路による代謝を減少、最小化、または排除可能である。
本明細書に記載された化合物は、同位体（例えば放射性同位元素）または他の方法によって標識されていてもよく、ここで該方法には、それに限定するものではないが、クロモフォアもしくは蛍光部分の使用、生物発光標識、または化学発光標識が挙げられる。式（A）の化合物は１以上の立体中心を有していてもよく、かつそれぞれの立体中心はRまたはS配置で存在していてもよい。本明細書に記載した化合物には、全てのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマーだけでなく、それらの好適な混合物が含まれる。式（A）の化合物は、該化合物のラセミ混合物を、１対のジアステレオマー化合物を形成させるための光学分割剤と反応させ、該ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、独立した立体異性体として調製可能である。エナンチオマーの光学分割は、本明細書に記載された化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いることで実施可能であるけれども、解離性複合体が好ましい（例えば結晶性のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは固有の物理的性質を有しており（例えば融点、沸点、溶解度、反応性など）、これらの相違点を活用することにより迅速に分離可能である。該ジアステレオマーはキラルクロマトグラフィーにより、または、好ましくは溶解度の違いに基づいた分離／分割手法によって分離可能である。光学的に純粋な該エナンチオマーはその後、ラセミ化を生じないような実用的な方法によって分割剤とともに回収される。ラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な技術についてのより詳細な記述は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」、John Wiley And Sons, Inc.、1981年に見いだすことができ、それらの全記載内容は参照により本明細書中に含まれるものとする。
その上、本明細書によって提供される化合物（および方法）は、幾何異性体として存在してよい。本明細書によって提供される化合物および方法には、全てのcis-、trans-、syn-、anti-、(E)-および(Z)-異性体だけでなくそれらの好適な混合物を包含する。いくつかの態様において、化合物は互変異性体として存在してよい。本明細書に記載された式に包含される全ての互変異性体は、本明細書の化合物および方法によって提供される。本明細書によって提供された該化合物および方法についての追加の実施形態において、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物であって、単一の調製段階、併用、または相互変換から得られる該混合物は、本明細書に記載された適用に有用であり得る。
投与の経路
簡便のために、本項および本明細書の他の項で述べる投与の経路は、一例として、式（A）のような単一の式を使用する。その上、本明細書で述べる投与の経路は、式（A）の範囲に包含される、本明細書に示された全ての構造式に等しく適用される。例えば、本明細書に記載された医薬組成物および製剤は、式（B）、式（C）、式（D）、式（E）、式（F）、式（G）、式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）、式（IX）、式（X）、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、式（XIV）、式（XV）、式（XVI）、式（XVII）、式（XVIII）、式（XIX）、式（XX）、式（XXI）、式（XXII）、式（XXIII）および式（XXIV）で表される構造を持つ化合物と同様に、これらの包括的な式の範囲に包含される特定の化合物の全てに適用することが可能である。
好適な投与の経路は、それに限定するものではないが、静脈内、経口、直腸、エアロゾル、非経口、点眼(ophthalmic)、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻、および局所投与を含む。その上、一例であるが、非経口による送達には、筋肉内、皮下、静脈注射、髄内注射だけでなく、くも膜下腔内、直接的心室内、腹腔内、リンパ管内および鼻腔内注射も同様に挙げられる。
代替として、該化合物を例えば、持効性製剤または徐放性製剤として器官への直接的な注入を介することにより、全身的よりもむしろ局所的に投与してよい。長期的に効能を発揮するかかる製剤は、刺入（例えば、皮下にもしくは筋肉内に）または筋肉内注射により投与してよい。さらに、該薬物を、例えば器官特異的抗体でコートされたリポソーム内のように、標的化された薬物送達系の中で投与してよい。該リポソームは、その器官を標的とし、該器官によって選択的に取り込まれることになる。その上、該薬物は迅速放出製剤（rapid release formulation）、持続放出製剤（extended release formulation）または中間体放出製剤（intermediate release formulation）の剤形で提供できる。
医薬組成物／製剤
簡便のために、本項および本明細書の他の項で述べる医薬組成物および製剤は、一例として、式（A）のような単一の式を使用する。その上、本明細書で述べる医薬組成物および製剤は、式（A）の範囲に包含される、本明細書に示された全ての構造式に等しく適用される。例えば、本明細書に記載された医薬組成物および製剤は、式（B）、式（C）、式（D）、式（E）、式（F）、式（G）、式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）、式（IX）、式（X）、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、式（XIV）、式（XV）、式（XVI）、式（XVII）、式（XVIII）、式（XIX）、式（XX）、式（XXI）、式（XXII）、式（XXIII）および式（XXIV）で表される構造を持つ化合物と同様に、これらの包括的な式の範囲に包含される特定の化合物の全てに適用することが可能である。
医薬組成物は、該活性化合物を薬剤的に使用することができる製剤へ加工することを促す賦形剤および助剤を含む、１種以上の生理学的に許容しうる担体を用いる通常の方法によって製剤化できる。適切な製剤は、選択された投与の経路に依存する。公知の技術、担体および賦形剤のいずれも、好適なものとして、かつ当業者に理解されたものとして使用してよい。本明細書に記載された医薬組成物の概略は、例えば、Remington: 「The Science and Practice of Pharmacy」、 Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company、1995年)；Hoover, John E., 「Remington’s Pharmaceutical Sciences」, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975年；Liberman, H.A. およびLachman, L. 編、 「Pharmaceutical Dosage Forms」, Marcel Decker, New York, N.Y.、1980年；および「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems」, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins、1999年)に見いだすことができ、それらの全記載内容は参照により本明細書中に含まれるものとする。
本明細書によって提供されるのは、式（A）の化合物および、製薬上許容しうる希釈剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物である。その上、本明細書で述べられた化合物は、併用療法として、式（A）の化合物が他の活性成分と混合された医薬組成物として投与可能である。
本明細書において使用される医薬組成物は、式（A）の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁液、増粘剤、および／または賦形剤といった他の化学成分を含む混合物を指す。該医薬組成物は、前記化合物の器官への投与を促す。本明細書によって提供される治療または使用の方法を実施する際に、治療上有効な量の、本明細書で提供される式（A）の化合物は、疾患または治療を必要とする症状である哺乳動物に対する医薬組成物として投与される。治療上有効な量は、該疾患の重篤度、患者の年齢および相対的な健康状態、使用された化合物の効力ならびに他の要素に依存して様々である。該化合物は、単一で、または１種以上の治療剤と組み合わせて、混合物の組成物として使用可能である。
静脈注射のためには、式（A）の化合物は水溶液として、好ましくはハンクス液（Hank’s solution）、リンゲル液（Ringer’s solution）または緩衝化生理食塩水のように、生理学的に適合する緩衝溶液として製剤してよい。経粘膜投与のためには、浸透させる障壁に適した浸透剤が製剤に使用される。かかる浸透剤は一般に当業界で周知である。他の非経口注射のためには、好適な製剤は水溶液または非水溶液を包含してよく、好ましくは生理学的に適合する緩衝溶液または賦形剤を含む該溶液である。かかる賦形剤は一般に当業界で周知である。
経口投与のためには、式（A）の化合物は、当業界で周知の、製薬上許容される担体または賦形剤とともに迅速に混合することにより製剤可能である。かかる担体は、処置される患者の経口摂取のために、本明細書に記載された化合物を、錠剤、粉末剤、丸剤、糖衣剤（dragee）、カプセル剤、液状剤、ゲル製剤、シロップ、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁液などとして製剤化できるようにするものである。
経口処方のための医薬組成物は、１種以上の固形賦形剤を、１種以上の本明細書に記載された化合物と混合し、さらに所望により好適な助剤を加えた後に、適宜該混合物を粉砕し、さらにその顆粒混合物を加工することにより得ることが可能であり、これにより錠剤または糖衣剤核を得る。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類などの賦形剤であり；例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム（gum tragacanth）、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース調製物であり；ポリビニルピロリドン（PVPまたはポビドン）またはリン酸カルシウムのようなその他の成分である。所望により崩壊剤（disintegrating agent）が加えられてよく、ここで該崩壊剤には、架橋されたクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなそれらの塩が挙げられる。
糖衣剤核は好適な被覆剤によって提供される。本目的のために、濃縮糖溶液を使用でき、該溶液は場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル（carbopol gel）、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶剤もしくは溶剤混合物を含みうる。製剤の識別または活性化合物用量の異なる組合せを特徴づけるために、色素（dyestuff）または顔料（pigment）を前記錠剤または糖衣被覆剤に加えてよい。
経口的に使用可能な医薬組成物は、ゼラチンでつくられた押し合わせ（push-fit）カプセル剤だけでなく、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤でつくられたソフトシールカプセル剤も包含する。該押し合わせカプセル剤は、有効成分をラクトースのような賦形剤、デンプンのような結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ならびに、場合により安定剤との混合物として含むことが可能である。ソフトカプセル剤の中では、活性化合物は、油脂、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールのような好適な液体中で溶解または懸濁してよい。その上、安定剤を加えてよい。経口投与のための全ての製剤は、用量の面でかかる投与に適しているべきである。
口腔または舌下投与のために、該組成物は通常の方法で製剤される錠剤、薬用ドロップ（lozenge）またはゲルの剤形を取ってよい。非経口（Parental）注射はボーラス投与（bolus injection）または持続点滴を含んでよい。注射のための製剤は、例えばアンプルまたは多数回投与容器（multi-dose container）に防腐剤を加えた剤形のように、単位用量剤形によって提供できる。式（A）の化合物を含む医薬組成物は、油性または水性溶媒中の滅菌懸濁液、溶液または乳濁液のような非経口注射に適した剤形であってよく、かつ懸濁液、安定剤、および／または分散剤のような製剤化剤を含んでよい。非経口投与のための医薬製剤は、水可溶剤形で該活性化合物の水溶液を含む。その上、該活性化合物の懸濁液は、好適な油性注入懸濁液として調製できる。好適な脂溶性溶剤または溶媒は、ゴマ油のような油脂、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドのような脂肪酸エステル、またはリポソームである。水性の注入懸濁液には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランのような該懸濁液の粘性を高める物質を含んでよい。場合により、該懸濁液は、好適な安定剤、または該製剤を高濃度の溶液とすることができるように、該化合物の溶解度を向上させる薬剤を含んでもよい。代替として、該有効成分は、例えば滅菌済のパイロジェンフリー水のような好適な溶媒と使用前に調製するための粉末剤の剤形であってよい。
式（A）の化合物は局所的に投与可能であり、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル製剤、ペースト剤、医薬用スティック製剤（medicated stick）、バーム製剤（balm）、クリーム剤、または軟膏のような様々な局所投与可能な組成物へと製剤可能である。かかる医薬化合物には、溶解剤、安定剤、浸透圧増強剤、緩衝液および防腐剤を含むことが可能である。
式（A）の化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを用いてよく、かつポリマーもしくは粘着剤中に溶解および／または分散された、脂溶性の乳濁液または緩衝化された水溶液とすることが可能である。かかるパッチは、薬剤の連続的、拍動的、またはオンデマンドな送達のために製造できる。さらに、式（A）の化合物の送達は、イオン泳動的なパッチなどによって達成可能である。その上、経皮パッチは、式（A）の化合物の制御された送達を提供可能である。吸収速度は速度制御膜を用いるか、または該化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルの中にトラップすることによって遅くすることが可能である。逆に、吸収増強剤が吸収を向上させるために使用可能である。吸収増強剤または担体は、皮膚を通過するのを助ける、吸収性の製薬上許容しうる溶剤を含むことが可能である。例えば、経皮デバイスは、バッキングメンバー（backing member）、場合により担体をも含む、該化合物を含むリザーバー、場合により該化合物を制御およびあらかじめ決められた速度で遷延的な時間をかけて患者の皮膚へ送達するための速度制御障壁、ならびに皮膚に対して該デバイスを安全に固定する手段を含む絆創膏の剤形である。
吸入による投与のためには、式（A）の化合物はエアロゾル、霧または粉末の剤形であってよい。式（A）の医薬組成物は、加圧容器または噴霧器から、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスのような好適な噴霧剤を用いて、エアロゾルスプレーの剤形で簡便に送達される。加圧容器に封入されたエアロゾルの場合、容量単位は、規定量を送達するためのバルブを提供することによって決定できる。吸入器またガス吸入器に用いるための、一例としてゼラチンのカプセル剤およびカートリッジは、該化合物およびラクトースもしくはデンプンのような好適な粉末基剤の粉末混合物を含んで製剤されうる。
式（A）の化合物は、浣腸、直腸ゲル製剤、直腸泡沫剤、直腸エアロゾル剤、坐薬、ゼリー坐薬、または保持浣腸のような直腸用組成物に製剤してもよく、該組成物は、ココアバターまたは他のグリセリドと同様に、ポリビニルピロリドン、PEGなどの合成ポリマーのような通常の坐薬基剤を含む。該製剤の坐薬剤形においては、それに限定するものではないが、脂肪酸トリグリセリドの混合物のような低融点ワックスは、場合によりココアバターと一緒になって、はじめに融解する。
医薬組成物は、該活性化合物を薬剤的に使用することができる製剤へ加工することを促す賦形剤および助剤を含む、１種以上の生理学的に許容しうる担体を用いる通常の方法によって製剤化できる。適切な製剤は、選択された投与の経路に依存する。公知の技術、担体および賦形剤のいずれも、好適なものとして、かつ当業者に理解されたものとして使用してよい。式（A）の化合物を含む医薬組成物は、一例として、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣剤製造、研和、乳化、被包、封入または加圧工程のような通常の方法によって製造できる。
該医薬組成物は少なくとも１種の製薬上許容しうる担体、希釈剤、または賦形剤、および遊離酸もしくは遊離塩基の形態、または製薬上許容しうる塩の形態の有効成分として本明細書に記載された式（A）の化合物を含む。その上、本明細書に記載された方法および医薬組成物は、N-オキシド、結晶状態（多形として知られる状態も含む）の使用だけでなく、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用をも包含する。いくつかの態様では、化合物は互変異性体として存在してもよい。全ての互変異性体は本明細書に記載された化合物の範囲に包含される。その上、本明細書に記載された互変異性体は、水、エタノールなどのような製薬上許容しうる溶媒との溶媒和の形態と同様、無溶媒和の形態でも存在可能である。本明細書に記載された化合物の溶媒和の形態もまた、本明細書に開示されたと見なす。その上、該医薬組成物は、他の薬用または製薬用薬剤、担体、保存剤、安定剤、水和剤、もしくは乳化剤のようなアジュバント、溶解促進剤（solution promoter）、浸透圧調節のための塩、および／または緩衝液を含んでよい。その上、該医薬組成物は、他の治療上価値のある物質を含むことも可能である。
本明細書に記載された化合物を含む組成物の調製法は、固体、半流動性固体または液体を形成するために、該化合物を、１種以上の不活性な製薬上許容しうる賦形剤または担体と製剤することを包含する。固体組成物は、それに限定するものではないが、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐薬を含む。液体組成物は、化合物が溶解している溶液、化合物を含む乳濁液、または本明細書に開示された化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含む溶液を包含する。半流動性固体組成物は、それに限定するものではないが、ゲル、懸濁液およびクリームを包含する。該組成物は液体の溶液もしくは懸濁液、使用前に液体の溶液もしくは懸濁液を形成するための固体、または乳濁液であってよい。これらの組成物は、無毒性物質、水和剤もしくは乳濁剤のような補助物質、pH緩衝剤などを少量含んでもよい。
式（A）の化合物を含む組成物は、該薬剤が溶液もしくは懸濁液、またはその両方で存在するような、液体の剤形を例示的に取ることが可能である。該組成物が溶液または懸濁液として投与される典型的なとき、該薬剤の主な部分は溶液で存在し、第二の部分は微粒子状の形態、すなわち液体マトリクス中の懸濁液として存在する。いくつかの実施形態において、液体組成物はゲル状製剤を包含しうる。他の実施形態において、該液体組成物は水溶液である。
有用な水性懸濁液は、１種以上のポリマーを懸濁剤として含むことが可能である。有用なポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる、セルロースポリマーのような水溶性ポリマー、および架橋されたカルボキシル基含有ポリマーのように、水不溶性ポリマーを包含する。有用な組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボメルク（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリル酸）ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルの共重合ポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される、粘膜付着性ポリマーを含むことも可能である。
