JP5291621B2 - 関節疾患に対する持続的治療効果を有する薬剤 - Google Patents
関節疾患に対する持続的治療効果を有する薬剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5291621B2 JP5291621B2 JP2009524032A JP2009524032A JP5291621B2 JP 5291621 B2 JP5291621 B2 JP 5291621B2 JP 2009524032 A JP2009524032 A JP 2009524032A JP 2009524032 A JP2009524032 A JP 2009524032A JP 5291621 B2 JP5291621 B2 JP 5291621B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- solution
- gel
- acid derivative
- injection
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/738—Cross-linked polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
変形性関節症(OA)、即ち、関節疼痛と関節変性により起こる機能障害の臨床症候群、は他の関節疾患よりも多くの人々を煩わしている。変形性関節症は、米国や全世界において最も一般的な関節疾患であり、年輩者における身体障害の原因の主要な1つである。膝OAは一般的であるが、しばしば、初期治療が困難な問題である。従来の生活スタイルの改善、理学療法および薬物療法から成る伝統的な非外科的処置はしばしば、効果が無く、又は、症状が残ることがある。現在、膝OA患者の臨床における治療方法に、ヒアルロン酸溶液の関節内投与製剤(以下、IA−HAとも言う)がある。ヒアルロン酸ナトリウムは細胞外マトリックスの構成要素として自然に分泌されており、ヒアルロン酸の関節内投与は、潤滑剤および衝撃吸収剤として働き、OAにおいて鎮痛作用と膝機能の改善作用を示す。現在、米国において市販のIA-HA製剤としては5つ、スパルツ(SUPARTZ(登録商標))、シンヴィスク(SYNVISC(登録商標))、ヒアルガン(HYALGAN(登録商標))、オルトビスク(ORTHOVISC(登録商標))およびユーフレクサ(EUFLEXXA)がある。シンヴィスク(SYNVISC(登録商標))は米国で初めて上市されたIA-HA製剤であり、唯一架橋ヒアルロン酸誘導体の水溶液であるが、他はヒアルロン酸ナトリウム水溶液(以下、HA−Naとも言う)である。これら市販のIA-HA製剤は、効果に明らかな違いはない。また、これらは3〜5回投与を一連とする用法であり、言い換えると、1回の注射により、長い期間の効果は得られない。そのため、より少ない投与にて、侵襲性や関節感染のリスクが軽減され、1回の注射により、長い期間の効果が得られる、新たなIA-HA製剤が期待されている。
発明の開示
本発明は、製剤の効果が継続しないまたは数週間持続しないという従来のIA−HA製剤の問題点を解消するために開発された。
即ち、本発明は以下のとおりである。
[2]架橋ヒアルロン酸誘導体の架橋基の導入率が、架橋ヒアルロン酸誘導体の構成二糖単位の総数に対し、3%〜50%である[1]記載の注射溶液。
[3]架橋ヒアルロン酸誘導体の架橋率が、構成架橋基の総数に対し、5%〜40%である[1]記載の注射溶液。
[4]架橋基の導入率が、ヒアルロン酸の構成二糖単位の総数に対し、3%〜50%であり、かつ、架橋率が、構成架橋基の総数に対し、5%〜40%である架橋ヒアルロン酸誘導体と薬理的に許容しうる担体とから成ることを特徴とする関節疾患治療用の関節内投与のための注射溶液。
[5]架橋基の導入率が、ヒアルロン酸の構成二糖単位の総数に対し、3%〜50%であり、架橋率が、構成架橋基の総数に対し、5%〜40%であり、かつ、架橋点が、ヒアルロン酸の構成二糖単位の総数に対し、0.6%〜15%である架橋ヒアルロン酸誘導体と薬理的に許容しうる担体とから成ることを特徴とする関節疾患治療用の関節内投与のための注射溶液。
[6]該架橋ヒアルロン酸誘導体の溶液の濃度が、溶液の総量に対し、0.5重量%〜3.0重量%である[1]〜[5]の何れかに記載の注射溶液。
[7]架橋ヒアルロン酸誘導体の溶液の濃度が約1重量%で、当該溶液の関節内投与後3日における架橋ヒアルロン酸誘導体の関節液中の残存量が、投与された架橋ヒアルロン酸誘導体に対し、15%以上である[1]〜[6]の何れかに記載の注射溶液。
[8]鎮痛効果が、投与部位に溶液を投与後、2週間またはそれ以上継続または持続するものである[1]〜[6]の何れかに記載の注射溶液。
[9]単位投薬量の剤型であるの架橋ヒアルロン酸誘導体からなり、当該単位投薬量が1回の投与において、1kgあたり架橋ヒアルロン酸誘導体0.3mg〜1.2mgの量である[1]記載の注射溶液。
[10]架橋ヒアルロン酸誘導体が以下の特性を有するものであり、架橋ヒアルロン酸誘導体の溶液濃度が0.7重量%〜2.0重量%である[1]記載の注射剤。
ヒアルロン酸の重量平均分子量が、500,000〜2,500,000であり、
架橋基がケイ皮酸またはケイ皮酸誘導体の残基であり、
スペーサーがアミノアルキルアルコールの残基であり、
架橋基の導入率が10%〜25%であり、そして
架橋ヒアルロン酸誘導体の架橋率が10%〜30%である。
[12]ヒアルロン酸が、アミノ基を有する架橋基への光照射による光二量化反応または光重合化反応によって架橋することにより架橋ヒアルロン酸誘導体を形成し、かつ、ヒアルロン酸のカルボキシル基が架橋基のアミノ基と結合しているものである[11]記載の組成物。
[13]ヒアルロン酸のカルボキシル基が、ヒアルロン酸の構成二糖単位の総数に対し、0.6%〜15%の架橋点で架橋基により架橋したものである[11]または[12]記載の組成物。
