JP5309245B2 - 細胞培養用回転駆動器 - Google Patents

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Description

本発明は、培養液及び各種ガスを使用して細胞を培養する細胞培養用回転駆動器に関し、細胞成長過程を観察することが可能であり、一遍に多量の細胞を培養することができて、自動化されたシステムにより、たくさんの時間と努力を払うことなく細胞を培養できる細胞培養用回転駆動器に関する。
細胞培養とは、多細胞生物の個体から無菌的に組織片を取り出し、これに栄養を与え、容器内で培養、増殖させることで、植物の場合、無制限に組織を増殖させることができる。
培養法には、カバーグラス法、フラスコ法、回転管法などがある。一般に、培養組織の成長を促進させるには、胚エキスや白血球または脾臓エキスが有効であるが、その本体は明らかに明かされていない。最近は、抗生物質を利用するか、ビタミン、アミノ酸を混合したイーグル培養液などを使用したりもする。
組織培養により、一つの細胞から細胞集団までの培養、小さい器官の培養、植物組織の培養も可能になった。
試験管内における生きている細胞の培養は、細胞新陳代謝の付加的な副産物の回収、ウイルスワクチンの製造、人工器官を作るための意図的な細胞の培養、動物細胞の遺伝子操作による医薬品生産や植物の細胞融合による育種などの工業化を始めとした多様な目的のために行われる。
一般に、動物細胞の培養は、アミノ酸、糖類、無機塩類、ビタミンなどの栄養分を含有した培養地が必要であり、培養条件が難しいが、植物細胞の場合は、動物とは異なって光合成をするため、生存能力が高くて培養が容易であるが、増殖速度は遅い。
１９８０年代以後、急速に発展している生命工学分野において、生物医薬品の産業化と関連し、動物細胞培養技術が重要な役割を占しつつ、１９８０年代中盤から動物細胞の大量培養技術の重要性が高まり始めた。
人間あるいは動物の組織由来の動物細胞は、培地内で浮遊させるかまたは担体に付着して育てることができる。主に、血球由来の細胞(造血幹細胞含み)が浮遊性細胞であり、皮膚、肝または肺のような組織由来の細胞と胚芽幹細胞または間葉幹細胞などは付着性細胞である。浮遊性細胞は、細胞が単独で培地中に浮遊した状態で増殖することができるが、付着性細胞の場合、固体表面に付着しないと、増殖が不可能である。したがって、scale−upする時、単位容量当たり、最高の細胞密度を維持するためには、浮遊性細胞が有利するため、大量培養方法の開発は、主に浮遊性細胞を対象になされてきた。
生物医薬品の生産によく使用するChinese hamster ovary(CHO)細胞は、もともと付着性細胞であるが、浮遊性細胞に適応させることができる。付着性細胞を浮遊性細胞に適応させた場合、Scale-upの容易性と高密度の細胞濃度を維持できる長所があるが、培養中にclusterを形成し、cluster内部の細胞には栄養素と酸素が伝達されない場合もあり、付着性細胞が浮遊性細胞に適応しない場合が大部分である。したがって、付着性細胞の大量培養のための方法やシステムは、未だに効率的な方法が開発されておらず、付着性細胞を利用した産業化が容易ではない点がある。
細胞培養のためには、細胞が培養できる一定な空間と細胞に栄養分を供給する培養液及び各種ガスなどが必要である。もちろん、植物細胞培養の場合も同様である。
特に、培養液と各種ガスは、培養空間に注入され、細胞培養に使用された後、細胞組織を新鮮な状態に維持するために適切な周期で入れ換えなければならない。
したがって、細胞培養装置には、持続的な培養液及び各種ガスの供給と排出過程が円滑にできる構成が必須的である。
このような培養液の入れ換えのために、ピペットを利用して培養液を吸入し、培養空間に注入して排出する方式があるが、このような方式は、細胞の遺失危険が大きく、培養液の円滑な入れ換えが難しくて非効率的である。
従来の技術によると、培養空間の一側に培養液注入口を形成し、培養液を自動または手動システムにより一定液注入して、培養空間の他側に培養液排出口を形成し、使用された培養液を自動または手動システムにより排出する方式がある。
このような方式は、培養液注入口または培養液排出口を通じて異物が入り込み、細胞が汚染される恐れがあり、使用者が装置の作動にいつも関与しなければならないため、不便である。また、単一装置の使用により、作業面積の効率性が劣り、大量培養が不可能であるという問題点がある。
また、多量の細胞培養のためには、たくさんの時間と努力を払わなければならず、さらに、細胞の成長過程を観察することが難しくて、培養された細胞の回収時期を定めることが難しいという問題点がある。
本発明は、上記のような点に鑑みて案出されたもので、特に、一遍に多量の細胞を培養することができて、自動化されたシステムにより、たくさんの時間と努力を払うことなく細胞を培養することができ、さらに、細胞培養装置の観察が可能であって、回収時期を判別することができる細胞培養用回転駆動器を提供することを目的とする。
上記のような目的を達成するために提供される本発明の細胞培養用回転駆動器は、外部から電力を受けて作動される動力供給部と、動力供給部により回転する回転部と、回転部の上部に位置し、回転部が回転する時、停止状態を維持することにより、回転部の回転方向によってのみ傾きが変わる駆動部と、を含むことを特徴とする。
前記動力供給部は、外部から電力を供給されて作動するモーターであることが好ましい。
