JP5318564B2 - 革新的製剤 - Google Patents

Description

本発明は、殺虫組成物、殺ダニ組成物、殺菌組成物、殺カタツムリ組成物及び駆虫組成物の分野に係り、特に、活性本体（Ａ）が、種々の作用機序を有する相乗物質（Ｂ）と混合されているものに関し、この相乗物質は、例えば、虫における解毒機構に阻害性を有するものである。この革新的な製剤は、市販のものよりも特により効果的であって、成分（Ａ）の生物学的活性に対して耐性を獲得した障害性を有する種に対して主として効果的である。

殺虫、殺ダニ、殺菌、殺カタツムリ、駆虫の各活性に対する耐性及び抵抗性の問題は、特に重大であって、重要性が増大しており、障害性を有する種（虫、ダニ、カビ、カタツムリ、寄生虫）の制御及び根絶は、さらに、難しくなっており、農業、獣医学、医学及び家庭内衛生（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ｈｙｇｉｅｎｅ）並びに製品においてこれらの作用に対する防御が必要となっている。

障害性を有する多くの種は、接触する毒物に対する自然の防御及び免疫系を増強してきており、根絶を達成するため、その用量を増加する必要があり、新規の殺虫剤、ダニ駆除剤、殺菌剤、殺カタツムリ剤及び駆虫剤を連続して使用すべきであり、全生態系、ヒトを頂点とした全体的な食物連鎖に対するリスク及び障害が増大しており、コストも増大している。

文献には、ピペロニルブトキシド（ＰＢＯ）及びそのアナログ、セサモール、ベルブチン、ＭＧＫ２６４及びＤＥＦなどの物質を使用することで、解毒及び耐性に関連する特定の虫の代謝酵素の活性を阻害すること、又はその他の作用機序により、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏにおける殺虫、殺ダニ、殺菌、殺カタツムリ、駆虫の各活性を促進することが広く報告されている（非特許文献１乃至５並びに特許文献１及び２参照）。

相乗活性を良好に示すため、障害性を有する種が最も耐性を有する場合は特に、活性本体の前の異なる時期において相乗製品を用いた処理、又は活性本体を用いた繰り返しの処理が提案された；相乗化合物を用いた前処理は、既に感受性を受けた障害性を有する種において連続して活性本体を曝露する場合には、特に有益であり、従って、これら自体が防衛する能力が弱体化し、従って、より効果的である。しかしながら、異なる投与は、非常に実用的ではなく、上記の２つの成分の単回適用と比較して、経済的に好ましくない。

文献及び特許出願には、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレア、ポリカルバメート、ポリウレタンなどのポリマーを基礎とした、又は尿素−ホルムアルデヒドを基礎としたマイクロカプセル中の殺虫製剤、殺ダニ製剤、殺菌製剤、殺カタツムリ製剤及び駆虫製剤、並びに対応する製造方法について、述べられている（非特許文献６及び７並びに特許文献３乃至８）。これらの製剤の主目的は、下記の通りである：より高い安定性、経時的な副作用の軽減とともに経時的な徐放に由来する延長する生物学的効果、操作者、その他の動物種及び生態系への低い毒性である。この種の製剤のいくつかの主体及び方法論は、公知となってきているが、構築した目的に追随するため、カプセル化のシステムの特徴を調節する必要がある。
独国特許発明第４４２６９４２号明細書 欧州特許第６１７８９０号明細書 欧州特許第１８３９９９号明細書 国際公開第０３／０５１１１６号パンフレット 米国特許出願公開第２００３／０１１９６７５号明細書 米国特許出願公開第２００２／０１５８３５６号明細書 国際公開第００／０４７７６号パンフレット 欧州特許第３２２８２０号明細書 南アフリカ特許第８７００８８１号明細書 独国特許発明第３７０８６７１号明細書 国際公開第９７／１４３０８号パンフレット 米国特許第３５７７５１５号明細書 米国特許第４２８０８３３号明細書 米国特許第４２８５７２０号明細書 米国特許出願公開第２００２／０１５８３５６号明細書 Ｇｕｎｎｉｎｇら著、"Ｐｉｐｅｒｏｎｙｌ Ｂｕｔｏｘｉｄｅ"、１９９８年、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ｐ．２１５−２２５ Ｂｅｎｃｈａｏｕｉ Ｈ．Ａ．ら著、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６年、４８巻、ｐ．７５３−７５９ Ｗｅｎ Ｚ．ら著、Ｐｅｓｔ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９７年、４９巻、ｐ．３６７−３７１ Ｚｈａｏ Ｊ−Ｚ著、Ｊ．Ｅｃｏｎ．Ｅｎｔｏｍｏｌ．、２０００年、９３巻、ｐ．１５０８−１５１４ Ｎｉｓｈｉｗａｋｉ，Ｈ．ら著、Ｊ．Ｐｅｓｔ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００４年、２９巻、ｐ．１１０−１１６ Ｇｉｍｅｎｏ Ｍ．著、Ｊ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｓｃｉ．Ｈｅａｌｔｈ、１９９６年、Ｂ３１（３）巻、ｐ．４０７−４２０ Ｆｉｎｃｈ Ｃ．Ａ．著、"Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ"、Ｓｐｅｃｉａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９９３年、Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１３８巻、ｐ．１−１２ Ｃａｈｉｌｌ，Ｍ．ら著、Ｂｕｌｌ．Ｅｎｔｏｍｏｌ．Ｒｅｓ．、１９９５年、８５巻、ｐ．１８１−１８７