[14]鎮痛効果が、投与部位に当該組成物を投与後、2週間またはそれ以上継続または持続するものである[11]〜[13]の何れかに記載の組成物。
[15]架橋ヒアルロン酸誘導体溶液の濃度が約1重量%である組成物の関節内投与後3日における架橋ヒアルロン酸誘導体の関節液中の残存率が、投与された架橋ヒアルロン酸誘導体に対し、15%以上である[11]〜[14]のいずれかに記載の組成物。
[17]ヒアルロン酸の官能基の一部が、ヒアルロン酸の構成二糖単位の総数に対し、0.6%〜15%の架橋点で架橋基により架橋された架橋ヒアルロン酸誘導体を、活性成分として、長期に継続する抑制効果または長期に持続する抑制効果を示すような量で含有し、更に薬理的に許容しうる担体とから成る関節疾患により引き起こされる軟骨変性を抑制するための組成物。
[18]ヒアルロン酸の官能基の一部が、ヒアルロン酸の構成二糖単位の総数に対し、0.6%〜15%の架橋点で架橋基により架橋された架橋ヒアルロン酸誘導体を、活性成分として、長期に継続する抑制効果または長期に持続する抑制効果を示すような量で含有し、更に薬理的に許容しうる担体とから成る関節疾患に起因する滑膜の炎症抑制用組成物。
[20]関節疾患が外傷性関節疾患である[19]に記載の組成物。
[21][1]〜[20]の何れかに記載の注射溶液または組成物を充填した注射器から成るキット。
以下、本発明を発明の実施の形態および方法により詳説する。それらの詳細な説明は、ここに開示され、かつ請求された発明の例示のみを意図したものであり、添付した請求の範囲に特に指摘し、かつ明瞭にクレームされた本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
なお、本明細書において、「変形性関節症」を「OA」、「ヒアルロン酸」を「HA」、「ヒアルロン酸ナトリウム」を「HA−Na」とも言う。また、スペーサーとして用いられる化合物を、「スペーサー化合物」とも言う。
架橋HA誘導体は、塩を形成しない遊離状態であっても、薬学的に許容されうる塩を形成していても何れでもよい。例えば、架橋HA誘導体の薬学的に許容されうる塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等を含む。
HAの重量平均分子量は特に限定されないが、例えば、10,000〜5,000,000が例示される。好ましくは200,000〜3,000,000であり、より好ましくは500,000〜2,500,000が例示される。
本発明に用いられる架橋基としては光反応性架橋基(即ち、光反応性残基を有する架橋基)が好ましく挙げられ、当該光反応性架橋基は、光(紫外線)照射によって光二量化反応又は光重合反応を生じる化合物の残基が選択される。その様な化合物残基としては、例えば、桂皮酸、置換桂皮酸、アクリル酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、クマリン、チミン等の残基が挙げられる。それらの化合物の中でも、光照射によりシクロブタン環を形成可能なビニレン基を有する化合物が好ましく、光反応性の効率や生体の安全性の面から、桂皮酸又は置換桂皮酸がより好ましい。
未架橋体を架橋させる方法は、架橋基間での反応により架橋構造を形成できる方法であれば、特に限定されない。
しかしながら、HAそれ自体は水性溶媒に良い溶解性を示す化合物であるが、親水性に関与している当該ヒアルロン酸が有するカルボキシル基にスペーサー化合物を導入したヒアルロン酸誘導体の場合には、導入率が増大するに従い、その親水性は減弱する。
薬学的に許容される担体としては、本発明の架橋HA誘導体の溶液に使用されるような水性媒体が例示される。例えば、注射用水、生理食塩水およびリン酸緩衝生理食塩水などである。また、本発明の注入剤および医薬組成物がその所望の治療効果を失わず、かつ副作用を生じない限り、pH調整剤および等張化剤等の注射剤に通常使用されている添加剤も受容可能である。例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、および塩化ナトリウムが挙げられる。
当該注入剤および当該医薬組成物は、市販のIA−HA製剤の現在の投与量(つまり、治療期間中、3〜5回投与)より、治療期間中、より少ない回数の投与量により十分に効果的である。
上記した方法と条件により製造される架橋HA誘導体は、注入溶液および医薬組成物として使用することができる。注入溶液または医薬組成物として使用される好ましい架橋HAは、架橋について以下のパラメータを有する;
架橋点が0.6%〜15%であり、導入率が3%〜50%である、
架橋点が0.6%〜15%であり、架橋率が5%〜40%である、
導入率が3%〜50%であり、架橋率が5%〜40%である、
架橋点が0.6%〜15%であり、導入率が3%〜50%であり、架橋率が5%〜40%である、または
架橋点が1%〜7.5%であり、導入率が10%〜25%であり、架橋率が10%〜30%である。
本発明の医薬製剤により治療される疾患は特に限定されず、関節疾患により生じる関節疼痛の緩和、関節疾患により生じる滑膜炎症の抑制、関節疾患により生じる軟骨変性の抑制、および、関節の可動域を改善する治療剤として用いることができる。また、上記疾患の治療だけでなく、予防としても用いることが出来る。
好ましくは、1回の投与において、HA誘導体として成人患者(50〜70kg)当たり15mg〜60mgの通常用量範囲が例示され、更には0.3mg〜1.2mg/kgが例示される。更に、注射溶液のための薬剤の濃度は、好ましくは、溶液の総量に対し、0.5%〜3.0%、より好ましくは0.7%〜2.0%(架橋基結合HA誘導体)が例示される。注射溶液の用法としては、1回の治療において1回の注射または2回の注射が例示される。医薬組成物の注射可能な形態も同様である。