前記回転部は、前記動力供給装置に一側端部が固定されており、前記動力供給装置から動力を伝達されて回転する回転軸と、前記回転軸下端に付着されており、前記回転軸の回転を支持する円板状第１支持台と、前記第１支持台の上部に設けられて、前記第１支持台と多数個のヒンジ部材で連結されており、中央に開口部が備えられた円板状第２支持台と、前記第２支持台の上部面の円周上に設けられて、ボールベアリングの一部面を収容できるように球状の溝が形成された円筒形のボールベアリング収容部と、前記ボールベアリング収容部で回転作動するボールベアリングと、を含むことが好ましい。
回転駆動器は、前記第１支持台の下端に備えられて、前記回転軸に前記第１支持台が固定できるようにする第１支持台固定部をさらに含むことが好ましい。
前記回転軸は、円形断面の棒状であり、動力供給装置と連結されていない回転軸の他側の末端は、球形であることが好ましい。
前記ボールベアリング収容部は、第２支持台の上部面の円周上に少なくとも３ヶ所に形成されて、互いに一定な間隔をおいて存在することが好ましい。
前記ヒンジ部材は、第１及び第２支持台の間に位置して、中心軸が両接合部の中央に備えられ、両方向に角度調節が可能であることが好ましい。
前記駆動部は、細胞培養装置が取り付けられる空間を有する円板形態の細胞培養装置収容部と、
上部表面は細胞培養装置収容部の下部表面に固定されて、下部表面は球状の溝を有し、回転部上端の回転軸の球形末端が中央に挿入される電力伝送部と、を含むことが好ましい。
前記細胞培養装置収容部の下部表面は、ボールベアリングの円周上に形成されたボールベアリング通路に連結されており、回転部のボールベアリングが転がれるように適した幅を有することが好ましい。
前記細胞培養器収容部の側面に多数の溝が形成されて、細胞培養器が容易に着脱可能であることが好ましい。
以上説明した本発明の実施例による細胞培養用回転駆動器によると、特に、一遍に多量の細胞を培養することができて、自動化されたシステムにより、たくさんの時間と努力を払うことなく細胞を培養することができ、さらに、細胞培養装置内の細胞の成長程度の観察が可能であって、細胞の回収時期を判別することができる。
本発明の一参考例による細胞培養フラスコの斜視図である。 図１に示された細胞培養フラスコの斜視図である。 図１に示された細胞培養フラスコの正面図である。 本発明の一参考例による細胞培養フラスコ収容部の斜視図である。 本発明の一参考例による細胞培養装置の平面図である。 本発明の一参考例による大容量自動化細胞培養器の正面図である。 図６に示された大容量自動化細胞培養器の斜視図である。 図６に示された大容量自動化細胞培養器のドアが閉められた状態の斜視図である。 細胞培養フラスコ収容部にプッシュユニットが備えられた状態を示した斜視図である。 細胞培養装置にプッシュユニットが備えられた状態を示した斜視図である。 図１０の正面図である。 本発明の一実施例による回転駆動器の斜視図である。 本発明の一実施例による回転駆動器の正面図である。 図１３の回転駆動器に備えられた回転部の斜視図である。 図１３の回転駆動器に備えられた駆動部の斜視図である。 細胞培養装置が設けられていない大容量自動化細胞培養器の正面図である。 大容量自動化細胞培養器の温度調節部を示した図面である。 大容量自動化細胞培養器が作動している状態を示した図面である。 本発明による大容量自動化細胞培養器を使用した場合と、一般的なフラスコを使用した場合、膝軟骨細胞の増加倍数を示した図面である。 本発明による大容量自動化細胞培養器を使用した場合と、一般的なフラスコを使用した場合、膝軟骨細胞の培養期間の間、一日毎に測定したブドウ糖レベル(glucose level)を示した図面である。
本発明の上記のような目的、特徴及び他の長所は、添付図面を参照して本発明の好ましい参考例及び実施例を詳細に説明することによりさらに明白にされる。以下、添付の図面を参照し、本発明の実施例による細胞培養用回転駆動器を詳細に説明する。
図１は、本発明の一参考例による細胞培養装置１００の斜視図を示している。
図１を参照すると、本発明の一参考例による細胞培養装置１００は、培養液と各種ガスを使用して細胞を培養できる、全体的に密閉されるように形成されて内部が見えるように透明な物質からなる円筒形の細胞培養フラスコ１０と、前記細胞培養フラスコ１０内部に細胞及び培養液を供給できる注入装置５０と、前記細胞培養フラスコ１０内部から細胞及び培養液を抽出できる回収装置６０と、前記注入装置５０と回収装置６０を収容できる多数の注入部３３と回収部３５が垂直方向に備えられた、互いに向かい合っている注入部垂直フレーム３２と回収部垂直フレーム３４、前記向かい合って設けられた二つの垂直フレームの上端と下端との間を一定間隔で連結する板状の連結部３６から構成される細胞培養フラスコ収容部３０とを含む。
図１に示された前記細胞培養フラスコ１０の斜視図である図２と、前記細胞培養フラスコ１０の正面図である図３をみると、細胞培養フラスコ１０は、内部で細胞が培養できるように培養空間１１が形成された一定高さを有する円筒形状であって、前記細胞培養フラスコ１０の周り面には、前記培養空間１１に培養液または細胞が流入できるようにする培養液流入口１２、前記培養空間１１に流入された培養液または細胞が排出できるようにする培養液排出口１３、前記培養空間１１に各種ガスが流入または排出できるようにするガス流入口１４とガス排出口１５、異物を投入できるようにする異物流入口１６が備えられる。
