JP5299817B2 - 経皮吸収製剤の拡散測定装置 - Google Patents

Description

本発明は、経皮吸収製剤の薬剤が皮膚を透過して拡散する速度を測定する拡散測定装置に関する。

特定の物質が、あるメンブレンに吸収され、メンブレンの一方から他方に移動する速度を測定する装置として、一般にフランツセルが使用されていた。フランツセルは、上側容器と下側容器の間にメンブレンを挟持し、上側容器に測定対象物質を供給し、下側容器にレセプター液を供給し、所定時間後にレセプター液の測定対象物質の濃度を測定することにより拡散速度を測定する装置である。

しかし、ニトログリセリンテープ、ＩＳＤＮテープ、インドメタシンゲル、プレドニゾロン軟膏等の経皮吸収製剤を人体に貼付する場合は、経皮吸収製剤に含まれる薬剤が人体に吸収される状態を経時的に把握しておくことは、治療上では必須の要件であるが、上記フランツセルのみでは薬剤の拡散速度の長時間にわたる経時的変化を測定することはできなかった。

測定対象物質の拡散状態を経時的に測定するために、必要な時にレセプター液を採取しうる、図１５に示したフランツ型セルである拡散セルが提案されている。図１５は提案されている拡散セルの一例を示す断面模式図である。

図中１００は円筒状で上端部にフランジを有する容器本体であり、２００は円筒状であり、下端部にフランジを有する上部容器である。容器本体１００の周囲には、下端部付近に保温液注入口１０２が設けられ、上端部付近に保温液排出口１０３が設けられているジャケット１０１が設置されている。又、容器本体１００の下端部付近にはレセプター液注入口１０４が連通されると共に容器本体１００の中間部にはサンプル採取するためのサンプル採取部１０５が枝状に設置されている。サンプル採取部１０５には、サンプル採取用のチューブ３００が、その先端が容器本体１００の略中央に達するように差し込まれている。

上記拡散セルで測定対象物質の拡散状態を経時的に測定するには、最初に、回転子４００を容器本体１００の中に供給し、容器本体１００のフランジと上部容器２００のフランジでメンブレン５００を挟持する。次に、レセプター液注入口１０４からレセプター液を注入して容器本体１００内に充満させると共に回転子４００を回転させてレセプター液を攪拌する。

又、保温液注入口１０２から所定温度に加熱された保温媒体をジャケット１０１に注入し、上部容器２００側のメンブレン５００上に測定対象物質を供給する。そして、所定時間毎にレセプター液注入口１０４から所定量のレセプター液を注入して測定対象物質が拡散しているレセプター液をサンプル採取用のチューブ３００からあふれ出させ、得られたサンプル液の測定対象物質の濃度を測定し、拡散状態を経時的に測定する（例えば、特許文献１参照。）。
米国特許第５１９８１０９号公報

上記拡散セルは、測定対象物質の拡散状態を経時的に測定することができる。しかしながら、経吸収製剤に含まれる薬剤の人体への拡散を測定する場合は、レセプター液を所定温度に保持しながら１〜数日にわたり長時間測定する必要がある。容器本体１００内のレセプター液を所定温度に保持するには、測定中は常に保温液注入口１０２から所定温度に加熱された保温媒体をジャケット１０１に注入し循環することにより行われるが、所定温度に加熱された保温媒体をジャケット１０１に注入し循環させて、１〜数日にわたってレセプター液の温度を一定温度に保持することは面倒であり困難であった。

又、ジャケット１０１のない上記拡散セルを恒温水槽に浸漬して測定することも可能であるが、長時間測定すると恒温水槽の水が蒸発してしまい管理が困難であり、且つ、上記拡散セルは一般に容器本体１００の内容積が３〜１０ｍｌの小さいセルであるから、恒温水槽内に立設して長時間安定して測定することは困難であった。

本発明の目的は、上記欠点に鑑み、長時間にわたって容易に経皮吸収製剤の拡散性（経皮吸収性）を測定することができる経皮吸収製剤の拡散測定装置を提供することにある。

本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置は、レセプター液貯蔵容器、レセプター液を充満するためのレセプター室が形成され、該レセプター室内に回転子が収納さている経皮吸収製剤の拡散測定セル、レセプター液供給装置、拡散測定セルを収納する恒温槽、恒温槽の下に設置され、回転子を回転させるための回転装置及び経皮吸収製剤からレセプター液に拡散した薬剤溶液を分取、貯蔵するレセプター液分取装置よりなり、上記レセプター液貯蔵容器、レセプター室、レセプター液供給装置及びレセプター液分取装置が輸液チューブより連通されており、上記恒温槽は、拡散測定セルを収納するための凹部又は貫通孔が形成されると共に温度調節装置が設置されている金属ブロックよりなり、前記拡散測定セルが、上側壁に皮膚及び経皮吸収製剤を設置するための開口部を有する、レセプター液を充満するためのレセプター室が形成されているセル本体と、皮膚及び経皮吸収製剤を開口部に仮固定するためのカラーと、カラーを開口部に押圧し固定するための筒状の蓋体よりなり、上記レセプター室は、レセプター室上部分を２分割するようにレセプター室上部に形成された隔壁により隔離されている第１のレセプター上室及び第２のレセプター上室とその下方のレセプター下室よりなり、上記開口部は第１のレセプター上室及び第２のレセプター上室にそれぞれ形成されており、上記カラーには各開口部に対応するように貫通孔が穿設されており、セル本体には、第１のレセプター上室の上部付近及び第２のレセプター上室の上部付近からセル本体の外側に連通しているレセプター液排出路が形成され、レセプター下室の側壁下端部付近からセル本体の外側に連通しているレセプター液注入路が形成されていることを特徴とする。

上記経皮吸収製剤の拡散測定セルは、従来から拡散測定セルとして使用されている任意の拡散測定セルが使用可能であり、例えば、図１５に示した拡散セルがあげられるが、本発明においては拡散測定セルは恒温槽に収納され、所定温度に保持されるので上記拡散セルにおいてジャケット１０１が設置されていない拡散セルが使用できる。

