JPH0755686A

JPH0755686A - 膜物性評価方法およびその装置

Info

Publication number: JPH0755686A
Application number: JP19838893A
Authority: JP
Inventors: Masa Sakurai; 雅桜井; Seiichi Shibata; 誠一柴田; Tatsuhiro Nagamatsu; 龍弘永松
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1993-08-10
Filing date: 1993-08-10
Publication date: 1995-03-03

Abstract

(57)【要約】【構成】膜物性評価用セル１３のレセプターセル１３
ｂ内の溶液は、サンプル液としてロータリーバルブ４内
を循環しており、所定のサンプリング時間になると、自
動測定制御装置９の制御によりロータリーバルブ４の流
路切換動作が行われることにより、サンプル液が分析用
ポンプ３からの移動相と共に抵抗管５を介してＵＶ−Ｖ
ＩＳ検出器６に送られ、サンプル液内の薬物量が測定さ
れる。【効果】所定の検出時間になると、サンプル液が自動
的にＵＶ−ＶＩＳ検出器６に送液されるので、実験者が
手作業でサンプルを採取する必要がなくなり、測定時間
の管理等が不要になるので、実験者の負担が軽減される
と共に、より正確な膜物性評価を行える。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、シリコーン、熱可塑性
樹脂等の合成高分子膜や、皮膚、眼球角膜等の生体膜に
ついて薬物の透過実験を効率良く行える膜物性評価方法
およびその装置に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】例えば湿布剤等の外用医薬品において
は、含有される薬物が皮膚を透過して毛細血管に吸収さ
れる速度を測定する試験が行われ、熱可塑性樹脂からな
るカプセル等の内部に薬物を含むものにおいても、カプ
セル内の薬物が外側に透過してくる速度を測定する試験
が行われる。

【０００３】従来では、このような薬物の膜透過性を試
験する場合、薬物を所定の濃度で溶解した溶液を入れた
ドナーセルと、薬物を含まない溶液を入れたレセプター
セルとの間に、評価対象となる膜をセットし、レセプタ
ーセル側の溶液を所定の時間ごとにサンプル液として採
取する。そして、このサンプル液を、例えば紫外吸光光
度計等を検出器とする液体クロマトグラフィ装置にか
け、検出されたピークを基に、各時間ごとの薬物濃度を
測定している。

【０００４】すなわち、上記のように、濃度の異なる溶
液の間に薬物に対する透過性を示す膜をセットすると、
時間の経過に伴って、薬物はこの膜を透過して濃度の高
い方から低い方に移動する。この際に、レセプターセル
側の薬物濃度を経時的に測定することにより、膜透過速
度を測定することができ、拡散係数、分散係数等の膜物
性を評価できる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】ところが、上記のよう
な場合には、レセプターセルからのサンプル液の採取
は、所定の時間ごとに、例えばマイクロシリンジ等を使
用して手作業で行い、これを液体クロマトグラフィ装置
にかけて測定を行うようになっているので、煩雑な作業
が必要となるだけでなく、このような試験を例えば数日
間にわたり継続して行う場合には、測定時間の管理など
実験者の負担が大きく、さらに、測定時間の誤差等も生
じ易いので、測定誤差も大きくなるという問題がある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】請求項１の発明に係る膜
物性評価方法は、上記の課題を解決するために、薬物が
溶解された供給側溶液と薬物が溶解されていない透過側
溶液との間に膜を設置し、上記供給側溶液から透過側溶
液に膜透過した薬物量を薬物量検出手段で検出する膜物
性評価方法において、上記透過側溶液をサンプル注入手
段に循環させておき、供給側溶液を入れた時点から所定
の時間間隔で上記サンプル注入手段の流路切換動作を行
って上記透過側溶液の一部を薬物量検出手段に送液する
ことを特徴としている。

【０００７】また、請求項２の発明に係る膜物性評価装
置は、上記の課題を解決するために、薬物が溶解された
供給側溶液と薬物が溶解されていない透過側溶液との間
に膜が設置された膜透過実験手段と、透過側溶液の薬物
量を検出する薬物量検出手段と、上記透過側溶液の流路
を上記膜透過実験手段との循環流路および薬物量検出手
段に送液する流路との間で切換えるサンプル注入手段
と、このサンプル注入手段に上記膜透過実験手段からの
透過側溶液を送液する送液手段と、上記膜透過実験手段
に供給側溶液を入れた時点から所定の時間間隔でサンプ
ル注入手段から上記薬物量検出手段に透過側溶液の一部
を送液させるように、サンプル注入手段の流路切換動作
を制御する制御手段とを備えていることを特徴としてい
る。

【０００８】また、請求項３の発明に係る膜物性評価方
法は、上記の課題を解決するために、薬物が溶解された
供給側溶液と薬物が溶解されていない透過側溶液との間
に膜を設置し、上記供給側溶液から透過側溶液への薬物
の膜透過量を薬物量検出手段により検出する膜物性評価
方法において、複数の透過側溶液をサンプル注入手段に
個々に循環させ、供給側溶液を入れた時点から所定の時
間間隔でサンプル注入手段を動作させて、循環している
複数の透過側溶液の中から指定された透過側溶液を採取
し薬物量検出手段に送液することを特徴としている。

【０００９】また、請求項４の発明に係る膜物性評価装
置は、上記の課題を解決するために、薬物が溶解された
供給側溶液と薬物が溶解されていない透過側溶液との間
に膜が設置された複数の膜透過実験手段と、透過側溶液
の薬物量を検出する薬物量検出手段と、上記複数の膜透
過実験手段からの各透過側溶液が個々に循環されてお
り、指定された膜透過実験手段の透過側溶液を採取して
薬物量検出手段に送液するサンプル注入手段と、このサ
ンプル注入手段に複数の膜透過実験手段からの透過側溶
液をそれぞれ送液する送液手段と、上記膜透過実験手段
に供給側溶液を入れた時点から所定の時間間隔で複数の
膜透過実験手段の中から指定された膜透過実験手段の透
過側溶液を採取し、薬物透過量検出手段に送液するよう
に、上記サンプル注入手段を制御する制御手段とを備え
ていることを特徴としている。