細胞培養フラスコ１０内部に備えられた培養空間１１は、一般に屈曲がなく、傾いていない平面であって、場合によっては培養空間１１の一部面が傾斜していてもよい。
培養液流入口１２と培養液排出口１３は、細胞培養フラスコ１０の外部面に突出して形成されており、端部が狭く形成されている。これは、培養液流入口１２と培養液排出口１３を通じて培養液が流動しない場合、異物の流入を防ぐことができ、培養液が漏れることを防止する役割をする。
培養液流入口１２、培養液排出口１３は、必要によって一つまたは２以上設けられる。
培養液流入口１２と培養液排出口１３は、互いに反対側に位置し、培養液の流入または抽出時、培養液の流動方向が区分されるようにすることがよい。互いに近接して位置する場合、培養液の流入のために培養液流入口１２を開放したものの、培養液排出口１３側に培養液が流動すると、外部に培養液が漏れてしまう可能性があるからである。このような心配がなければ、培養液流入口１２と培養液排出口１３を近づけて設けてもよい。
ガス流入口１４、ガス排出口１５は、細胞培養フラスコ１０の外部面に突出して形成されており、端部が狭く形成されて、培養液流入口１２や培養液排出口１３とは別に、一つまたは二つ以上設けられる。
細胞培養フラスコ１０内部で培養される細胞が動物細胞である場合、酸素(O2)が必要であり、植物細胞である場合、二酸化炭素(CO2)が必要なのが一般的であるため、ガス流入口１４を通じてこのようなガスを供給することができる。もちろん、窒素(N2)やその他のガスも供給が可能である。
細胞培養フラスコ１０内部で生長する細胞組織を新鮮に維持するためには、円滑なガス供給と排出が必須的である。このために、細胞培養フラスコ１０内部に供給されたガスを外部に排出するためのガス排出口１５が設けられる。
細胞培養フラスコ１０が使い捨て用である場合、一定量の培養液とガスを供給して、生長した細胞を採取するため、ガス排出口１５が別に要らないかもしれないが、細胞培養フラスコ１０を持続的に使用する場合、細胞の新鮮度を維持して、細胞培養フラスコ１０内部の清潔を維持するためには、ガス排出口１５が必要である。
また、ガスが過度に供給されるか、細胞そのものから発生したガスを除去しようとする場合、ガス排出口１５を利用することができる。
細胞の円滑な生長のために、異物を投入できるように異物流入口１６が別途に設けられる。異物流入口１６は、別のキャップ形態の栓１７が備えられ、開閉できるようにする。栓１７は、一般に使用されるゴム栓を使用することができる。異物流入口１６に異物を投入しようとする場合、ピペットのような採取手段を使用することができる。
使用者は、異物流入口１６を通じて、必要な量だけの細胞を採取することもできる。この場合もピペットが使用できる。
図１乃至図３に示した細胞培養フラスコ１０は、実験者が細胞の成長程度を観察できるようにするために、透明な材質で構成される。透明な材質としては、レキサンやアクリルなどの透明プラスチックを使用することができ、よく割れない強化ガラスを使用することも可能である。
図１乃至図３に示した細胞培養フラスコ１０は、円筒形の構造を有しているが、他の形態、即ち直六面体や多面体の構造を有してもよい。但し、細胞培養フラスコ１０の構造が円筒形である場合、角がなく、使用できる細胞培養空間１１が広くて、外部から衝撃を受けても破損する恐れが少なく、容易に移動させることができる。
図４は、図１に示された本発明の一参考例による細胞培養フラスコ収容部３０の斜視図である
細胞培養装置１００において、細胞培養フラスコ１０が設けられる細胞培養フラスコ収容部３０は、多数の注入部３３が垂直方向に備えられる注入部垂直フレーム３２と、多数の回収部３５が垂直方向に備えられる回収部垂直フレーム３４と、向かい合って設けられた注入部垂直フレーム３２と回収部垂直フレーム３４の上端と下端との間を一定間隔で連結する板状の連結部３６とから構成される。
注入部垂直フレーム３２と回収部垂直フレーム３４の軸方向の長さは、注入部３３と回収部３５の数によって異なってくる。
注入部３３と回収部３５は、注入装置５０と回収装置６０が装着できるように、注入装置５０と回収装置６０の外形に合わせて形成される。
板状の連結部３６は、細胞培養フラスコ１０が安定的に支持されるように中央部分が円形に形成される。連結部３６は、細胞培養フラスコ１０を安定感あるように収容することにその目的があるため、このような目的を達成することができれば、板構造ではない棒構造を使用することもできることは自明である。
各連結部３６間の間隔は、細胞培養フラスコ１０が設けられるように、細胞培養フラスコ１０の高さに合わせて調節される。
細胞培養フラスコ収容部３０の最上面には、取っ手３８が備えられる。細胞培養フラスコ収容部３０を移動させる時、細胞培養フラスコ１０を個別的に分離して移送する必要がなく、取っ手３８を利用して一遍に安定的に移送させることができる。
細胞培養フラスコ収容部３０は、細胞培養フラスコ１０内部の観察を邪魔しないように、透明な物質のレキサンやアクリルなどのプラスチックで形成することができ、錆がつかないようにステンレスで形成することができる。
図５は、細胞培養フラスコ収容部３０に細胞培養フラスコ１０、注入装置５０と回収装置６０が備えられた細胞培養装置１００の平面図を示したものである。