しかしながら、上記拡散セルを用いて経皮吸収製剤の薬剤の拡散速度を測定する際には、容器本体１００の上面に経皮吸収製剤と皮膚を、皮膚がレセプター室側になるように挟持した後、容器本体１００の下端部からレセプター液を注入して容器本体１００内に充満させるので皮膚の下面側に気泡が残り、皮膚とレセプター液との接触面積が一定せず正確なデータが得られなかった。又、この気泡を取り除くのは非常に困難であり、長い時間が必要であった。そのため測定に多くの労力と時間が必要であり、多数の測定を行うことは至難の業であった。

従って、レセプター室にレセプター液を注入した際に、皮膚とレセプター液の間に気泡が残らない構造の拡散測定セルが好ましく、側壁中間部に皮膚及び経皮吸収製剤を設置するための開口部を有する、レセプター液を充満するためのレセプター室が形成されているセル本体と、皮膚及び経皮吸収製剤を開口部に固定するための蓋体よりなり、セル本体にはレセプター室の上部付近からセル本体の外側に連通しているレセプター液排出路とレセプター室の側壁下端部付近からセル本体の外側に連通しているレセプター液注入路が形成されている拡散測定セル（１）が好ましい。

上記拡散測定セル（１）で測定する際には、経皮吸収製剤の拡散性を測定するのであるから、経皮吸収製剤を貼付する人、動物等の体温と略同一温度の恒温槽に拡散測定セルを立設する必要があり、多数の測定を同時に行うのが好ましいので、セル本体の形状は略立方体又は直方体が好ましい。

蓋体は皮膚及び経皮吸収製剤を開口部に固定しうるものであれば、特に限定されるものではないが、皮膚及び経皮吸収製剤は柔らかいので、開口部に変形することなく確実の固定するためには、皮膚及び経皮吸収製剤を開口部に保持するための保持部材と、保持部材を開口部に押圧し固定するための蓋本体からなることが好ましい。又、蓋本体で保持部材を開口部に容易且つ確実に押圧し固定するには、蓋本体はセル本体の側壁に螺合可能になされていることが好ましい。

上記セル本体及び蓋体（蓋本体と保持部材）は、拡散測定セルに使用されている従来公知の任意の材料で形成されればよいが、製造の容易性から、ポリ塩化ビニル樹脂、ポリメチルメタクリレート樹脂、ポリカーボネート樹脂等の熱可塑性樹脂が好ましい。これらの熱可塑性樹脂はレセプター液に溶出可能な化合物を実質的に含有していないものが好ましい。又、セル本体はレセプター室、レセプター液排出路及びレセプター液注入路が外から見えるように透明熱可塑性樹脂で形成されているのが好ましい。

レセプター室の形状は、特に限定されるものではないが、レセプター液の測定対象の薬剤濃度が均一になるように攪拌する必要があるので円筒状が好ましく、その上部はレセプター液排出路に向かって次第に細くなるようにラッパ状になされているのが好ましい。又、レセプター室の側壁中間部には皮膚及び経皮吸収製剤を設置するための開口部が形成されている。開口部の形状は特に限定されるものではなく、例えば、円形、楕円形、四角形等が挙げられる。

上記皮膚は、経皮吸収製剤の拡散性を測定するために従来から一般に使用されている皮膚であれば特に限定されず、例えば、人の皮膚、ラット、マウス、ミニブタ、猿、蛇、ウサギ、モルモット等の動物の皮膚、人工皮膚、透析膜、シリコン膜等が挙げられる。

セル本体にレセプター室、レセプター液排出路及びレセプター液注入路を形成する方法は従来公知の任意の方法が採用されてよく、例えば、セル本体にレセプター室、レセプター液排出路及びレセプター液注入路用の凹部を穿設し、必要部分を埋設する方法があげられる。

上記拡散測定セル（１）で測定する際には、経皮吸収製剤の拡散性を測定するのであるから、人の体温と略同じ温度の恒温槽に拡散測定セルを立設する必要があるので、レセプター液排出路及びレセプター液注入路の開口部はセル本体の上壁に開口していることが好ましい。

又、異なる好ましい拡散測定セル（２）として、上側壁に皮膚及び経皮吸収製剤を設置するための開口部を有する、レセプター液を充満するためのレセプター室が形成されているセル本体と、皮膚を開口部に仮固定するためのカラーと、カラーを開口部に押圧し固定するための蓋体よりなり、蓋体でカラーを介して開口部に皮膚を固定した際に皮膚と蓋体の間に空隙部が形成されるようになされており、セル本体にはレセプター室の上部付近からセル本体の外側に連通しているレセプター液排出路とレセプター室の側壁下端部付近からセル本体の外側に連通しているレセプター液注入路が形成されている拡散測定セルがあげられる。

上記拡散測定セル（２）で測定する際には、経皮吸収製剤の拡散性を測定するのであるから、経皮吸収製剤を貼付する人、動物等の体温と略同じ温度の恒温槽に拡散測定セルを立設する必要があり、多数の測定を同時に行うのが好ましいので、セル本体の形状は略立方体又は直方体が好ましい。

レセプター室の形状は、特に限定されるものではないが、レセプター液の測定対象の薬剤濃度が均一になるように攪拌する必要があるので円筒状が好ましい。又、レセプター室の上側壁には皮膚及び経皮吸収製剤を設置するための開口部が形成されている。開口部の形状は特に限定されるものではなく、例えば、円形、楕円形、四角形等が挙げられる。

上記カラーは皮膚（及び経皮吸収製剤）を開口部に仮固定するためのものであり、更に蓋体で押圧し皮膚（及び経皮吸収製剤）を開口部に固定する。蓋体で皮膚（及び経皮吸収製剤）を開口部に固定した際に皮膚と蓋体の間に空隙部が形成されるように、カラ−はレセプター室の開口部と略同一形状の貫通孔が形成されている。

上記蓋体は、カラーを押圧し、皮膚（及び経皮吸収製剤）を開口部に固定しうるものであり、カラーを介して開口部に皮膚を固定した際に皮膚と蓋体の間に空隙部が形成されるようになされていれば、特に限定されるものではない。この拡散測定セルにおいては、空隙部に液状の経皮吸収製剤を供給することにより、液状の経皮吸収製剤の拡散性を測定することができる。