架橋HA誘導体の性質は、以下のとおりである。
HAの重量平均分子量:500,000〜2,500,000
架橋基の化合物:桂皮酸又は桂皮酸誘導体
スペーサー化合物: アミノアルキルアルコール、より好ましくはアミノペンタノール、アミノブタノール、アミノプロパノールまたはアミノエタノール、
架橋基のDS:10%〜25%、および
架橋率:10%〜30%
溶媒:生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水または注射用水
架橋HA誘導体溶液濃度:0.7%〜2.0%
水溶液の性状:同じ濃度のHA溶液より、高い粘弾性と高い曳糸性を有し、24℃で0.2ml/秒の速度で注射針から押し出した場合に、18から25ゲージの注射針を通過できる。
本願発明において、架橋HA誘導体から成るハイドロゲル状態の溶液は、例えば、米国特許第6,602,859号に記載されており、当該米国特許の内容は参照として本願に取り入れられる。
以下、本発明を実施例により具体的に詳説する。しかしながら、これにより本発明の技術的範囲の限定を意図するものではない。
重量平均分子量90万のヒアルロン酸ナトリウム400mg(生化学工業株式会社製)と、水とジオキサンを含む混合溶液とを、攪拌しながら混ぜ合わせた。得られた混合溶液にN−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)34mg/水1ml(0.6当量/HA二糖単位(mol/mol))、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI・HCl)29mg/水1ml(0.3当量/HA二糖単位(mol/mol))および桂皮酸4−(6−アミノヘキサンアミド)エチル塩酸塩51mg/水1ml(0.3当量/HA二糖単位(mol/mol))を室温で順次混合した。得られた混合溶液を3時間攪拌した。得られた混合溶液に炭酸水素ナトリウム200mg/水3mlを更に混合し、2時間攪拌し、次いで、塩化ナトリウム400mgを混合した。エタノールを加え、沈殿を得た。次いで、得られた沈殿を80%エタノール(vol/vol)とエタノールで洗浄し、室温にて一晩乾燥させ、360mgの白色固体桂皮酸(4−(6−アミノヘキサンアミド)エチル結合ヒアルロン酸;「桂皮酸4−(6−アミノヘキサンアミド)エチル結合ヒアルロン酸」を、以下、単にint−HAD1と言う)を得た。
(int−HAD2)HOSu、EDCI・HClと桂皮酸3−アミノプロピル塩酸塩は各々、0.2、0.10および0.10mol/molHA二糖単位当たり。
(int−HAD3)HOSu、EDCI・HClと桂皮酸4−アミノブチル塩酸塩は各々、1.0、0.5および0.5mol/molHA二糖単位当たり。
(int−HAD4)HOSu、EDCI・HClと桂皮酸5−アミノペンチル塩酸塩は各々1.4、0.7および0.7mol/molHA二糖単位当たり。
(int−HAD5)HOSu、EDCI・HClと桂皮酸8−アミノオクチル塩酸塩は各々0.6、0.3および0.3mol/molHA二糖単位当たり。
(int−HAD6)HOSu、EDCI・HClと桂皮酸3−アミノプロピル塩酸塩は各々0.2、0.10および0.10mol/mol/HA二糖単位当たり。桂皮酸3−アミノプロピルエステルの導入率はint−HAD2より低いが、int−HAD6はint−HAD2と同じ方法で調製した。
得られた水溶液を、各々、20〜40分間、紫外線照射を行った。これらの溶液は、紫外線照射によりゲル(ヒドロゲル)に変化した。以下、得られたゲルを、架橋ヒアルロン酸ゲルと言う。
架橋ヒアルロン酸ゲルと1%ヒアルロン酸ナトリウム水溶液(1%HA−Na)は、両方とも鶏冠由来のヒアルロン酸を用いて製造されている。
目的
本実験に用いたウサギACL切断モデルは、ヒトにおいてOA類似の軟骨変性を引き起こす関節炎モデルとして認められている。それ故、このモデルはしばしば、ヒアルロン酸製剤(SUPARTZ(登録商標),HYALGAN(登録商標),HEALON(登録商標),SYNVISC(登録商標))の評価に用いられている。
本実験の目的は、ACL切断モデルにおけるHA-Gelの効果を検討することである。
片側のACLを切断することにより48匹の雄性ウサギに実験的変形性関節症(OA)を誘発させた。ACL切断後4週に、HA-Gelを1回又は2回(2週間感覚)、左後肢膝関節腔内に0.05mL/kg/関節の用量で投与した。その効果は、PBSあるいは1%ヒアルロン酸ナトリウム水溶液(1%HA−Na)の5週間、週1回の繰り返し投与による効果と比較した。全ての動物をACL切断から9週に解剖した。左膝関節を採取し、軟骨変性の形態学的評価、滑膜炎の指標として、関節液量、蛋白量、関節液中の浸潤細胞数とグリコサミノグリカン量、及び軟骨と滑膜の病理組織学的な検討として大腿骨顆のサフラニンO染色により評価した。
注入量はすべての試験物質において同じとした。
形態学的評価において、各動物の2箇所(大腿骨顆と脛骨プラトー)における変化を評価した。各群合計24箇所を以下の基準に従いグレード化した。
グレード1:表面変化なし(インディアンインクにより染色されず)
グレード2:僅かな細繊維化(表面は細長い傷状にインクが保持される)
グレード3:明白な細繊維化
グレード4:侵食(軟骨が欠損し、下骨が露出)
4a:長さ0mm〜2mm以下の侵食
4b:長さ2mmより長く、5mm以下の侵食
4c:長さ5mmより長い侵食
4d:長さ5mmx幅2mmより大きい侵食(長さx幅、mm)
図2において、(A)は、PBS群からの代表例であり、(B)は、1%HA−Na群からの代表例であり、(C)は、1回注入HA-Gel群からの代表例であり、そして(D)は、2回注入HA-Gel群からの代表例である(オリジナル倍率x40)。
サフラニンO染色は、軟骨中のグリコサミノグリカン(GAG)量を示す(GAG:赤、骨およびコラーゲン繊維:緑)。