有用な組成物は、式（A）の化合物の溶解性を助ける可溶化剤を含んでもよい。用語「可溶化剤」は、一般に、ミセル溶液または真の溶液を形成するような薬剤を指す。例えばポリソルベート80 （polysorbate 80、商標）のようないくつかの許容しうる非イオン性界面活性剤は、眼科的に許容しうるグリコール、例えばポリエチレングリコール400のようなポリグリコール、およびグリコールエーテルのように、可溶化剤として有用である。
有用な組成物は、１種以上のpH調整剤または緩衝化薬剤を含んでもよく、ここで該薬剤は酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸のような酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタン（Tris）のような塩基；ならびにクエン酸／デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムのような緩衝剤（バッファー）を含む。かかる酸、塩基およびバッファーは、該組成物のpHを許容しうる範囲内に維持するのに必要な量で含まれる。
有用な組成物は、１種以上の塩を該組成物の浸透圧を許容しうる範囲内に導くのに必要な量で含んでもよい。かかる塩は、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム陽イオン、および塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、炭酸水素、硫酸、チオ硫酸または亜硫酸水素陰イオンを含む；好適な塩は塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムを含む。
他の有用な組成物は、微生物の活動を阻害するために１種以上の防腐剤を含んでもよい。好適な防腐剤はメルフェン（merfen）および チオメサール（thiomersal）のような水銀含有物質；安定化された二酸化塩素；ならびに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムのような第４級アンモニウム化合物を含む。
さらに他の有用な組成物は、物理的安定性を高めるためまたは他の目的のための界面活性剤を含んでよい。好適な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物性油、例えばポリオキシエチレン(60)水素化ヒマシ油；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール10（octoxynol 10）、オクトキシノール40（octoxynol 40）を含む。
さらに他の有用な組成物は、必要なら化学的安定性を高めるための抗酸化剤を含んでよい。好適な抗酸化剤は、一例であるが、アスコルビン酸および二亜硫酸ナトリウムを含む。
水性懸濁液組成物は、単一用量の再密封しない容器に包装することが可能である。代替として、多数回用量の再密封可能な容器を使用可能であり、その場合には該組成物中に防腐剤を含むことが典型的である。
代替として、疎水性医薬組成物の他の送達系を使用してよい。リポソームおよび乳濁液は、疎水性薬物の送達媒体または担体の公知の例である。N-メチルピロリドンのようないくつかの有機溶剤を使用してもよいが、とはいえ大抵の場合より高い毒性という代価を要する。その上、該化合物は、治療用薬剤を含む固体の疎水性ポリマーの半透性マトリクスのような徐放性システムを用いて送達してよい。様々な徐放性物質が確立されており、それらは当業者にとって公知である。徐放性カプセル剤は、その化学的組成に依存するが、該化合物を数週間から100日までの期間をかけて放出しうる。その化学的組成および治療用薬剤の生物学的安定性に依存するが、タンパク質安定化のためのさらなる手段を使用してよい。
本明細書に記載された全ての製剤は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物および他の一般的な安定化剤から利益を受けうる。かかる安定化剤の例としては、それに限定するものではないが：(a) 約0.5〜約2重量／体積%グリセロール、(b) 約0.1〜約1重量／体積% メチオニン、(c) 約 0.1〜約2重量／体積%モノチオグリセロール、(d) 約1〜約10 mM EDTA、(e) 約 0.01〜約2重量／体積%アスコルビン酸、(f) 0.003〜約0.02重量／体積%ポリソルベート80、(g) 0.001〜約0.05重量／体積%ポリソルベート20、(h) アルギニン、(i) ヘパリン、(j) 硫酸デキストラン、(k) シクロデキストリン、(l) ペントサンポリサルフェートおよび他のヘパリン類縁体、(m) マグネシウムおよび亜鉛などの二価陽イオン；または(n) これらの組合せ：を包含する。
投与および治療計画に関する方法
簡便のために、本項および本明細書の他の部分で記載された投与および治療の計画に関する投与方法では、例として「式（A）」のような単一の式を使用する。その上、本明細書に記載された投与方法および治療方法は、式（A）の範囲に包含される、本明細書に示された全ての式、またはそれらの組み合わせもしくはその混合物に等しく適用され、ここで該化合物は、式（B）、式（C）、式（D）、式（E）、式（F）、式（G）、式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）、式（IX）、式（X）、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、式（XIV）、式（XV）、式（XVI）、式（XVII）、式（XVIII）、式（XIX）、式（XX）、式（XXI）、式（XXII）、式（XXIII）および式（XXIV）で表される構造を持つ化合物と同様に、これらの包括的な式の範囲に包含される特定の化合物の全てを包含する。
式（A）の化合物は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状の治療のための医薬製造に使用可能である。その上、かかる治療を必要とする患者における、本明細書に記載されたいずれの疾患または症状を治療するための方法は、少なくとも１種の式（A）の化合物、またはそれらの製薬上許容しうる塩、N-オキシド、代謝物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、前記の患者に対する治療上有効な量で含む、医薬組成物の投与に関連している。
本明細書に記載された化合物を含む組成物は、予防および／または治療の処置のために投与可能である。治療への適用においては、該組成物は、すでに疾患または症状を患う患者に対して、治療または該疾患もしくは症状の病状を少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で投与する。この使用に有効な量は、疾患または症状の重篤度および経過、過去の治療、該患者の健康状態、体重ならびに該薬物に対する応答、さらには治療を行う医師の判断に依存することになる。かかる治療上有効な量を慣用の実験法（限定するものではないが、用量漸増試験(dose escalation study)が挙げられる）によって決定することは、当業者の間で当然のことと見なされている。
予防への適用においては、本明細書に記載された化合物を含む組成物は、感受性が高いか、そうでなければ、特定の疾患、障害または症状のリスクのある患者に対して投与される。かかる量は、「予防上有効な量または用量」として定義される。本使用の場合も、その正確な量は患者の健康状態、体重などに依存する。かかる予防上有効な量を慣用の実験法（例えば、用量漸増臨床試験）によって決定することは、当業者の間で当然のことと見なされている。患者に使用するとき、本使用に有効な量は、疾患または症状の重篤度および経過、過去の治療、該患者の健康状態、体重ならびに該薬物に対する応答、さらには治療を行う医師の判断に依存することになる。
患者の症状が改善しない場合への適用においては、医師の慎重な判断のもとで、該化合物の投与は長期、すなわち、患者の疾患もしくは症状の病状を寛解させるか、そうでなければそれを調節もしくは軽減するために、患者の生命が維持される間を含む期間に延長して、投与してよい。
患者の状態がまさに寛解した場合には、医師の慎重な判断のもとで、該化合物の投与は継続してもよく；代替として、投与する薬物の用量を一時的に減らすか、またはいくらかの期間（すなわち、「休薬」）、一時的に中断してよい。休薬期間は２日から１年の間で様々な期間が可能であって、一例として、2 日、3 日、4 日、5 日、6 日、7 日、10 日、12 日、15 日、20 日、28 日、35 日、50 日、70 日、100 日、120 日、150 日、180 日、200 日、250 日、280 日、300 日、320 日、350 日、および365 日が挙げられる。休薬期間の用量の削減は10〜100%の間であって、一例として、0%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%および100%が挙げられる。
患者の疾患の改善が認められたら、必要により維持量を投与する。次いで、用量もしくは投与周期、またはその両方を、病状の調節として、改善した疾患、障害または症状が保持されるレベルまで減らすことができる。
かかる量に相当することになる、投与される薬剤の量は、特定の化合物、疾患、症状、ならびに治療を必要とする患者もしくは被投与体の重篤度および性状（例えば体重）のような要素に依存して様々になるが、それにもかかわらず、例えば、投与される特異的薬剤、投与の経路、治療される症状、および治療される患者もしくは被投与体を含む、当該ケースを取り巻く特定の状況により、当業界で周知の方法によってルーチンに決定することができる。しかしながら、一般に成人のヒトに使用される用量は、典型的には一日あたり0.02〜5000 mgであり、好ましくは一日あたり1〜1500 mgである。所望の用量は、１回の用量、または同時に（もしくは短期間にまたがって）投与される分割された用量、または適切な間隔、例えば一日あたり２，３，４回もしくはそれ以上の間隔を空けた用量として簡便に表されうる。
本明細書に記載された医薬組成物は、正確な用量での単一投与に適した単位用量の剤形であってよい。単位用量の剤形では、該製剤は、好適な量の１種以上の化合物を含む単位投与量に分けられる。該単位用量は、別々の量の前記製剤を含む包装状態の剤形であってよい。限定するものではない例としては、包装された錠剤またはカプセル剤、およびバイアルもしくはアンプルに充填された粉末がある。水性懸濁液の組成物は、単一用量の再密封しない容器に包装することが可能である。代替として、多数回用量の再密封可能な容器を使用可能であり、その場合には該組成物中に防腐剤を含むことが典型的である。一例であるが、非経口注射のための製剤は単位用量の剤形で存在してよく、ここで該剤形には、それに限定するものではないが、防腐剤を添加したアンプル、または多数回用量の容器がある。
本明細書に記載された式（A）の化合物に好適な一日あたりの用量は、体重1 kgあたり約0.01〜2.5 mgである。それに限定するものではないが、ヒトを含むより大型の哺乳動物に対する一日あたりの用量は、約0.5 mgから約100 mgの範囲であり、それに限定するものではないが、一日４回まで、または長期にわたって放出される剤形を含む、分割された用量で簡便に投与される。経口投与のための好適な単位用量の剤形は、約1〜50 mgの有効成分を含む。前記の範囲は単なる示唆的な値であるが、それは各人の治療計画に関する変数の数が膨大であり、かつこれらの推奨された値からの考慮すべき変動領域は共通ではないからである。かかる用量は変数の数に依存して変化してよく、ここで該変数は、それに限定するものではないが、使用された化合物の活性、治療される疾患または症状、投与の態様、患者個人の必要性、治療される疾患または症状の重篤度および医師の判断が挙げられる。
かかる治療計画の毒性および治療の効力は、それに限定するものではないが、LD50値（試験個体集団の50%に対する致死用量）およびED50値（試験個体集団の50%に対する治療に有効な用量）の決定を含む、細胞培養、または実験動物による、製薬業界における標準的な方法によって決定可能である。高い治療指標値を示す化合物が好適である。細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータは、ヒトに対する使用のために、用量範囲を製剤する際に使用可能である。かかる化合物の用量は、好適には最小毒性に関するED50を含む、循環濃度の範囲内に位置する。該用量は、使用した剤形および使用した投与経路に依存するが、この範囲内において様々であってよい。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状を予防および／または治療するためのFLAPモジュレータの使用
簡便のために、本項および本明細書の他の項で述べるロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性（もしくはロイコトリエン関連）の疾患または症状を予防および／または治療するためのFLAPモジュレータの使用には、一例として、式（A）のような単一の式を使用する。その上、本明細書に記載された投与方法および治療方法は、式（A）の範囲に包含される、本明細書に示された全ての構造式、すなわち、式（B）、式（C）、式（D）、式（E）、式（F）、式（G）、式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）、式（IX）、式（X）、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、式（XIV）、式（XV）、式（XVI）、式（XVII）、式（XVIII）、式（XIX）、式（XX）、式（XXI）、式（XXII）、式（XXIII）および式（XXIV）で表される構造を持つ化合物と同様に、これらの包括的な式の範囲に包含される特定の化合物の全て、またはその組み合わせもしくは混合物、に等しく適用される。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状の治療は、FLAPの活性をモジュレートすることを目的とする。かかるモジュレーションは、一例として、FLAP活性を阻害することまたは拮抗することを含む。例えば、FLAP阻害剤は、患者のロイコトリエンの合成を減少させるため、またはおそらくはFLAP mRNAもしくはFLAP mRNAの特異的なスプライシング変異体の発現もしくは利用能をダウンレギュレートもしくは減少させるために投与可能である。天然型のFLAP mRNAまたは特定のスプライシング変異体の発現または利用能をダウンレギュレートまたは減少させることにより、欠損した核酸または特定のスプライシング変異体の発現または活性を最小化させ、かつそれによって該欠損した核酸または特定のスプライシング変異の影響を最小化させることが可能である。
ある態様として、本明細書に記載された組成物および方法には、ひとたび臨床的に明らかとなったロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状の進行を治療、予防、逆転、停止または遅延させるための組成物および方法、または、式（A）の化合物または式（A）の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を患者に投与することにより、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状に付随したまたは関連した病徴を治療するための組成物および方法を含む。該患者は、投与の時点ですでにロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状を患っていてよく、または、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状が進行するリスクを負っていてよい。ある患者におけるロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状の病徴は、当業者によって決定可能であり、標準的な教科書に記載されている。
哺乳動物における5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質の活性は、哺乳動物に（少なくとも1度）、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することによって、直接または間接的にモジュレートされうる。かかるモジュレーションには、それに限定するものではないが、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質活性を減少および／または阻害することが挙げられる。その上、哺乳動物におけるロイコトリエン活性は、哺乳動物に（少なくとも1度）、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することによって、直接または間接的にモジュレート、例えば減少および／または阻害されうる。かかるモジュレーションは、それに限定するものではないが、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質活性を減少および／または阻害することを含む。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状の予防および／または治療は、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含んでよい。例えば、炎症疾患または症状の予防および／または治療は、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含んでよい。ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物を投与することを含む方法によって治療されうる上記疾患また症状には、それに限定するものではないが、骨の疾患および障害、心血管系の疾患および障害、炎症性の疾患および障害、皮膚科の疾患および障害、眼の疾患および障害、癌ならびに他の増殖性の疾患および障害、呼吸器の疾患および障害、ならびに非癌性の障害が挙げられる。
一例であるが、本明細書に記載された予防／治療の方法には、呼吸器疾患を治療するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物または式(A)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与することを含む方法がある。呼吸器疾患の例としては、喘息が挙げられる；Riccioniら、Ann. Clin. Lab. Sci.、34巻、379-387頁、2004年を参照されたい。その上、該呼吸器疾患には、それに限定するものではないが、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性の喘息、アスピリン感受性の喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、アレルギー性鼻炎、血管応答、内毒素ショック、線維形成、肺線維症、アレルギー性疾患、慢性炎症、成人呼吸窮迫症候群が含まれる。
一例であるが、かかる治療の方法には、慢性閉塞性肺疾患を予防するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物または式(A)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与することを含む方法がある。その上、慢性閉塞性肺疾患としては、それに限定するものではないが、慢性の気管支炎もしくは肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症が挙げられる。
一例であるが、かかる治療の方法には、ある疾患または症状において粘膜分泌の増加および／または浮腫を予防するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物または式(A)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与することを含む方法がある。
一例であるが、本明細書に記載された予防／治療の方法には、血管収縮、アテローム性動脈硬化症およびその合併症である心筋虚血、心筋梗塞、動脈瘤、脈管炎ならびに卒中を治療するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物または式(A)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与することを含む方法がある； Jalaら、Trends in Immunol., v25, 315-322 (2004)およびmehrabianら、Curr. Opin. Lipidol., v14, 447-457 (2003)を参照されたい。
一例であるが、本明細書に記載された予防／治療の方法には、心筋虚血後の心再灌流傷害および／または内毒素ショックを減少させるための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物または式(A)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与することを含む方法がある。
一例であるが、本明細書に記載された予防／治療の方法には、哺乳動物において血管の収縮を低減するための方法であって、該哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物または式(A)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与することを含む方法がある。