ポリエステル、ポリアミド、ポリウレア、ポリカルバメート、ポリウレタンを基礎とした、又はウレア−ホルムアルデヒドを基礎としたポリマーマトリックスにマイクロカプセル化され、任意でマイクロカプセル化されていない又は別にマイクロカプセル化した相乗製品と組み合わせていくつかの活性本体を使用することは、一般的に述べられている（特許文献９及び１０）が、殺虫性を有する活性本体（Ａ）及び相乗化合物（Ｂ）を単層又は多層のマイクロカプセルに同時に含有する製剤について、特許文献１１に例示されているが、相乗化合物が存在しない状態で同様のマイクロカプセル化された製品と比較して、生物活性が向上した旨の種々のデータを示していない。

組み合わせた場合であっても、従来の文献では、本発明の革新的な製剤を調製する種々の有用な情報について、当業者に提供しておらず、また、農業、獣医学、家庭内衛生又は製品の防御用に、殺虫、殺ダニ、殺菌、殺カタツムリ、駆虫の各活性について、同時に投与された上記の２つの成分（Ａ）及び（Ｂ）の混合物の効果が優れたものであるかについての示唆もない。

本発明は、２つの成分の存在を特徴とする革新的な製剤に関するものであって、そのひとつとして、成分（Ａ）は、殺虫、殺ダニ、殺菌、殺カタツムリ、駆虫の各活性を有し、その他の成分（Ｂ）は、有効性を促進することにより第１に相乗効果を示し、成分（Ａ）の平均放出時間［ｔ_（Ａ）］は、成分（Ｂ）の平均放出時間［ｔ_（Ｂ）］に相対して、１〜１２時間、好ましくは２〜１０時間であるΔｔ＝［ｔ_（Ａ）］−［ｔ_（Ｂ）］の時間差だけ遅いものである。

また、本発明は、農業、獣医学、家庭内衛生又は製品において障害性を有する種を根絶する方法にも関する。

この新規の製剤は、公知の方法のいずれかを用いて下記の代替例のいずれかに従って、得られる（また、例えば、特許文献１２乃至１５などの科学的な特許文献も参照のこと。なお、この文献での教示を本願に取り込む）。

ｂ）図２のように、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレア、ポリカルバメート、ポリウレタン又はウレアホルムアルデヒドのポリマーを基礎とした適当な厚みの単層系内に上記の両成分をマイクロカプセル化であって、追加量の成分（Ｂ）を含有する即座に放出するエマルジョン／マイクロエマルジョンと組み合わせたものである。

上記のポリマーがポリウレアである場合、上記の方法は、下記の通りである：
ａ）カプセル化されるべき、成分（Ａ）＋（Ｂ）を含有する油相、活性物質が固形である場合に可能な溶媒（例えば、Ｓｏｌｖｅｓｓｏ２００）、及びポリイソシアネート単独又は可変量の異なるポリイソシアネート（例えば、トルエンジイソシアネート）を、リグニンスルフォネートなどの界面活性剤を含有する水相に分散する；
ｂ）重合を起こすヘキサメチレンジアミンなどのポリアミンをその後添加し、又は加熱して、イソシアネート基の部分的な加水分解を誘導し、その後、熱条件下で自己凝縮させる；
ｃ）このように形成したカプセルは、ポリウレア壁からなり、その内部に、成分（Ａ）＋（Ｂ）が存在する。

所望の製剤（図２）を得るために、単層カプセルが既に２つの成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有している場合、即座に放出する成分（Ｂ）を含有する陰イオン性及び非イオン性界面活性剤の混合物で形成されたエマルジョン／マイクロエマルジョンを添加する。

一般的に、カプセル壁を構成する材料は、カプセルの重量のわずかにすぎず、５〜３０％に及ぶ。

ポリマーがポリアミドである場合、上記の方法は、下記の通りである：
ａ）カプセル化されるべき、成分（Ａ）＋（Ｂ）を含有する油相、活性物質が固形である場合に可能な溶媒（例えば、Ｓｏｌｖｅｓｓｏ２００）、及びセバコイルクロライドなどの酸クロライド単独又は可変量の他の酸クロライドを、リグニンスルフォネートなどの界面活性剤を含有する水相に分散する；
ｂ）ポリアミン又はポリオキシアルキレンポリアミン（例えば、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ−２３０）を単独で添加して、又は重合中に形成された酸成分を中和するアンモニウム、その他のアミン若しくは有機塩基と混合する；
ｃ）このように形成したカプセルは、不連続又は連続工程で形成されたポリアミド壁からなり、その内部に、成分（Ａ）＋（Ｂ）が存在する。

単層のカプセルが既に上記の２つの成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する場合、即座に放出する成分（Ｂ）を含有する陰イオン性及び非イオン性界面活性剤の混合物で形成されたエマルジョン／マイクロエマルジョンを添加して、所望の製剤（図２）を得る。

同様にして、メンブレンとして、カプセルのモノマーの適当なモノマーの前駆体を選択して、ポリエステル、ポリカルバメート、ポリウレタン又はウレア−ホルムアルデヒドのポリマーを有するカプセルを形成してもよい。

コモノマーの量の相対比率とともにカプセル化されるべき物質の量並びにポリマー及び界面活性剤の成分の量の相対比を調節することにより、カプセルのメンブレンの厚み及び構造を制御してもよい。この目的に関し、その他の調節可能なパラメータとしては、下記のものがある：重合の温度及び時間、溶媒の量、適当な量での重合阻害剤の使用、ポリマー架橋物質の添加、である。従って、カプセル化される物質の放出時間は、本発明の目的において最も重要であって、上記のように調節可能であり、成分（Ａ）の平均放出時間［ｔ_（Ａ）］は、成分（Ｂ）の平均放出時間［ｔ_（Ｂ）］に相対して、１〜１２時間、好ましくは２〜１０時間である、時間差Δｔ＝［ｔ_（Ａ）］−［ｔ_（Ｂ）］だけ、遅い。