【００１０】また、請求項５の発明に係る膜物性評価装
置は、上記の課題を解決するために、請求項２または４
記載の膜物性評価装置において、上記薬物量検出手段に
おける透過側溶液の保持時間を増大させる抵抗管が、上
記サンプル注入手段に接続されていることを特徴として
いる。

【００１１】また、請求項６の発明に係る膜物性評価装
置は、上記の課題を解決するために、請求項２または４
記載の膜物性評価装置において、上記透過側溶液に複数
種類含まれている薬物を通過時間の差により分離するカ
ラムが、上記サンプル注入手段に接続されていることを
特徴としている。

【００１２】

【作用】請求項１の方法では、供給側溶液から時間の経
過に伴い次第に薬物が膜透過してくる透過側溶液の薬物
濃度変化を把握し、膜物性評価を行うことを目的とし
て、透過側溶液を入れた時点から所定の時間間隔で透過
側溶液の薬物量を検出する場合に、サンプル注入手段の
流路切換動作を上記所定の時間間隔で行うことにより、
このサンプル注入手段に循環されている透過側溶液を薬
物量検出手段に送液し、各時間ごとの透過側溶液の薬物
量を検出するようになっている。

【００１３】このように、所定の時間間隔で透過側溶液
を薬物量検出手段に送液するサンプル注入手段を利用し
て透過側溶液の薬物量検出を行うことにより、透過側溶
液の採取等を所定の時間ごとに実験者が手作業で行う必
要がなくなり、また、測定時間の管理等も不要になるの
で、実験者の負担が大幅に軽減されると共に、測定時間
の誤差等も小さくなり、より正確な膜物性評価を行え
る。

【００１４】また、請求項２の構成によれば、膜透過実
験手段における透過側溶液では、時間の経過に伴い供給
側溶液から膜を透過した薬物が移行してくるため、薬物
濃度が次第に上昇していく。送液手段によりサンプル注
入手段に送液されている透過側溶液は、制御手段の制御
により膜透過実験手段に供給側溶液を入れた時点から所
定の時間間隔でサンプル注入手段の流路切換動作が行わ
れることにより、薬物量検出手段に送られ、透過側溶液
に含まれる薬物量が検出される。この薬物量検出手段で
検出した薬物量から、透過側溶液の薬物濃度を求めるこ
とができ、このような薬物濃度の検出を上記所定の時間
間隔で繰り返し行うことにより得られた薬物濃度変化を
基に、膜物性を評価できる。

【００１５】このように、所定の時間間隔で、自動的に
透過側溶液が薬物検出手段に送られる膜物性評価装置を
利用して、膜透過性の実験を実施することにより、透過
側溶液を所定の時間ごとに手作業で採取するという煩雑
な作業が不要になるだけでなく、例えば実験が長期間に
わたり継続される場合でも、実験者の負担が大きくなる
ことはなく、また、誤差の少ない検出結果が得られるこ
とにより、より正確な膜物性評価を行える。

【００１６】また、請求項３の方法では、サンプル注入
手段には複数の透過側溶液が個々に循環されており、上
記複数の透過側溶液の中から指定された透過側溶液が、
供給側溶液を入れた時点から所定の時間間隔でサンプル
注入手段により採取され薬物量検出手段に送られるよう
になっている。したがって、複数の透過側溶液を個々に
循環できるサンプル注入手段を利用し、例えば各透過側
溶液の薬物量測定時間を互いにずらして設定することに
より、１つの薬物量検出手段で複数の透過側溶液につい
て、薬物量の測定を行うことが可能になると共に、請求
項１に係る作用と同様に、実験者の負担が軽減され、正
確な膜物性評価を行える。

【００１７】また、請求項４の構成によれば、サンプル
注入手段には、送液手段により複数の膜透過実験手段の
透過側溶液が個々に循環されており、制御手段が、供給
側溶液を入れた時点から所定の時間間隔で、上記複数の
膜透過実験手段の中から指定された膜透過実験手段の透
過側溶液を採取して薬物量検出手段に送るよう、上記サ
ンプル注入手段を制御する。したがって、１つの薬物量
検出手段に対して、複数の膜透過実験手段を接続するこ
とが可能となり、例えば各透過側溶液の薬物量測定時間
を互いにずらして設定することにより、１セットの薬物
量検出手段で、複数の膜透過実験手段を同時に実験する
ことができる。

【００１８】ところで、膜物性評価装置に１つの膜透過
実験手段しか備えられない場合には、複数の膜について
物性評価を行う際に、膜物性評価装置を複数用いるか、
あるいは１セットの膜物性評価装置で長時間かけて各膜
を順次測定しなければならなかった。しかしながら、上
記のように、１セットの膜物性評価装置に複数の膜透過
実験手段を接続可能とすることにより、複数の膜物性評
価装置を用いたり、また長時間かけて順次測定を行わな
くても、１セットの膜物性評価装置で複数の膜に対し
て、短時間で測定を行えると共に、請求項２に係る作用
と同様に、実験者の負担が軽減され、正確な膜物性評価
を行える。

【００１９】また、請求項５の構成によれば、薬物量検
出手段における透過側溶液の通過時間を増大させる抵抗
管がサンプル注入手段に接続されているので、例えば薬
物量をピークとして検出する場合には、そのピーク幅が
増大して良好なクロマトグラムが得られる等、薬物量検
出手段における透過側溶液の薬物量検出精度を向上でき
る。また、このような抵抗管を設けることにより、薬物
量検出手段への透過側溶液の送液性を安定化することも
できる。

【００２０】また、請求項６の構成によれば、混合して
注入された薬物を保持時間の差により分離するカラムが
設けられたことにより、供給側溶液に複数の薬物が溶解
されている場合でも、一回の測定により、各薬物につい
ての膜透過性を測定することが可能になる。

【００２１】

【実施例】

〔実施例１〕本発明の一実施例について図１ないし図４
に基づいて説明すれば、以下の通りである。

【００２２】本実施例に係る膜物性評価装置は、液体ク
ロマトグラフィを応用して薬物の膜透過速度等を自動的
に測定するものであり、図１に示すように、薬物が所定
濃度で溶解している溶液（供給側溶液）を収容するドナ
ーセル１３ａと、薬物を含有していない溶液（透過側溶
液）を収容するレセプターセル１３ｂとを備えた膜物性
評価用セル（膜透過実験手段）１３が、循環ポンプ（送
液手段）１２を介して液体クロマトグラフィ装置１１に
接続されている。