一例であるが、本明細書に記載された予防／治療の方法には、哺乳動物の血圧の上昇を低下させるかまたは予防するための方法であって、該哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物または式(A)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与することを含む方法がある。
一例であるが、本明細書に記載された予防／治療の方法には、好酸球および／または好塩基球および／または樹状細胞および／または好中球および／または単球の動員を予防するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物または式(A)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与することを含む方法がある。
一例であるが、本明細書に記載された予防／治療の方法には、骨減少症、骨粗しょう症、パジェット病、癌および他の疾患をなどの疾患または症状を含む異常な骨の再形成、減少または増加の予防または治療のための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物または式(A)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与することを含む方法がある。
一例であるが、本明細書に記載された予防／治療の方法には、眼の炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタル、ならびに乳頭結膜炎を予防するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物または式(A)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与することを含む方法がある；Lambiaseら、Arch. Opthalmol., v121, 615-620 (2003)を参照されたい。
一例であるが、本明細書に記載された予防／治療の方法には、CNS障害を治療するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物または式(A)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与することを含む方法がある。CNS障害としては、限定するものではないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、脳虚血、網膜虚血、術後の認知障害、片頭痛、末梢神経障害／神経因性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫および頭部損傷が挙げられる。
一例であるが、本明細書に記載された予防／治療の方法には、癌の治療のための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物または式(A)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与することを含む方法がある。癌の種類はとしては、限定するものではないが、膵癌および他の固形または血液系の腫瘍を挙げることができる；PoffおよびBalazy, Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy, v3, 19-33 (2004) およびSteeleら、Cancer Epidemiology & 予防ion, v8, 467-483 (1999)を参照されたい。
一例であるが、本明細書に記載された予防／治療の方法には、内毒素ショックおよび敗血症性ショックを予防するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物または式(A)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与することを含む方法がある。
一例であるが、本明細書に記載された予防／治療の方法には、関節リウマチおよび変形性関節症を予防するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物または式(A)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与することを含む方法がある。
一例であるが、本明細書に記載された予防／治療の方法には、GI疾患の増加を予防するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物または式(A)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与することを含む方法がある。かかる疾患としては、一例として、炎症性腸疾患(IBD)、大腸炎およびクローン病が挙げられる。
一例であるが、本明細書に記載された予防／治療の方法には、炎症を減少させる一方で移植拒絶反応を予防しまたは腫瘍を予防もしくは治療し、または傷の治癒を加速させるための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物または式(A)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与することを含む方法がある。
一例であるが、本明細書に記載された予防／治療の方法には、移植された臓器または組織の拒絶反応または機能障害の予防または治療のための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物または式(A)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与することを含む方法がある。
一例であるが、本明細書に記載された予防／治療の方法には、II型糖尿病を治療するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物または式(A)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与することを含む方法がある。
一例であるが、本明細書に記載された予防／治療の方法には、皮膚の炎症反応を治療するための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物または式(A)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与することを含む方法がある。かかる炎症反応には、一例として、乾癬、皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、創傷治癒および瘢痕が挙げられる。別の態様には、皮膚、関節、または他の組織もしくは臓器において乾癬病巣を縮小させるための方法であって、哺乳動物に有効量の少なくとも１種の式(A)の化合物または式(A)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与することを含む方法がある。
一例であるが、本明細書に記載された予防／治療の方法には、間質性膀胱炎を含む膀胱炎の治療のための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物または式(A)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与することを含む方法がある。
一例であるが、本明細書に記載された予防／治療の方法には、家族性地中海熱などのメタボリックシンドロームの治療のための方法であって、哺乳動物に少なくとも1度、有効量の少なくとも1種の式(A)の化合物または式(A)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与することを含む方法がある。
併用治療
簡便のために、本項および本明細書の他の部分で記載された併用治療には、例として「式（A）」のような単一の式を使用する。その上、本明細書に記載された併用治療は、式（A）の範囲に包含される、本明細書に示された全ての構造式に等しく適用される。例えば、本明細書に記載された医薬組成物および製剤は、式（B）、式（C）、式（D）、式（E）、式（F）、式（G）、式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）、式（IX）、式（X）、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、式（XIV）、式（XV）、式（XVI）、式（XVII）、式（XVIII）、式（XIX）、式（XX）、式（XXI）、式（XXII）、式（XXIII）および式（XXIV）で表される構造を持つ化合物と同様に、これらの包括的な式の範囲に包含される特定の化合物の全てに適用することが可能である。
いくつかの態様では、少なくとも１種の式（A）の化合物を、他の治療用薬剤とともに投与することが好ましい。一例であるが、本明細書に記載の化合物のうちの１つを投与されている患者が経験した副作用の１つが炎症である場合、該第一薬剤と併用して抗炎症剤を投与することが好ましい。または、一例であるが、本明細書に記載された化合物の１つの治療上の有効性は、アジュバントの投与によって増強される（すなわち、アジュバント自体は治療上の利益は最小であるが、他の治療剤との併用において、患者に対する全体の治療上の利益が増強される）。あるいは、一例であるが、患者が経験する利益は、本明細書に記載された化合物の１つを他の治療剤（該薬剤もまた治療計画に含まれる）とともに投与することによって増強される。一例であるが、本明細書に記載された化合物のうちの１種の投与を含む、喘息の治療において、増強された治療上の利益は、該患者に喘息のための他の治療剤または治療法を提供することによっても生じる。いずれの場合でも、治療された疾患、障害または症状にかかわらず、該患者が経験する全体としての利益は、２種の治療剤の単なる相加的な効果であってよく、あるいは該患者は相乗的な利益を経験しうる。
薬剤を併用治療に用いたときに、治療上有効な用量は様々な値を取り得ることは当業者にとって周知である。併用治療の計画に用いる薬物および他の薬剤の、治療上有効な用量を実験的に決定するための方法は、文献に記載されている。例えば、メトロノーム投与（metronomic dosing）、すなわち、副作用の毒性を最小限にするためにより低用量をより高頻度で投与する方法であるが、該方法の使用は、文献に数多く記載されている。併用治療の計画には、本明細書に記載されたFLAPまたは5-LO阻害剤の投与が、前記第二の薬剤を用いた治療の前、間、または後で開始される計画を包含してよく、かつ、第二の薬剤を用いた治療の間または該治療の終了後のいつまででも継続してもよい。本明細書に記載されたFLAPまたは5-LO阻害剤および併用治療に使用される第二の薬剤を、同時に、または別々の時間におよび／または治療期間内に間隔を減少もしくは増加させて投与する治療を包含する。併用治療には、該患者の臨床的な管理を補助するために、様々な期間で開始および終了する、周期的な治療をさらに含む。例えば、本明細書に記載されたFLAPまたは5-LO阻害剤は、併用治療において、治療の開始時には毎週、次いで隔週で減少させ、好適によりさらに減少させて投与可能である。
併用療法のための組成物および方法は本明細書によって提供される。ある態様では、本明細書に開示された医薬組成物は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患の治療に使用される。別の態様では、本明細書に開示された医薬組成物は、FLAP阻害剤を用いた治療の適用がある呼吸器疾患、特に喘息の治療のために使用され、および患者の気管支拡張を誘導するために使用される。ある実施形態では、本明細書に開示された医薬組成物は、血管炎症駆動障害（vascular inflammation-driven disorder）を患う患者を治療するために使用される。ある実施形態では、本明細書に開示された医薬組成物は、心筋梗塞（MI）に感受性の患者を治療するために使用される。
本明細書に記載された併用療法は、本明細書に記載されたFLAP阻害剤の協同作用から利益ある効果を提供することを意図した特異的な治療計画および併用的な治療の一部として使用可能である。治療、予防、または軽減が求められるような症状を寛解させるための投与量の計画は、様々な要素に従って改変可能であると理解される。これらの要素は、患者が患っている呼吸器の障害の種類および気管支拡張の種類と同様に、該患者の年齢、体重、性別、食事、および医学的な症状を包含する。従って、実際に使用される投与量の計画は非常に様々であって、それ故本明細書に規定した投与量の計画から逸脱することも可能である。
本明細書に記載された併用療法のために、一緒に投与される化合物の用量も、無論一緒に使用される薬物の種類、使用される特異的な薬物、治療される予定の疾患または症状などに依存して様々となる。その上、１種以上の生物活性な薬剤を一緒に投与したとき、本明細書に記載の化合物は、該生理活性薬剤と同時に、または連続的に投与してよい。もし連続的に投与する場合には、治療に当たる医師が、該生理活性薬剤とともに、投与タンパク質の適切な順序を決定することになる。
いずれの場合にも、複数の治療剤（そのうちの１つは本明細書に記載された化合物の１種）を、どんな順序で投与してもよく、または同時に投与してもよい。もし同時の場合には、複数の治療剤は、単一の、統合された剤形、または複数の剤形で提供されうる（一例であるが、単一の丸剤または二剤に分かれた丸剤）。該治療剤の１つを、複数回投与としてもよく、または両方を複数回投与としてもよい。同時投与でない場合、複数回投与の間のタイミングは、０週超〜４週未満の範囲で様々であってよい。その上、該併用法は、組成物および製剤が２種の薬剤のみの使用に限定するものではない；複数の併用治療の使用も構想されている。
その上、式（A）の化合物は、患者に対して相加的または相乗的な利益を提供するであろう治療を組み合わせて使用してもよい。一例であるが、患者は、本明細書に記載された方法に治療および／または予防の利益を見いだすことを期待されており、ここで式(A)の医薬組成物および／または他の治療剤との組合せは、患者が、ある種の疾患または症状と相関のあることが知られている変異遺伝子の保因者であるかどうかを決定するための遺伝子検査と組み合わされる。
式（A）の化合物および併用療法は、疾患または症状が起きる前、間、または後に投与可能であって、化合物を含む組成物の投与のタイミングは様々であることが可能である。それ故、例えば、該化合物は予防薬として使用可能であり、かつ症状または疾患が進行する傾向の患者に対し、該疾患または症状が起きるのを予防するために継続的に投与可能である。該化合物および組成物は、病徴が現れている間、または病徴が現れた後可能な限り早く患者に投与可能である。該化合物の投与は病徴が現れてから最初の48時間以内に開始可能であり、好ましくは病徴が現れてから最初の48時間以内であり、さらに好ましくは病徴が現れてから最初の6時間以内であり、もっとも好ましくは病徴が現れてから3時間以内である。最初の投与は実際的な経路のいずれを介しても可能であり、例えば静脈注射、ボーラス投与、5分〜約5時間かけた点滴、丸剤、カプセル剤、経皮パッチ、口腔送達など、またはそれらの組合せが挙げられる。化合物は、疾患または症状の開始が検出または疑われた後できる限り早く、該疾患の治療に必要な時間、例えば、約１ヶ月から約３ヶ月のような期間投与することが好ましい。治療期間は個々の患者によって様々にすることが可能であり、該期間は周知の基準を用いることで決定可能である。例えば、該化合物または該化合物を含む組成物は、少なくとも２週間、好ましくは約１ヶ月から約５年、さらに好ましくは約１ヶ月から約３年にわたって投与可能である。
例えば、ロイコトリエン生合成経路の同じ点に作用するか、または他の点に作用する、式（A）の化合物とロイコトリエン生合成阻害剤またはロイコトリエン受容体アンタゴニストを組み合わせる治療は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状を治療するのに特に有用な方法を提供することが可能でありうる。その上、例えば、式（A）の化合物と炎症阻害剤を組み合わせる治療は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状を治療するのに特に有用な方法を提供することが可能でありうる。
抗炎症剤
本明細書に記載されたその他の実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の症状または疾患の治療のための方法は、患者に本明細書に記載された化合物、医薬組成物、または医薬を、抗炎症剤と組み合わせて投与する方法であって、限定するものではないが、該抗炎症剤には、アルトロテク(Arthrotec)(登録商標)、アサコール、オーラルガン(Auralgan)(登録商標)、アザルフィジン、デイプロ(Daypro)、エトドラク、ポンスタン、サロファルク、ソル-メドロール；非ステロイド性抗炎症剤として、例えば、アスピリン、インドメタシン(インドシン(商標))、ロフェコキシブ(バイオックス(商標))、セレコキシブ(セレブレックス(商標))、バルデコキシブ(ベクストラ(商標))、ジクロフェナク、エトドラク、ケトプロフェン、ロディン(Lodine)、モービック、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム；および副腎皮質ステロイド剤として、例えばセレストン、プレドニゾン、デルタゾンを含む。副腎皮質ステロイド剤は、ロイコトリエン生産を直接阻害しないので、ステロイド剤との共投与はより高い抗炎症効果を提供できる。
例えば、喘息は肺好酸球増多症および気道過敏症によって特徴づけられる慢性炎症疾患である。Zhaoら、Proteomics, July 4, 2005を参照されたい。喘息を患う患者の体内では、ロイコトリエンが肥満細胞、好酸球、および好塩基球から放出される。該ロイコトリエンは気道平滑筋の収縮、血管透過性の向上、および粘液分泌に関与しており、喘息患者の気道内における炎症細胞の誘引および活性化が報告されている(Siegelら編、Basic Neurochemistry, Molecular, Cellular and Medical Aspects, Sixth Ed., Lippincott Williams & Wilkins, 1999)。それ故、本明細書に記載された別の実施形態には、呼吸器疾患の治療のための方法として、本明細書に記載された化合物、 医薬組成物または医薬を抗炎症剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
ロイコトリエン受容体アンタゴニスト
本明細書に記載された別の実施形態には、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の症状または疾患の治療のための方法として、本明細書に記載された化合物、医薬組成物または医薬をロイコトリエン受容体アンタゴニストと組み合わせて患者に投与することを含み、かかるアンタゴニストには、それに限定するものではないが、CysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストおよびCysLT1受容体アンタゴニストが含まれる。本明細書に記載された別の実施形態には、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の症状または疾患の治療のための方法として、本明細書に記載された化合物、医薬組成物または医薬をCysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストと組み合わせて患者に投与することが含まれる。CysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストには、それに限定するものではないが、BAY u9773、Cuthbertらによる欧州特許EP 00791576 (1997年８月２７日公開)、 DUO-LT (Galczenskiら、American Thoracic SocietyにてD38、Poster F4として発表、2002年5月)およびTsujiら、Org. Biomol. Chem.、1巻、3139-3141頁、2003年が含まれる。特定の患者に対して、かかる併用治療の使用のための、もっとも好適な製剤または方法は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の障害の種類、FLAP阻害剤が該障害を治療するために作用する期間およびCysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストがCysLT受容体活性を阻害するために作用する期間に依存しうる。一例であるが、かかる併用治療は、呼吸器障害を患う患者の治療に使用してよい。
本明細書に記載された別の実施形態には、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の症状または疾患の治療のための方法として、本明細書に記載された化合物、 医薬組成物または医薬をCysLT1受容体アンタゴニストと組み合わせて患者に投与することを含み、該CysLT1受容体アンタゴニストには、それに限定するものではないが、ザフィルルカスト(アコレート(商標))、モンテルカスト(シングレア(商標))、プランルカスト(オノン(商標))およびそれらの誘導体もしくは類縁体が含まれる。かかる組合せは、呼吸器障害を含む、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の障害を治療するために使用しうる。