「平均放出時間［ｔ_（Ａ）］」とは、マイクロカプセルに存在する成分（Ａ）の全量の５０％が放出される時間を意味する。

「平均放出時間［ｔ_（Ｂ）］」とは、マイクロカプセルに存在する成分（Ｂ）の全量の５０％が放出される時間を意味する；図２の実施例において、［ｔ_（Ｂ）］は、投与後、即座に放出するエマルジョン／マイクロエマルジョンは、成分（Ｂ）を放出するので、常にゼロに設定される；この即座に放出するエマルジョン／マイクロエマルジョンは、製剤に存在する成分（Ｂ）の全量の５０％以上を常に含有し、従って、図２において、ゼロよりも大きいことはない；従って、図２において、［ｔ_（Ｂ）］＝０であり、Δｔ＝［ｔ_（Ａ）］である。平均放出時間の遅れは、常に１〜１２時間である。

用語「即座に放出」とは、通常の溶液と比較して、乳化された活性本体の放出において、検知可能な遅延が発生しないエマルジョン／マイクロエマルジョンの標準的な挙動を強調するのに使用される：従って、成分（Ｂ）の即座に放出するエマルジョン／マイクロエマルジョンを調製するのに、特に必要な規定はなく、エマルジョン／マイクロエマルジョンを調製するのに標準的な方法を参照して得てもよい。

本発明のマイクロカプセルは、湿潤した際に安定である；このマイクロカプセルの壁の分解、及び従って、放出現象は、マイクロカプセルが乾燥し始めた際、即座に開始される。

上記したように、マイクロカプセルからの放出は、溶液が除去された後、つまり、この製剤を、例えば、植物、地面、空気等に適用／噴霧した際、即座に開始する。この様式において、上記で参照したΔｔは、植物及び虫への投与の時間の実際の差異に対応する。

［ｔ_（Ａ）］及び［ｔ_（Ｂ）］の同定は、下記の通り行ってもよい。マイクロカプセルの懸濁液の一部を、一連のガラスプレート上に即座に載置する；負荷されたガラスプレートは、異なる時間の間、標準的な周囲条件に保持される；各時間の終期において、対応するガラスプレートを、マイクロカプセルの壁の溶媒（典型的には、ｎ−ヘキサン）ではない成分（Ａ）又は（Ｂ）の溶液で洗浄する；このようにして、放出される成分のみが、例えば、ＨＰＬＣなどの定量用に抽出される。５０％の放出（マイクロカプセル中に負荷される成分（Ａ）又は（Ｂ）の全量に比較したもの）に対応する時間は、それぞれ、［ｔ_（Ａ）］又は［ｔ_（Ｂ）］である。本発明によれば、図２に示されるように、ｔ _（Ｂ） が、ゼロに設定され、成分（Ａ）の放出時間の遅れは、常に１〜１２時間である。

電子顕微鏡などのその他の周知技術は、１〜１００μｍ、好ましくは５０μｍ未満であるマイクロカプセルの平均径を同定し得る。

本発明で達成される結果は、従来技術の欠点を克服可能であり、且つ、特に耐性を有する障害性の種について、単回処理により市販の活性本体の特性を有意に向上することが可能である。

本発明の新規の製剤は、同じ活性本体の処理に対して耐性を獲得した障害性を有する種に対して、特に効果的であり、同量の活性本体に関し、同じ放出時間で、混合物、同じポリマー材料内に分離してマイクロカプセル化され、又は組み合わせてマイクロカプセル化されて使用した同じ成分（Ａ）及び（Ｂ）で示すものよりも、障害性を有する種に対して実質的に高い致死率が得られる。

マイクロカプセルを構成するポリマーは、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレア、ポリカルバメート、ポリウレタン、又はウレア−ホルムアルデヒドポリマーを基礎としたものであってもよい。当業者に公知の方法に従って、重合を行う。

本発明に使用し得る活性本体（Ａ）は、下記の化学製品の群の一つに属する：ピレスロイド、カルバメート、有機リン酸エステル、チオ尿素、又はピリジン、ピロール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリダジン、キナゾリン、オキサジアジン、トリアジンなどの１、２若しくは３個の窒素原子を有する５員環若しくは６員環の複素環化合物が挙げられる。特に好ましいのは、下記の通りである：１）アレスリン、ビオアレスリン、テトラメスリン、パラレスリン、シペルメスリン、α−シペルメスリン、β−シペルメスリン、ζ−シペルメスリン、エスビオスリン、ペルメスリン、フェンプロパスリン、トランスフルスリン、ビフェンスリン、レスメスリン、ビオレスメスリン、フェンバレレート、エスフェンバレレート、テトラメスリン、イミプロスリン、フェノスリン、β−シフルスリン、デルタメスリン、シハロスリン、エトフェンプロックス、シラフルオフェン、ピレスラム抽出物、及びこれらの混合物などのピレスロイド、２）イミダクロピリド、アセタミピリド、チアクロピリド、チアメトキサム及びＡＫＤ１０２２などのネオニコチノイド、３）ピリミカルブ、アルジカルブ、チオジカルブ、カルボスルファン、カルボフラン及びプロポキスール（ｐｒｏｐｏｘｕｒ）などのカルバメート、４）プロフェノフォス、ジメトエート（ｄｉｍｅｔｈｏａｔｅ）、オメトエート（ｏｍｅｔｈｏａｔｅ）、テルブフォス、アジンフォス−メチル、ピリミフォス−メチル、デメトン−ｓ−メチル、フェニトロチオン、トリクロルフォン及びマラチオンなどの有機リン酸エステル、５）フェナザキン、テブフェンピラド、フェンピロキシメート、ピリダベン及びトルフェンピラドなどのミトコンドリアの電子伝達系阻害剤（ＭＥＴＩ）、６）フルジオキソニル、クロトリマゾール、イマザリル及びピリメタニルなどの殺菌剤、７）メベンダゾール、メトロニダゾール、フェンベンダゾール、チアベンダゾール、クロトリマゾール及びプラジカンテル（ｐｒｏｚｉｑｕａｎｔｅｌ）などの殺虫剤、８）インドキサカルブ及びフィプロニルなどの神経伝達阻害剤、９）ピメトロジン、クロルフェナピル及びピリダリルなどのその他の活性本体が挙げられる。