【００２３】上記膜物性評価用セル１３では、透過性の
評価対象となる膜１４は、その一方側の面に上記ドナー
セル１３ａ内の溶液が、他方側の面にレセプターセル１
３ｂ内の溶液がそれぞれ接するように、両セル１３ａ・
１３ｂ間にセットされる。尚、本実施例では、両セル１
３ａ・１３ｂの容量がそれぞれ５５ｍｌで、膜面積が4.
７cm²の膜物性評価用セル１３を使用している。膜１４
としては、例えば皮膚、眼球角膜等の生体膜や、ポリエ
チレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリプロピレ
ン、シリコーン等の合成高分子膜が用いられる。また、
膜１４の膜厚は、５μｍ〜５ｍｍ程度のものが使用さ
れ、膜強度や、使用する薬物の透過性に応じて選択され
る。

【００２４】さらに、上記両セル１３ａ・１３ｂの外周
壁は各々二重構造になっており、所望温度の媒体を流通
させることにより、セル１３ａ・１３ｂ内を所望の温度
に保つことができると共に、例えば薬物を使用する状況
が、膜透過の前後で大幅に温度差がある場合等において
は、ドナーセル１３ａとレセプターセル１３ｂとをそれ
ぞれ異なる温度に設定することができる。

【００２５】両セル１３ａ・１３ｂ内には、それぞれ回
転子１５ａ・１５ｂが収容されており、図示しないマグ
ネットスターラによりこの回転子１５ａ・１５ｂが回転
することで、各セル１３ａ・１３ｂ内の溶液が各々攪拌
されるようになっている。このような構成の膜物性評価
用セル１３では、時間の経過に伴い、ドナーセル１３ａ
内の薬物が、上記膜１４を透過してレセプターセル１３
ｂに移動し、両セル１３ａ・１３ｂ内溶液の薬物濃度が
ほぼ平衡状態になるまで、レセプターセル１３ｂ側の溶
液の薬物濃度が上昇していく。

【００２６】上記液体クロマトグラフィ装置１１には、
循環ポンプ１２の作動により、膜物性評価用セル１３内
の溶液がサンプル液として送液されている。この液体ク
ロマトグラフィ装置１１は、移動相貯槽１と、脱気ユニ
ット２と、分析用ポンプ３と、ロータリーバルブ（サン
プル注入手段）４と、抵抗管５と、ＵＶ−ＶＩＳ（紫外
光−可視光）検出器（薬物量検出手段）６と、示差屈折
計検出器（薬物量検出手段）７と、シグナルセレクタ８
と、自動測定制御装置（制御手段）９と、廃液槽１０と
を有している。尚、予め脱気処理を行った移動相を使用
する場合には、上記液体クロマドグラフィ装置には、上
記脱気ユニット２を設ける必要はない。

【００２７】移動相貯槽１に収容される移動相は、上記
膜物性評価用セル１３内に収容されている溶液に応じて
選択され、例えば膜物性評価用セル１３内に薬物の水溶
液が収容されている場合には、移動相として例えば蒸留
水が使用される。移動相は、分析用ポンプ３の作動によ
り、脱気ユニット２に送られて脱気処理された後、ロー
タリーバルブ４に送られる。

【００２８】このロータリーバルブ４には、６個の接続
部が設けられており、これらの接続部には、循環ポンプ
１２、上記サンプル液を循環させるための容量１０μｌ
のサンプリングループ４ａの一端部、抵抗管５、分析用
ポンプ３、サンプリングループ４ａの他端部、およびレ
セプターセル１３ｂが、この順序で、各々接続されてい
る。

【００２９】このロータリーバルブ４においては、所定
のサンプリング時間でなければ、図２（ａ）に示すよう
に、循環ポンプ１２とサンプリングループ４ａの一端
部、抵抗管５と分析用ポンプ３、サンプリングループ４
ａの他端部とレセプターセル１３ｂをそれぞれ接続する
ように流路が形成されるようになっている。すなわち、
この状態のロータリーバルブ４では、分析用ポンプ３か
ら送られた移動相をそのまま抵抗管５に送液すると共
に、循環ポンプ１２から送られたサンプル液を上記サン
プリングループ４ａに通した後、再度レセプターセル１
３ｂに戻す、すなわちサンプル液をレセプターセル１３
ｂとの間で循環させるようになっている。

【００３０】尚、上記循環ポンプ１２としては、できる
だけ短時間で、レセプターセル１３ｂから採取したサン
プル液を循環させる必要があるので、本実施例では、例
えば0.３〜3.７ｍｌ／ｍｉｎの範囲で流量設定が可能な
ポンプを用いており、循環ポンプ容量は約1.８ｍｌとな
っている。また、分析用ポンプ３としては、ＵＶ−ＶＩ
Ｓ検出器６および示差屈折系検出器７における検出精度
を考慮すると、流通される移動相の脈動をなるべく抑制
できるものが望ましく、通常は液体クロマトグラフィに
使用されるポンプが用いられている。尚、本実施例で使
用されている分析用ポンプ３では、0.００１〜9.９９９
ｍｌ／ｍｉｎの範囲で流量設定が可能である。

【００３１】一方、所定のサンプリング時間になると、
ロータリーバルブ４は、同図（ｂ）示すように、循環ポ
ンプ１２とレセプターセル１３ｂ、サンプリングループ
４ａの一端部と抵抗管５、分析用ポンプ３とサンプリン
グループ４ａの他端部がそれぞれ接続されるように流路
を切換える。すなわち、この状態のロータリーバルブ４
では、分析用ポンプ３からの移動相がサンプリングルー
プ４ａに送液され、流路の切換前にサンプリングループ
４ａを循環していたサンプル液が、上記移動相と共に抵
抗管５に送液されると共に、この間、循環ポンプ１２か
ら送液されるサンプル液は、そのままレセプターセル１
３ｂに戻されるようになっている。