これらのデータは、ウサギACL切断OAモデルにおいて、HA-Gelの1回又は2回(2週間の間隔)の投与が滑膜炎と軟骨変性の両方を抑制することを実証している。
目的
この実験の関節疼痛モデルは、ラットの関節腔内へPGE2(痛みの増強物質)と共にブラジキニン(内因性の強力な疼痛物質)を注射することによって誘発される局所疼痛モデルである。このモデルは「足上げ」、「跛行」および「三足歩行」のような歩行における関節疼痛の行動発現に基づいてヒアルロン酸製剤の鎮痛効果を評価するのに用いられている。このモデルにより評価される鎮痛効果は滑膜組織におけるヒアルロン酸の濃度と関係していると報告されている。
この実験の目的は、1%HA−NaおよびPBSと比較して、HA-Gelの長期的な鎮痛効果をラットのブラジキニン誘発関節疼痛において検討することである。
試験物質を0.05mL/関節の用量で雌性ラットの左後肢の膝関節腔内に注入した。投与後1、2および4週に、ブラジキニン溶液とPGE2との混合液を同じ関節に注入し、関節疼痛を誘発した。1%HA−Naは、通常の投与において1週間に1回毎の再注入を必要としているため、1週間でのみ評価した。ブラジキニンの注入後約2分間、ブラインド条件下で動物の歩行状態を観察し、疼痛の重症度を5点スケールでスコア化した(表1)。
HA-Gelは投与後1、2および4週の時点で対照群と比較し、ブラジキニン誘発による疼痛反応を有意に抑制した(図3)。HA-Gelの鎮痛効果は、1週において1%HA−Naによる鎮痛効果よりも非常に顕著であった。
HA-Gelの関節腔内投与は、ブラジキニン誘発関節疼痛に対して、PBSや陽性対照として用いた1%HA−Naよりより有効であった。対照と比較して、HA-Gelは少なくとも4週間に渡る持続的な鎮痛効果をもたらした。
目的
この実験の目的は、ラットにおける硝酸銀誘発関節疼痛に対するHA-Gelの鎮痛効果を検討することである。このモデルは一般的に多くの非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)の鎮痛効果の評価に用いられている。
1%硝酸銀水溶液を、0.05mL/関節の用量で42匹の雄性ラットの左後肢膝関節腔内に注入した。注入後24時間に、炎症足への荷重負荷と歩行時の疼痛スコアによって、動物を各グループに割り付けた。疼痛の重症度は、以下の4点スコアに従いスコア化した。0ポイント:正常またはほぼ正常、1:軽度の跛行、2:重度の跛行、3:三足歩行。荷重負荷は、荷重運動鎮痛測定装置(株)トッケン製)で測定した。HA-Gel、1%HA−NaあるいはPBSは、0.05mL/関節の用量で投与した。投与後1、2および3日に、炎症足への荷重と疼痛スコアを上記と同様の方法で評価した。評価項目は、荷重負荷率(%)(=炎症足への荷重(g)/体重(g)×100)および歩行時の疼痛スコアとした。
試験物質の投与後1〜3日の各時点において、炎症足への荷重負荷率は、PBSや1%HA−Naを投与された動物と比べて、HA-Gelを投与された動物で有意に高かった(図4)。更に、HA-Gelの疼痛スコアは、各測定時点において、PBSや1%HA−Naよりも低かった(図5)。
これらのデータは、関節腔内投与されたHA-Gelは、PBSや1%HA−Naよりも、炎症性関節疼痛に対してより有効であることを示している。
目的
ヒトにおいて、関節液中での尿酸ナトリウム(MSU)微結晶の堆積は、急性の炎症性関節疼痛を誘発する。MSU結晶の関節内注入により誘発される実験的関節疼痛モデルは、ヒアルロン酸ナトリウムや非ステロイド性抗炎症薬の鎮痛効果の評価に広く用いられている。
この実験の目的は、イヌにおけるMSUにより誘発される関節疼痛に対するHA-Gelの鎮痛効果を検討することである。
HA-Gel、生理食塩液あるいは1%HA−Naを、0.3mL/kg/関節の用量で雌性ビーグル犬の左後肢膝関節腔内に関節腔内投与した。炎症と激しい痛みを誘発する物質である尿酸ナトリウム(MSU)は、試験物質の投与後0.5時間あるいは72時間に同じ関節に注入された。MSUの注入後2、3、4、5、6および8時間に、関節疼痛の指標として、歩行状態をスコア化し、また、左後肢の荷重負荷率を算出した。時間曲線下面積(AUC)をこれら両指標について算出した。
荷重負荷率=100xCの平均/(Aの平均+Bの平均+Cの平均)
試験物質投与後0.5時間にMSUを注入する実験では、異常歩行スコアの平均AUCは、HA-Gel、生理食塩液、及び、1%HA−Naで、それぞれ0.0、28.0及び13.5であった(図6,表2)。
HA-Gelは完全な鎮痛効果を示し、処置された動物全例で痛みを伴った歩行状態は見られなかった。1%HA−Naも生理食塩液と比較して有意な鎮痛効果を示したが、その効果はHA-Gelの効果より有意に低かった。
試験物質投与後72時間にMSUを注入する実験では、異常歩行スコアのAUCは、HA-Gel、生理食塩液および1%HA−Naで、それぞれ1.5、27.6及び27.1であった(図7、表3)。HA-Gelは、依然、有意な鎮痛効果を示したが、一方、1%HA−Naの膝関節疼痛に対する効果はほぼ完全に減退した。
両実験において、左後肢の荷重負荷率の変化は、異常歩行スコアの変化と一致した。
生理食塩液、HA-Gel及び1%HA−Naは、MSU注入の0.5時間前に関節内投与された。
生理食塩液、HA-Gel及び1%HA−Naは、MSU注入の72時間前に関節内投与された。
HA-Gelの単回関節内投与は、MSU誘発膝関節疼痛を抑制することが確認された。HA-Gelの鎮痛効果は、1%HA-Naと比較して優位、かつより持続的であった。
目的
この実験の目的は、ウサギにおいて関節内投与されたHA-Gelの局所滞留性を検討することである。