上記の化合物のクラスのうち、特に好ましいのは、下記の通りである：アレスリン、ビオアレスリン、テトラメスリン、パラレスリン、シペルメスリン、エスビオスリン、ペルメスリン、フェンプロパスリン、トランスフルスリン、ビフェンスリン、レスメスリン、ビオレスメスリン、フェンバレレート、エスフェンバレレート、エトフェンプロックス、イミプロスリン、フェノスリン、β−シフルスリン、デルタメスリン、λ−シハロスリン、イミダクロピリド、アセタミピリド、チアクロピリド、チオジカルブ、カルボスルファン、カルボフラン、フェナザキン、ピリダベン、フルジオキソニル、イマザリル、ピリメタニル、フェンベンダゾール、クロトリマゾール、プラジカンテル、フィプロニル、ピメトロジン及びピリダリル。

モノマー（つまり、カプセル化ポリマーの成分）の量は、カプセル化されるべき材料に相対して、１〜５０％（重量／重量）であることが好ましく、２〜３０％であることがより好ましい。

活性本体（Ａ）の活性を相乗的に促進し得る成分は、公知であり、既に使用されている物質である。相乗化合物（Ｂ）の好適例は、ピペロニルブトキシド（ＰＢＯ）及びそのアナログ、セサモール、ベルブチン、ＭＧＫ２６４並びにＤＥＦであり、ＰＢＯ及びそのアナログ並びにベルブチンは、好ましい。ＰＢＯは、特に好ましい。この相乗化合物は、そのまま、又は添加剤と前もって製剤化されて、使用されてもよい；この前もって製剤化された市販のものの例は、８８％のＰＢＯと１２％の乳化剤（ＳＯＩＴＥＭとして公知のジアルキルスルフォサクシネート）とを含有するＰＢ８０ＥＣ−ＮＦとされている。

成分（Ｂ）に相対する成分（Ａ）の量（全量において計算したもの。つまり、成分（Ａ）と共にカプセル化したもの、及びエマルジョン／マイクロエマルジョンに存在するものの両方）は、１〜１５００％、好ましくは２〜２００％、さらに好ましくは５〜１００％である。

活性本体の活性に非特異であるが特定の例に有用な乳化剤、ＵＶ安定化剤、抗酸化剤その他の添加剤は、上記の製剤に存在してもよい。

カプセルの構成ポリマーに相対する上記の添加剤の量は、０〜３０％（重量／重量）であることが好ましく、１〜１５％であることがさらに好ましい。これらの百分率は、存在する全ての添加剤を参照しており、利用する活性本体の前製剤に既に存在するものも含む。

使用可能な乳化剤は、例えば、ドデシルベンゼンスルフォネート、ジアルキルスルフォサクシネート、リグニンスルフォネート、リン脂質、ポリエチレングリコールである。

使用可能なＵＶ安定化剤は、例えば、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−オクトキシ−ベンゾフェノン、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンセバカ−テ（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−２，２，６，６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｓｅｂａｃａ−ｔｅ）である。

相乗化合物がエマルジョン／マイクロエマルジョンとして存在する本発明の上記の製剤について、後者は、マイクロカプセルに存在する同じもの又は異なるものであってもよい。

本発明の組成物は、固形、油状固体／懸濁組成物、又は均一なエマルジョン／マイクロエマルジョンとして、提供されてもよく、水に可溶性若しくは完全に乳化可能なもの、又は水和性溶媒の水性混合物である。この製剤は、そのまま、又は水に前もって乳化したもの、又はＣ１〜４のアルコールなどの水和性溶媒の水性溶液であってもよい；水和性溶媒の量は、０〜９９％、好ましくは０〜６０％である。

上記の組成物の基礎を形成するマイクロカプセルを調製する方法は、いわゆる公知の技術を使用する。

さらに特に、マイクロカプセルを調製する方法は、工程（ｉｉ）に従って、行われてもよい。

工程（ｉｉ）（単層のマイクロカプセル）（図２）
ａ）必要な量の成分（Ａ）及び（Ｂ）、界面活性剤、並びにカプセルのポリマーの必要な量の適当なモノマー及びコモノマーの存在下で、水／油の混合物において界面重合により、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を含有する濃縮されたマイクロカプセルの水性懸濁液を調製する。
ｂ）エマルジョン／マイクロエマルジョン化した成分（Ｂ）（最終の製剤に存在する成分（Ｂ）の全量の少なくとも５０％を、このエマルジョン／マイクロエマルジョンに含有するもの）、及び特定の適用例に有用なその他の添加剤を、ステップａ）で得た濃縮したマイクロカプセルの水性懸濁液に添加し、用時調製の図２の製剤組成物を得る。

同じカプセル化メンブレンについて、カプセル化した成分（Ａ）が存在することにより、下記の適用例：例えば、成分（Ａ）のより正確な放出時間を調整すること；成分（Ｂ）との最初の接触に耐性を有し得る障害性を有する種を感受性化すること；必要に応じて考慮した際に２つの異なる共力剤を使用する可能性など；の適用例に有用な種々の機能を有し得る。

上記したように、固形として又は使用直前のエマルジョン／マイクロエマルジョンとして、本発明の製剤の可能なさらなる成分を混合してもよい。

本発明のさらなる態様は、農業、獣医学、屋内害虫の根絶、及び製品の防御のため、殺虫剤、ダニ駆除剤、殺菌剤、殺カタツムリ剤及び駆虫剤として上記の製剤を使用することである。