【００３２】抵抗管５は、上記分析用ポンプ３の脈動を
抑制し、送液性を安定させることと、この抵抗管５に接
続される各検出器で検出されるピークに幅を持たせ、良
好なクロマトグラムを得ることを目的として設けられた
ものである。一例として、本実施例では、内径0.５ｍｍ
φ、外径1.６ｍｍφ、長さ２ｍのものと、内径0.１ｍｍ
φ、外径1.６ｍｍφ、長さ２ｍのものとをジョイントし
て抵抗管５として使用しており、内径0.５ｍｍφのもの
を上流側（ロータリーバルブ４側）に設けることによ
り、送液性の安定を図ると共に、内径0.１ｍｍφのもの
を下流側（検出器６側）に設けることにより、ピーク幅
の付与を図るようになっている。

【００３３】このような抵抗管５を設けることにより、
分析用ポンプ３の送液性が安定して、液体クロマトグラ
フィ装置１１における流路全体に一定の圧力（例えば４
０〜６０kg／cm²）を付与することが可能になる。ま
た、後段のＵＶ−ＶＩＳ検出器６において検出されるピ
ークは、抵抗管５が設けられていない場合には、図３
（ａ）に示すようにほぼ一直線でほとんど幅のないもの
であるが、ロータリーバルブ４とＵＶ−ＶＩＳ検出器６
との間に抵抗管５を設けることにより、同図（ｂ）に示
すように、適度な幅を有するものとなり、ピーク面積等
を検出し易い良好なクロマトグラムを得ることができ
る。

【００３４】ＵＶ−ＶＩＳ検出器６は、ドナーセル１３
ａ内の溶液に溶解された薬物が有する吸収波長に応じ
て、その測定波長が予め設定されており、光の吸収量を
測定することで、上記抵抗管５を通過した後のサンプル
液に含まれる薬物量をピークとして検出するものであ
る。本実施例では、１９０〜９００ｎｍの範囲で波長設
定可能な検出器を使用している。また、示差屈折計検出
器７は、光の屈折率を測定することで、サンプル液内の
薬物量をピークとして検出するものであり、その屈折率
範囲は1.０〜1.７５である。この示差屈折計検出器７に
は、廃液槽１０が接続されており、検出を行った後のサ
ンプル液や移動相は、この廃液槽１０に収容されるよう
になっている。

【００３５】尚、サンプル液中の薬物量を検出する検出
器としては、上記した紫外吸光光度計、示差屈折計を利
用したものの他、例えばけい光光度計、水素炎イオン化
型、赤外吸光光度計、あるいは電気電導度計等を、使用
する薬物の特性に応じて選択することが可能である。ま
た、検出器を接続する個数は、本実施例の２個に限定さ
れるものではなく、１個でも、また３個以上接続するこ
とも可能である。

【００３６】自動測定制御装置９は、分析用ポンプ３の
流量設定や、タイムプログラムに応じて分析用ポンプ３
の駆動を制御すると共に、予め設定されたサンプリング
時間に応じて流路切換を行うようロータリーバルブ４の
駆動を制御するプログラムを記憶しており、このプログ
ラムに応じて分析用ポンプ３およびロータリーバルブ４
等を制御している。また、この自動測定制御装置９は、
ＵＶ−ＶＩＳ検出器６および示差屈折計検出器７が検出
したピークを基に所定の演算を行い、ピーク面積等を算
出すると共に、クロマトグラムの表示および所定の用紙
への記録を行うようになっている。尚、本実施例では、
２チャンネルの自動測定制御装置９が使用されている。

【００３７】また、シグナルセレクタ８は、ＵＶ−ＶＩ
Ｓ検出器６および示差屈折計検出器７の検出データを上
記自動測定制御装置９に送信するか否かを、この自動測
定制御装置９からの入力に応じて指示するものである。
したがって、例えば自動測定制御装置９のチャンネル数
よりも、設置された検出器の数が多い場合や、自動測定
制御装置９を除いて上述のような構成の膜物性評価装置
が２系列以上設けられた場合に、上記シグナルセレクタ
８で自動測定制御装置９に検出データを入力する検出器
を測定対象の特性に応じて選択することにより、複数の
自動測定制御装置９を設ける必要がなく、１つの自動測
定制御装置９を共用することが可能になる。

【００３８】上記の構成において、膜物性評価を行う場
合には、予め、自動測定制御装置９により、分析用ポン
プ３を作動させて、液体クロマトグラフィ装置１１に1.
０ｍｌ／ｍｉｎで移動相を流し、検出器６・７を安定さ
せる。このとき、ロータリーバルブ４は、図２（ａ）に
示すような状態であり、分析用ポンプ３から送られる移
動相は、サンプリングループ４ａを通過せず、そのまま
抵抗管５に送りだされる。

【００３９】そして、図１に示す膜物性評価用セル１３
に透過性の評価対象となる膜１４をセットし、薬物を溶
解していない溶液をレセプターセル１３ｂ側に入れる。
この状態で、循環ポンプ１２を作動させると、図２
（ａ）に示すように、膜物性評価用セル１３から採取さ
れたサンプル液は、循環ポンプ１２、ロータリーバルブ
４、サンプリングループ４ａ、レセプターセル１３ｂの
順に循環する。

【００４０】次に、図１に示すように、薬物を溶解した
溶液をドナーセル１３ａ側に入れる。尚、上記両セル１
３ａ・１３ｂ内の溶液は、マグネットスターラによりそ
れぞれ攪拌される。レセプターセル１３ｂ内に溶液を入
れた後、予め設定された所定のサンプリング時間になる
と、上記自動測定制御装置９の制御によりロータリバル
ブ４の流路切換動作が行われて、図２（ｂ）に示すよう
に、分析用ポンプ３からの移動相がサンプリングループ
４ａに流れ、流路切換前にサンプリングループ４ａを循
環していたサンプル液が、上記移動相と共に、抵抗管５
に送られる。抵抗管５を通過した後、サンプル液は、Ｕ
Ｖ−ＶＩＳ検出器６および示差屈折計検出器７に送液さ
れ、これらの各検出器６・７において、サンプル液内に
含まれる薬物量に応じたピークが検出される。ＵＶ−Ｖ
ＩＳ検出器６、あるいは示差屈折計検出器７で検出され
たピークは、自動測定制御装置９においてその面積等が
算出され、また、この自動測定制御装置９によりクロマ
トグラムの表示、あるいは演算結果の記録等が行われ
る。