HA-Gelとその未架橋中間体(int−HAD)は、0.05mL/kg/関節の用量で雄性ウサギの左右の両膝関節腔内に投与された(HA-Gelとint−HADの濃度は1%)。動物は投与後1、3、5、7、14および28日に解剖し、関節液と滑膜を回収した。残存する架橋ヒアルロン酸ゲルの架橋剤であるトランス桂皮酸(tCA)を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で定量し、HA-Gelとint−HADの残存率を計算した。
残存率は、HPLCによる測定値から算出した。
外的に関節腔内に投与されたヒアルロン酸の代謝動態については、一般的に、ヒアルロン酸は徐々に関節液から滑膜に移動することが知られている。
HA-Gelの大部分は7日以内に関節液から消失したが、投与後28日まで滑膜に残存していた。HA-Gelとint−HADとの残存率を比較すると、投与後、1、3および5日の関節液においてHA-Gelの方が有意に高いレベルで検出された(図8)。図8によると、HA-Gelは投与後3日において、投与したHA-Gelの約15%が関節液に残存していた。しかし、滑膜においては、架橋ヒアルロン酸ゲルの残存率は、7、14および28日においても有意に高いままであった(図9)。
未架橋ヒアルロン酸と比較して、注入されたHA-Gelは、関節液および滑膜に長期間残存した。一方、未架橋ヒアルロン酸は、関節液から速やかに拡散し、滑膜での残存も僅かであった。つまり、HA-Gelは、int−HAと比較すると緩やかに関節液から滑膜へ移行し徐々に代謝されるため、関節(すなわち、投与部位)において長期間残存することができる。HA-Gelの増大した滞留性は、優位な軟骨保護効果と持続的鎮痛効果に寄与している可能性がある。
この実験に用いたウサギのパパイン誘発関節炎モデルは、ウサギの膝関節腔へのパパイン(パパイヤに含まれるシステインプロテアーゼ)注入により起こる変形性関節症(OA)モデルとして認知されている。
この実験の目的は、パパイン誘発関節炎モデルにおけるHA-Gelの効果を検討することである。この実験は2回行った。
計20匹のウサギを、各群5匹で、実験に用いた。パパイン溶液は、注入直前にL−システインにより活性化した。
パパインの2回目の注入から1週間後、試験物質(HA-Gelまたはリン酸緩衝生理食塩液(PBS))150μLを各々、週1回で3週間、左後肢の膝関節腔内に投与した。
左膝関節は、形態学的検査、滑膜と関節軟骨の病理組織学的検査、関節液量および蛋白量により評価した。組織病理学的検査においては、ホルマリン固定された滑膜からパラフィン切片を作成し、ヘマトキシリン−エオジン(HE)染色とアルシアンブルー染色を行った。EDTA脱灰とサフラニンO染色の後、軟骨の状態を大腿骨顆と脛骨プラトーにおいて観察した。
軟骨の病理組織学的検査においては、HA-Gelは、軟骨マトリックスの変性、軟骨細胞の減少、及びサフラニンO染色性の低下を軽減した。
この実験に用いた架橋ヒアルロン酸ゲルの架橋点は、それぞれ1.72%(図10)と2.06%(図11)であり、他の実験で使用したHA-Gelより低かった。架橋点の度合いは、関節疼痛と軟骨変性の改善における有意な効果を達成するために重要であると考えられる。
これら実施例によると、HA-Gelの単回若しくは2回(2週間隔)の関節内注入は、膝OA治療に対して、HA−Naの5回投与と同等若しくはそれ以上の効果が実証された。また、HA-Gelは、NSAIDsの評価に用いられる動物モデルにおける治療効果も有することが確認された。
Claims (9)
- ヒアルロン酸の官能基の一部が、ヒアルロン酸の構成二糖単位の総数に対し、架橋点が1%〜7.5%の割合で架橋基により架橋された架橋ヒアルロン酸誘導体を、活性成分として、長期に持続する鎮痛効果を示すような量で含有し、更に薬理的に許容しうる担体とから成る関節疾患治療用の関節内投与のための注射溶液であって、
架橋基がケイ皮酸またはケイ皮酸誘導体の残基であり、
架橋基の導入率が10%〜25%であり、そして
架橋ヒアルロン酸誘導体の架橋率が10%〜30%であることを特徴とする注射溶液。 - 前記架橋基とヒアルロン酸の官能基との間のスペーサーがアミノアルキルアルコールの残基である請求項1に記載の注射溶液。
- 架橋ヒアルロン酸誘導体の溶液の濃度が、溶液の総量に対し、0.5重量%〜3.0重量%である請求項1又は2に記載の注射溶液。
- 架橋ヒアルロン酸誘導体の溶液の濃度が、溶液の総量に対し、1重量%である請求項1〜3の何れかに記載の注射溶液。
- 18から25ゲージの注射針を通過できることを特徴とする請求項1〜4の何れかに記載の注射溶液。
- 架橋ヒアルロン酸誘導体の溶液の濃度が約1重量%で、当該溶液の関節内投与後3日における架橋ヒアルロン酸誘導体の関節液中の残存量が、投与された架橋ヒアルロン酸誘導体に対し、15%以上である請求項1〜5の何れかに記載の注射溶液。
- 鎮痛効果が、投与部位に溶液を投与後、2週間またはそれ以上持続するものである請求項1〜6の何れかに記載の注射溶液。
- 単位投薬量の剤型である架橋ヒアルロン酸誘導体からなり、当該単位投薬量が1回の投与において、1kgあたり架橋ヒアルロン酸誘導体0.3mg〜1.2mgの量である請求項1記載の注射溶液。
- 請求項1〜8の何れかに記載の注射溶液を充填した注射器から成るキット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US86879806P | 2006-12-06 | 2006-12-06 | |
US60/868,798 | 2006-12-06 | ||