液状の経皮吸収製剤の供給は皮膚を開口部に固定した後に行うのが好ましいので、蓋体は、貫通孔を有する、カラーを押圧するための保持部材と該貫通孔に嵌入可能な蓋本体からなることが好ましい。保持部材でカラーを開口部に容易且つ確実に押圧し固定するには、保持部材はセル本体の上側壁に螺合可能になされていることが好ましく、保持部材の貫通孔の形状はレセプター室の開口部と略同一であるのが好ましい。又、皮膚とカラー（及び保持部材）で形成された凹部に液状の経皮吸収製剤を供給した後、蓋本体を保持部材の貫通孔に嵌入する方法は、皮膚と蓋体の間の空隙部に空気を巻き込むことなく、液状の経皮吸収製剤の層を形成できるので好ましく、この際に皮膚と蓋体の間の空気及び余分の液状の経皮吸収製剤が外部にスムーズに排除できるように、蓋本体には蓋本体の上面から下面に連通する貫通孔が穿設されているのが好ましい。

上記セル本体、カラ−及び蓋体（蓋本体と保持部材）の材料及び製造方法は前記拡散測定セル（１）と同様である。又、上記拡散測定セル（２）で測定する際には、経皮吸収製剤の拡散性を測定するのであるから、人の体温と略同一温度の恒温槽に拡散測定セルを立設する必要があり、多数の測定を同時に行うのが好ましいので、レセプター液排出路及びレセプター液注入路の開口部はセル本体の上壁に開口していることが好ましい。

更に異なる好ましい拡散測定セル（３）として、上側壁に皮膚及び経皮吸収製剤を設置するための開口部を有する、レセプター液を充満するためのレセプター室が形成されているセル本体と、皮膚及び経皮吸収製剤を開口部に仮固定するためのカラ−と、カラーを開口部に押圧し固定するための筒状の蓋体よりなり、上記レセプター室は、レセプター室上部分を２分割するようにレセプター室上部に形成された隔壁により隔離されている第１のレセプター上室及び第２のレセプター上室とその下方のレセプター下室よりなり、上記開口部は第１のレセプター上室及び第２のレセプター上室にそれぞれ形成されており、上記カラーには各開口部に対応するように貫通孔が穿設されており、セル本体には、第１のレセプター上室の上部付近及び第２のレセプター上室の上部付近からセル本体の外側に連通しているレセプター液排出路が形成され、レセプター下室の側壁下端部付近からセル本体の外側に連通しているレセプター液注入路が形成されている拡散測定セルがあげられる。

レセプター室は、レセプター室上部分を２分割するようにレセプター室上部に形成された隔壁により隔離されている第１のレセプター上室及び第２のレセプター上室とその下方のレセプター下室よりなる。第１のレセプター上室の上部及び第２のレセプター上室の上部に皮膚及び経皮吸収製剤を設置するための開口部が形成されている。

レセプター下室の形状は特に限定されるものではないが、レセプター液の測定対象の薬剤濃度が均一になるように攪拌する必要があるので円筒状が好ましく、第１のレセプター上室及び第２のレセプター上室はあわせてレセプター下室の形状と同一の形状が好ましく、隔壁により対称に２分割されているのが好ましい。隔壁の高さは、特に限定されないが、低すぎると分割効果がなく、高すぎると均一に攪拌できなくなるのでレセプター室の高さの１０〜５０％が好ましい。上記開口部の形状は特に限定されるものではなく、例えば、円形、楕円形、四角形等が挙げられる。

上記カラーは皮膚及び経皮吸収製剤を開口部に仮固定するためのものであり、更に蓋体で押圧し皮膚及び経皮吸収製剤を開口部に固定する。又、カラーには第１のレセプター上室の上部及び第２のレセプター上室の上部に形成されている各開口部に対応するように２個の貫通孔が穿設されており、蓋体で皮膚及び経皮吸収製剤を開口部に固定した際に経皮吸収製剤が蓋体の筒状部に露出するようになされている。

上記蓋体は、カラーを押圧し、皮膚及び経皮吸収製剤を開口部に固定しうるものであり、カラーを介して開口部に皮膚を固定した際にカラーの２個の貫通孔が筒状部に連通するように筒状部が形成されている。又、蓋体で保持部材を開口部に容易且つ確実に押圧し固定するには、蓋体はセル本体の側壁に螺合可能になされていることが好ましい。

上記セル本体、カラ−及び蓋体の材料及び製造方法は前記拡散測定セルと同様である。又、上記拡散測定セル（３）で測定する際には、経皮吸収製剤の拡散性を測定するのであるから、人の体温と略同じ温度の恒温槽に拡散測定セルを立設する必要があるので、レセプター液排出路及びレセプター液注入路の開口部はセル本体の上壁に開口していることが好ましい。

上記拡散測定セル（３）を使用することにより、イオントフォレシスによる経皮吸収試験を好適に行うことができる。イオントフォレシスは皮膚に電流を流すことにより荷電薬物を強制的に送り込む方法であり、２つの開口部に固定された経皮吸収製剤のそれぞれに、蓋体の筒状部を通って電極を設置し、通電することによりイオントフォレシスによる経皮吸収製剤拡散性（経皮吸収性）を測定することができる。

本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置においては、レセプター液を拡散測定セル（のレセプター室）に供給するため及び拡散測定セル（のレセプター室）内のレセプター液をレセプター液分取装置に供給するためにレセプター液貯蔵容器、レセプター室、レセプター液供給装置及びレセプター液分取装置が輸液チューブより連通されている。

レセプター液貯蔵容器、レセプター室、レセプター液供給装置及びレセプター液分取装置の輸液チューブよる接続順序は、レセプター液貯蔵容器、レセプター液供給装置、レセプター室及びレセプター液分取装置の順に輸液チューブにより連通するのが好ましい。この場合、レセプター液貯蔵容器内のレセプター液はレセプター液供給装置により吸引され、レセプター室に押出され、次いでレセプター液分取装置に押出される。

又、異なる好ましい輸液チューブよる接続順序は、レセプター液貯蔵容器、レセプター室、レセプター液供給装置及びレセプター液分取装置の順である。この場合、レセプター液貯蔵容器内のレセプター液はレセプター室を介してレセプター液供給装置により吸引され、次いでレセプター室に吸引されたレセプター液がレセプター液供給装置により吸引されレセプター液分取装置に押出される。