成分（Ａ）が殺虫、殺ダニ、殺菌、殺カタツムリ、駆虫の各活性を有し、その他の成分（Ｂ）がこの有効性を第１に促進する、相乗活性を有し且つ成分（Ａ）の平均放出時間［ｔ_（Ａ）］が、成分（Ｂ）の平均放出時間［ｔ_（Ｂ）］に相対して、１〜１２時間、好ましくは２〜１０時間の時間差Δｔ＝［ｔ_（Ａ）］−［ｔ_（Ｂ）］だけ遅いという、この２つの成分の存在を特徴とする製剤の形成は、同じ放出時間で、この２つの成分をそのまま使用する混合物、又は個々若しくは共にカプセル化した混合物と比較して、組成物の効果の点で驚くべきことに有意に増加した。本発明により、活性本体と相乗化合物との間の相互作用が促進する；本発明者が行った比較トライアルにおいて上記の促進は、常に５０％を超えることが判明し；この効果は、従って、非常に重要である。

活性の促進により、工業的に有意な種々の利点が得られる：例えば、使用する同じ活性本体について、より高い活性を有する組成物が得られること；使用する活性物質の量を減少させた場合であっても公知の組成物と同様の組成物が得られること；使用する活性物質の量が少なくなると、製造コストが少なくなり、製造工程の環境への影響が少なくなり、且つ最終的な組成物の容量／重量比が低下するとともに、これらの製剤の使用に関する工程に関与する操作者にさらなる実用的な利点をもたらすこととなる。

従って、本発明に関連して、殺虫製剤、殺ダニ製剤、殺菌製剤、殺カタツムリ製剤及び駆虫製剤は、予期せず、公知の製剤と比較して、高い有効性と少ないコストとで得られる。

下記に限定することなく、下記の例は、本発明を示すものである。

（実験部）
（例１）
ポリウレア（ＰＵ）及びマイクロエマルジョン化されたＰＢＯにマイクロカプセル化されたビフェンスリン＋ＰＢＯを基礎とした製剤の調製
ＰＵ及び１０％のＰＢＯのｏ／ｗのエマルジョンにマイクロカプセル化されたビフェンスリン（２％）＋ＰＢＯ（０．０２％）の水性懸濁液からなる製剤の調製方法について述べる。

ａ）プレミックスＡ（濃縮したマイクロカプセル懸濁液）
試薬：
純ビフェンスリン ２０％
ＰＢＯ ０．２％
溶媒（Ｓｏｌｖｅｓｓｏ２００） ２０％
ボロネートＭ２２０ ２．８７％
ヘキサメチレンジアミン（４０％） ２．７５％
リグニンスルフォネート １％
Ｃａ及びＮａの水溶性塩 ９％
シリコン製の消泡剤 ０．２％
キサンタンガム ０．１％
水 １００％とする残りの量

カプセル化される活性本体及びポリイソシアネートを含有する有機相を、５０℃で、リグニンスルフォネートを含有する水相に、急速且つ激しく攪拌しながら、分散する。相分散が達成された後、攪拌の程度を低下し、ヘキサメチレンジアミンを急速に添加する。穏和な熱条件（ｍｏｄｅｒａｔｅ ｈｅｘｏｔｈｅｒｍｙ）下で、重合を急速に開始する。この混合物を、５０℃で４時間、攪拌しながら保持し、その後、室温に冷却し、シリコン製の消泡剤、キサンタンガム、並びに水溶性のカルシウム塩及びナトリウム塩を添加して、５００〜１０００ｃｐｓの粘度の濃縮したマイクロカプセル懸濁液を得る。

ｂ）プレミックスＢ
ＰＢＯｔｅｃｈ（９５％） ８１％
乳化剤（陰イオン性及び非イオン性の界面活性剤の混合物） １９％

工業用のＰＢＯを、陰イオン性及び非イオン性の界面活性剤の混合物からなる適当な乳化剤と混合する。

ｃ）最終的な製剤
試薬：
プレミックスＡ １０％
プレミックスＢ １３．１％
非イオン性ポリマー分散剤 ２％
防かび剤 ０．１％
シリコン製消泡剤 ０．２％
キサンタンガム ０．１５％
水 １００％とする残りの量

プレミックスＡ及びその他の成分を、反応器に導入する。十分に攪拌しながら、最後にプレミックスＢを添加して、微細なエマルジョンを形成する。このようにして調製した製剤は、下記の特徴を有する：
ビフェンスリン力価２％；ＰＢＯ力価１０％；密度１．０１；ｐＨ８〜９；粘度２００〜８００ｃｐｓ；マイクロカプセルの径（平均径）３〜１０μｍ；エマルジョンの寸法１〜５μｍ

（例２）
ポリウレア（ＰＵ）及びマイクロエマルジョン化されたＰＢＯにマイクロカプセル化されたａ−シペルメスリン＋ＰＢＯを基礎とした製剤の調製
下記の最終的な成分を有する、ａ−シペルメスリン（１５％）及びＰＢＯ（１５％）を含有するプレミックスＡ並びにＰＢＯ（８１％）を含有するプレミックスＢから出発して、例１に述べた方法を用いて、ＰＢＯのエマルジョン（１８％）と、シペルメスリン＋ＰＢＯをＰＵに共にカプセル化した（７．８％の成分）水性懸濁液とからなる製剤を調製する。

プレミックスＡ ５２．０％
プレミックスＢ ２２．０％
非イオン性ポリマー分散剤 ２％
防かび剤 ０．１％
シリコン製消泡剤 ０．２％
キサンタンガム ０．１５％
水 １００％とする残りの量

このようにして調製した製剤は、下記の特徴を有する：
ａ−シペルメスリン力価８％；全ＰＢＯ力価２６％；密度１．０４；ｐＨ８〜９；粘度２００〜８００ｃｐｓ；マイクロカプセルの径（平均径）５〜１０μｍ；エマルジョンの寸法１〜５μｍ