【００４１】また、サンプリングループ４ａ内のサンプ
ル液が、抵抗管５に送出された時点で、再度自動測定制
御装置９によりロータリーバルブ４が制御され、分析用
ポンプ３からの移動相をそのままカラム５に送出すると
共に、循環ポンプ１２からのサンプル液をサンプリング
ループ４ａに循環させるように流路の切換えが行われ
る。

【００４２】上記のようなロータリーバルブ４の切換を
所定の時間間隔で繰り返し行うことにより、各サンプリ
ング時間ごとに検出されたピークの面積が算出される。
また、測定に先立って、予め薬物濃度が既知のサンプル
を用い、同じ条件において同様に測定を行ってクロマト
グラムを得た後、薬物濃度とピーク面積との関係を示す
検量線を作成しておくことにより、薬物濃度が未知のサ
ンプル液を測定して得られた各サンプリング時点でのピ
ーク面積から、レセプターセル１３ｂ内の溶液の薬物濃
度、すなわち各サンプリング時点での薬物の透過量Ｑを
簡単に求めることができる。

【００４３】さらに、上記のようにして求めた透過量Ｑ
から、図４に示すような透過曲線を作成することによ
り、この透過曲線から定常状態における透過速度ｄＱ／
ｄｔ、遅れ時間ｔ_d（ｄＱ／ｄｔを傾きとする直線をｘ
軸方向に延長したときに、この直線がｘ軸と交わったと
きのｘ座標）を求め、下記の式（１）により拡散係数Ｄ
を、また式（２）により分配係数Ｋを算出して、膜透過
性の評価に利用する。

【００４４】Ｄ＝Ｌ²／６ｔ_d （１）（ｄＱ／ｄｔ）＝ＫＤＣ_d／Ｌ（２）ここで、Ｃ_dはドナーセル１３ａ側の薬物濃度、Ｌは膜
１４の膜厚である。

【００４５】次に、抵抗管５を設けた上記構成の膜物性
評価装置において、クロマトグラムの再現性を確かめる
ため、サッカロースを薬物試料として、上記の測定を繰
り返し行った。上記の測定をｎ回行うことにより示差屈
折計検出器９で得られたｎ回分のピーク面積Ｘ_i（ｉ＝
１〜ｎ）をもとに、ピーク面積の平均値Ｘａおよび標準
偏差値Ｓ_Dを算出すると共に、得られた平均値Ｘａおよ
び標準偏差値Ｓ_Dを下記に示す式（３）に代入して、変
動係数ＣＶ値を算出した。

【００４６】ＣＶ（％）＝（Ｓ_D／Ｘａ）×１００（３）このようにして、得られた変動係数ＣＶ値は、上記の場
合0.１６％であった。このように、本膜物性評価装置で
は、薬物試料としてサッカロースを用いた場合、0.１６
％のＣＶ値を得ることができ、他の薬物試料を用いた場
合でも、通常0.３％以下のＣＶ値を得ることが可能なの
で、クロマトグラムの再現性が良好であることがわか
る。以上のように、本実施例の膜物性評価装置では、膜
物性評価用セル１３からのサンプル液は、ロータリーバ
ルブ４に設けられたサンプリングループ４ａ内を常に循
環しており、予め設定された所定のサンプリング時間に
なると、自動測定制御装置９の制御によりロータリーバ
ルブ４の流路が切換られて、サンプル液がＵＶ−ＶＩＳ
検出器６および示差屈折計検出器７に送られるようにな
っている。

【００４７】このように、本膜物性評価装置を用いるこ
とにより、実験者の手間を要することなく、所定のサン
プリング時間になると自動的にサンプル液における薬物
量の測定が行える。したがって、長期にわたり膜透過性
の実験を行う場合には、実験者の負担が大幅に軽減され
ると共に、測定時間の誤差等も減少するので、より正確
な測定データを得ることができ、測定データからより的
確な膜評価が行える。

【００４８】また、膜物性評価用セル１３におけるドナ
ーセル１３ａ内の溶液に複数種の薬物が溶解されている
場合でも、各薬物の吸収波長が異なっていれば、ＵＶ−
ＶＩＳ検出器６の測定波長を異ならせて各々測定を行う
ことにより、薬物ごとに膜透過性を評価することができ
る。

【００４９】また、ＵＶ−ＶＩＳ検出器６として、測定
波長を複数設定できるものを使用した場合には、一回の
測定で得られる各波長の検出データを基に、個々の薬物
の膜透過性を評価することが可能である。

【００５０】尚、本実施例では、抵抗管５を介してロー
タリーバルブ４とＵＶ−ＶＩＳ検出器６とを接続した例
を挙げて説明したが、抵抗管５の代わりに、例えば長さ
１０〜５０ｃｍ、内径４〜８ｍｍ程度のステンレス製、
あるいはガラス製のカラムを用いることも可能である。
カラムを用いた場合には、抵抗管５を使用するときと比
較して、分析時間が多少長くなるという欠点はあるが、
例えばドナーセル１３ａ側に収容されている溶液に含ま
れる複数種類の薬物の吸収波長が、ほとんど同じ領域に
ある場合でも、一回の測定で各薬物を分離して検出する
ことが可能である。

【００５１】すなわち、サンプル液がカラムを通過する
際、各薬物のカラム充填剤に対する保持時間に応じて、
各薬物ごとにカラムから出てくる時間が異なるので、後
段の検出器においてピークが検出される時間が異なるこ
とになる。尚、カラム充填剤としては、目的に応じて多
種のものが市販されており、実験に使用する薬物の特性
に応じて選択すればよい。また、上記カラムを必要に応
じて温度制御された空気浴槽、あるいは水浴槽に設置す
ることにより、より高精度な分析が行える。

【００５２】このように複数種の薬物を混合して溶解し
た溶液について測定を行い、各薬物を単独で溶解した溶
液についてそれぞれ測定を行ったときの結果と比較する
ことにより、各薬物が相互に与えあう影響や、複数種の
薬物を同時に使用することによる膜透過性への影響を調
べることも可能である。

【００５３】〔実施例２〕次に、本発明の他の実施例
を、図５ないし図７に基づいて説明すれば、以下の通り
である。尚、説明の便宜上、前記の実施例の図面に示し
た部材と同一の機能を有する部材には、同一の符号を付
記し、その説明を省略する。