拡散測定セルのレセプター液排出路と輸液チューブ及び拡散測定セルのレセプター液注入路と輸液チューブは容易且つ確実に液密に接続されるのが好ましいので、レセプター液排出路及びレセプター液注入路の開口部にはねじ溝が切られており、輸液チューブの端部に接続部材を設置し、この接続部材が水密に螺合可能になされていることが好ましい。

輸液チューブの内径は大きくなると、経皮吸収製剤からレセプター室内のレセプター液に拡散した薬剤がチュ−ブ内のレセプター液に拡散し、測定精度が低下するので小さいほうが好ましく、一般に０．２〜５ｍｍであり、好ましくは０．５〜２ｍｍである。又、輸液チューブの長さは長くなると、経皮吸収製剤の薬剤が拡散したレセプター液をレセプター液分取装置に輸液して測定する際に、多量のレセプター液をレセプター室に輸液する必要があり、レセプター室内のレセプター液薬剤濃度が薄まり、測定精度が低下するので、短いほうが好ましく、一般に２０〜１００ｃｍであり、好ましくは３０〜５０ｃｍである。

上記レセプター液供給装置は、レセプター液貯蔵容器から拡散測定セルにレセプター液を供給する装置であれば、特に限定されないが、測定する際には、所定時間毎に所定量のレセプター液を供給する必要があるので、所定時間毎に所定量のレセプター液を供給しうるポンプが好ましい。。

又、本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置においては、多数の測定が同時にできるのが好ましいので、一つのレセプター液供給装置と一つの拡散測定セルが連通され、複数の拡散測定セルが設置されるのが好ましい。

レセプター液分取装置はレセプター液に拡散した薬剤の濃度を測定するために時間を変えてレセプター液を分取貯蔵する装置である。フラクションコレクターと原理的に同一の機能を有する装置であれば使用しうる。上記レセプター液分取装置においては、輸液されてきた経皮吸収製剤の薬剤が拡散したレセプター液をレセプター液分取装置のサンプルセルに貯蔵し、次いで、濃度測定のための装置（例えば高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフ等）に供される。例えば、輸液されてきた経皮吸収製剤の薬剤が拡散したレセプター液を分取したサンプルセルをＨＰＬＣのサンプルホルダーに設置してＨＰＬＣにより薬剤濃度を測定する。

上記恒温槽は、拡散測定セルを収納するための凹部又は貫通孔が形成されると共に温度調節装置が設置されている金属ブロックよりなる。金属ブロックは金属のかたまりでもよいし、金属板を積層してブロック状に形成したものであってもよい。金属としては、例えば、鉄、ステンレススチール、アルミニウム等の任意の金属が使用可能であるが、軽量で成形性が優れ、防錆性の優れたものが好ましく、アルミニウムが好適に使用される。

凹部又は貫通孔の形状は、特に限定されないが、拡散測定セルを収納し、所定温度に保持するのであるから、拡散測定セルを密に収納できるように、拡散測定セルと略同一の形状が好ましく、拡散測定セルの形状が略立方体又は直方体の際には角筒状が好ましい。凹部又は貫通孔は、多数の経皮吸収製剤の拡散測定ができるように多数形成されているのが好ましい。

温度調節装置は、特に限定されず、従来公知の任意の温度調節装置が使用でき、例えば、金属ブロックの内部又は周囲に設置された面状ヒータ、線状ヒータ等の加熱装置とそれに接続されているサーモスタット等の温度調節器よりなる温度調節装置があげられる。又、異なる温度調節装置として、金属ブロックの内部又は周囲に設置されたパイプとそのパイプに所定温度の水、オイル等の液状媒体を循環させる循環装置よりなる温度調節装置があげられる。

回転装置は、恒温槽の下に設置され、拡散測定セルのレセプター室内に収納されている回転子を回転させる装置であり、従来公知の任意の回転装置が使用可能である。上記恒温槽に形成されている拡散測定セルを収納するための凹部又は貫通孔が複数形成されている場合には、それぞれの凹部又は貫通孔に拡散測定セルが収納されるので、それぞれの凹部又は貫通孔に対応するように回転装置が設置されるのが好ましく、一般に６連スタラー、１２連スタラー等とよばれている複数の回転装置が一体に設置されている回転装置が好ましい。

本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置で、上記拡散測定セル（１）を用いて経皮吸収製剤の薬剤の拡散を測定する方法を説明する。

先ず最初にレセプター室内に回転子を収納しておき、拡散測定セル（１）を開口部が上向きになるように載置し、開口部をふさぐように皮膚及び経皮吸収製剤を、皮膚がレセプター室側になるように蓋体で開口部に固定する。

経皮吸収製剤が粘着テープ形状のものは、皮膚に直接貼付すればよいが、ゲル状、軟膏状、ゼリー状等の流動性を有する場合は合成樹脂シート等のシート基材に塗布して貼付するのが好ましい。又、流動性を有する経皮吸収製剤を皮膚に摺りこんで使用しても良い。

蓋体が蓋本体と保持部材よりなる場合は、開口部をふさぐように皮膚及び経皮吸収製剤を載置し、その上に保持部材を置いて、皮膚及び経皮吸収製剤を仮固定し、次いで、蓋本体で押圧し固定する。又、保持部材に皮膚及び経皮吸収製剤を仮固定した後、皮膚及び経皮吸収製剤で開口部をふさぐように、皮膚及び経皮吸収製剤が仮固定された保持部材を載置し、蓋本体で押圧し固定してもよい。この場合、蓋本体をセル本体の側壁に螺合しても、皮膚及び経皮吸収製剤は保持部材で仮固定されているのでねじれたり皺がよることがない。

次に、拡散測定セル（１）を恒温槽の金属ブロックの凹部又は貫通孔に、皮膚及び経皮吸収製剤が縦向きになるように収納し、レセプター液をレセプター室に充満する。即ち、セル本体の上壁が上になるように拡散測定セルを恒温槽の金属ブロックの凹部又は貫通孔に収納する。レセプター室にレセプター液を充満するには、特に多くの拡散セルを用いる同時測定を行うには、レセプター液供給装置によりレセプター液を供給するのが好ましい。

尚、拡散測定セル（１）を恒温槽に収納する前に、レセプター液供給装置と拡散測定セルのレセプター液注入路を輸液チューブにより連通し、拡散測定セルのレセプター液排出路とレセプター液分取装置を輸液チューブにより連通しておくのが好ましい。