本明細書に記載されたFLAPまたは5-LO阻害剤とCysLT1受容体アンタゴニストまたはCysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストの共投与（co-administration）は、FLAPまたは5-LO阻害剤またはCysLT1受容体アンタゴニスト単独での投与によって得られる利益を上回る、治療上の利益を有しうる。ロイコトリエン生産の実質的な阻害が所望の効果をもたらさない場合、CysLT1受容体および／またはCysLT1/CysLT2デュアル受容体ブロックと組み合わされた炎症誘発性LTB4およびシステイニルロイコトリエンの効果の改善を通したこの経路の部分的阻害は、特に呼吸器疾患に対して、実質的な治療上の利益を与えうる。
他の併用療法
本明細書に記載された別の実施形態には、癌を含む増殖性障害のような、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の症状または疾患の治療のための方法として、本明細書に記載された化合物、 医薬組成物または医薬を、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ(ペグ化されたものもしくはペグ化されていないもの)、べバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどのプラチナベースの化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル(商標)、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、またはホルモン(抗エストロゲン、抗アンドロゲン、もしくは性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体)、インターフェロン、例えばアルファインターフェロン、ナイトロジェンマスタード、一例として、ブスルファンもしくはメルファランもしくはメクロレタミン、レチノイド、例えばトレチノイン、トポイソメラーゼ阻害剤、一例として、イリノテカンもしくはトポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、一例として、ゲフィニチニブ(gefinitinib)もしくはイマチニブ、またはかかる治療法によって誘発される症候もしくは兆候を治療する薬剤、一例として、アロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む薬物種からなる群より選択されうる少なくとも１種のさらなる薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
本明細書に記載された別の実施形態には、移植された臓器または組織または細胞の治療のような、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の症状または疾患の治療のための方法として、本明細書に記載された化合物、 医薬組成物または医薬を、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ(dacluzimab)、ミコフェノール酸モフェチル、OKT3、ラパマイシン、タクロリムス、またはサイモグロブリンからなる群より選択される少なくとも1種のさらなる薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
本明細書に記載された別の実施形態には、アテローム性動脈硬化症のような、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の症状または疾患の治療のための方法として、本明細書に記載された化合物、 医薬組成物または医薬を、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例えば、ラクトン化または開環ジヒドロキシ酸型（dihydroxy open acid form）スタチンならびにそれらの製薬上許容しうる塩およびエステルであって、それに限定するものではないが、ロバスタチン；シンバスタチン；開環ジヒドロキシ酸型シンバスタチン、特にそのアンモニウムもしくはカルシウム塩；プラバスタチン、特にそのナトリウム塩；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩；アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩；NK-104とも略称されるニスバスタチン；ロスバスタチン）；脂質変動効果および他の医薬活性の両方を有する薬剤；HMG-CoA合成酵素阻害剤；エゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤；例えばJTT-705およびCP529、414が挙げられるコレステロールエステル転送タンパク質阻害剤(CETP)；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンセターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）；アシル−コエンザイムA；コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤であってACAT-1もしくはACAT-2の選択的阻害剤と同様、ACAT-1 および-2のデュアル阻害剤を含む；ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質(MTP)阻害剤；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸捕捉剤；LDL (低密度リポタンパク質)受容体誘導因子；例えば糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリンを含む血小板凝集抑制剤；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ(PPARγ)アゴニストであって、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなどのグリタゾンと一般に略称される化合物、および、チアゾリジンジオン類として知られる基本骨格を有する化合物、ならびにチアゾリジンジオン基本骨格には該当しないPPARγアゴニストを含む；クロフィブラート、微粒子化したフェノフィブラートを含むフェノフィブラート、およびゲムフィブロジルのようなPPARαアゴニスト；KRP-297として知られる5-[(2, 4-ジオキソ-5-チアゾリジニル)メチル]-2-メトキシ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-ベンズアミドのようなPPAR α/γデュアルアゴニスト；ビタミンB6 (ピリドキシンとしても知られる)およびその塩酸塩のような、製薬上許容しうる塩；ビタミンB12 (シアノコバラミンとしても知られる)；葉酸もしくはそのナトリウム塩およびメチルグルタミン塩のような、製薬上許容しうる塩もしくはエステル；ビタミンCおよびEのような抗酸化ビタミンおよびベータカロテン；ベータブロッカー；ロサルタンのようなアンジオテンシンIIアンタゴニスト；エナラブリルおよびカプトプリルのようなアンジオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピンおよびジルチアゼムのようなカルシウムチャンネルブロッカー；エンドセリンアンタゴニスト；ABC1遺伝子発現を増強する薬剤；阻害剤およびアゴニストの両方を含む、FXR およびLXRリガンド；アレンドロン酸ナトリウムのよなビスホスホネート化合物；ならびにロフェコキシブおよびセレコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ２阻害剤からなる群より選択される少なくとも1種のさらなる薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
本明細書に記載された別の実施形態には、卒中の治療のような、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の症状または疾患の治療のための方法として、本明細書に記載された化合物、 医薬組成物または医薬を、COX-2阻害剤；N-(3-(アミノメチル)ベンジル)アセトアミジンのような一酸化窒素合成酵素；ファスジルのようなRhoキナーゼ阻害剤；カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンのような1型アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト；グリコーゲン合成酵素キナーゼ3阻害剤；クロベネチンを含むナトリウムもしくはカルシウムチャンネルブロッカー；SKB 239063を含むp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤；イスボグレル、オザグレル、リドグレルおよびダゾキシベンを含むトロンボキサンAX合成酵素阻害剤；ロバスタチン、シンバスタチン、開環ジヒドロキシ酸型シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ニスバスタチンおよびロスバスタチンを含む、スタチン類（HMG-CoA還元酵素阻害剤）；フリーラジカルスカベンジャー、カルシウムチャンネルブロッカー、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子、エダラボン、ビタミンC、トロロクス（TROLOX（商標））、シチコリンおよびミニシクリンのような抗酸化剤、および(2R)-2-オクタン酸のような反応性アストロサイト阻害剤を含む神経保護剤；プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロールおよびアセブトロールのようなベータアドレナリン受容体ブロッカー；メマンチンを含むNMDA受容体アンタゴニスト；トラキソプロジルのようなNR2Bアンタゴニスト；5-HTlAアゴニスト；チノフィバンおよびミフィバンを含む血小板フィブリノゲン受容体アンタゴニスト；トロンビン阻害剤；アルガトロバンのような抗血栓剤；エナラプリルのような降圧剤；シクランデレートのような血管拡張剤；ノシセプチンアンタゴニスト；DPIVアンタゴニスト；GABA 5 インバースアゴニスト；ならびに選択的アンドロゲン受容体モジュレータからなる群より選択される少なくとも1種のさらなる薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
本明細書に記載された別の実施形態には、肺線維症の治療のような、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の症状または疾患の治療のための方法として、本明細書に記載された化合物、 医薬組成物または医薬を、副腎皮質ステロイド剤、アザチオプリン、シクロホスファミドのような抗炎症剤より選択される少なくとも1種のさらなる薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
本明細書に記載された別の実施形態には、間質性膀胱炎の治療のような、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の症状または疾患の治療のための方法として、本明細書に記載された化合物、 医薬組成物または医薬を、ジメチルスルホキシド、オマリズマブおよびペントサンポリサルフェートより選択される少なくとも1種のさらなる薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
本明細書に記載された別の実施形態には、骨の障害の治療のような、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の症状または疾患の治療のための方法として、本明細書に記載された化合物、 医薬組成物または医薬を、ミネラル、ビタミン、ビスホスホネート、タンパク質同化ステロイド、副甲状腺ホルモンまたは類似体、およびカテプシンK阻害剤ドロナビノールからなる群より選択される少なくとも1種のさらなる薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
CysLT 1 /CysLT 2 受容体アンタゴニストを用いるロイコトリエンを基盤とした症状または疾患の治療
別の態様として、本明細書に記載された組成物および方法は、CysLT 受容体活性をブロックするために、CysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストを送達するように設計される。用語「CysLTアンタゴニスト」または「CysLT受容体アンタゴニスト」または「ロイコトリエン受容体アンタゴニスト」は、CysLT受容体を介したCysLTのシグナル伝達を減少させる治療法を指す。CysLTは典型的にはLTC4、LTD4またはLTE4のいずれかを指す。システイニルロイコトリエンは、強力な平滑筋構築因子であり、特に呼吸器および心血管系に見られる。これらは少なくとも２種の細胞受容体、CysLT1およびCysLT2を介して伝達される。該CysLT1受容体およびCysLT2受容体は７回推定膜貫通領域およびGタンパク質と相互作用する細胞内ドメインを有するGタンパク質共役型受容体である；Evans ら、 Prostaglandins and Other Lipid Mediators, 68-69, p587-597, (2002)を参照されたい。CysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストの例はBAY u9773、Cuthbertらによる欧州特許EP 00791576 (1997年８月２７日公開)、 DUO-LT (Galczenskiら、American Thoracic SocietyにてD38、Poster F4として発表、2002年５月)およびTsujiら、Org. Biomol. Chem.、1巻、3139-3141頁、2003年である。
いくつかの実施形態には、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の症状または疾患の治療のための方法として、CysLT1/CysLT2受容体アンタゴニストを含む医薬組成物または医薬を患者に投与することを含む。例えば、かかる化合物、医薬組成物または医薬は、限定するものではないが、慢性喘息を含む呼吸器疾患の治療薬および／または予防薬として使用できる。
患者の同定のための診断法
簡便のために、本項および本明細書の他の部分で記載された診断ならびに／またはその結果行われる患者の同定方法および治療方法には、例として「式（A）」のような単一の式を使用する。その上、本明細書に記載された診断ならびに／またはその結果行われる患者の同定方法および治療方法は、式（A）の範囲に包含される、本明細書に示された全ての構造式の化合物、またはその組み合わせもしくは混合物に等しく適用され、ここで該化合物は、式（B）、式（C）、式（D）、式（E）、式（F）、式（G）、式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）、式（IX）、式（X）、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、式（XIV）、式（XV）、式（XVI）、式（XVII）、式（XVIII）、式（XIX）、式（XX）、式（XXI）、式（XXII）、式（XXIII）および式（XXIV）で表される構造を持つ化合物と同様に、これらの包括的な式の範囲に包含される特定の化合物の全てを含む。
本明細書に記載された式（A）の化合物または（A）の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬、または他のFLAPモジュレータを用いた治療のために選択されうる「ロイコトリエン反応性の患者」のスクリーニングは、本明細書に記載された技術および方法を用いて達成されうる。かかる技術および方法は、一例として、遺伝子ハプロタイプの決定（遺伝子型解析）、バイオマーカーのモニタリング／測定（表現型解析）、機能的マーカーのモニタリング／測定（表現型解析）を含み、該解析はロイコトリエン経路に関する周知のモジュレータに対する患者の応答、またはそれらの組合せのいずれかを示す。
遺伝子型解析：FLAP多型
ヒトFLAPは精製・単離されており、該タンパク質は、ヒト好中球においてもっとも高発現している18キロダルトンの膜結合型タンパク質である。該FLAP遺伝子は13q12遺伝子座に座乗しており、該遺伝子はいくつかの集団において心筋梗塞および卒中の両方の上昇するリスクに関連している。FLAPをコードしている遺伝子における多型およびハプロタイプのうちいくつかが患者から同定された(米国特許出願US2005113408；Sayers、Clin. Exp. Allergy、33(8)巻:1103-10頁, 2003年；Keddaら、Clin. Exp. Allergy、35(3)巻:332-8頁, 2005年)。特定のFLAPハプロタイプがいくつかの集団において心筋梗塞および卒中に関連している（Helgadottirら、Nature Genet.、36巻:233-239頁 (2004)； Helgadottirら、Am J Hum Genet.、76巻、505-509頁 (2004)；Lohmussaarら、Stroke 36巻、731-736頁 (2005); Kajimotoら、Circ J.、69巻、1029-1034頁 (2005)）。これまでに、いくつかの遺伝子の多型が、例えば特定の化学療法剤に対する癌の応答性のような前記治療の応答性に相関があることが示された(Erichsenら、Br. J. Cancer、90(4)巻:747-51頁, 2004年；Sullivanら、Oncogene、23(19)巻:3328-37頁、2004年)。したがって、本明細書に記載された新規FLAP阻害剤、またはかかる新規FLAP阻害剤を含む組み合わせを用いた治療を考慮している患者は、彼らのFLAP多型、またはハプロタイプに基づいた治療に対する潜在的な応答性をスクリーニングしうる。
その上、ロイコトリエン経路に深く関与する合成またはシグナル伝達遺伝子のいずれかに存在する多型は、ロイコトリエンモジュレータ療法(FLAPもしくは5-LO阻害剤またはロイコトリエン受容体アンタゴニストのいずれか)に対してより高い応答性を示すかまたはより低い応答性を示す患者を生じうる。ロイコトリエン経路に深く関与する遺伝子は、5-リポキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質、LTA4ヒドロラーゼおよびLTC4シンターゼ、１型LTB4 受容体(BLT1)、２型LTB4受容体(BLT2)、１型システイニルロイコトリエン受容体(CysLT1R)、２型システイニルロイコトリエン受容体(CysLT2R)である。例えば、5-LO遺伝子はアスピリン喘息および気道過敏症に関連している(Choiら、Hum Genet、114巻:337-344頁 (2004)；Kimら、Allergy 60巻:760-765頁 (2005)。5-LO遺伝子のプロモーター領域における遺伝的変異は、喘息患者における5LO阻害剤に対する臨床応答を予想させることが示されている(Drazenら、Nature Genetics、22巻、p168-170 (1999))。LTC4シンターゼ遺伝子はアトピーおよび喘息に関連している(Moissidisら、Genet Med 7:406-410 (2005)）。CysLT2受容体は喘息およびアトピーに関連している(Thompsonら、Pharmacogenetics、13巻:641-649頁 (2003)；Pillaiら、Pharmacogenetics、14巻:627-633頁 (2004)；Parkら、Pharmacogenet Genomics、15巻:483-492頁 (2005)；Fukaiら、Pharmacogenetics、 14巻:683-690頁 (2004))。ロイコトリエン経路遺伝子に存在するいずれの多型または多型もしくはハプロタイプの組合せは、該患者においてロイコトリエンの病理学的効果を減少させることを目的とした治療に対する変化した感受性を生じうる。本明細書に記載されたロイコトリエンモジュレータ療法に対して最高の応答を示しうる患者の選択には、ロイコトリエン経路遺伝子における多型に関する知見を含んでよく、ロイコトリエン駆動メディエータの発現に関する知見を含んでもよい。患者の選択は、ロイコトリエン経路の遺伝子型のみ、表現型（バイオマーカーまたは機能的マーカー）のみ、または遺伝子型および表現型のいずれかの組合せに基づいてなされることも可能である。