注入装置５０と回収装置６０は、全体的に注射器形態であり、動力供給装置５２、６２が内部に取り付けられるシリンジ部５１、６１と、シリンジ部５１、６１と連結されており、培養液を収容できる培養液貯蔵部５３、６３と、培養液貯蔵部５３、６３と連結され、細胞培養フラスコ１０の培養液流入口１２または培養液排出口１３と接触して培養液が流動される接触部５６、６６と、培養液貯蔵部５３、６３の内部で往復運動できるピストン部材５５、６５と、ピストン部材５５、６５に一側が連結されて、動力供給装置５２、６２に他側が連結された連結部材５４、６４を含む。
注入装置５０と回収装置６０は、細胞培養フラスコ１０と接触または分離できて、同様に細胞培養フラスコ収容部３０に着脱が可能である。即ち、平常時は、細胞培養フラスコ収容部３０に細胞培養フラスコ１０だけを装着して、培養液の供給または抽出を望む場合、注入装置５０または回収装置６０を細胞培養フラスコ収容部３０の注入部３３と回収部３５に取り付けて使用できる。
シリンジ部５１、６１の内部には、小型の動力供給装置５２、６２が備えられるが、これは、ケーブル７０を通じて外部から電気が供給されて作動する着脱可能なモーターを使用することができる。また、モーターの他にも、電動機またはポンプなどが使用できる。
連結部材５４、６４は、単純往復運動をする直線棒であるか、回転運動をしながら往復運動をするリードスクリューである。但し、連結部材５４、６４としてリードスクリューを使用する場合、モーターで回転力を発生してリードスクリューを作動する必要がある。
連結部材５４、６４にモーターのような動力供給装置を使用せず、使用者が連結部材５４、６４の外部端部分を掴んで力を加え、ピストン部材５５、６５が動くようにすることができることはもちろんである。細胞培養の目的が大量生産ではなく、実験のために少量の特定細胞が必要な場合なら、使用者が直接連結部材５４、６４を作動して培養液や細胞を抽出することができる。
シリンジ部５１、６１と連結された培養液貯蔵部５３、６３は、ピストン部材５５、６５によって流動される培養液を貯蔵する役割をする。
培養液貯蔵部５３、６３と連結された接触部５６、６６は、細胞培養フラスコ１０の培養液流入口１２または培養液排出口１３と接触して培養液が流動できるようにする通路の役割をする。
接触部５６、６６は、注射器の端部分、即ち漏斗状になっており、培養液が通過する穴が狭まるようにして、流動する培養液の流速を速くすることができる。
注入装置５０と回収装置６０として自動制御装置を使用して培養液の注入と抽出を容易にすることができて、ガス流入口１４とガス排出口１５にも自動制御装置を付着し、ガスの供給と排出を容易にすることもできる。
図６は、本発明の一参考例による大容量自動化細胞培養器２００の正面図を示し、図７は、図６に示された大容量自動化細胞培養器２００の斜視図を示しており、図８は、図６に示された大容量自動化細胞培養器２００のドア１０５が閉められた状態を示した斜視図である。
図６乃至図８を参照すると、本発明の他の参考例による大容量自動化細胞培養器２００は、内部に空いた空間が備えられて、一面を開閉できるようにドア１１５が設けられた直六面体形状の本体１１０と、前記本体１１０の空いた空間の下部面に備えられて、回転運動をする回転駆動器１２０と、細胞培養フラスコ収容部３０に細胞培養フラスコ１０と注入装置５０と回収装置６０が備えられた細胞培養装置１００と、細胞培養フラスコ収容部３０の連結部３６上に備えられて、前記細胞培養フラスコ１０の一部面を取り囲む多数の半円板状の支持部１３２、前記支持部１３２の側面に付着され、支持部１３２が前後に作動するように往復運動する多数の第１ロボットアーム１３４と、前記多数の第１ロボットアーム１３４の一端を収容し、各第１ロボットアーム１３４を個別的に作動させる駆動機構１３６で構成されるプッシュユニット１３０と、回転駆動器１２０の側面に設けられた垂直フレーム１４２上で垂直に往復運動する第２ロボットアーム１４６の端部に設けられた観察ユニット１４０とを含む。
支持部１３２上に備えられた細胞培養フラスコ１０は、前記プッシュユニット１３０の第１ロボットアーム１３４の作動により、個別的に外部に突出される。
細胞培養装置１００は、透明な物質からなる密閉された円筒形の細胞培養フラスコ１０と、前記細胞培養フラスコ１０内部に培養液を供給できる注入装置５０と、前記細胞培養フラスコ１０内部から培養液を抽出できる回収装置６０と、前記注入装置５０と回収装置６０を収容できる多数の注入部３３と回収部３５が垂直方向に備えられた、互いに向かい合っている注入部垂直フレーム３２と回収部垂直フレーム３４、前記向かい合って設けられた二つの垂直フレームの上端と下端との間を一定間隔で連結する板状の連結部３６から構成される細胞培養フラスコ収容部３０とを含む。
大容量自動化細胞培養器２００は、本体１１０内部の一側面に備えられて、本体１１０内部の温度を調節する温度調節部１６０と、本体１１０内部の一側面に備えられて、細胞培養装置１００にガスを供給するガス供給部１７０と、本体１１０内部の上部面に備えられて、紫外線を供給する紫外線供給ユニット１５０と、細胞培養装置１００に備えられた注入装置５０または回収装置６０とチューブ１８２で連結されており、培養液を臨時貯蔵できるビン形態の培養液貯蔵部１８０とをさらに含むことができる。
大容量自動化細胞培養器２００のドア１１５は、取っ手が備えられて、本体１１０と連結される端面に、リンクで連結された棒状の部材１１７が設けられて、本体の上部面上に両側鉤１１８が形成されて、前記ドア１１５の棒状の部材１１７が前記両側鉤１１８に拘束されて開閉が可能である。
細胞培養装置１００は、図１乃至図５で詳細に説明したため、ここでは具体的な説明を省く。