PCT/JP2007/073987 WO2008069348A1 (en) | 2006-12-06 | 2007-12-06 | Pharmaceutical agent having long-lasting effect of treating arthritic disorders |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013120712A Division JP5600192B2 (ja) | 2006-12-06 | 2013-06-07 | 関節疾患に対する持続的治療効果を有する薬剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010511596A JP2010511596A (ja) | 2010-04-15 |
JP2010511596A5 JP2010511596A5 (ja) | 2013-05-23 |
JP5291621B2 true JP5291621B2 (ja) | 2013-09-18 |
Family
ID=39203191
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009524032A Active JP5291621B2 (ja) | 2006-12-06 | 2007-12-06 | 関節疾患に対する持続的治療効果を有する薬剤 |
JP2013120712A Active JP5600192B2 (ja) | 2006-12-06 | 2013-06-07 | 関節疾患に対する持続的治療効果を有する薬剤 |
JP2014165127A Active JP5889976B2 (ja) | 2006-12-06 | 2014-08-14 | 関節疾患に対する持続的治療効果を有する薬剤 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013120712A Active JP5600192B2 (ja) | 2006-12-06 | 2013-06-07 | 関節疾患に対する持続的治療効果を有する薬剤 |
JP2014165127A Active JP5889976B2 (ja) | 2006-12-06 | 2014-08-14 | 関節疾患に対する持続的治療効果を有する薬剤 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8889652B2 (ja) |
EP (3) | EP2386306A1 (ja) |
JP (3) | JP5291621B2 (ja) |
KR (1) | KR101460815B1 (ja) |
CN (2) | CN103356694B (ja) |
AU (1) | AU2007328871B2 (ja) |
CA (1) | CA2672002C (ja) |
HK (2) | HK1135923A1 (ja) |
TW (2) | TWI419697B (ja) |
WO (1) | WO2008069348A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014237704A (ja) * | 2006-12-06 | 2014-12-18 | 生化学工業株式会社 | 関節疾患に対する持続的治療効果を有する薬剤 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JO3008B1 (ar) * | 2009-08-13 | 2016-09-05 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | تركيب صيدلي لتخفيف الألم |
ITTO20110428A1 (it) * | 2011-05-13 | 2012-11-14 | Rottapharm Spa | Esteri dell'acido ialuronico, loro preparazione ed uso in dermatologia |
JO3564B1 (ar) | 2013-03-08 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ببتيدات وتركيبات لعلاج ضرر المفاصل |
US9301971B2 (en) * | 2013-03-08 | 2016-04-05 | Novartis Ag | Peptides and compositions for treatment of joint damage |
EP3020733A4 (en) | 2013-07-08 | 2017-03-15 | Denka Company Limited | Core-shell crosslinked hyaluronic acid gel particles, production method for same, and medical material |
US20150133561A1 (en) * | 2013-11-12 | 2015-05-14 | Vizuri Health Sciences Llc | Aqueous based capsaicinoid formulations and methods of manufacture and use |
WO2016002983A1 (ko) * | 2014-06-30 | 2016-01-07 | (주)메디톡스 | 가교된 히알루론난을 유효성분으로 포함하는 골관절염 치료용 약제학적 조성물 및 그를 이용한 골관절염 치료 방법 |
KR102357341B1 (ko) * | 2014-11-06 | 2022-02-03 | 주식회사 엘지생활건강 | 숙지황 추출물을 포함하는 히알루론산 생성 촉진용 조성물과 이의 이용 |
KR101521411B1 (ko) * | 2015-02-05 | 2015-05-19 | 박재우 | 뼈 및 연골을 포함한 관절질환 치료용 조성물 및 이의 제조방법 |
KR101637883B1 (ko) * | 2015-09-30 | 2016-07-21 | 선바이오(주) | 폴리에틸렌글리콜 수화젤 주사제 |