（例４）
ポリウレア（ＰＵ）及びマイクロエマルジョン化されたＰＢＯにマイクロカプセル化されたアセタミピリド＋ＰＢＯを基礎とした製剤の調製
下記の最終的な成分を有する、アセタミピリド（１２％）及びＰＢＯ（０．４％）を含有するプレミックスＡ並びにＰＢＯ（８１％）を含有するプレミックスＢから出発して、例１に述べた方法を用いて、ＰＢＯのエマルジョン（１５％）と、アセタミピリド（５％）＋ＰＢＯ（０．１７％）をＰＵに共にカプセル化した水性懸濁液とからなる製剤を調製する。

プレミックスＡ ４２．０％
プレミックスＢ １８．５％
非イオン性ポリマー分散剤 ２％
防かび剤 ０．１％
シリコン製消泡剤 ０．２％
キサンタンガム ０．１５％
水 １００％とする残りの量

このようにして調製した製剤は、下記の特徴を有する：
アセタミピリド力価４．９％；全ＰＢＯ力価１５％；密度１．０２；ｐＨ８〜９；粘度２００〜８００ｃｐｓ；マイクロカプセルの径（平均径）３〜１０μｍ；エマルジョンの寸法１〜５μｍ

（例６）
ポリウレア（ＰＵ）及びマイクロエマルジョン化されたＰＢＯにマイクロカプセル化されたエトフェンプロックス＋ＰＢＯを基礎とした製剤の調製
下記の最終的な成分を有する、エトフェンプロックス（９８％）及びＰＢＯ（２．０％）を含有するプレミックスＡ並びにＰＢＯ（８１％）を含有するプレミックスＢから出発して、例１に述べた方法を用いて、ＰＢＯのエマルジョン（２０％）と、エトフェンプロックス（２０％）＋ＰＢＯ（０．４２％）をＰＵに共にカプセル化した水性懸濁液とからなる製剤を調製する。

プレミックスＡ ２１．０％
プレミックスＢ ２４．７％
非イオン性ポリマー分散剤 ２％
防かび剤 ０．１％
シリコン製消泡剤 ０．２％
キサンタンガム ０．１５％
水 １００％とする残りの量

このようにして調製した製剤は、下記の特徴を有する：
エトフェンプロックス力価１９．９％；全ＰＢＯ力価２０．４％；密度１．０１；ｐＨ８〜９；粘度２００〜８００ｃｐｓ；マイクロカプセルの径（平均径）５〜１０μｍ；エマルジョンの寸法１〜５μｍ

（例７）
ポリウレア（ＰＵ）及びマイクロエマルジョン化されたＰＢＯにマイクロカプセル化されたｚ−シペルメスリン＋ＰＢＯを基礎とした製剤の調製
下記の最終的な成分を有する、ｚ−シペルメスリン（３３％）及びＰＢＯ（３３％）を含有するプレミックスＡ並びにＰＢＯ（８１％）を含有するプレミックスＢから出発して、例１に述べた方法を用いて、ＰＢＯのエマルジョン（１５％）と、ｚ−シペルメスリン＋ＰＢＯをＰＵに共にカプセル化した（両方とも１０％）水性懸濁液とからなる製剤を調製する。

プレミックスＡ ３３．０％
プレミックスＢ １８．５％
非イオン性ポリマー分散剤 ２％
防かび剤 ０．１％
シリコン製消泡剤 ０．２％
キサンタンガム ０．１５％
水 １００％とする残りの量

このようにして調製した製剤は、下記の特徴を有する：
ｚ−シペルメスリン力価９．９％；全ＰＢＯ力価２５．１％；密度１．０２；ｐＨ８〜９；粘度２００〜８００ｃｐｓ；マイクロカプセルの径（平均径）６〜１４μｍ；エマルジョンの寸法１〜５μｍ

（例８）
ポリウレア（ＰＵ）及びマイクロエマルジョン化されたＰＢＯにマイクロカプセル化されたフェナザキン＋ＰＢＯを基礎とした製剤の調製
下記の最終的な成分を有する、２５％のフェナザキン及び１％のＰＢＯを含有するプレミックスＡ並びに８１％のＰＢＯを含有するプレミックスＢから出発して、例１に述べた方法を用いて、ＰＢＯのエマルジョン（３０％）と、フェナザキン（１０％）＋ＰＢＯ（０．４０％）をＰＵに共にカプセル化した水性懸濁液とからなる製剤を調製する。

プレミックスＡ ４０．０％
プレミックスＢ ３７．０％
非イオン性ポリマー分散剤 ２％
防かび剤 ０．１％
シリコン製消泡剤 ０．２％
キサンタンガム ０．１５％
水 １００％とする残りの量

このようにして調製した製剤は、下記の特徴を有する：
フェナザキン力価９．９％；全ＰＢＯ力価３０．３％；密度１．０２；ｐＨ８〜９；粘度２００〜８００ｃｐｓ；マイクロカプセルの径（平均径）３〜１０μｍ；エマルジョンの寸法１〜５μｍ

（例９）
ポリウレア（ＰＵ）及びマイクロエマルジョン化されたＰＢＯにマイクロカプセル化されたピリダベン＋ＰＢＯを基礎とした製剤の調製
下記の最終的な成分を有する、ピリダベン（１６％）及びＰＢＯ（３％）を含有するプレミックスＡ並びにＰＢＯ（８１％）を含有するプレミックスＢから出発して、例１に述べた方法を用いて、ＰＢＯのエマルジョン（２０％）と、ピリダベン（５％）＋ＰＢＯ（０．９３％）をＰＵに共にカプセル化した水性懸濁液とからなる製剤を調製する。

プレミックスＡ ３１．０％
プレミックスＢ ２４．７％
非イオン性ポリマー分散剤 ２％
防かび剤 ０．１％
シリコン製消泡剤
キサンタンガム ０．１５％
水 １００％とする残りの量