図９は、細胞培養フラスコ収容部３０にプッシュユニット１３０が備えられた状態を示した斜視図であり、図１０は、細胞培養装置１００にプッシュユニット１３０が備えられた状態を示した斜視図であって、図１１は、図１０に示した細胞培養装置１００にプッシュユニット１３０が備えられた状態の正面図を透視して示したものである。
図９をみると、プッシュユニット１３０の駆動機構１３６上に垂直に備えられた多数の第１ロボットアーム１３４の端部に付着された多数の支持部１３２は、細胞培養フラスコ収容部３０の各連結部３６の上面に設けられる。
プッシュユニット１３０の駆動機構１３６を作動させることにより、多数の第１ロボットアーム１３４は、前後往復運動が可能である。一回作動する時、第１ロボットアーム１３４が一つだけ作動することも、数個の第１ロボットアーム１３４が同時に作動することもできる。
駆動機構１３６は、油圧で動く装置である。
第１ロボットアーム１３４は、頻繁に前後往復運動をするため、摩擦に強い材質から形成することが好ましく、錆がつかないようにステンレスのような材質から形成することができる。
図１０をみると、細胞培養フラスコ収容部３０に細胞培養フラスコ１０と注入装置５０、回収装置６０が備えられた細胞培養装置１００を示している。
プッシュユニット１３０の駆動機構１３６を作動することにより、第１ロボットアーム１３４が前後に動き、第１ロボットアーム１３４の端部に付着された支持部１３２に備えられた細胞培養フラスコ１０も支持部１３２と共に前後に動くことができる。
図１１を見ると、プッシュユニット１３０の支持部１３２上に細胞培養フラスコ１０が備えられたことが分かる。中央部から垂直方向に表現された長い長方形の線は、駆動機構１３６を表現したものである。注入装置５０と回収装置６０は、注射器形態の同一な形態を有しており、ケーブル７０により電気を供給される。
図１２は、回転駆動器１２０の斜視図を示しており、図１３は、回転駆動器１２０の正面図、図１４は、回転駆動器１２０に備えられた回転部１２９の斜視図である。また、図１５は、回転駆動器１２０に備えられた駆動部１２１の斜視図である。
図１２と図１３を見ると、回転駆動器１２０は、外部から電気が供給されて作動するモーター１１９、モーター１１９から動力が伝達されて回転する回転部１２９、回転部１２９の上側に備えられて、回転部１２９が回転する場合、停止された状態を維持して、回転部１２９の回転方向によって傾きだけが変化する駆動部１２１を含む。
電気が供給されて作動するモーター１１９の代わりに、電動機または発電機のような他の動力供給装置を使用することができる。
図１４を見ると、回転部１２９は、モーター１１９に一側端部が固定されており、モーター１１９から動力が伝達されて回転する回転軸１２８、回転軸１２８下端に付着されており、回転軸１２８を回転支持する円板状第１支持台１２６、第１支持台１２６の下端に備えられ、前記回転軸１２８に前記第１支持台１２６が固定できるようにする第１支持台固定部１２７、第１支持台１２６の上部に設けられて、第１支持台１２６とヒンジ部材１２５で連結されており、中央に穴の開いた円板状第２支持台１２４、第２支持台１２４の上部面の円周上に設けられて、ボールベアリング１２３の一部面が収容できるように球形態の溝が形成された円筒形のボールベアリング収容部１２２、ボールベアリング収容部１２２で回転作動するボールベアリング１２３を含む。
回転部１２９は、モーター１１９から動力が供給されて回転運動をし、駆動部１２１は、回転部１２９に対応して動くが、回転部１２９の回転運動に係わらず停止した状態を維持する。モーター１１９に固定された回転軸１２８は、断面が円形の棒形態であって、モーターに固定が可能であれば、正方形や三角形断面の棒が使用でいる。
駆動部１２１と接する回転軸１２８の端部は、角だった形状である場合、回転により磨耗されるか構成部品が破損する恐れがあるため、球形態の端部を使用することが好ましい。
第１支持台１２６は、モーター１１９に固定された回転軸１２８が回転支持されるようにするために回転軸１２８の下端に備えられて、回転軸１２８は、第１支持台１２６の中央部を貫通する。回転時、安定した平衡状態を維持するためには、円板形を使用することが好ましいが、他の形態の板を使用することもできる。
第１支持台固定部１２７は、第１支持台１２６の下部に設けられて、第１支持台１２６を回転軸１２８に固定する役割をする。即ち、単純に回転軸１２８に第１支持台１２６のみを付着して回転させたら、重力または遠心力により第１支持台１２６が回転軸１２８から分離される恐れがあるため、第１支持台１２６を支持するための役割をする。
また、第１支持台１２６の荷重を支える機能をする。したがって、第１支持台固定部１２７は、ゴムまたは弾性力のある他の部材が使用できる。
第２支持台１２４は、第１支持台１２６の上部に設けられて、第２支持台１２４を支持するようにするために、第１支持台１２６と台２支持台１２４との間にはヒンジ部材１２５が設けられる。第２支持台１２４の荷重は、ヒンジ部材１２５により第１支持台１２６に分散される。
本発明におけるヒンジ部材１２５は、その中心軸が外部面と結合される両接合部の中央に備えられる。したがって、中心軸が一側に存在し、一側方向にのみ回転可能な一般的なヒンジ部材とは異なって、時計または反時計方向に自由に角度調節が可能である。
第２支持台１２４の中央は、開口部が備えられており、回転軸１２８の球状の端部は、開口部を通じて上側に突出しており、駆動部１２１と噛み合って作動する。