皮膚及び経皮吸収製剤は縦向きに設置されているので、レセプター液を充満する際に皮膚表面に気泡が付着することがない。例え、皮膚表面に気泡が付着したとしても拡散測定セルを振動することによって、容易に気泡を除去することができる。

次いで、恒温槽内でレセプター液を所定温度に保持すると共に回転子を回転し、経皮吸収製剤から薬剤をレセプター液に拡散させる。経皮吸収製剤中の薬剤の拡散速度を測定するのであるから、レセプター液は経皮吸収製剤を貼付する対象の体温と略同一に保持されるのが好ましい。又、回転子はレセプター室内のレセプター液を攪拌し、レセプター液の薬剤濃度を均一にする。回転子の回転は、一般に、レセプター室（拡散測定セル、恒温槽）の下に設置された回転装置により回転する。

そして、所定時間（一般に、１〜４時間）毎に、レセプター液をレセプター室に輸液することにより、経皮吸収製剤の薬剤が拡散したレセプター液をレセプター液分取装置に輸液し、レセプター液分取装置で輸液されてきたレセプター液をサンプルセルに分取、貯蔵する。

測定するために、レセプター室にレセプター液を輸液する際には、最初にレセプター液排出路側の輸液チューブ内に残存していたレセプター液が輸液されるので、レセプター室に輸液するレセプター液の量は少なくなると、レセプター室のレセプター液が輸液されず、逆に多くなると、レセプター室内のレセプター液薬剤濃度が薄まり、測定精度が低下するので、１回測定するために、レセプター室に輸液するレセプター液の量は０．０５〜２．０ｃｍ³ が好ましく、より好ましくは０．１〜１．０ｃｍ³ である。

尚、レセプター液をレセプター液分取装置に輸液し、サンプルセルに分取するに当っては、レセプター液排出路側の輸液チューブから最初にサンプルセルに送液される液は輸液チューブ内に存在した液でありレセプター室内の濃度を有する液ではない。それゆえ、レセプター液排出路側の輸液チューブの総体積に相当する液を最初に廃棄した後の液をサンプルセルに分取する必要がある。

次に、本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置で、上記拡散測定セル（２）を用いて経皮吸収製剤の薬剤の拡散を測定する方法を説明する。

先ず最初にレセプター室内に回転子を収納しておき、拡散測定セル（２）を開口部が上向きになるように載置し、開口部をふさぐように皮膚を設置し、次いでその上にカラーを載置して皮膚を仮固定する。次に、皮膚とカラーで形成された凹部に液状の経皮吸収製剤を供給し、蓋体で皮膚とカラーを開口部に固定することにより、液状の経皮吸収製剤層を形成する。この場合、蓋体をセル本体の側壁に螺合して固定しても、皮膚はカラーで仮固定されているのでねじれたり皺がよることがない。

蓋体が保持部材と蓋本体からなる場合は、皮膚とカラーを保持部材で開口部に固定した後、皮膚上に液状の経皮吸収製剤を供給し、次いで、蓋本体を保持部材の貫通孔に嵌合して液状の経皮吸収製剤層を形成する。更に、蓋本体に貫通孔が穿設されている場合には、過剰の経皮吸収製剤を供給した後、蓋本体を保持部材の貫通孔に嵌合することにより、余剰の液状の経皮吸収製剤が貫通孔を通って排出されるので、空隙部に液状の経皮吸収製剤が完全に充満された液状の経皮吸収製剤層が形成することができる。尚、皮膚とカラーを保持部材で開口部に固定した後、蓋本体を保持部材の貫通孔に嵌合して空隙部を形成し、次いで、蓋本体に形成された貫通孔を通って、液状の経皮吸収製剤を供給して液状の経皮吸収製剤層を形成してもよい。

次に、拡散測定セル（２）を恒温槽の金属ブロックの凹部又は貫通孔に、皮膚及び経皮吸収製剤が上側になるように収納し、レセプター液をレセプター室に充満して、以下拡散測定セル（１）で行ったと同様にして経皮吸収製剤の薬剤の拡散を測定する。

皮膚及び経皮吸収製剤は略水平に設置されているが、レセプター液排出路はレセプター室の上部付近に開口しているので、レセプター液を充満する際に皮膚表面に気泡が付着したとしても拡散測定セルを傾けたり、傾けて振動することによって、容易に気泡を除去することができる。

次に、本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置で、上記拡散測定セル（３）を用いて経皮吸収製剤の薬剤の拡散を測定する方法を説明する。

先ず最初にレセプター下室内に回転子を収納しておき、拡散測定セル（３）を開口部が上向きになるように載置し、開口部をふさぐように皮膚及び経皮吸収製剤を、皮膚がレセプター室側になるようにを設置し、その上にカラーを載置して皮膚及び経皮吸収製剤を仮固定する。次に、蓋体で皮膚、経皮吸収製剤及びカラーを開口部に固定する。この場合、蓋体をセル本体の側壁に螺合して固定しても、皮膚及び経皮吸収製剤はカラーで仮固定されているのでねじれたり皺がよることがない。

次に、２つの開口部に露出している各経皮吸収製剤に電極を接続すると共に、拡散測定セル（３）を恒温槽の金属ブロックの凹部又は貫通孔に、皮膚及び経皮吸収製剤が上側になるように収納し、レセプター液をレセプター室に充満して、以下電極に通電しながら拡散測定セル（１）で行ったと同様にして経皮吸収製剤の薬剤の拡散を測定する。このようにしてイオントフォレシスによる経皮吸収試験を好適に行うことができる。

皮膚及び経皮吸収製剤は略水平に設置されているが、レセプター液排出路は第１及び第２のレセプター上室の上部付近に開口しているので、レセプター液を充満する際に皮膚表面に気泡が付着したとしても拡散測定セルを傾けたり、傾けて振動することによって、容易に気泡を除去することができる。
（発明の効果）

本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置の構成は上述の通りであり、恒温槽の熱媒体として水を使用する必要がなく、測定中に蒸発することがないから、管理が容易であり、長時間にわたって容易に経皮吸収製剤の拡散性（経皮吸収性）を測定することができる。