KR101895950B1 (ko) * | 2015-12-18 | 2018-09-06 | (주)한국비엠아이 | 골관절염 치료를 위한 친수화된 설파살라진 및 히알루론산을 포함하는 조성물 및 이의제조방법 |
JPWO2018168921A1 (ja) | 2017-03-14 | 2020-01-16 | 生化学工業株式会社 | 関節疾患処置用組成物およびこれを含むキット |
AR116566A1 (es) | 2018-10-03 | 2021-05-19 | Novartis Ag | Administración sostenida de polipéptidos similares a la angiopoyetina 3 |
CN115444840B (zh) * | 2022-09-15 | 2023-08-25 | 四川大学 | 一种前药、两性离子水凝胶及其制备方法、应用 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61210034A (ja) | 1985-03-15 | 1986-09-18 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 関節症治療剤 |
US5356883A (en) * | 1989-08-01 | 1994-10-18 | Research Foundation Of State University Of N.Y. | Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use |
JPH0574571A (ja) | 1990-12-25 | 1993-03-26 | Ricoh Co Ltd | 電界発光素子 |
JP2855307B2 (ja) | 1992-02-05 | 1999-02-10 | 生化学工業株式会社 | 光反応性グリコサミノグリカン、架橋グリコサミノグリカン及びそれらの製造方法 |
US6025444A (en) | 1994-11-17 | 2000-02-15 | Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) | Cinnamic acid derivative |
JP3343181B2 (ja) * | 1995-09-20 | 2002-11-11 | 生化学工業株式会社 | 桂皮酸誘導体 |
US5690961A (en) * | 1994-12-22 | 1997-11-25 | Hercules Incorporated | Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses |
JP3955107B2 (ja) * | 1995-05-01 | 2007-08-08 | 生化学工業株式会社 | 架橋多糖の製造法 |
US6031017A (en) * | 1995-11-15 | 2000-02-29 | Seikagaku Corporation | Photocured cross-linked-hyaluronic acid gel and method of preparation thereof |
DE69822285T2 (de) * | 1998-02-27 | 2005-01-27 | Stichting Hyppomedics | Verfahren zur Herstellung von vernetzter Hyaluronsäure |
ITPD980169A1 (it) | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione. |
NZ521079A (en) * | 2000-02-03 | 2004-08-27 | Denki Kagaku Kogyo Kk | Hyaluronic acid gel, process for producing the same, and medical material containing the same |
EP1217008B1 (en) | 2000-12-19 | 2006-03-01 | Seikagaku Corporation | Photocurable hyaluronic acid derivative and process for producing the same, and photocured crosslinked hyaluronic acid derivative and medical material using the same |
JP4172176B2 (ja) * | 2000-12-19 | 2008-10-29 | 生化学工業株式会社 | 光反応性ヒアルロン酸およびその製造方法ならびに光架橋ヒアルロン酸および医用材料 |
JP4990446B2 (ja) | 2001-05-28 | 2012-08-01 | 電気化学工業株式会社 | 関節症治療用注入剤 |
JP4958368B2 (ja) | 2002-02-28 | 2012-06-20 | 電気化学工業株式会社 | 架橋ヒアルロン酸 |
EP2287205A3 (en) | 2004-09-15 | 2012-08-01 | Seikagaku Corporation | Photoreactive polysaccharide. photocrosslinked polysaccharide products, the method of making them and medical materials made therefrom |
EP2664335A3 (en) | 2004-12-30 | 2015-12-16 | Genzyme Corporation | Regimens for intra-articular viscosupplementation |