本明細書に記載された「ハプロタイプ」は、遺伝的マーカーの組合せ（「対立遺伝子」）を指す。あるハプロタイプは１種以上の対立遺伝子 (例えば、１種のSNPを含むハプロタイプ) 、２種以上の対立遺伝子、３種以上の対立遺伝子、４種以上の対立遺伝子、または５種以上の対立遺伝子を含みうる。該遺伝的マーカーは、FLAPに関連した「多型部位」に存在する特定の「対立遺伝子」である。ある集団中で１種以上の配列が可能である核酸の位置を、本明細書においては「多型部位」と呼ぶ。多型部位が１塩基の長さである場合、該部位は１塩基多型（「SNP」）と呼ばれる。例えば、特定の染色体上のある位置において、ある集団の一人はアデニンを有しており、別の一人はチミンを同じ位置に有するなら、この部位は多型部位であり、より特異的には、該多型部位はSNPである。多型部位は、置換、挿入または欠失による配列中の違いを考慮しうる。該多型部位に関する配列のそれぞれのバージョンは、本明細書においては該多型部位の「対立遺伝子」と呼ばれる。それ故、前記の例では、該SNPはアデニン対立遺伝子およびチミン対立遺伝子の両方を考慮することになる。
典型的には、ある基準配列が特定の配列のために参照される。該基準配列と異なる対立遺伝子は、「変異型」対立遺伝子と呼ばれる。本明細書で使用される用語「変異型FLAP」は、基準FLAP配列と異なる配列だが、他の点では実質的に類似の配列を指す。本明細書に記載されたハプロタイプを構成する遺伝的マーカーは、FLAP変異である。いくつかの実施形態において、FLAP変異型は基準配列に対して少なくとも約90%相同性を有する。他の実施形態において、FLAP変異型は基準配列に対して少なくとも約91%相同性を有する。他の実施形態において、FLAP変異型は基準配列に対して少なくとも約92%相同性を有する。他の実施形態において、FLAP変異型は基準配列に対して少なくとも約93%相同性を有する。他の実施形態において、FLAP変異型は基準配列に対して少なくとも約94%相同性を有する。他の実施形態において、FLAP変異型は基準配列に対して少なくとも約95%相同性を有する。他の実施形態において、FLAP変異型は基準配列に対して少なくとも約96%相同性を有する。他の実施形態において、FLAP変異型は基準配列に対して少なくとも約97%相同性を有する。他の実施形態において、FLAP変異型は基準配列に対して少なくとも約98%相同性を有する。他の実施形態において、FLAP変異型は基準配列に対して少なくとも約99%相同性を有する。
その上、いくつかの実施形態において、FLAP変異型は基準配列に対して少なくとも１塩基だけ異なり、一方、他の実施形態において、FLAP変異型は基準配列に対して少なくとも2塩基だけ異なる。他の実施形態において、FLAP変異型は基準配列に対して少なくとも3塩基だけ異なり、さらに他の実施形態において、FLAP変異型は基準配列に対して少なくとも4塩基だけ異なる。
さらなる変異型には、例えばFLAPポリペプチドが挙げられる、ポリペプチドに影響を与える変化を含むことが可能である。基準塩基配列によってコードされるポリペプチドは、特定の基準アミノ酸配列を有する「基準」ポリペプチドであり、変異型対立遺伝子によってコードされるポリペプチドは、変異したアミノ酸配列を有する「変異型」ポリペプチドと呼ばれる。基準塩基配列と比較したときの該FLAP塩基配列の相違は、前記詳細を述べたように、１塩基の挿入もしくは欠失を含むことが可能であり、または、１塩基超の挿入もしくは欠失であって、その結果フレームシフト変異を生じる変異；少なくとも１塩基の変異であって、その結果コードされたアミノ酸の変化を生じる変異；少なくとも１塩基の変異であって、その結果中途での停止コドンを生じる変異；いくつかの核酸の欠失であって、その結果該核酸によってコードされていた１残基以上のアミノ酸の欠失を生じる変異；不等組換えまたは遺伝子変換などによる１塩基以上の核酸の挿入であって、その結果コード配列の中断を生じる変異；配列の全てもしくは一部の重複；遺伝子転位；または塩基配列の再配列を含むことが可能である。かかる配列の変化は、FLAP核酸によってコードされたポリペプチドを変化させる。例えば、該塩基配列中の変化がフレームシフトを引き起こしたとすると、該フレームシフトは、コードされたアミノ酸の変化を生じ、および／または中途の停止コドンを生じ、その結果切りつめられたポリペプチドを生じることとなる。
例えば、心筋梗塞 (MI)、急性冠動脈症候群(ACS)、卒中または末梢動脈閉塞性疾患(PAOD)の感受性と関連のある多型は、１塩基以上の同義置換（すなわち、アミノ酸配列に変化を生じない変化）であり得る。かかる多型は、例えば、スプライシング部位を変化させ、発現レベルを減少もしくは上昇させ、mRNAの安定性もしくは輸送に影響を及ぼし、またそうでなければ該ポリペプチドの転写もしくは翻訳に影響を及ぼしうる。以下に述べるハプロタイプは、MI、ACS、卒中またはPAODである患者の方がそうでない患者に比べてより高頻度で見いだされる。したがって、これらのハプロタイプは、ある患者におけるMI、ACS、卒中またはPAODに対する感受性を検知するための予測的な価値を有しうる。
該FLAP遺伝子のいくつかの変異は、患者の心筋梗塞と相関することが報告されており(Hakonarson、JAMA、293(18)巻:2245-56頁、2005年)、その上、報告によれば喘息の進行リスクに関連づけられるFLAP遺伝子マーカーが、米国特許US 6,531,279に記載されている。FLAP配列変異を同定するための方法は、例えば、米国特許公開番号US 2005/0113408、および米国特許US 6,531,279に記載されており、これらは参照によりそれらの全内容が本明細書中に含まれる。
一例であるが、心筋梗塞または卒中に対する感受性に関連づけられるハプロタイプは、13q12-13遺伝子座のSG13S99、SG13S25、SG13S377、SG13S106、SG13S32およびSG13S35マーカーを含む。あるいは、SG13S99、SG13S25、SG13S377、SG13S106、SG13S32およびSG13S35(B6ハプロタイプ)におけるそれぞれT、G、G、G、A およびG対立遺伝子の存在は、心筋梗塞または卒中に対する感受性の診断指標となる。あるいは、心筋梗塞または卒中に対する感受性に関連づけられるハプロタイプは、13q12-13遺伝子座のSG13S99、SG13S25、SG13S106、SG13S30およびSG13S42マーカーを含む。あるいは、SG13S99、SG13S25、SG13S106、SG13S30およびSG13S42 (B5ハプロタイプ)におけるそれぞれT、G、G、G およびA対立遺伝子の存在は、心筋梗塞または卒中に対する感受性の診断指標となる。あるいは、心筋梗塞または卒中に対する感受性に関連づけられるハプロタイプは、13q12-13遺伝子座のSG13S25、SG13S106、 SG13S30およびSG13S42マーカーを含む。あるいは、SG13S25、SG13S106、 SG13S30およびSG13S42 (B4ハプロタイプ)におけるそれぞれG、G、G およびA対立遺伝子の存在は、心筋梗塞または卒中に対する感受性の診断指標となる。あるいは、心筋梗塞または卒中に対する感受性に関連づけられるハプロタイプは、13q12-13遺伝子座のSG13S25、 SG13S106、 SG13S30およびSG13S32マーカーを含む。あるいは、SG13S25、 SG13S106、 SG13S30およびSG13S32 (Bs4ハプロタイプ)におけるそれぞれG、G、G およびA対立遺伝子の存在は、心筋梗塞または卒中に対する感受性の診断指標となる。ここで述べたような実施形態において、式（A）の化合物、または式（A）の化合物を含む本明細書に記載された組み合わせを用いた治療を考慮している患者は、かかるハプロタイプに基づいた式（A）の化合物を用いた治療に対する潜在的な応答性をスクリーニングしうる。
一例であるが、心筋梗塞または卒中に対する感受性に関連づけられるハプロタイプは、13q12-13遺伝子座のSG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89およびSG13S32マーカーを含む。SG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89およびSG13S32 (A5ハプロタイプ)におけるそれぞれT、G、T、GおよびA対立遺伝子の存在は、心筋梗塞または卒中に対する感受性の診断指標となる。心筋梗塞または卒中に対する感受性に関連づけられるハプロタイプは、13q12-13遺伝子座のSG13S25、SG13S114、SG13S89およびSG13S32マーカーを含む。SG13S25、SG13S114、SG13S89およびSG13S32 (A4ハプロタイプ)におけるそれぞれG、T、GおよびA対立遺伝子の存在は、心筋梗塞または卒中に対する感受性の診断指標となる。ここで述べたような実施形態において、式（A）の化合物、または式（A）の化合物を含む本明細書に記載された組み合わせを用いた治療を考慮している患者は、かかるハプロタイプに基づいた式（A）の化合物を用いた治療に対する潜在的な応答性をスクリーニングしうる。
ハプロタイプの検出は当業界で周知の方法によって達成可能である。これらの方法により多型部位の配列を検出することが可能であり、患者は、FLAP、5-LOまたは他のロイコトリエン経路遺伝子多型の遺伝子型選択を用いる治療について選択されうる。ロイコトリエン経路遺伝子多型またはハプロタイプの存在または非存在は様々な方法によって決定可能であって、該方法は例えば、酵素的増幅、制限断片長多型解析、核酸配列決定、該患者から採取した核酸の電気泳動解析、またはそれらの組合せのいずれかを含む。いくつかの実施形態では、SNPまたはハプロタイプの決定により、式（A）の化合物を用いる治療に応答することになる、または該治療から利益を得ることになる患者を同定できる。例えば、ある患者における心筋梗塞または卒中に対する感受性を診断する方法は、いくつかの１塩基多型(SNPs)またはいくつかのハプロタイプであって、ここで該SNPまたはハプロタイプの存在が心筋梗塞または卒中に対する感受性の診断指標である、SNPまたはハプロタイプの存在または非存在を決定することを含む。
表現型解析：バイオマーカー
式（A）の化合物、または式（A）の化合物を含む本明細書に記載された組み合わせを用いる治療を考慮している患者は、ロイコトリエン駆動炎症バイオマーカー多型に基づく治療のために潜在的な応答性をスクリーニングしうる。
ロイコトリエン駆動炎症バイオマーカー多型に基づく患者のスクリーニングは、ロイコトリエン経路遺伝子ハプロタイプ検出による患者のスクリーニングの代替として用いてよく、またその補完であってよい。本明細書において使用される用語「バイオマーカー」は、通常の生物学的プロセス、病理学的プロセス、または治療介入に対する薬理学的応答の指標として測定および評価可能な特徴を指す。それ故バイオマーカーは、体内で測定可能な化合物、構造またはプロセスのいずれか、またはその生成物であって、予後の発生率もしくは疾患に影響するかまたはそれらを予測しうる上記のものであってよい。バイオマーカーは、曝露、効果、および感受性に分類しうる。バイオマーカーには、例えば血圧のような生理学的な終末点が有り得、または、例えば血中ブドウ糖、もしくはコレステロール濃度のような、分析的な終末点が有り得る。バイオマーカーをモニターおよび／または測定するために使用される技術は、それに限定するものではないが、NMR、LC-MS、LC-MS/MS、GC-MS、GC-MS/MS、HPLC-MS、HPLC-MS/MS、FT-MS、FT-MS/MS、ICP-MS、ICP-MS/MS、ペプチド／タンパク質配列決定、核酸配列決定、電気泳動技術、イムノアッセイ、イムノブロッティング、in-situハイブリダイゼーション、蛍光in-situハイブリダイゼーション、PCR、ラジオイムノアッセイ、およびエンザイムイムノアッセイを含む。一塩基多型(SNPs)は、いくつかの疾患ならびに化学療法剤および抗ウィルス剤のような薬物に対する感受性もしくは応答性に対する性向のためのバイオマーカーの同定にも有用である。これらの技術、またはそれらの組合せのいずれかは、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状について患者をスクリーニングするために使用可能であって、ここで該患者は式（A）の化合物、または式（A）の化合物を含む本明細書に記載された組み合わせを用いて有利に治療されうる。
一例であるが、患者は、それに限定するものではないが、刺激されたLTB4、LTC4、LTE4、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)、C反応性タンパク質(CRP)、可溶性細胞内接着分子(sICAM)、単球走化性タンパク質(MCP-1)、単球炎症タンパク質 (MIP-1α)、インターロイキン-6 (IL-6)、TH2 T細胞活性化因子インターロイキン-4 (IL-4)、および-13 (IL-13)、ならびに他の炎症性サイトカインのような増強された炎症血液バイオマーカーのスクリーニングによって、式（A）の化合物、または式（A）の化合物を含む本明細書に記載された組み合わせを用いる治療のために選択されうる。いくつかの実施形態では、限定するものではないが、喘息およびCOPDを含む炎症性呼吸器疾患、または心血管疾患を患う患者は、ロイコトリエン駆動炎症バイオマーカーのパネル調査を用いることによって、式（A）の化合物を用いるロイコトリエン生合成阻害に対してもっとも応答する可能性のある患者として選択される。
表現型解析：機能的マーカー
式（A）の化合物、または式（A）の化合物を含む本明細書に記載された組み合わせを用いる治療を考慮している患者は、ロイコトリエン経路の周知のモジュレータに対する応答をスクリーニングしうる。ロイコトリエン経路の周知のモジュレータに対する患者の応答の指標としての機能的マーカーの評価による患者のスクリーニングは、ロイコトリエン経路遺伝子ハプロタイプ検出による患者のスクリーニングの代替として用いてよく、またその補完であってよい。機能的マーカーは、限定するものではないが、ロイコトリエン依存性の症状または疾患に関連したあらゆる身体的特徴、または現在もしくは過去の薬物治療計画の知見を含んでよい。
一例であるが、肺容量および／または肺機能の変化は、呼吸器疾患のような、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状に対する機能的マーカーとして使用してよい。肺機能の試験は、式（A）の化合物または式（A）の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を用いる治療のために、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または症状を患う患者をスクリーニングするために使用してよい。かかる試験は、限定するものではないが、例えば一回呼吸量、予備吸気量、予備呼気量、残気量、最大吸気量、機能的残気量、肺活量、全肺容量、毎分換気量、肺胞換気、時間肺活量、および肺換気量（ventilatory capacity）のような、肺気量および肺容量の評価を含む。肺気量および肺容量の測定法には、限定するものではないが、最大呼気流量曲線、一秒量(FEV1)、および最大呼気流量を含む。その上、本明細書に記載された患者の評価のための機能的マーカーとして使用される他の肺機能試験には、限定するものではないが、呼吸筋力、最大呼気圧、最大吸気圧、経横隔膜圧、換気分布、単一呼吸窒素試験（single breath nitrogen test）、肺窒素ガス洗い出し、およびガス交換を含む。
その上、患者の過去または現在の治療計画に関する知見は、式（A）の化合物または式（A）の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を用いたロイコトリエン依存性の症状または疾患を治療するために、患者をスクリーニングするのを補助する機能的マーカーとして使用してよい。一例であるが、かかる治療計画は、ジロートン(ジフロ(商標))、モンテルカスト(シングレア(商標))、プランルカスト(オノン(商標))、ザフィルルカスト(アコレート(商標))を用いる過去または現在の治療を含んでよい。
式（A）の化合物、または式（A）の化合物を含む本明細書に記載された組み合わせを用いる治療を考慮している患者は、機能的マーカーであって、それに限定するものではないが、減少した好酸球および／もしくは好塩基球および／もしくは好中球、ならびに／または単球および／もしくは樹状細胞および／もしくはリンパ球の動員、減少した粘液分泌、減少した粘膜浮腫、ならびに／または上昇した気管支拡張を含む上記マーカーをスクリーニングしてもよい。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の症状または疾患を治療する必要がある患者を同定するための方法であって、好例であり限定するものではない治療方法を、図14、15、および16に示しており、ここで患者の試料は分析され、かつ得られた情報は可能な治療方法を同定するために用いられる。前記情報は、当業者が治療方法を選択するために、患者の他の情報であって限定するものではないが、年齢、体重、性別、食事、および医学的症状を含む上記他の情報と組み合わせて使用することが期待される。また、情報のそれぞれの断片は、決定プロセスにおいて特定のウェイトを付与されることが期待される。いくつかの実施形態では、上記の診断方法から得られた情報、および患者に関する他のあらゆる情報であって、限定するものではないが、年齢、体重、性別、食事、および医学的症状を含む上記他の情報は、治療方法を決定するために使用されるアルゴリズムに取り込まれ、ここで情報のそれぞれの断片は、決定プロセスにおいて特定のウェイトを付与される。
いくつかの実施形態では、患者の試料はロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ、一例としてはFLAPハプロタイプにういて解析され、得られた情報により、様々な治療方法を用いる治療を必要とする患者が同定される。かかる治療方法は、限定するものではないが、治療上有効な量の式（A）の化合物または式（A）の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与すること、治療上有効な量の式（A）の化合物または式（A）の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、治療上有効な量のロイコトリエン受容体アンタゴニスト (例えば、CysLT1/CysLT2 アンタゴニストもしくはCysLT1 アンタゴニスト)と組み合わせて投与すること、または治療上有効な量の式（A）の化合物または式（A）の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、治療上有効な量の別の抗炎症剤と組み合わせて投与することを含む。他の実施形態では、患者の試料はロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ、一例としてはFLAP ハプロタイプ、および／または表現型バイオマーカー、および／またはロイコトリエン修飾剤に対する表現型機能的マーカー応答にういて解析される。該患者はその後、様々な治療方法を用いて治療されうる。かかる治療方法は、限定するものではないが、治療上有効な量の式（A）の化合物または式（A）の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与すること、治療上有効な量の式（A）の化合物または式（A）の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、治療上有効な量のロイコトリエン受容体アンタゴニスト (例えば、CysLT1/CysLT2 アンタゴニストもしくはCysLT1 アンタゴニスト)と組み合わせて投与すること、または治療上有効な量の式（A）の化合物または式（A）の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、治療上有効な量の別の抗炎症剤と組み合わせて投与することを含む。さらに他の実施形態では、患者の試料はロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ、一例としてはFLAP ハプロタイプ、および表現型バイオマーカー、およびロイコトリエン修飾剤に対する表現型機能的マーカー応答について解析される。該患者はその後、様々な治療方法を用いて治療されうる。かかる治療方法は、限定するものではないが、治療上有効な量のFLAP阻害剤またはFLAP阻害剤を含む医薬組成物もしくは医薬を投与すること、治療上有効な量のFLAP阻害剤またはFLAP阻害剤を含む医薬組成物もしくは医薬を、治療上有効な量のロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えば、CysLT1/CysLT2 アンタゴニストもしくはCysLT1 アンタゴニスト)と組み合わせて投与すること、または治療上有効な量のFLAP阻害剤またはFLAP阻害剤を含む医薬組成物もしくは医薬を、治療上有効な量の別の抗炎症剤と組み合わせて投与することを含む。
キット／製品
本明細書に記載された治療上の適用における使用のために、キットおよび製品についても本明細書に述べられる。かかるキットは担体、包装、またはバイアル、チューブなどのような１以上の容器を受け入れるために区画化された容器を含み、ここでそれぞれの容器は、本明細書に記載された方法で用いられるための区画要素の１つを含む。好ましい容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管を含む。該容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な素材から形成可能である。