このようにして調製した製剤は、下記の特徴を有する：
ピリダベン力価４．９％；全ＰＢＯ力価２０．８％；密度１．０３；ｐＨ８〜９；粘度２００〜８００ｃｐｓ；マイクロカプセルの径（平均径）４〜１０μｍ；エマルジョンの寸法１〜５μｍ

（例１０）
ポリウレア（ＰＵ）及びマイクロエマルジョン化されたＰＢＯにマイクロカプセル化されたピリメタニル＋ＰＢＯを基礎とした製剤の調製
下記の最終的な成分を有する、ピリメタニル（３３％）及びＰＢＯ（３％）を含有するプレミックスＡ並びにＰＢＯ（８１％）を含有するプレミックスＢから出発して、例１に述べた方法を用いて、ＰＢＯのエマルジョン（２０％）と、ピリメタニル（１０％）＋ＰＢＯ（０．９３％）をＰＵに共にカプセル化した水性懸濁液とからなる製剤を調製する。

プレミックスＡ ３１．０％
プレミックスＢ ２４．７％
非イオン性ポリマー分散剤 ２％
防かび剤 ０．１％
シリコン製消泡剤 ０．２％
キサンタンガム ０．１５％
水 １００％とする残りの量

このようにして調製した製剤は、下記の特徴を有する：
ピリメスリン力価９．９％；全ＰＢＯ力価２０．８％；密度１．０３；ｐＨ８〜９；粘度２００〜８００ｃｐｓ；マイクロカプセルの径（平均径）４〜１２μｍ；エマルジョンの寸法１〜５μｍ

（例１２）
ポリウレアのマイクロカプセルの室温における放出時間の検討
ポリウレアのマイクロカプセルからの活性本体及びＰＢＯについての放出時間の検討は、下記の通り行う。

ＰＵ及びマイクロエマルジョン化したＰＢＯにカプセル化した活性本体及びＰＢＯを含有する製剤を、約２０℃の温度で蒸留水に希釈し、農学型の希釈物（例えば、２０ｇ活性本体／１０００Ｌの水）を得る。

懸濁液は、攪拌しながら均質とし、１００ｍＬのサンプルを回収する；攪拌しながら均一に保持したこのサンプルを、４つの２５ｍＬずつの一定分量に分ける。このうち、３つの一定分量を、同時に３つのガラスプレートに移し、それぞれ、１、２及び６時間、周囲温度で保持する。

各曝露時間の終期において、対応するガラスプレートを、固定量のｎ−ヘキサン（活性本体及びＰＢＯの両方を溶解するが、ポリマー壁を溶解しないもの）で洗浄する。放出した活性本体及びＰＢＯの全てを含有する有機相を、その後、ＨＰＬＣにより分析し、所定の時間における放出量を評価する。０時間における放出を同定するのに使用する４番目の一定分量を、ｎ−ヘキサンに添加する；製剤から即座に利用可能なＰＢＯの全てを含有する有機相を分割し、上記の通り、ＨＰＬＣにより分析して、上記の２つの成分の量を同定する。

得た放出のデータは、下記の通りである。

（例１３）
致死試験
Ｂの生物型のタバココナジラミ（Ｂｅｍｉｓｉａ ｔａｂａｃｉ）に対する、殺虫活性の測定に用いるリーフディップバイオアッセイ（ｌｅａｆ ｄｉｐ ｂｉｏａｓｓａｙ）は、非特許文献８に記載のものと同様である。

綿の木（Ｇｏｓｓｙｐｉｕｍ ｈｉｒｓｕｔｕｍ Ｌ．）を、殺虫剤に曝露することなく、生育した。その葉を、ディスクの形状に切断し、０．０１％のアグラール（Ａｇｒａｌ）を含有する殺虫剤の水溶液に浸漬し、２５℃で乾燥した。

コントロールの葉は、アグラール及び水のみに浸漬した。

約２０の成虫を、処理した綿の葉の小型ディスク上に載置した。この成虫を、自由に摂食させ、２４時間及び４８時間における最大致死を評価した。

例１の通り調製した製剤を用いることにより、表１に示す結果を得た。

ＬＣ５０％ａ．ｉ．（＝活性成分）及びＬＣ９９％ａ．ｉ．は、試験した成虫の５０％及び９９％の致死を達成し得る活性原料（つまり、純粋な殺虫剤）の量を示す。

比較として、相乗化合物（ＰＢＯ）を有さない、市販のビフェンスリンで得たデータと、ビフェンスリンを有する例１の製剤製品に存在するＰＢＯと同じ量の混合物で得たデータを、表１に示す。

データが示すように、例１の製剤は、より効果的である。

比較の実施態様に従う多層系内への成分（Ａ）及び（Ｂ）の両成分の個々のマイクロカプセル化を示す。 追加量の成分（Ｂ）を含有する即時放出エマルジョン／マイクロエマルジョンと組み合わされた、適当な厚みの単層系内への両成分のマイクロカプセル化を示す。

Claims (23)