第２支持部１２４の上部面の円周上には、ボールベアリング１２３の一部面が収容できるように、球形態の溝が形成された円筒形ボールベアリング収容部１２２が備えられる。
ボールベアリング１２３は、ボールベアリング収容部１２２の溝に嵌められて回転運動をする。ボールベアリング収容部１２２は、ボールベアリング１２３との摩擦によりかなりの熱が発生するため、熱に強い耐熱性物質で製造されたものがよい。
ボールベアリング収容部１２２とこれに設けられて作動するボールベアリング１２３は、ボールベアリング１２３に対応して動く駆動部１２１が均衡を失わないように、三つ以上備えられることが好ましい。各ボールベアリング収容部１２２が三つであれば、１２０°の同一間隔で離隔されて設けられるため、駆動部１２１が中心を失わずに安定して作動できる。
回転駆動器１２０を示した図１５を参照すると、回転駆動器１２０の駆動部１２１は、細胞培養装置１００が装着できる円板の形態であり、円板の底部分には、回転部１２９の回転軸１２８の球状の端部に接して動くように内部が球状に削られた部材が設けられる。
回転部１２９のボールベアリング１２３は、回転駆動器１２０の駆動部１２１の底面に直接接触して作動し、駆動部１２１の底面には、ボールベアリング１２３が円滑に回転できるように円周に沿って一定な幅のボールベアリング１２３経路が形成される。
以下、図１２乃至図１５を参照して回転駆動器１２０の作動原理を説明する。
モーター１１９が作動する場合、モーター１１９に固定された回転軸１２８は、動力が伝達されて回転するようになる。回転軸１２８の回転時、回転軸１２８に固定されている第１支持台１２６と第１支持台固定部１２７も回転するようになり、第２支持台１２４は、第１支持台１２６とヒンジ部材１２５により連結されて回転するようになる。
回転部１２９が全体的に回転する時、第２支持台１２４の上部面に設けられたボールベアリング１２３は、回転部１２９の回転方向と逆方向に回転するようになる。これは、ボールベアリング１２３のボールベアリング収容部１２２に接した面とボールベアリング１２３の駆動部１２１に接した面上で発生する摩擦力のためである。
ボールベアリング１２３が回転部１２９の回転方向と反対方向に回転するため、ボールベアリング１２３と接する駆動部１２１は回転せず、停止した状態を維持することができる。回転軸１２８の球状の端部は、駆動部１２１の底面に形成された、内部が球状に削られた部材と噛み合って作動するが、ボールベアリング１２３の回転により、駆動部１２１全体の動きには影響を与えず、駆動部１２１は停止した状態を維持する。
回転軸１２８が回転する時、ヒンジ部材１２５が中心軸を基準に一側方向に傾くと、第２支持台１２４とこれに対応して動く細胞培養装置１００も同様に傾くようになる。
回転部１２９が傾いた状態で回転する時、ボールベアリング１２３の回転により、駆動部１２１が回転しない状態を維持するため、駆動部１２１は、回転部１２９の回転方向に傾きだけが変化しながら周期的に動くようになる。
即ち、回転部１２９のヒンジ部材１２５が傾いた方向に駆動部１２１が傾くようになり、回転部１２９の回転により、傾いた方向は変化するため、駆動部１２１の傾いた方向も変化するようになる。但し、駆動部１２１は、ボールベアリング１２３の回転によって回転運動をするものではない。
このような動きの繰り返しにより駆動部１２１の上面に備えられた細胞培養装置１００の内部で培養される細胞は適宜混ざるようになり、培養液が均一に分配されて、細胞培養装置内の細胞が均一に成長できるようにすることができる。
即ち、駆動部１２１の回転駆動により、細胞培養装置１００内に付着された細胞の一部は培養液内に浸されており、一部は細胞培養装置１００の内部空間中に露出するため、全体面積が培養液内に浸されて培養される一般的なフラスコ培養に比べ、培養液の消耗量を減少させることができるという長所がある。そして、回転駆動により酸素供給が十分になされるため、既存培養法に比べて培養細胞のブドウ糖代謝において安定性が増加する。
また、実験者が手動で細胞培養装置を振る必要がないため便利であり、大きい摩擦力が発生しないため破損の心配がなく、長期間使用することができる。
また、別途に自動制御装置を備えて、回転部１２９の回転速度を調節することもできる。
図１６は、細胞培養装置１００が設けられていない大容量自動化細胞培養器２００の正面図であり、図１７は、大容量自動化細胞培養器２００の温度調節部１６０を示した図面である。
図１６を参照すると、回転駆動器１２０の駆動部１２１の上部に細胞培養装置１００が備えられていない状態であって、大容量自動化細胞培養器２００の内部には、プッシュユニット１３０、回転駆動器１２０の側面に設けられた観察ユニット１４０、内部温度を調節する温度調節部１６０、ガス供給ができるガス供給部１７０、本体内部に紫外線を供給する紫外線供給ユニット１５０、回収された培養液を貯蔵できる培養液貯蔵部１８０が備えられる。
回転駆動器１２０の側面には、垂直フレーム１４２が備えられて、垂直フレーム１４２上で垂直に往復運動をする移送部材１４４には、第２ロボットアーム１４６が備えられる。第２ロボットアーム１４６の回転駆動器１２０方向の端部には、観察ユニット１４０が設けられる。垂直フレーム１４２上で移送部材１４４が垂直運動する時、第２ロボットアーム１４６は、左右に動けるように作動される。これにより、第２ロボットアームの端部に備えられた観察ユニット１４０は、使用者が観察しようとする所に移動可能である。即ち、垂直運動と水平運動が可能であって、自由に２次元運動が可能である。