例えば、該容器は１種以上の本明細書に記載された化合物を含むことが可能であり、場合により本明細書に記載された別の薬剤との組成物または組み合わせとして含むことも可能である。該容器は、場合により無菌的な取出口を有する（例えば、該容器は静注液を入れたバッグまたはバイアルであって、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する）。かかるキットは場合により、化合物とともに、それを特定するための記載もしくはラベル、または本明細書に記載された方法における該化合物の使用に関する説明書を含む。
キットは典型的には１以上の追加の容器を含んでよく、該容器はそれぞれ１以上の様々な資材（場合により濃縮剤形でよい試薬および／またはデバイスなど）であって、本明細書に記載された化合物の使用のために、商業的および使用者の観点から所望の資材を含む。かかる資材の限定するものでない例として、限定するものではないが、緩衝液、希釈液、フィルター、針、シリンジ；担体、包装、容器、取扱説明および／もしくは内容物を列挙したバイアルおよび／もしくはチューブのラベル、ならびに取扱説明を含む添付文書を含む。１組の取扱説明書も典型的には含まれる。
ラベルは該容器の表面または付属物として存在することが可能である。ラベルを形成する文字、数字、または他の文字記号が容器それ自体に貼付、成形またはエッチングされるとき、ラベルは容器の表面に存在可能であり；容器がそれを固定するさらなる容器もしくは担体の中に存在するとき、ラベルは例えば添付文書として、容器に付属することが可能である。ラベルは、該内容物が特定の治療適用のために使用されるものであることを表示するために使用可能である。ラベルは、本明細書に記載された方法のような、該内容物の使用法を指示するためにも使用可能である。
（実施例１）
(E)-3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-アクリル酸
Figure 0005327518
工程１：3-ホルミル-5-メトキシピリジン
-100 ℃に冷却した3-ブロモ-5-メトキシピリジン(2.5 g, 13.3 mmol)の無水ジエチルエーテル溶液に対して、内容物温度を-94℃未満に保ちながらn-ブチルリチウム(2.5 M ヘキサン溶液：5.85 mL, 14.6 mmol)を滴下しながら加えた。30分間撹拌した後、無水DMF (1.34 mL, 17.3 mmol)を加え、該反応混合物を-60℃に温度上昇させた。次に、該溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ入れてジエチルエーテル(3 x 100 mL)で抽出し、該エーテル相を乾燥(K2CO3)、濾過して溶媒を減圧留去した。該残渣を、0〜30%酢酸エチルを含むヘキサン溶液のグラジエント溶出によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題物質を油状物として得た。
Figure 0005327518
工程２：(Z)-2-アジド-3-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチル
冷却(-15℃)した無水エタノール(270 mL)に対して、金属ナトリウム(4.46 g, 0.194 mol)をゆっくりと加えた。反応完了後、内容物温度を-15℃未満に保つように3-ホルミル-5-メトキシピリジン (7.5 g, 54.7 mmol)およびアジド酢酸エチル(25.0 g, 0.194 mol)の混合物を加えた。該反応混合物を-15℃で72時間保ち、その後、該溶液を30%塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れて酢酸エチル(2 x 250 mL)で抽出した。該有機相を乾燥(MgSO4)、濾過して溶媒を減圧留去した。該残渣を、0〜35%酢酸エチルを含むヘキサン溶液のグラジエント溶出によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題物質を得た。
Figure 0005327518
工程３：5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル
圧力容器中で、(Z)-2-アジド-3-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチル(500 mg)をo-キシレン(65 mL)に溶解し、封管して170℃で30分間加熱した。該容器を-20℃で24時間冷却し、その後、該生成物を濾過により無色結晶として得た。残余の濾液を乾固し、残渣を0〜2%メタノールを含むジクロロメタン溶液のグラジエント溶出によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、残余の生成物を黄色固体として得た。
Figure 0005327518
工程４：1-(4-クロロ-ベンジル)-5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル
0℃に冷却した、工程３で単離した5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルのDMF (2 mL)およびTHF (1 mL)溶液に対して、固体の水素化ナトリウム(60%分散物のミネラルオイル溶液；40 mg, 1.00 mmol)を加え、該溶液を外気温まで温度上昇させた。その後4-クロロベンジルクロリド(181 mg, 1.12 mmol)を加え、外気温で反応を維持した。反応完了後（TLC分析により決定）、該反応混合物を酢酸エチルおよび水で溶媒分画し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を乾燥(MgSO4)、濾過して溶媒を減圧留去した。該残渣を、0〜10%酢酸エチルを含むヘキサン溶液のグラジエント溶出によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題物質を無色固体として得た。
Figure 0005327518
工程５：[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-メタノール
工程４で得た1-(4-クロロ-ベンジル)-5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル(170 mg, 0.493 mmol) のTHF (4 mL)溶液に対して、水素化リチウムアルミニウム (21 mg, 0.542 mmol)を加えて30分間加熱還流した。冷却後、該反応混合物を水に注ぎ入れて酢酸エチル(4 x 25 mL)で抽出した。該有機相を乾燥(Na2SO4)、濾過して溶媒を減圧留去した。該残渣を、0〜40%酢酸エチルを含むヘキサン溶液のグラジエント溶出によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題のアルコールを得た。
Figure 0005327518
工程６：1-(4-クロロ-ベンジル)-5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒド
前項で単離した[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-メタノール(100 mg, 0.330 mmol)をジクロロメタン(5 ml)に溶解し、0℃に冷却した。デス−マーチン パーイオジナン(168 mg, 0.396 mmol)を加え、30分後LC/MSにより反応完了を確認した。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、30分間激しく撹拌した。該有機相を分画し、乾燥(Na2SO4)、濾過して溶媒を減圧留去した。該残渣を少量のクロロホルムに溶解して過剰のイオジナン副生成物を濾別し、溶媒を留去することで、さらなる精製をすることなく使用する表題物質を得た。
Figure 0005327518
工程７：(E)-3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-アクリル酸エチル
氷冷したホスホノ酢酸トリエチル(725 μL, 3.62 mmol)のTHF溶液(8 mL)に対して水素化ナトリウム(60%分散物のミネラルオイル溶液；152 mg, 3.80 mmol)を加え、該混合物を外気温に達するまで温度上昇させた。その後、該溶液を-78℃に冷却し、1-(4-クロロ-ベンジル)-5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒド(845 mg, 2.81 mmol)のTHF溶液(8 mL)を、シリンジを介して滴下しながら加えた。該反応物を外気温まで温め、その後、該反応物を酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液で溶媒分画した。該水相を酢酸エチルで抽出し、あわせた有機相を乾燥(Na2SO4)、濾過して溶媒を減圧留去した。該残渣を、0〜100%酢酸エチルを含むヘキサン溶液のグラジエント溶出によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題のエステルを無色固体として得た。
Figure 0005327518
工程８：(E)-3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-アクリル酸
前項で単離した(E)-3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-アクリル酸エチルのTHF (0.75 mL)、メタノール(0.75 mL) および水(0.75 mL)混合溶液に対して、水酸化リチウム一水和物(50 mg)を加え、該混合物を60℃に加熱した。LC/MS分析の判定による反応完了後、該混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、固体のクエン酸を、水相がpH 4に達するまで加えた。該有機相を分画し、水で洗浄して、乾燥(MgSO4)、濾過して溶媒を減圧留去して、表題の酸を黄色固体として得た。LC/MS (ESI), M+H = 343。
（実施例２）
3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-プロピオン酸
Figure 0005327518
(E)-3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-アクリル酸(実施例１；95 mg, 0.277 mmol) のエタノール(2 mL)および酢酸エチル(2 mL)混合溶液に対して、パラジウム／炭素(約20 mg)を加え、水素雰囲気下で12時間反応した。該スラリーを酢酸エチルで溶出しながらセライトを通して濾過し、溶媒を留去して表題の酸を無色固体として得た。LC/MS (ESI) M+H = 345。
（実施例３）
3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-プロピオン酸
Figure 0005327518
工程１：3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-プロピオン酸エチル
(E)-3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-アクリル酸エチル(100 mg, 0.270 mmol) のエタノール(2 mL)および酢酸エチル(2 mL)の混合溶液に対して、パラジウム／炭素(約15 mg)を加え、水素雰囲気下で36時間反応した。該スラリーを酢酸エチルで溶出しながらセライトを通して濾過し、溶媒を留去することで、さらなる精製をすることなく使用する表題の酸を緑色油状物として得た。
Figure 0005327518
工程２：3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-プロピオン酸エチル
氷冷した無水塩化アルミニウム(113 mg, 0.847 mmol)のベンジルメルカプタン(400 μL, 3.41 mmol)溶液に対して、3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-プロピオン酸エチル(100 mg, 0.268 mmol)をジクロロメタン(1.5 mL)溶液として加えた。TLC分析の判定による反応完了後、1M塩酸を該混合物に注意して加え、ジクロロメタンで抽出した。該有機相を乾燥(Na2SO4)、濾過して溶媒を減圧留去した。該残渣を、0〜3%メタノールを含むジクロロメタン溶液のグラジエント溶出によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題のフェノールを得た。
Figure 0005327518
工程３：3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-プロピオン酸エチル
前記の3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-プロピオン酸エチルのDMF (1 mL)溶液に対して、2-クロロメチルキノリン塩酸塩(49 mg, 0.228 mmol)、炭酸セシウム(124 mg, 0.380 mmol)および触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウム（TBAI）を加えた。該混合物を55℃で12時間加熱し、その後該反応混合物を酢酸エチルおよび水で溶媒分画し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)、濾過して溶媒を減圧留去した。該残渣を、0〜30%酢酸エチルを含むヘキサン溶液のグラジエント溶出によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題のエステルを得た。
Figure 0005327518
工程４：3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-プロピオン酸
3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-プロピオン酸エチル(90 mg, 0.180 mmol)をメタノール：THF：水(1:1:1, 2mL)混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物(25 mg)を加えた。該混合物を60℃に加熱し、LC/MSにより反応を追跡した。反応完了後、該溶液を酢酸エチルおよび水で分画し、水相に固体のクエン酸を加えることでpH 4に達するまで酸性にし、その後該有機相を分画して水で洗浄して、乾燥(MgSO4)、濾過して溶媒を減圧留去し、表題の酸を得た。LC/MS (ESI), M+H = 472。
（実施例４）
3-[5-クロロ-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸
Figure 0005327518
工程１：2,2-ジメチル-ペンタ-4-イン酸エチルエステル
ジイソプロピルアミン(45.9 mL, 0.33 mol)をTHF(300 mL)に溶解し、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。n-ブチルリチウム(131.0 mL, 0.33 mol)を30分かけて滴下し、該混合物を0℃でさらに30分間撹拌して、その後-78℃に冷却した。イソブチル酸エチル(40mL, 0.30 mol) のTHF (30mL)溶液を滴下し、該混合物を-78℃で１時間撹拌した。次いでプロパルギルブロミド(36.4 mL, 0.33 mol)のヘキサメチルホスホルアミド（HMPA） (60 mL)溶液を滴下した。該混合物を-78℃で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、室温まで温めた。THFを減圧留去し、該残渣をエーテルに溶解して水で4回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して濃縮した。該組成生物を減圧蒸留(約29 inHg, 沸点68〜70℃)して所望の生成物を得た。
Figure 0005327518
工程２：6-クロロ-2-ヨード-ピリジン-3-イルアミン
5-アミノ-2-クロロピリジン(5.0 g, 0.039 mol)をエタノール(25 mL)に溶解し、硫酸銀(13.3 g, 0.043 mol)およびヨウ素(10.9 g, 0.043 mol)を加えた。該反応物を室温で一晩撹拌し、その後固形物を取り除くために、該混合物をセライトで濾過した。該濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（0〜50%酢酸エチルを含むヘキサン溶液）し、所望の生成物を得た。
Figure 0005327518
工程３：5-(3-アミノ-6-クロロ-ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチル-ペンタ-4-イン酸エチルエステル
塩化パラジウム(0.200 g, 1.13 mmol)、ヨウ化銅(0.214 g, 1.13 mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.590 g, 2.25mmol)をトリエチルアミン(150 mL)中に懸濁し、窒素雰囲気下で撹拌した。6-クロロ-2-ヨード-ピリジン-3-イルアミン(5.7 g, 2.24 mmol)を加え、次いで2,2-ジメチル-ペンタ-4-イン酸エチルエステル(5.2 g, 3.37 mmol)を加えて、該反応物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（0〜50%酢酸エチルを含むヘキサン溶液）し、所望の生成物を得た。
Figure 0005327518
工程４：3-(5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
カリウムtert-ブトキシド(5.5 g, 0.049 mol)を、窒素雰囲気下ジメチルエーテル(50 mL)に懸濁した。5-(3-アミノ-6-クロロ-ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチル-ペンタ-4-イン酸エチルエステル(6.6 g, 0.024 mol)をジメチルエーテル(50 mL)に溶解し、室温で滴下した。該反応物を、TLC分析により出発物質が見えなくなるまで１時間撹拌した。該反応物を水で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（0〜100%酢酸エチルを含むヘキサン溶液）し、所望のインドール生成物を得た。
Figure 0005327518
工程５：3-[5-クロロ-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
3-(5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(1.0 g, 3.56 mmol)、4-クロロベンジルクロリド(0.86 g, 5.34 mmol)、炭酸セシウム(5.8 g, 17.80 mmol) およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.3 g, 3.57 mmol)をDMF(約5 mL) に懸濁し、窒素雰囲気下60℃で一晩撹拌した。DMFを減圧留去し、残渣をエーテルおよび水に溶解して、水相をエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。該粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（0〜100%酢酸エチルを含むヘキサン溶液）し、所望のエステルを得た。
Figure 0005327518
工程６：3-[5-クロロ-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸
3-(5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(0.025 g, 0.062 mmol)をTHF (0.1 mL)、メタノール(0.1 mL)および水(0.1 mL)混合溶媒に溶解した。水酸化リチウム(0.01 g, 0.238 mmol)を加え、該反応物を60℃で2時間加熱した。LC/MSにより出発物質が検出されなくなったら、該反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。該混合物に固体のクエン酸を加えることでpH 5に達するまで中性にし、該水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、所望の酸を得た。LC/MS (ESI) M+H = 379。
（実施例５）
3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の合成
Figure 0005327518
工程１：2-ヨード-6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミンの合成
5-アミノ-2-メトキシピリジン(10.0 g, 0.081 mol)をエタノール(50 mL)に溶解し、硫酸銀(27.6 g, 0.089 mol)およびヨウ素(22.5 g, 0.089 mol)を加えた。該反応物を室温で一晩撹拌し、その後固形物を取り除くために、該混合物をセライトで濾過した。該濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（0〜50%酢酸エチルを含むヘキサン溶液）し、所望の生成物を得た。