図１は、本発明の拡散測定装置の一例を示す模式図である。 図２は、本発明の拡散測定装置の異なる例を示す模式図である。 図３（イ）は恒温槽の一例を示す平面図であり、（ロ）は（イ）におけるＡ−Ａ断面図である。 図４は、セル本体の一例を示す縦断面図である。 図５は、図４におけるＢ−Ｂ断面図である。 図６は、図４及び図５に示したセル本体を有する拡散測定セルの開口部に皮膚及び経皮吸収製剤を設置した状態の一例を示す縦断面図である。 図７は、図６におけるＣ−Ｃ断面図である。 図８（イ）は保持部材の一例を示す正面図であり、（ロ）は背面図であり、（ハ）は側面図である。 図９は、セル本体の異なる例を示す平面図である。 図１０は、図９におけるＤ−Ｄ断面図である。 図１１は、図９及び図１０に示したセル本体を有する拡散測定セルの開口部に皮膚を設置した状態の一例を示す縦断面図である。 図１２は、セル本体の異なる例を示す平面図である。 図１３は、図１２におけるＥ−Ｅ断面図である。 図１４は、図１２及び図１３に示したセル本体を有する拡散測定セルの開口部に皮膚を設置した状態の一例を示す縦断面図である。 図１５は、従来の拡散セルの一例を示す断面模式図である。

符号の説明

１…拡散測定セル
２…回転子
３…レセプター液貯蔵容器
４…恒温槽
５…回転装置
６…レセプター液分取装置
７…ポンプ
８…輸液チューブ
９…皮膚及び経皮吸収製剤
１０…セル本体
１１…レセプター室
１２…レセプター液排出路
１３…レセプター液注入路
１４…凹部
１５…開口部
１６…回転防止ピン
１７…隔壁
２０…蓋体
２１…蓋本体
２２…保持部材
２３…カラー
３１…レセプター液
４１…保温箱
４２…アルミニウムブロック
４３…貫通孔
４４…面状発熱体
４５…温度調節器

次に、本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置を図面を参照して説明する。図１は本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置の一例を示す模式図であり、図２は本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置の異なる例を示す模式図である。

図１において、３はレセプター液貯蔵容器であり、レセプター液３１が貯蔵されている。７はポンプであり、レセプター液貯蔵容器３とポンプ７は輸液チューブ８で連通されている。４は恒温槽であり、温度調節器４５に電気的に接続され所定温度に保持されている。１は略直方体の拡散測定セルであり、恒温槽４の角筒状の貫通孔内に収納され、恒温槽４により所定温度に保たれている。

５は、恒温槽４の下側に設置された回転装置であり、レセプター室内に供給された回転子２を回転可能に設置されている。複数の拡散測定セル１を設置し、複数の濃度測定を同時に行う場合は複数の回転子２を同時に回転しうる回転装置（例えば、１２連スターラー）が使用される。

又、拡散測定セル１のレセプター液注入路とポンプ７は輸液チューブ８１により連通され、拡散測定セル１のレセプター液排出路とレセプター液分取装置６は輸液チューブ８２により連通されている。従って、レセプター液貯蔵容器３、ポンプ７、拡散測定セル１、レセプター液分取装置６の順に輸液チューブ８、８１、８２により連通されている。

図２において、３ａはレセプター液貯蔵容器であり、レセプター液３１ａが貯蔵されている。４ａは恒温槽であり、温度調節器４５ａに電気的に接続され所定温度に保持されている。１ａは略直方体の拡散測定セルであり、恒温槽４ａの角筒状の貫通孔内に収納され、恒温槽４ａにより所定温度に保たれている。レセプター液貯蔵容器３ａと拡散測定セル１ａのレセプター液注入路は輸液チューブ８ａで連通されている。

５ａは、恒温槽４ａの下側に設置された回転装置であり、レセプター室内に供給された回転子２を回転可能に設置されている。ポンプ７ａは輸液チューブ８１ａにより拡散測定セル１ａのレセプター液排出路と連通されると共に、レセプター液分取装置６ａに輸液チューブ８２ａにより連通されている。従って、レセプター液貯蔵容器３ａ、拡散測定セル１ａ、ポンプ７ａ、レセプター液分取装置６ａの順に輸液チューブ８ａ、８１ａ、８２ａにより連通されている。

図３（イ）は恒温槽の一例を示す平面図であり、図３（ロ）は図３（イ）におけるＡ−Ａ断面図である。図中、４２は４つの角筒状の貫通孔４３が穿設されているアルミニウムブロックであり、その周囲に面状発熱体４４が巻回されている。４１は塩化ビニル樹脂板からなる角筒状の保温箱であり、保温箱４１の中に３つのアルミニウムブロック４２が設置され、面状発熱体４４が温度調節器４５に電気的に接続されて恒温槽４が形成されている。

図４はセル本体の一例を示す縦断面図であり、図５は図４におけるＢ−Ｂ断面図である。図中、１０は透明硬質塩化ビニル樹脂からなり、略直方体のセル本体である。セル本体１０にはレセプター液を充満するためのレセプター室１１が形成されている。レセプター室１１は底面が平らで円筒状であり、その上部は次第に細くなるようにラッパ状になされており、その先端にレセプター液排出路１２が連通されている。レセプター液排出路１２はセル本体１０の上壁に開口しており、開口部付近は拡開され、螺子溝１２１が切られている。

レセプター室１１の側壁下端部付近にはレセプター液注入路１３が連通されており、レセプター液注入路１３の他端はセル本体１０の上壁に開口しており、開口部付近は拡開され、螺子溝１３１が切られている。

１４はセル本体１０の側壁からレセプター室１１に向かって穿設された、蓋本体２１を固定するための略円形の凹部であり、凹部１４の側壁には螺子溝１４１が切られている。レセプター室１１の側壁中間部には、皮膚及び経皮吸収製剤を設置するための開口部１５が凹部１４に向かって穿設されている。尚、１６は凹部１４の底部に立設された保持部材２２の回転防止ピンである。

図６は拡散測定セルの開口部１５に皮膚及び経皮吸収製剤を設置した状態の一例を示す縦断面図であり、図７は図６におけるＣ−Ｃ断面図である。図８（イ）は保持部材の一例を示す正面図であり、図８（ロ）は背面図であり、図８（ハ）は側面図である。