観察ユニット１４０は、倍率調節が可能なＣＣＤカメラを使用することができる。
細胞培養装置１００が設けられた場合、ＣＣＤカメラを利用して細胞培養フラスコ１０内で生長している細胞を外部から容易に観察することができる。
また、蓄積プログラムを設定して、観察した細胞の数量と培養状態の写真を蓄積するようにできる。
ガス供給部１７０は、本体内部の下部面または側面に備えられて、細胞培養装置１００の細胞培養フラスコ１０内部にガスを供給する。これにより各種ガスを一定に供給可能である。ガスの供給量を表示するために、本体１１０の正面にはガス量表示部１７２が設けられる。また、液晶表示部１９０を利用してガス量を外部に表示することができる。
本体１１０内部の上部面には、紫外線を供給する紫外線供給ユニット１５０が備えられる。紫外線供給ユニット１５０には、青色を帯びる紫外線などが利用できて、本体１１０内部を滅菌する役割をする。
培養液貯蔵部１８０は、本体１１０内部の底面にビン形態として備えられて、細胞培養装置１００の注入装置５０または回収装置６０とチューブで連結されており、培養液を臨時貯蔵することができる。必要に応じて、一つまたは多数が備えられる。
図１６と図１７を参照すると、温度調節部１６０は、大容量自動化細胞培養器２００の裏面に設けられて、本体１１０内部の温度を調節する。
温度調節部１６０は、本体１１０の一側面に備えられて、本体１１０内部に外部空気を供給するファン１６２と、ファン１６２が設けられた本体１１０の内部面上でファン１６２と近接するように備えられて、ファン１６２から供給された外部空気を浄化するヘパフィルター１６４と、ヘパフィルター１６４と近接して設けられて、ヘパフィルター１６４から供給された浄化された空気に熱を供給する熱パイプ１６６と、本体１１０内部の一側面に備えられて、本体１１０内部の温度を測定する温度センサー１６８と、温度センサー１６８から受信された温度が設定温度より低い場合、ファン１６２と熱パイプ１６６を作動するようにする制御部１９５とを含む。
ヘパフィルター１６４が設けられることにより、空気清浄機能のある装置を別途に設ける必要がなく、本体１１０内部をきれいに維持することができる。
熱パイプ１６６は、曲がった状態として備えられて、一遍に多い量の熱を供給することができ、熱効率がよい。
温度センサー１６８により測定された温度は、本体１１０の前面に備えられた温度表示部１６９に表示される。また、液晶表示部１９０を利用して測定温度を外部に表示できる。
制御部１９５は、細胞培養装置１００に供給されるガス量を制御することができ、細胞培養装置１００の注入装置５０と回収装置６０を制御し、培養液を供給するか抽出することができる。
図１８は、大容量自動化細胞培養器２００が作動している状態を示した図面である。使用者が大容量自動化細胞培養器２００を作動した場合、回転駆動器１２０が回転することにより、細胞培養装置１００は、円周方向に沿って傾きが変化する。
使用者が細胞培養装置１００に備えられた細胞培養フラスコ１０内部を観察しようとする時、垂直フレーム１４２とロボットアーム１４６の２次元的な動きを調節して、観察ユニット１４０を観察しようとする細胞培養フラスコ１０の近所に移動させることができる。その後、外部から観察ユニット１４０を通じて細胞培養フラスコ１０内部で生長している細胞を観察し、培養液の不足程度、細胞の成長程度を判別することができる。
その他、大容量自動化細胞培養器２００内にプログラムを設定し、これにより、回転駆動器１２０の回転駆動、培養液の注入と排出、細胞培養器２００内の温度調節、ガス調節が自動に作動できるようにする。これは、もちろん制御部１９５により制御される。
図１９は、本発明による大容量自動化細胞培養器２００を使用した場合と、一般的なフラスコを使用した場合、膝軟骨細胞の増加倍数を示した図面であり、図２０は、本発明による大容量自動化細胞培養器２００を使用した場合と、一般的なフラスコを使用した場合、膝軟骨細胞の培養期間の間、一日毎に測定したブドウ糖レベル(glucose level)を示した図面である。
ヒトの膝軟骨から採取した細胞(Articular Cartilage Cells；AC cells)を、本発明による大容量自動化細胞培養器２００を利用して培養した。冷凍保存された第８経路(passase)の膝軟骨細胞を解凍した後、８５０ｃｅｌｌｓ/ｃｍ2の低い密度で細胞培養装置１００にシーディング(seeding)し、培地交換をせずに９日間培養した。
細胞を培養する間、細胞培養装置１００内のＣＯ2濃度は６．５％、温度は３７℃、細胞培養フラスコ１０回転速度は１ｒｐｍに維持されるようにパラメータ(parameter)を入力した。対照装置として、一般的なフラスコ(T-25フラスコ)に同一な細胞を、面積に対して同一な数でシーディングして培養条件(ＣＯ2濃度６．５％、温度３７℃)を同一に維持しながら、ＣＯ2インキュベーターで静置培養した。
シーディングした膝軟骨細胞は９日間培養しながら、１日毎に細胞数を測定して増加倍数を計算し、１日毎に血糖測定器(glucometer)を利用してブドウ糖水準(glucose level)を測定した。その結果、細胞増加倍数は、二つの群がほぼ等しかったが、ブドウ糖(glucose level)は、Ｔ−２５フラスコに比べ、本発明の細胞培養装置１００でさらに高く現れた。即ち、本発明の細胞培養装置１００では、回転駆動により酸素供給が十分なされるため、細胞培養過程上のブドウ糖(glucose)の減少幅が減って、既存のフラスコ(T-25)を利用した静置培養よりエネルギー代謝効率がさらによいことが分かる。