【００５４】本実施例に係る膜物性評価装置は、図５に
示すように、膜物性評価用セル１３を３組備えた膜評価
実験装置２１と、３連式の定量送液ポンプ（送液手段）
２２と、液体クロマトグラフィ装置２３とを備えてい
る。

【００５５】上記膜評価実験装置２１における個々の膜
物性評価用セル１３は、前記実施例１で使用したものと
ほぼ同様の構成であり、評価対象となる膜１４は、ドナ
ーセル１３ａとレセプターセル１３ｂとの間にセットさ
れ、各セル１３ａ・１３ｂ内には、図示しないマグネッ
トスターラにより回転する回転子１５ａ・１５ｂが収容
されている。

【００５６】上記３連式の定量送液ホンプ２２における
個々のポンプは、膜評価実験装置２１における個々の膜
物性評価用セル１３に対応しており、各レセプターセル
１３ｂからのサンプル液を液体クロマトグラフィ装置２
３にそれぞれ送液するようになっている。

【００５７】液体クロマトグラフィ装置２３は、前記実
施例１における液体クロマトグラフィ装置１１と同様の
移動相貯槽１、脱気ユニット２、分析用ポンプ３、およ
び廃液槽１０を備えていると共に、さらにオートインジ
ェクタ（サンプル注入手段）２４、カラム２５、システ
ムコントローラ（制御手段）２６、検出器（薬物量検出
手段）２７、およびデータ処理装置２８を備えている。

【００５８】尚、検出器２７としては、前記実施例１と
同様に、紫外吸光光度計、示差屈折計等、実験に用いる
薬物の特性に応じたものが用いられる。また、設置する
検出器２７の個数についても、特に制限を受けるもので
はない。

【００５９】上記システムコントローラ２６は、分析用
ポンプ３、オートインジェクタ２４、および検出器２７
等の駆動や、カラム２５の温度設定等を制御するもので
ある。上記データ処理装置２８としては、前記実施例１
で用いた自動測定制御装置９と同様のものが使用され、
前記実施例１と同様に、自動測定制御装置９が行ってい
たようなプログラム制御と、検出器２７で検出されたピ
ーク面積を求めるための演算処理や、得られたクロマト
グラムの表示、あるいは記録等を行うものである。

【００６０】尚、前記実施例１と同様に、プログラムを
上記データ処理装置２８に記憶させて本膜物性評価装置
を構成した場合には、このデータ処理装置２８で分析用
ポンプ３、検出器２７等の駆動を制御してもよい。

【００６１】オートインジェクタ２４には、図６に示す
ような流通型サンプル瓶２９が、少なくとも上記膜評価
実験装置２１に設けられている膜物性評価用セル１３の
個数（本実施例では３個）と同数設けられている。この
サンプル瓶２９は、瓶本体３０と、上面に開口部３１ａ
が形成されたキャップ３１とを有しており、上記キャッ
プ３１の開口部３１ａをふさぐセプタムゴム３４が、上
記瓶本体３０の上端面に接触するようキャップ３１の内
側に設けられている。

【００６２】瓶本体３０は、その内部に上記送液ポンプ
２２に接続される注入管３０ａを有すると共に、その底
面部に上記レセプターセル１３ｂに接続される排出口３
０ｂが形成されている。したがって、サンプル瓶２９内
には、送液ポンプ２２から送られるレセプターセル１３
ｂからのサンプル液が、上記注入管３０ａを介して注入
されると共に、この注入管３０ａからのサンプル液の注
入量に応じて、サンプル瓶２９内の溶液が排出口３０ｂ
からレセプターセル１３ｂに戻される。

【００６３】このように、サンプル瓶２９内にレセプタ
ーセル１３ｂからのサンプル液を循環させることによ
り、サンプル瓶２９内とレセプターセル１３ｂ内とをほ
ぼ同じ状態に維持することができる。また、個々の膜物
性評価用セル１３に対応させて、それぞれ異なるレセプ
ターセル１３ｂからのサンプル液を収容するようオート
インジェクタ２４に複数のサンプル瓶２９をセットする
ことにより、１系列の液体クロマトグラフィ装置２３に
複数の膜物性評価用セル１３を接続することが可能にな
る。尚、上記サンプル瓶２９がセットされる位置は、Ｘ
ＹＺの座標でそれぞれ設定されている。

【００６４】また、上記オートインジェクタ２４には、
サンプリングニードル３２が設けられている。所定のサ
ンプリング時間になると、上記サンプリングニードル３
２が、ＸＹＺの座標で認識された指定されたサンプル瓶
２９の真上の位置まで移動して下降することにより、サ
ンプリングニードル３２の先端部に設けられた針３２ａ
が、上記サンプル瓶２９のキャップ３１に設けられた開
口部３１ａからセプタムゴム３４を通過して、瓶本体３
０内に挿入され、所定量（例えば１０μｌ）のサンプル
液を採取するようになっている。

【００６５】また、上記オートインジェクタ２４には、
図７（ａ）に示すように前記実施例１で使用したロータ
リーバルブ４とほぼ同様の機能を有する６ポートバルブ
３３を備えている。この６ポートバルブ３３には、サン
プリングニードル３２、分析用ポンプ３、カラム２５、
図示しない廃液槽、上記サンプリングニードル３２から
のサンプル液が充填されるサンプリングループ３３ａの
両端部がそれぞれ接続されている。

【００６６】この６ポートバルブ３３は、上記システム
コントローラ２６の制御により、サンプリングニードル
３２からのサンプル液をサンプリングループ３３ａに充
填する流路と、サンプリングループ３３ａに充填された
サンプル液を分析用ポンプ３からの移動相と共に、所定
の時間間隔でカラム２５に送液する流路（同図（ｂ）参
照）との間の切換を行うようになっている。

【００６７】上記の構成において、膜透過性の実験を行
う際の動作を説明する。まず、オートインジェクタ２４
内の３個のサンプル瓶２９に、３個の膜物性評価用セル
１３からのサンプル液をそれぞれ個々に循環させると共
に、液体クロマトグラフィ装置２３を所定の条件で動作
させる。所定のサンプリング時間になると、オートイン
ジェクタ２４がシステムコントローラ２６の制御によ
り、指定されたサンプル瓶２９からサンプル液を採取
し、６ポートバルブ３３のサンプリングループ３３ａに
サンプル液が充填される。このとき、分析用ポンプ３か
ら送液される移動相は、サンプリングループ３３ａを通
らずにカラム２５に送られるようになっている。尚、サ
ンプリング時間は、膜物性評価用セル１３ごとにずれる
ように、予め設定しておく。