図６及び図７において、２０は蓋体であり、蓋体２０は蓋本体２１と保持部材２２よりなる。図８に示したように、保持部材２２は正面視略円形の板状体２２１であり、その大きさは凹部１４に嵌入可能に、凹部１４と略同一大きさである。板状体２２１には中心部に、開口部１５と略同一形状の貫通孔２２３が同心円状に穿設され、その周囲であって、蓋本体２１側に同心円状に凸部２２２が形成されている。

蓋本体２１はその周囲に螺子溝２１１が切られている円筒状体であり、その先端部は、保持部材２２の貫通孔２２３に嵌入可能な凸部２１２、保持部材２２の凸部２２２が嵌入可能な凹部２１３及び保持部材２２の凸部２２２の周囲の凹部に嵌入可能な凸部２１４が中心部から円周方向に順次同心円状に形成されている。又、蓋本体２１の略中央部には貫通孔２１５が穿設されている。

皮膚及び経皮吸収製剤９は開口部１５を塞ぐように載置し保持部材２２で仮固定した後、蓋本体２１の螺子溝２１１を凹部１４の螺子溝１４１に螺合することにより固定されている。皮膚及び経皮吸収製剤９と蓋本体２１の先端部の間に空隙部が形成されるように固定されており、空隙部は蓋本体２１の略中央部に形成された貫通孔２１５により外部に連通されている。

ゲル状、軟膏状、ゼリー状等の流動性を有する経皮吸収製剤を皮膚に摺りこんで使用する場合は、皮膚が蒸れてしまい薬剤の正確な拡散性を測定できなくなるので、皮膚が蒸れることを防止するために、上記空隙部が存在するように皮膚及び経皮吸収製剤９を固定し、貫通孔により空隙部の空気を外部の空気と流通させるのが好ましい。

８３は輸液チューブであり、その先端部に接続部材８３１が接続されており、接続部材８３１の周囲に螺子溝８３２が切られている。接続部材８３１をレセプター液注入路１３の開口部付近に切られた螺子溝１３１に螺合することにより、水密に輸液チューブ８３とレセプター液注入路１３が連通されている。

８４は輸液チューブであり、その先端部に接続部材８４１が接続されており、接続部材８４１の周囲に螺子溝８４２が切られている。接続部材８４１をレセプター液排出路１２の開口部付近に切られた螺子溝１２１に螺合することにより、水密に輸液チューブ８４とレセプター液排出路１２が連通されている。尚、２はレセプター室１１に供給された回転子である。

図９はセル本体の異なる例を示す平面図であり、図１０は図９におけるＤ−Ｄ断面図であり、図１１は図９及び図１０に示したセル本体を有する拡散測定セルの開口部に皮膚を設置した状態の一例を示す縦断面図である。

図中、１０ａは透明硬質塩化ビニル樹脂からなり、略直方体のセル本体である。セル本体１０ａにはレセプター液を充満するための円筒状のレセプター室１１ａが形成されている。１４ａはセル本体１０ａの上側壁からレセプター室１１ａに向かって穿設された、蓋体２０ａ及びカラー２３を固定するための略円形の凹部であり、凹部１４ａの側壁には螺子溝１４１ａが切られている。レセプター室１１ａの上部には、皮膚及び経皮吸収製剤を設置するための、凹部１４ａより小さい略円形の開口部１５ａ形成され、凹部１４ａに連通している。

レセプター室１１ａの上部にレセプター液排出路１２ａが形成され、レセプター液排出路１２ａの下端部は開口部１５ａの一端部からレセプター液排出路１２ａまでレセプター室１１ａの上壁に形成された凹溝部１２２に接続されている。又、レセプター液排出路１２ａはセル本体１０ａの上壁に開口しており、開口部付近は拡開され、螺子溝１２１ａが切られている。上記凹溝部１２２を開口部１５ａの一端部からレセプター液排出路１２ａまで形成することにより、レセプター液を充満する際に皮膚表面に気泡が付着したとしても拡散測定セルを傾けたり、傾けて振動することによって、容易に気泡を除去することができる。

レセプター室１１ａの側壁下端部付近にはレセプター液注入路１３ａが連通されており、レセプター液注入路１３ａの他端はセル本体１０ａの上壁に開口しており、開口部付近は拡開され、螺子溝が切られている。尚、１３２はレセプター室１１ａ内のレセプター液注入路１３ａの開口部である。

２３は皮膚９ａを仮固定するための、開口部１５ａと略同一形状の貫通孔２３１が形成されている略円形の板状のカラーである。その大きさは凹部１４ａと略同一大きさであり、凹部１４ａに嵌入可能になされている。

２０ａは蓋体であり、蓋本体２１ａと保持部材２２ａよりなる。保持部材２２ａは開口部１５ａと略同一形状の貫通孔を有し、直径が凹部１４ａと略同一大きさの円筒状体であり、その周囲に螺子溝２２５が形成され、凹部１４ａに形成されている螺子溝１４１ａに螺合することにより固定されている。又、保持部材２２ａの底面には凹溝が形成され、凹溝内にゴム製のＯリング２２６が嵌合され、保持部材２２ａとカラ−２３の間が水密に固定されている。

蓋本体２１ａは保持部材２２ａの貫通孔と略同一形状の筒状体であり、その上面から下面まで連通する貫通孔２１５’が穿設されると共に、その周壁に凹溝が形成され、凹溝内にゴム製のＯリング２１６が嵌合され、蓋本体２１ａと保持部材２２ａの間が水密に固定されている。又、蓋本体２１ａの上部は拡開され、蓋本体２１ａを保持部材２２ａの貫通孔に挿入した際にその先端が皮膚９ａまで届かない長さになされている。即ち、蓋本体２１ａを保持部材２２ａの貫通孔に挿入した際に、蓋本体２１ａ、保持部材２２ａ、カラー２３及び皮膚９ａにより空隙部が形成されるようになされている。この空隙部に液状の経皮吸収製剤を供給し経皮吸収製剤の層を形成する。

８４ａは輸液チューブであり、その先端部に接続部材８４１ａが接続されており、接続部材８４１ａの周囲に螺子溝８４２ａが切られている。接続部材８４１ａをレセプター液排出路１２ａの開口部付近に切られた螺子溝１２１ａに螺合することにより、水密に輸液チューブ８４ａとレセプター液排出路１２ａが連通されている。レセプター液注入路１３ａにも、レセプター液注入路１３ａの開口部付近に切られた螺子溝に、周囲に螺子溝が切られている接続部材がその先端部に接続されている輸液チューブを螺合することにより、水密に輸液チューブとレセプター液注入路１３ａが連通されている。尚、２はレセプター室１１ａに供給された回転子である。