ブドウ糖(glucose)は、培地内に一般的に含まれている細胞のエネルギー源として酸素供給が十分である場合、体内で該当過程(glycolysis)を通じてピルビン酸(pyruvate)に代謝された後、クエン酸回路(citric acid cycle)に入って酸化され、二酸化炭素と水に変わる。しかしながら、酸素呼吸で必要な酸素が速く供給されないと、細胞はエネルギーを生産するために、該当過程を経たピルビン酸(pyruvate)がクエン酸回路に正常的に入れず、乳酸発酵(lactate fermentation)過程を経る。この場合、ブドウ糖(glucose)の代謝のために該当過程のみが繰り返されて、クエン酸回路が正常的に作動せず、乳酸(lactate；lactic acid)が蓄積される。
同一な細胞の増加率に比べ、ブドウ糖レベル(glucose level)が減少する現象は、酸素の不足により、培養中の細胞内のクエン酸回路が体内でのようによく機能していないことを意味する。即ち、回転駆動による本発明の培養方法が、既存のフラスコ(T-25)を使用した静置培養より、正常的なブドウ糖代謝が起こる有利な方法であることを意味する。
本発明の参考例及び実施例で使用した細胞培養フラスコ１０は、円筒形の培養管内部に細胞が付着できるため、細胞が付着して成長できる空間が極大化されて、回転駆動により、培養管に付着された細胞の一部は培養液内に浸されており、一部は培養管の内部空間中に露出するため、細胞は、培地と空気を交互に接触することができ、円滑に酸素の供給がなされるため、上記のような結果が現れることが分かる。
以上、本発明の好ましい実施例について記述したが、本発明は、上述の特定の実施例に限定されない。即ち、本発明の属する技術分野で通常の知識を有するものなら、添付の特許請求の範囲の思想及び範囲を逸脱することなく様々な変更や修正が可能であり、このような全ての適切な変更及び修正の等価物も本発明に属すると言える。
１０ 細胞培養フラスコ
１１ 培養空間
１２ 培養液流入口
１３ 培養液排出口
１４ ガス流入口
１５ ガス排出口
１６ 異物流入口
１７ 栓
３０ 細胞培養フラスコ収容部
３２ 注入部垂直フレーム
３３ 注入部
３４ 回収部垂直フレーム
３５ 回収部
３６ 連結部
５０ 注入装置
６０ 回収装置
７０ ケーブル
１００ 細胞培養装置
１１０ 本体
１１５ ドア
１２０ 回転駆動器
１３０ プッシュユニット
１３４ 第１ロボットアーム
１４０ 観察ユニット
１５０ 紫外線供給ユニット
１６０ 温度調節部
１７０ ガス供給部
１８０ 培養液貯蔵部
１９０ 液晶表示部
２００ 大容量自動化細胞培養器

Claims (8)

  1. 外部から電力を受けて作動される動力供給部と、
    動力供給部により回転する回転部と、
    回転部の上部に位置し、回転部が回転する時、停止状態を維持することにより、回転部の回転方向によってのみ傾きが変わる駆動部と、を含み、
    前記駆動部は、細胞培養装置が取り付けられるように内部に設置空間が備えられた円板形態の細胞培養装置収容部と、上部面は前記細胞培養装置収容部の底面に固定されており、下部面は前記回転部の回転軸の球状の端部に接して動けるように球状に削られた動力伝達部と、を含み、
    前記細胞培養装置収容部の下部面は、回転部のボールベアリングが接して転がれるように、円周に沿って一定な幅の経路が形成されたことを特徴とする、
    細胞培養用回転駆動器。
  2. 前記動力供給部は、外部から電力を供給されて作動するモーターであることを特徴とする、請求項１に記載の細胞培養用回転駆動器。
  3. 前記回転部は、
    前記動力供給装置に一側端部が固定されており、前記動力供給装置から動力を伝達されて回転する回転軸と、
    前記回転軸下端に付着されており、前記回転軸の回転を支持する円板状第１支持台と、
    前記第１支持台の上部に設けられて、前記第１支持台と多数個のヒンジ部材で連結されており、中央に開口部が備えられた円板状第２支持台と、
    前記第２支持台の上部面の円周上に設けられて、ボールベアリングの一部面を収容できるように球状の溝が形成された円筒形のボールベアリング収容部と、
    前記ボールベアリング収容部で回転作動するボールベアリングと、を含むことを特徴とする、請求項１に記載の細胞培養用回転駆動器。
  4. 回転駆動器は、前記第１支持台の下端に備えられて、前記回転軸に前記第１支持台が固定できるようにする第１支持台固定部をさらに含むことを特徴とする、請求項３に記載の細胞培養用回転駆動器。
  5. 前記回転軸は、円形断面の棒状であり、動力供給装置と連結されていない回転軸の他側の末端は、球形であることを特徴とする、請求項３に記載の細胞培養用回転駆動器。
  6. 前記ボールベアリング収容部は、第２支持台の上部面の円周上に少なくとも３ヶ所に形成されて、互いに一定な間隔をおいて存在することを特徴とする、請求項３に記載の回転駆動器。
  7. 前記ヒンジ部材は、第１及び第２支持台の間に位置して、中心軸が両接合部の中央に備えられ、両方向に角度調節が可能であることを特徴とする、請求項３に記載の細胞培養用回転駆動器。
  8. 前記細胞培養器収容部の側面に多数の溝が形成されて、細胞培養器が容易に着脱可能であることを特徴とする、請求項１に記載の細胞培養用回転駆動器。
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