Figure 0005327518
工程２：5-(3-アミノ-6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチル-ペンタ-4-イン酸エチルエステルの合成
塩化パラジウム(0.059 g, 0.33 mmol)、ヨウ化銅(0.063 g, 0.33 mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.173 g, 0.66 mmol)をトリエチルアミン(40 mL)中に懸濁し、窒素雰囲気下で撹拌した。2-ヨード-6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミン(1.65 g, 6.60 mmol)を加え、次いで2,2-ジメチル-ペンタ-4-イン酸エチルエステル(実施例４、工程１；1.22 g, 7.91 mmol)を加えて、該反応物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（0〜50%酢酸エチルを含むヘキサン溶液）し、所望の生成物を得た。
Figure 0005327518
工程３：3-(5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルの合成
カリウムtert-ブトキシド(1.40 g, 12.48 mmol)を、窒素雰囲気下ジメチルエーテル(10 mL)に懸濁した。5-(3-アミノ-6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチル-ペンタ-4-イン酸エチルエステル(1.64 g, 5.93 mmol)をジメチルエーテル(10 mL)に溶解し、室温で滴下した。該反応物を、TLC分析により出発物質が見えなくなるまで１時間撹拌した。該反応物を水で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（0〜100%酢酸エチルを含むヘキサン溶液）し、所望のインドール生成物を得た。
Figure 0005327518
工程４：3-[1-(4-クロロ-ベンジル)- 5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルの合成
3-(5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(0.350 g, 1.27 mmol)、4-クロロベンジルクロリド(0.306 g, 1.90 mmol)、炭酸セシウム(0.825 g, 2.53 mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.094 g, 0.25 mmol) をDMF(約1 mL)に懸濁し、窒素雰囲気下60℃で一晩撹拌した。DMFを減圧留去し、残渣をエーテルおよび水に溶解して、水相をエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。該粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（0〜100%酢酸エチルを含むヘキサン溶液）し、所望のエステルを得た。
Figure 0005327518
工程５：3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の合成
3-[5-メトキシ-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(0.050 g, 0.12 mmol)をTHF (0.1 mL)、メタノール(0.1 mL)および水(0.1 mL)混合溶媒に溶解した。水酸化リチウム(0.02 g, 0.50 mmol)を加え、該反応物を60℃で2時間加熱した。LC/MSにより出発物質が検出されなくなったら、該反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。該混合物に固体のクエン酸を加えることでpH 5に達するまで中性にし、該水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、所望の酸を得た。LC/MS (ESI) M+H = 373。
（実施例６）
3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-3-(3,3-ジメチル-ブチリル)-5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の合成
Figure 0005327518
工程１：3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-3-(3,3-ジメチル-ブチリル)-5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルの合成
3-[5-メトキシ-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(実施例５、工程４；0.133 g, 0.33 mmol)をジククロエタン(5 mL)に溶解した。3,3-ジメチル-ブチリルクロリド(0.12 mL, 0.86 mmol)および塩化アルミニウム(0.137 g, 1.03 mmol)を加え、該反応物を窒素雰囲気下80℃で1.5時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム四水和物溶液で反応停止した。該混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。該粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（0〜50%酢酸エチルを含むヘキサン溶液）し、所望の生成物を得た。
Figure 0005327518
工程２：3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-3-(3,3-ジメチル-ブチリル)-5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の合成
3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-3-(3,3-ジメチル-ブチリル)-5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(0.020 g, 0.04 mmol)をアセトニトリル(1 mL)に溶解した。1N水酸化リチウム(0.16 mL, 0.16 mmol)を加え、該反応物を60℃で一晩加熱した。LC/MSにより出発物質が検出されなくなったら、該反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。該混合物に固体のクエン酸を加えることでpH 5に達するまで中性にし、該水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。該粗物質をHPLCで精製（0〜50%酢酸エチルを含むヘキサン溶液）し、所望の酸を得た。LC/MS (ESI) M+H = 471。
（実施例７）
3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の合成
Figure 0005327518
工程１：3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-ヒドロキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルの合成
塩化アルミニウム(1.00 g, 7.50 mmol)をt-ブチルチオール(0.281 mL, 2.50 mmol)に懸濁し、3-[1-(4-クロロ-ベンジル)- 5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(実施例５、工程４；0.200 g, 0.50 mml)をジクロロメタン(1 mL)溶液として加えた。該混合物を室温で１時間撹拌した後、氷に注ぎ入れ、1M塩酸で酸性にした。該水性混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。該粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（0〜10%メタノールを含むジクロロメタン溶液）し、所望のフェノール生成物を得た。
Figure 0005327518
工程２：3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルの合成
3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-ヒドロキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(0.100 g, 0.26 mmol)をアセトン(2 mL)に溶解し、2-クロロメチルピリジン(0.064 g, 0.39 mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.095 g, 0.26 mmol)および炭酸カリウム(0.107 g, 0.77 mol)を加えた。該混合物を55℃で一晩撹拌したところ、TLC分析により２種の生成物を確認した。該反応物を室温まで冷却し、水で希釈して、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して、O-アルキル化およびN-アルキル化された生成物を1:2の比率で得た。該粗物質を分取TLCで精製し、O-アルキル化された表題の化合物を得た。
Figure 0005327518
工程３：3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の合成
3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(0.024 g, 0.05 mmol)をTHF(0.1 mL)、メタノール(0.1 mL)および水(0.1mL)に溶解した。水酸化リチウム(0.008 g, 0.20 mmol)を加え、該反応物を60℃で2時間加熱した。LC/MSにより出発物質が検出されなくなったら、該反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。該混合物に固体のクエン酸を加えることでpH 5に達するまで中性にし、該水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して所望の酸を得た。LC/MS (ESI) M+H = 450。
以下は、下記の式の限定するものではない例であって、該化合物のいずれも本明細書に記載された方法および組成物に使用可能である：
Figure 0005327518
3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(6-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(チアゾ-4-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(2-メチル-チアゾ-4-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(ベンゾチアゾ-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-((S)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-((R)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-((S)-1-キノリン-2-イル-エトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-((R)-1-キノリン-2-イル-エトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-((S)-1-アセチル-ピロリジン-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-((R)-1-アセチル-ピロリジン-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(-((S)-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(-((R)-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； および3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸。
以下は、下記の式の限定するものではない例であって、該化合物のいずれも本明細書に記載された方法および組成物に使用可能である：
Figure 0005327518
3-[3-tert-ブチルスファニル-1-ベンジル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-フルオロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸；3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-シアノ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-ピリジン-3-イル-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-ピリジン-4-イル-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-チアゾ-2-イル-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(5-フルオロ-チアゾ-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(5-メチル-チアゾ-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(5-メトキシ-チアゾ-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(2-メトキシ-チアゾ-4-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(6-シアノ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4'-シアノ-biフェニル-4-イルメチル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[5-(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルメチル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-2-イルメチル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[5-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルメチル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[5-(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[5-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(3-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(3-フルオロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(3-シアノ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[3-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(キノリン-2-イルメチル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸；および3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(2-メトキシ-キノリン-6-イルメチル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸。
以下は、下記の式の限定するものではない例であって、該化合物のいずれも本明細書に記載された方法および組成物に使用可能である：
Figure 0005327518
3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-シアノ-ベンジル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-シアノ-ベンジル)-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-シアノ-ベンジル)-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-(4-シアノ-ベンジル)-5-(1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸；および3-[3-tert-ブチルスファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸。
以下は、下記の式の限定するものではない例であって、該化合物のいずれも本明細書に記載された方法および組成物に使用可能である：
Figure 0005327518
3-[3-フェニルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-シクロブタンカルボニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-(シクロブチル-ヒドロキシ-メチル)-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸； 3-[3-(2,2-ジメチル-プロピル)-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸；および3-[3-シクロブチルメチル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸。
以下の例は、式（A）の化合物の有効性および安全性を試験するため、および式（A）の化合物の医薬組成物を形成するための例示的な方法を提供する。簡便のために、以下の例では式（A）のような単一の式を使用する。しかしながら、以下の例は、式（A）の範囲に包含される、本明細書に示された全ての構造式に等しく適用される。従って、本明細書に記載された例は、式（B）、式（C）、式（D）、式（E）、式（F）、式（G）、式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）、式（IX）、式（X）、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、式（XIV）、式（XV）、式（XVI）、式（XVII）、式（XVIII）、式（XIX）、式（XX）、式（XXI）、式（XXII）、式（XXIII）および式（XXIV）で表される構造を持つ化合物と同様に、これらの包括的な式の範囲に包含される特定の化合物の全てに適用することが可能である。これらの例は例示的目的のために提供されるものであって、本明細書によって提供される請求の範囲を限定するものではない。
例８：FLAP結合アッセイ
FLAP結合アッセイの限定するものではない例は、以下の手順である：
ヒト多形核細胞の圧縮ペレット(1.8 x 109 細胞) (Biological Speciality Corporation)を再懸濁、溶解し、100,000 x gの膜画分を引用文献に記載された方法に従って調製した(Charlesonら、 Mol. Pharmacol、41巻、873-879頁、1992年)。100,000 x gのペレットとした膜画分を、タンパク質濃度が50-100 ug/mLとなるようにTris-Tween アッセイバッファー(100 mM Tris HCl pH 7.4, 140 mM NaCl, 2 mM EDTA, 0.5 mM DTT, 5% glycerol, 0.05% Tween 20)に再懸濁した。10 μLの膜懸濁液を96穴のMilliporeプレートに分注し、78 μL Tris-Tweenバッファー、約30,000 cpmに相当する10μLの 3H MK886または3H 3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-tert-ブチルチオ-1-ベンジル-インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸 (または125I MK591誘導体、 Egglerら、J. Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals、1994年、vXXXIV巻、1147頁))、 2μLの阻害剤を加えて室温で30分間静置した。該混合物に100μLの氷冷した洗浄バッファーを加えた。 その後プレートを濾過し、200μLの氷冷したTris-Tweenバッファーで３回洗浄し、シンチレーション底面をシールし、100μLのシンチラントを加え、15分間振盪した後TopCountで計数した。特異的結合は、放射能計数に基づく総結合量から10μM MK886存在時の非特異的結合量を減じた値として定義される値として決定した。IC50値はGraphpad prismソフトウェアの用量設定曲線の分析を用いて決定した。