図１２はセル本体の更に異なる例を示す平面図であり、図１３は図１２におけるＥ−Ｅ断面図であり、図１４は図１２及び図１３に示したセル本体を有する拡散測定セルの開口部に皮膚及び経皮吸収製剤を設置した状態の一例を示す縦断面図である。

図中、１０ｂは透明硬質塩化ビニル樹脂からなり、略直方体のセル本体である。セル本体１０ｂにはレセプター液を充満するための円筒状のレセプター室が形成されている。レセプター室は、その上部に形成された隔壁１７により、隔壁１７より下方のレセプター下室１１ｂ、隔壁１７より上方であって隔壁１７の左右に分離された第１のレセプター上室１１ｃ及び第２のレセプター上室１１ｄよりなる。

１４ｂはセル本体１０ｂの上側壁から第１のレセプター上室１１ｃ及び第２のレセプター上室１１ｄに向かって穿設された略円形の凹部であり、凹部１４ｂの側壁には螺子溝１４１ｂが切られている。第１のレセプター上室１１ｃの上部及び第２のレセプター上室１１ｄの上部のそれぞれに、皮膚及び経皮吸収製剤を設置するための、略矩形の開口部１５ｂ及び開口部１５ｃ形成され、凹部１４ｂに連通している。

第１のレセプター上室１１ｃ及び第２のレセプター上室１１ｄより上方に、セル本体の上壁に開口したレセプター液排出路１２ｂが形成され、レセプター液排出路１２ｂの下端部は第１のレセプター上室１１ｃ及び第２のレセプター上室１１ｄの上部付近にそれぞれ開口部１２３及び１２４が形成されている。上壁の開口部付近は拡開され、螺子溝が切られており、この螺子溝に、周囲に螺子溝が切られている接続部材がその先端部に接続されている輸液チューブを螺合することにより、水密に輸液チューブとレセプター液排出路１２ｂが連通可能になされている。

上記レセプター液排出路１２ｂの開口部を第１のレセプター上室１１ｃ及び第２のレセプター上室１１ｄの上部付近にそれぞれ形成することにより、レセプター液を充満する際に皮膚表面に気泡が付着したとしても拡散測定セルを傾けたり、傾けて振動することによって、容易に気泡を除去することができる。

又、１３ｂはレセプター液注入路であり、セル本体の上壁とレセプター下室１１ｂの下部付近に開口しており、セル本体の上壁に開口したレセプター液注入路１３ｂの開口部付近に切られた螺子溝に、周囲に螺子溝が切られている接続部材がその先端部に接続されている輸液チューブを螺合することにより、水密に輸液チューブとレセプター液注入路１３ｂが連通可能になされている。

２３ｂは皮膚９ｂを仮固定するための、開口部１５ｂ及び開口部１５ｃと略同一形状の貫通孔２３１ｂ及び２３１ｃが形成されている略円形の板状のカラーである。その大きさは凹部１４ｂと略同一大きさであり、凹部１４ｂに嵌入可能になされている。

２０ｂは蓋体であり、開口部１５ｂ及び開口部１５ｃが上方に露出するのに充分な大きさの貫通孔２０１を有し、直径が凹部１４ｂと略同一大きさの円筒状体であり、その周囲に螺子溝２０２が形成され、凹部１４ｂに形成されている螺子溝１４１ｂに螺合することにより固定されている。又、蓋体２０ｂの底面には凹溝が形成され、凹溝内にゴム製のＯリング２０３が嵌合され、蓋体２０ｂとカラ−２３の間が水密に固定されている。

９ｂは皮膚及び経皮吸収製剤であり、開口部１５ｂ及び１５ｃを塞ぐように載置しカラー２３ｂで仮固定した後、蓋体２０ｂの螺子溝２０２を凹部１４ｂの螺子溝１４１ｂに螺合することにより固定されている。又、皮膚及び経皮吸収製剤９ｂはカラー２３ｂの貫通孔２３１ｂ及び２３１ｃ並びに蓋体２０ｂの貫通孔２０１を通って上方に露出している。

Claims (3)

1. レセプター液貯蔵容器、レセプター液を充満するためのレセプター室が形成され、該レセプター室内に回転子が収納さている経皮吸収製剤の拡散測定セル、レセプター液供給装置、拡散測定セルを収納する恒温槽、恒温槽の下に設置され、回転子を回転させるための回転装置及び経皮吸収製剤からレセプター液に拡散した薬剤溶液を分取、貯蔵するレセプター液分取装置よりなり、上記レセプター液貯蔵容器、レセプター室、レセプター液供給装置及びレセプター液分取装置が輸液チューブより連通されており、上記恒温槽は、拡散測定セルを収納するための凹部又は貫通孔が形成されると共に温度調節装置が設置されている金属ブロックよりなり、
   前記拡散測定セルが、上側壁に皮膚及び経皮吸収製剤を設置するための開口部を有する、レセプター液を充満するためのレセプター室が形成されているセル本体と、皮膚及び経皮吸収製剤を開口部に仮固定するためのカラーと、カラーを開口部に押圧し固定するための筒状の蓋体よりなり、上記レセプター室は、レセプター室上部分を２分割するようにレセプター室上部に形成された隔壁により隔離されている第１のレセプター上室及び第２のレセプター上室とその下方のレセプター下室よりなり、上記開口部は第１のレセプター上室及び第２のレセプター上室にそれぞれ形成されており、上記カラーには各開口部に対応するように貫通孔が穿設されており、セル本体には、第１のレセプター上室の上部付近及び第２のレセプター上室の上部付近からセル本体の外側に連通しているレセプター液排出路が形成され、レセプター下室の側壁下端部付近からセル本体の外側に連通しているレセプター液注入路が形成されていることを特徴とする経皮吸収製剤の拡散測定装置。
2. レセプター液排出路及びレセプター液注入路の開口部はセル本体の上壁に開口していることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤の拡散測定装置。
3. 一つのレセプター液供給装置と一つの拡散測定セルが連通され、レセプター液供給装置及び拡散測定セルが複数であることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤の拡散測定装置。

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