【００６８】サンプリングループ３３ａにサンプル液が
充填されると、システムコントローラ２６の制御により
６ポートバルブ３３の流路切換が行われて、分析用ポン
プ３からの移動相がサンプリングループ３３ａに送液さ
れ、サンプリングループ３３ａ内のサンプル液と共に、
カラム２５に送られる。尚、この間に、サンプリングニ
ードル３２の洗浄が行われる。

【００６９】上記サンプル液に複数の薬物が溶解されて
いる場合には、このカラム２５により、サンプル液内の
各薬物が分離され、各薬物は検出器２７で分離したピー
クとして各々検出される。検出されたピークは、データ
処理装置２８においてピーク面積が算出される。この後
は、検出した結果を基にして、前記実施例１と同様に、
サンプル液の薬物濃度が求められ、各サンプリング時間
ごとに得られた薬物濃度から透過曲線が作成され、さら
に、拡散係数Ｄ、分配係数Ｋが算出されて、膜透過性の
評価が行われる。

【００７０】以上のように、本実施例の膜物性評価装置
では、１系列の液体クロマトグラフィ装置２３で、複数
の膜物性評価用セル１３に対して膜透過性の実験を同時
に行うことが可能になる。また、前記実施例１に係る装
置と同様に、所定のサンプリング時間になると、自動的
に検出器２７に指定されたサンプル液が送液されて、薬
物量の検出が行われるので、実験者の負担が軽減される
と共に、より正確な膜物性の評価が行える。また、本膜
物性評価装置での前記ＣＶ値は、0.５％以下であり、再
現性も良好であった。

【００７１】尚、サンプル液内の薬物を分離する必要が
ない場合等においては、上記カラム２５に代えて、前記
実施例１と同様の抵抗管を用いて膜物性評価装置を構成
してもよい。

【００７２】

【発明の効果】請求項１の発明に係る膜物性評価方法
は、以上のように、透過側溶液をサンプル注入手段に循
環させておき、供給側溶液を入れた時点から所定の時間
間隔で、上記サンプル注入手段の流路切換動作を行って
上記透過側溶液の一部を薬物量検出手段に送液するもの
である。

【００７３】それゆえ、サンプル注入手段により、所定
の時間間隔で透過側溶液が薬物量検出手段に送液される
ので、透過側溶液の採取等を所定の時間ごとに実験者が
手作業で行う必要がなくなり、また、測定時間の管理等
も不要になるので、実験者の負担が大幅に軽減されると
共に、測定時間の誤差等も小さくなり、より正確な膜物
性評価を行えるという効果を奏する。

【００７４】また、請求項２の発明に係る膜物性評価装
置は、以上のように、薬物が溶解された供給側溶液と薬
物が溶解されていない透過側溶液との間に膜が設置され
た膜透過実験手段と、透過側溶液の薬物量を検出する薬
物量検出手段と、上記透過側溶液の流路を上記膜透過実
験手段との循環流路および薬物量検出手段に送液する流
路との間で切換えるサンプル注入手段と、このサンプル
注入手段に上記膜透過実験手段からの透過側溶液を送液
する送液手段と、上記膜透過実験手段に供給側溶液を入
れた時点から所定の時間間隔で、サンプル注入手段から
上記薬物量検出手段に透過側溶液の一部を送液させるよ
うに、サンプル注入手段の流路切換動作を制御する制御
手段とを備えている構成である。

【００７５】それゆえ、膜透過実験手段における透過側
溶液は、制御手段の制御により所定の時間間隔でサンプ
ル注入手段の流路切換動作が行われることにより、薬物
量検出手段に送液されるので、透過側溶液を所定の時間
ごとに手作業で採取するという煩雑な作業が不要にな
り、また測定時間の管理も不要になるため、実験者の負
担が軽減されると共に、誤差の少ない検出結果が得られ
ることにより、より正確な膜物性評価を行えるという効
果を奏する。

【００７６】また、請求項３の発明に係る膜物性評価方
法は、以上のように、複数の透過側溶液をサンプル注入
手段に個々に循環させ、供給側溶液を入れた時点から所
定の時間間隔で、サンプル注入手段を動作させて、循環
している複数の透過側溶液の中から指定された透過側溶
液を採取し薬物量検出手段に送液するものである。

【００７７】それゆえ、複数の透過側溶液が個々に循環
されているサンプル注入手段の動作により、所定の時間
間隔で、指定された透過側溶液が薬物量検出手段に送ら
れるので、例えば各透過側溶液の薬物量測定時間を互い
にずらして設定することにより、１つの薬物量検出手段
を使用して複数の透過側溶液について同時に実験を行う
ことができると共に、測定時間の管理や、手作業による
透過側溶液の採取が不要になることから実験者の負担が
軽減され、正確な膜物性評価を行える。

【００７８】また、請求項４の発明に係る膜物性評価装
置は、以上のように、薬物が溶解された供給側溶液と薬
物が溶解されていない透過側溶液との間に膜が設置され
た複数の膜透過実験手段と、透過側溶液の薬物量を検出
する薬物量検出手段と、上記複数の膜透過実験手段から
の各透過側溶液が個々に循環されており、指定された膜
透過実験手段の透過側溶液を採取して薬物量検出手段に
送液するサンプル注入手段と、このサンプル注入手段に
複数の膜透過実験手段からの透過側溶液をそれぞれ送液
する送液手段と、上記膜透過実験手段に供給側溶液を入
れた時点から所定の時間間隔で、複数の膜透過実験手段
の中から指定された膜透過実験手段の透過側溶液を採取
し、薬物透過量検出手段に送液するように、上記サンプ
ル注入手段を制御する制御手段とを備えている構成であ
る。