1. ２つの活性成分（Ａ）及び（Ｂ）を有する遅延放出製剤であって、
   成分（Ａ）は、殺虫、殺ダニ、殺菌、殺カタツムリ、又は駆虫の活性を有し、
   成分（Ｂ）は、成分（Ａ）の有効性を促進することにより、成分（Ａ）との相乗活性を示し、
   成分（Ａ）の平均放出時間［ｔ_（Ａ）］は、成分（Ｂ）の平均放出開始時間［ｔ_（Ｂ）］に相対して、１〜１２時間の時間差Δｔ＝［ｔ_（Ａ）］−［ｔ_（Ｂ）］だけ遅く、
   前記成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の両方が、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレア、ポリカルバメート、ポリウレタン又はウレア−ホルムアルデヒドポリマーを基礎とした単層系を備えるマイクロカプセル中に含まれており、
   前記マイクロカプセルは、［ｔ _（Ｂ） ］がゼロとなり、成分（Ａ）の平均放出時間［ｔ _（Ａ） ］が１〜１２時間の時間差Δｔ＝［ｔ _（Ａ） ］だけ遅くなるように成分（Ｂ）の５０％以上の量を含有する即時放出エマルジョン／マイクロエマルジョンと組み合わされ、ここで、成分（Ａ）の平均放出時間は、マイクロカプセルに存在する成分（Ａ）の全量の５０％が放出される時間であることを特徴とする製剤。
2. Δｔは、２〜１０時間であることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
3. 前記成分（Ａ）は、ピレスロイド、カルバメート、有機リン酸エステル、チオ尿素、又は１、２若しくは３個の窒素原子を有する５員環若しくは６員環の複素環化合物の化学製品の群の一つに属することを特徴とする請求項１又は２に記載の製剤。
4. 前記成分（Ａ）が、ピリジン、ピロール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリダジン、キナゾリン、オキサジアジン、トリアジンからなる群から選択されることを特徴とする請求項３に記載の製剤。
5. 前記成分（Ａ）は、ピレスロイド、ネオニコチノイド、カルバメート、有機リン酸エステル、ミトコンドリア電子伝達系阻害剤、殺菌剤、殺虫剤、神経伝達阻害剤から選択されることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の製剤。
6. 前記成分（Ａ）は、アレスリン、ビオアレスリン、テトラメスリン、パラレスリン、シペルメスリン、エスビオスリン、ペルメスリン、フェンプロパスリン、トランスフルスリン、ビフェンスリン、レスメスリン、ビオレスメスリン、フェンバレレート、エスフェンバレレート、エトフェンプロックス、イミプロスリン、フェノスリン、β−シフルスリン、デルタメスリン、シハロスリン、イミダクロピリド、アセタミピリド、チアクロピリド、チオジカルブ、カルボスルファン、カルボフラン、フェナザキン、ピリダベン、フルジオキソニル、イマザリル、ピリメタニル、フェンベンダゾール、クロトリマゾール、プラジカンテル、フィプロニル、ピメトロジン及びピリダリルから選択されることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載の製剤。
7. 相乗的な成分（Ｂ）は、少なくとも１つの芳香族炭素環若しくは非芳香族炭素環を有する化合物又はリン酸誘導体の化学製品の群の一つに属することを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の製剤。
8. 相乗的な成分（Ｂ）が、ピペロニルブトキシド（ＰＢＯ）、セサモール、ベルブチン、ＭＧＫ２６４又はＳ，Ｓ，Ｓ−トリブチルフォスフォロトリチオエート（ＤＥＦ）からなる群から選択されることを特徴とする請求項７に記載の製剤。
9. 相乗的な成分（Ｂ）は、ＰＢＯ、又はベルブチンであることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一項に記載の製剤。
10. カプセルの壁を構成する材料は、カプセル重量のわずかにすぎず、５〜３０％の間で変わることを特徴とする請求項１乃至９のいずれか一項に記載の製剤。
11. マイクロカプセルの平均径は、１〜１００μｍであることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の製剤。
12. マイクロカプセルの平均径は、５０μｍ未満であることを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の製剤。
13. 成分（Ｂ）の全体量に相対する成分（Ａ）の量は、１〜１５００％であることを特徴とする請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の製剤。
14. 成分（Ｂ）の全体量に相対する成分（Ａ）の量は、２〜２００％であることを特徴とする請求項１３に記載の製剤。
15. 成分（Ｂ）の全体量に相対する成分（Ａ）の量は、５〜１００％であることを特徴とする請求項１３に記載の製剤。
16. 請求項１に記載の製剤を調製する方法であって：
    （ｉ）成分（Ａ）及び（Ｂ）を有するマイクロカプセルを調製するステップと；
    （ｉｉ）ステップ（ｉ）で得たマイクロカプセルを、追加量の成分（Ｂ）のエマルジョン／マイクロエマルジョンに分散させるステップと；
    を有することを特徴とする方法。
17. ステップ（ｉ）において、マイクロカプセルの壁を構成する材料は、ポリウレアであり、
    前記マイクロカプセルは、カプセル化されるべき材料の存在下で：
    （ａ）ポリイソシアネートの単独、又はこれと、可変量のその他のイソシアネートとを混合したもの；及び
    （ｂ）ポリアミン；
    を反応させることにより、又は
    前記（ｂ）に代えて、熱条件下で自己凝集するイソシアネート基の部分加水分解を誘導させるために加熱を適用することにより、形成されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
18. 前記その他のイソシアネートが、トルエンジイソシアネートであることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
19. ステップ（ｉ）において、マイクロカプセルの壁を構成する材料は、ポリアミドであり、
    前記マイクロカプセルは、カプセル化されるべき材料の存在下で：
    （ａ）酸クロライドの単独、又はこれと、可変量のその他の酸クロライドとを混合したもの；及び
    （ｂ）ポリアミン若しくはポリオキシアルキレンポリアミンの単独、又はこれと、重合中に形成された酸物質を中和するアンモニア、その他のアミン若しくは無機塩基とを混合したもの；
    を反応させることにより、形成されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
20. 前記酸クロライドが、セバコイルクロライドであることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
21. ステップ（ｉ）において、マイクロカプセルの壁を構成する材料は、ポリエステル、ポリウレタン、ポリカルバメート又はウレア−ホルムアルデヒドポリマーであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
22. 請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の製剤による処理の必要な基材を処理することを特徴とする、虫、ダニ、カビ、カタツムリ又は寄生虫を根絶する非医療的な方法。
23. 殺虫剤、ダニ駆除剤、殺菌剤、殺カタツムリ剤又は駆虫剤として用いるための、請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の製剤。

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