例９：ヒト血液LTB 4 阻害アッセイ
ヒト血液LTB4阻害アッセイの限定するものではない例は、以下の手順である：
同意したボランティアのヒト血液をヘパラン化したチューブに採取し、125 μlの分注画分を2.5 μlの50%ジメチルスルホシキド（DMSO）（溶媒）または2.5 μLの薬物を含む50% DMSO溶液を含むウェルに加えた。試料を37℃で15分間インキュベートした。2 μlのカルシウムイオノフォアA23817（使用直前に50 mM DMSO保存溶液をハンクス塩溶液（インビトロジェン社(Invitrogen)）中で1.25 mMに希釈した溶液より）を加え、該溶液を混合し、37℃で30分間インキュベートした。試料を4℃、1,000 rpm (約200 x g)で10分間遠心分離し、血漿を除き、該1:100希釈液をELISA法（アッセイデザイン社(Assay Designs)）により、LTB4濃度についてアッセイした。LTB4の50%阻害（IC50’s）を達成する薬物濃度は、阻害率（％）に対する薬物濃度の対数値の非直線回帰分析（Graphpad prism）によって決定した。
例１０：ラット腹膜炎症および浮腫アッセイ
ラット腹膜炎症および浮腫アッセイの限定するものではない例は、以下の手順である：
ロイコトリエン生合成阻害剤のin vivoにおける効率を、ラット腹膜炎症のモデルを用いて評価した。雄のSprague-Dawley（商標）ラット（体重200〜300グラム）に、3 mlのザイモサン(5 mg/ml)を含む生理食塩水溶液の腹腔内(i.p.)注射を行い、次いで直ちにエバンスブルー（Evans blue）色素(2 mlの1.5%溶液)の静脈(i.v.)注射を行った。ザイモサン注射の2〜4時間前に、化合物を経口投与(0.5%メチルセルロースを溶媒として3 ml/kg)した。ザイモサン注射から1〜2時間後、ラットを安楽死させ、腹膜腔を10 mlのリン酸緩衝化食塩水（PBS）で洗浄した。該液体を1,200 rpmで10分間遠心分離した。血管性浮腫は、分光光度計（吸収波長610 nm）を用いて該上清中のエバンスブルー色素量を定量することによって評価した。該上清中のLTB4 およびシステイニルロイコトリエン濃度はELISA法によって決定した。血漿漏出（エバンスブルー色素）ならびに腹腔LTB4およびシステイニルロイコトリエンの50%阻害を達成する薬物濃度は、阻害率（％）に対する薬物濃度の対数値の非直線回帰分析（Graphpad prism）によって決定した。
例１１：ヒト白血球阻害アッセイ
ヒト白血球阻害アッセイの限定するものではない例は、以下の手順である：
同意したボランティアのヒト血液をヘパラン化したチューブに採取し、等量の3%デキストランおよび0.9%生理食塩水を加えた。赤血球細胞が沈降した後、残余の赤血球細胞の低浸透圧性の溶解を行い、白血球を1000 rpmで沈降させた。該ペレットを1.25 x 105細胞/mlとなるように再懸濁し、2.5 μLの20%DMSO（溶媒）または2.5 μLの薬物を含む20% DMSO溶液を含むウェルに分注した。試料を37℃で5分間インキュベートし、2 μlのカルシウムイオノフォアA23817（使用直前に50 mM DMSO保存溶液をハンクス塩溶液（インビトロジェン社(Invitrogen)）中で1.25 mMに希釈した溶液より）を加え、該溶液を混合し、37℃で30分間インキュベートした。試料を4℃ 、1,000 rpm (約200 x g)で10分間遠心分離し、血漿を除き、該1:4希釈液をELISA法（アッセイデザイン社(Assay Designs)）により、LTB4濃度についてアッセイした。LTB4の50%阻害（IC50’s）を達成する薬物濃度は、阻害率（％）に対する薬物濃度の対数値の非直線回帰分析（Graphpad prism）によって決定した。前記実施例で合成した式（A）の化合物は、本アッセイ法を用いて1 nM 〜10μMの範囲でアッセイした。
例１２：ラット気管支肺胞洗浄法
ラット気管支肺胞洗浄アッセイの限定するものではない例は、以下の手順である：
ラットイオノフォア肺洗浄モデルを、呼吸療法のための標的組織におけるロイコトリエン生合成阻害剤の効力を決定するために利用した。雄のSprague-Dawley（商標）ラット（体重200〜300グラム）に、肺洗浄の2〜24時間前に化合物を経口投与(0.5%メチルセルロースを溶媒として3 ml/kg)した。化合物投与後適切な時間に、ラットを密閉されたPlexiglas（商標）容器内に静置し、1〜2分間または呼吸が止まるまで二酸化炭素に暴露した。その後該ラットを取りだし、心臓穿刺によって採血した。二酸化炭素暴露から確実に寛解しないようにするために、頸部脱臼を行った。該被検体を次に仰臥位にし、気管を鈍的切開（blunt dissection）によって露出させ、20μg/mlのA23187を含む7mlの氷冷したリン酸緩衝化食塩水(7% DMSOを含むPBS)の急速投与を、20ゲージの針を装着した10mlシリンジを用いて滴下により行った。3分後、該液体を取り除き、等量の冷メタノールと混合し、4℃で10,000 x g、10分間遠心分離した。該上清中のLTB4およびシステイニルロイコトリエン濃度はEIA法によって決定した。肺LTB4およびシステイニルロイコトリエンの50%阻害（IC50’s）を達成する薬物濃度は、阻害率（％）に対する薬物濃度の対数値の非直線回帰分析（Graphpad prism）によって決定した。
例１３：医薬組成物
例１３a：非経口用組成物
注射による投与に適した非経口用組成物を調製するために、100 mgの式（A）の化合物の水溶性塩をDMSOに溶解し、10 mLの0.9%滅菌食塩水と混合する。該混合物は注射による投与に適した用量単位の中に取り込まれる。
例１３b：経口用組成物
経口送達のための医薬組成物を調製するために、100 mgの式（A）の化合物を750 mgのデンプンと混合する。該混合物はハードゼラチンカプセル剤のような、経口投与に適した経口剤形単位の中に取り込まれる。
例１３c：舌下（硬質トローチ剤）用組成物
硬質トローチ剤のような、口腔送達のための医薬組成物を調製するために、100 mgの式（A）の化合物を420 mgの混合粉末糖、1.6 mLのライトコーンシロップ、2.4 mLの蒸留水、および0.42 mLのミント抽出物と混合する。該混合物を穏やかに混合し、口腔投与に適したトローチ剤に整形するための型に流し込む。
例１３d：吸入用組成物
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、20 mgの式（A）の化合物を50 mgの無水クエン酸および100 mLの0.9%塩化ナトリウム溶液と混合する。該混合物は噴霧器のような、吸入投与に適した吸入送達単位の中に取り込まれる。
例１３e：直腸用ゲル組成物
直腸送達のための医薬組成物を調製するために、100 mgの式（A）の化合物を2.5 gのメチルセルロース(1500 mPa)、100 mgのメチルパラペン、5 gのグリセリンおよび100 mLの精製水と混合する。該ゲル状混合物はシリンジのような、直腸投与に適した直腸送達単位の中に取り込まれる。
例１３f：局所的ゲル組成物
医薬用局所的ゲル組成物を調製するために、100 mgの式（A）の化合物を1.75 gのヒドロキシプロピルセルロース、10 mLのプロピレングリコール、10 mLのミリスチン酸イソプロピルおよび100 mLのアメリカ薬局方精製アルコールと混合する。該ゲル状混合物はチューブのような、局所的投与に適した容器の中に取り込まれる。
例１３g：眼科用溶液組成物
眼科用医薬溶液組成物を調製するために、100 mgの式（A）の化合物を0.9 gの塩化ナトリウムを含む100 mLの精製水と混合し、0.2 μmのフィルターを用いて濾過する。該等張液は点眼容器のような、眼科用投与に適した眼科用送達単位の中に取り込まれる。
図1は、本明細書中に記載した化合物を合成するための例示的スキームを表す。 図2は、本明細書中に記載した化合物を合成するための例示的スキームを表す。 図3は、本明細書中に記載した化合物を合成するための例示的スキームを表す。 図4は、本明細書中に記載した化合物を合成するための例示的スキームを表す。 図5は、本明細書中に記載した化合物を合成するための例示的スキームを表す。 図6は、本明細書中に記載した化合物を合成するための例示的スキームを表す。 図7は、本明細書中に記載した化合物を合成するための例示的スキームを表す。 図8は、本明細書中に記載した化合物を合成するための例示的スキームを表す。 図9は、本明細書中に記載した化合物を合成するための例示的スキームを表す。 図10は、本明細書中に記載した化合物を合成するための例示的スキームを表す。 図11は、本明細書中に記載した化合物を合成するための例示的スキームを表す。 図12は、本明細書中に記載した化合物の実例を表す。 図13は、本明細書中に記載した化合物の実例を表す。 図14は、本明細書中に記載した化合物および方法を利用して患者を治療するための例示的スキームを表す。 図15は、本明細書中に記載した化合物および方法を利用して患者を治療するための例示的スキームを表す。 図16は、本明細書中に記載した化合物および方法を利用して患者を治療するための例示的スキームを表す。

Claims (14)

  1. 式(A)の構造を有する化合物、またはその溶媒和物、もしくは製薬上許容しうる塩。
    Figure 0005327518
    ここで、該化合物は以下の式の化合物からなる群から選択される。
    Figure 0005327518
    式中、
    Figure 0005327518
    は、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロシクロアルキル、二環式ヘテロアリール、多環式ヘテロシクロアルキル、または多環式ヘテロアリールからなる群より選択されるN含有複素環であり；
    各Raは、独立してH、ハロゲン、-N3、-CF3、-CN、-NO2、OH、NH2、-La-(置換もしくは無置換のアルキル)、-La-(置換もしくは無置換のアルケニル)、-La-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)、または-La-(置換もしくは無置換のアリール)であって、Laは結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、NH、C(O)、CH2、-NHC(O)O、-NHC(O)、または-C(O)NHであり、かつnは0、1、2、3、4、5、または6であるか；あるいは同一環原子上の2つのRa基は一緒になってオキソを形成していてもよい、
    Zは-CH2O-であり；
    R6は、L2-(置換もしくは無置換のアルキル)、またはL2-(置換もしくは無置換のアルケニル)であって、L2は結合、O、S、-S(=O)、-S(O)2、-C(O)、または置換もしくは無置換のアルキルであり；
    R7はL3-X-L4-Gであって、
    Xは、結合、O、-C(=O)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-NR8、-NHC(O)、-C(O)NH、-NR8C(O)、-C(O)NR8、-S(=O)2NH、-NHS(=O)2、-S(=O)2NR8-、-NR8S(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR8-、-NR8C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、またはC(=NR10)O-であり；
    L3は、結合、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のシクロアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のヘテロシクロアルキルであり；
    L4は、結合、置換されていてもよいかもしくは無置換のアルキル、置換されていてもよいかもしくは無置換のシクロアルキル、置換されていてもよいかもしくは無置換のアルケニル、置換されていてもよいかもしくは無置換のアルキニルであり；
    Gは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、CN、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-C(O)R8、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは無置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは無置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは無置換のアリール)であって、L5は-NHC(O)O、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であるか；
    あるいはGはW-G1であって、Wは置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは無置換のヘテロアリールでありかつG1はH、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、CN、N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2 -NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-CONH2、-CONHR8、または-CON(R8)2であり；
    各R8は、置換もしくは無置換で1〜5個の炭素原子を有するアルキルであり；
    各R9は、H、置換もしくは無置換で1〜5個の炭素原子を有するアルキルから独立して選択されるか、または2つのR9基は一緒になって5-、6-、7-、もしくは8-員の複素環を形成していてもよく；あるいはR8およびR9は一緒になって5-、6-、7-、もしくは8-員の複素環を形成していてもよく、そして
    各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから独立して選択され；
    R11は、L7-G、L7-(置換もしくは無置換のシクロアルキル)-G、L7-(置換もしくは無置換のシクロアルケニル)-G、L7-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)-G、L7-(置換もしくは無置換のアリール)-G、またはL7-(置換もしくは無置換のヘテロシクロアルキル)-Gであって、L7は結合、-C(O)、-C(O)NH、(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、または(置換もしくは無置換のC2-C6アルケニル)であり；
    R12はH、またはL8-L9-R13であって、L8は結合、(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、または(置換もしくは無置換のC2-C4アルケニル)であり；L9は結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、または-OC(O)-であり；
    R13はH、(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは無置換のアリール)、(置換もしくは無置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは無置換のヘテロシクロアルキル)であるか；
    あるいはR7およびR12は一緒になって4〜8員の複素環を形成していてもよい。
  2. 各Raが、独立してH、F、Cl、CF3、OCH3、およびCH3からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
  3. R7が(置換されていてもよいアルキレン)-X-L8-Gであり、Gが、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、CN、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-C(O)R8、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8であるか、あるいはGがW-G1であって、Wが置換もしくは無置換のヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、かつG1がH、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、CN、N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2 -NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-CONH2、-CONHR8、または-CON(R8)2である、請求項1記載の化合物。
  4. Xが、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR、-O-N=CH、-CH=N-O -NHC(O)または-C(=O)NHである、請求項1記載の化合物。
  5. R11が、L7-G、L7-(置換もしくは無置換のヘテロアリール)-G、L7-(置換もしくは無置換のアリール)-G、またはL7-(置換もしくは無置換のヘテロシクロアルキル)-Gであって、L7が結合、-C(O)、-C(O)NH、(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、または(置換もしくは無置換のC2-C6アルケニル)である、請求項1記載の化合物。
  6. R12がH、またはL8-L9-R13であって、L8が結合、(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)、または(置換もしくは無置換のC2-C4アルケニル)であり、L9が結合、-O-、-S-、-S(=O)、-S(=O)2、-NH-、-C(O)-、-(CH2)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、または-C(O)NHであり、R13がH、または(置換もしくは無置換のC1-C6アルキル)である、請求項1記載の化合物。
  7. 式(A)の化合物、またはその製薬上許容しうる溶媒和物、もしくは製薬上許容しうる塩が、医薬として使用される5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)の阻害剤である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
  8. 静注液、坐薬、懸濁液、経口剤形、軟膏または眼科用剤形である、請求項７に記載の阻害剤を含む、患者においてロイコトリエン依存性の症状または疾患を治療するための医薬組成物。
  9. 式(A)の化合物、またはその製薬上許容しうる溶媒和物、もしくは製薬上許容しうる塩が、患者におけるロイコトリエン依存性の症状または疾患の治療で用いるための、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)の阻害剤である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
  10. ロイコトリエン依存性の症状が呼吸器症状である、請求項9記載の化合物。
  11. 呼吸器症状が、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患および肺高血圧症から選択される、請求項10記載の化合物。
  12. ロイコトリエン依存性の症状が心血管症状である、請求項9記載の化合物。
  13. 心血管症状が、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、卒中および動脈瘤から選択される、請求項12記載の化合物。
  14. 以下：
    i) 少なくとも1種のロイコトリエン駆動炎症バイオマーカー；または
    ii) ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答；または
    iii) 少なくとも1種のロイコトリエン駆動炎症バイオマーカーおよびロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答
    のいずれかについて患者をモニターすることにより患者を同定することをさらに含む、患者においてロイコトリエン依存性の症状または疾患を治療するための医薬の製造における、請求項7記載の化合物の使用。
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