【００７９】それゆえ、送液手段により複数の膜透過実
験手段の透過側溶液が個々に循環されているサンプル注
入手段は、制御手段により、所定の時間間隔で指定され
た膜透過実験手段の透過側溶液を採取して薬物量検出手
段に送るように制御されているので、１つの薬物量検出
手段に対して、複数の膜透過実験手段を接続することが
可能となり、例えば各透過側溶液の薬物量測定時間を互
いにずらして設定することにより、複数の膜物性評価装
置を用いたり、また長時間かけて順次測定を行わなくて
も、１セットの膜物性評価装置で複数の膜に対して、短
時間で測定を行えると共に、測定時間の管理や、手作業
による透過側溶液の採取が不要になることから実験者の
負担が軽減され、正確な膜物性評価を行える。

【００８０】また、請求項５の発明に係る膜物性評価装
置は、以上のように、上記薬物量検出手段における透過
側溶液の保持時間を増大させる抵抗管が、上記サンプル
注入手段に接続されている構成である。

【００８１】それゆえ、例えば薬物量をピークとして検
出する場合には、そのピーク幅が増大して良好なクロマ
トグラムが得られる等、薬物量検出手段における透過側
溶液の薬物量検出精度を向上できると共に、薬物量検出
手段への透過側溶液の送液性を安定化することも可能で
あるという効果を奏する。

【００８２】また、請求項６の発明に係る膜物性評価装
置は、以上のように、上記透過側溶液に複数種類含まれ
ている薬物を通過時間の差により分離するカラムが、上
記サンプル注入手段に接続されている構成である。

【００８３】それゆえ、供給側溶液に複数の薬物が溶解
されている場合でも、一回の測定で各薬物についての膜
透過性を測定することが可能になるという効果を奏す
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の一実施例における膜物性評価装置の概
略の構成を示す模式図である。

【図２】上記膜物性評価装置に備えられているロータリ
ーバルブの動作により切換えられるサンプル液の流路を
説明するための模式図であって、（ａ）はサンプル液を
サンプリングループに充填する状態、（ｂ）はサンプル
液を抵抗管に送液する状態を示すものである。

【図３】（ａ）は抵抗管を設けない上記膜物性評価装置
により得られるクロマトグラム、（ｂ）は抵抗管を設け
た上記上記膜物性評価装置により得られるクロマトグラ
ムである。

【図４】上記膜物性評価装置において所定のサンプリン
グ時間ごとに得られた検出結果を基に作成された透過曲
線を示すグラフである。

【図５】本発明の他の実施例における膜物性評価装置の
概略の構成を示す模式図である。

【図６】上記膜物性評価装置のオートインジェクタに備
えられるサンプル瓶を示す模式図である。

【図７】上記膜物性評価装置に備えられているオートイ
ンジェクタの作動によるサンプル液の注入動作を説明す
るための模式図であって、（ａ）はサンプル液をサンプ
リングループに充填する状態、（ｂ）はサンプル液をカ
ラムに送液する状態を示すものである。

【符号の説明】

４ロータリーバルブ（サンプル注入手段）５抵抗管６ＵＶ−ＶＩＳ（紫外光−可視光）検出器（薬物量
検出手段）７示差屈折計検出器（薬物量検出手段）９自動測定制御装置（制御手段）１２循環ポンプ（送液手段）１３膜物性評価用セル（膜透過実験手段）２４オートインジェクタ（サンプル注入手段）２５カラム２６システムコントローラ（制御手段）２７検出器（薬物量検出手段）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】薬物が溶解された供給側溶液と薬物が溶解
されていない透過側溶液との間に膜を設置し、上記供給
側溶液から透過側溶液に膜透過した薬物量を薬物量検出
手段で検出する膜物性評価方法において、上記透過側溶液をサンプル注入手段に循環させておき、
供給側溶液を入れた時点から所定の時間間隔で上記サン
プル注入手段の流路切換動作を行って上記透過側溶液の
一部を薬物量検出手段に送液することを特徴とする膜物
性評価方法。
【請求項２】薬物が溶解された供給側溶液と薬物が溶解
されていない透過側溶液との間に膜が設置された膜透過
実験手段と、透過側溶液の薬物量を検出する薬物量検出手段と、上記透過側溶液の流路を上記膜透過実験手段との循環流
路および薬物量検出手段に送液する流路との間で切換え
るサンプル注入手段と、このサンプル注入手段に上記膜透過実験手段からの透過
側溶液を送液する送液手段と、上記膜透過実験手段に供給側溶液を入れた時点から所定
の時間間隔でサンプル注入手段から上記薬物量検出手段
に透過側溶液の一部を送液させるように、サンプル注入
手段の流路切換動作を制御する制御手段とを備えている
ことを特徴とする膜物性評価装置。
【請求項３】薬物が溶解された供給側溶液と薬物が溶解
されていない透過側溶液との間に膜を設置し、上記供給
側溶液から透過側溶液への薬物の膜透過量を薬物量検出
手段により検出する膜物性評価方法において、複数の透過側溶液をサンプル注入手段に個々に循環さ
せ、供給側溶液を入れた時点から所定の時間間隔でサン
プル注入手段を動作させて、循環している複数の透過側
溶液の中から指定された透過側溶液を採取し薬物量検出
手段に送液することを特徴とする膜物性評価方法。
【請求項４】薬物が溶解された供給側溶液と薬物が溶解
されていない透過側溶液との間に膜が設置された複数の
膜透過実験手段と、透過側溶液の薬物量を検出する薬物量検出手段と、上記複数の膜透過実験手段からの各透過側溶液が個々に
循環されており、指定された膜透過実験手段の透過側溶
液を採取して薬物量検出手段に送液するサンプル注入手
段と、このサンプル注入手段に複数の膜透過実験手段からの透
過側溶液をそれぞれ送液する送液手段と、上記膜透過実験手段に供給側溶液を入れた時点から所定
の時間間隔で複数の膜透過実験手段の中から指定された
膜透過実験手段の透過側溶液を採取し、薬物透過量検出
手段に送液するように、上記サンプル注入手段を制御す
る制御手段とを備えていることを特徴とする膜物性評価
装置。
【請求項５】上記薬物量検出手段における透過側溶液の
通過時間を増大させる抵抗管が、上記サンプル注入手段
に接続されていることを特徴とする請求項２または４記
載の膜物性評価装置。
【請求項６】上記透過側溶液に複数種類含まれている薬
物を保持時間の差により分離するカラムが、上記サンプ
ル注入手段に接続されていることを特徴とする請求項２
または４記載の膜物性評価装置。