US8354392B2 (en) | 2005-07-06 | 2013-01-15 | Seikagaku Corporation | Drug-introduced photo-crosslinked hyaluronic acid derived gel |
CN103120701B (zh) | 2005-10-12 | 2014-11-05 | 生化学工业株式会社 | 包含疏水基团结合型糖胺聚糖在制备预防或治疗角膜上皮层病症的药物中的用途 |
CN103356694B (zh) | 2006-12-06 | 2015-09-02 | 生化学工业株式会社 | 治疗关节炎病症的长效药剂 |
JO3008B1 (ar) | 2009-08-13 | 2016-09-05 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | تركيب صيدلي لتخفيف الألم |
-
2007
- 2007-12-06 CN CN201310232886.8A patent/CN103356694B/zh active Active
- 2007-12-06 TW TW096146443A patent/TWI419697B/zh active
- 2007-12-06 EP EP11167846A patent/EP2386306A1/en not_active Ceased
- 2007-12-06 CA CA2672002A patent/CA2672002C/en active Active
- 2007-12-06 EP EP07850518A patent/EP2094280A1/en not_active Withdrawn
- 2007-12-06 KR KR1020097014014A patent/KR101460815B1/ko active IP Right Grant
- 2007-12-06 WO PCT/JP2007/073987 patent/WO2008069348A1/en active Application Filing
- 2007-12-06 AU AU2007328871A patent/AU2007328871B2/en active Active
- 2007-12-06 EP EP15154293.3A patent/EP2910248A1/en not_active Withdrawn
- 2007-12-06 US US12/448,064 patent/US8889652B2/en active Active
- 2007-12-06 JP JP2009524032A patent/JP5291621B2/ja active Active
- 2007-12-06 CN CN2007800450745A patent/CN101573123B/zh active Active
- 2007-12-06 TW TW102138965A patent/TWI528964B/zh active
-
2010
- 2010-03-16 HK HK10102737.2A patent/HK1135923A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-06-07 JP JP2013120712A patent/JP5600192B2/ja active Active
- 2013-11-21 HK HK13113014.0A patent/HK1185556A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-08-14 JP JP2014165127A patent/JP5889976B2/ja active Active
- 2014-10-08 US US14/509,736 patent/US9616087B2/en active Active
- 2014-11-10 US US14/537,464 patent/US9301972B2/en active Active
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014237704A (ja) * | 2006-12-06 | 2014-12-18 | 生化学工業株式会社 | 関節疾患に対する持続的治療効果を有する薬剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5889976B2 (ja) | 2016-03-22 |
HK1185556A1 (en) | 2014-02-21 |
US9301972B2 (en) | 2016-04-05 |
AU2007328871B2 (en) | 2013-11-21 |
US20150283169A1 (en) | 2015-10-08 |
EP2910248A1 (en) | 2015-08-26 |
CN101573123A (zh) | 2009-11-04 |
TWI419697B (zh) | 2013-12-21 |
TWI528964B (zh) | 2016-04-11 |
CA2672002C (en) | 2015-06-02 |
CA2672002A1 (en) | 2008-06-12 |
JP2013209417A (ja) | 2013-10-10 |
JP2010511596A (ja) | 2010-04-15 |
CN103356694A (zh) | 2013-10-23 |
WO2008069348A1 (en) | 2008-06-12 |
JP2014237704A (ja) | 2014-12-18 |
EP2094280A1 (en) | 2009-09-02 |
JP5600192B2 (ja) | 2014-10-01 |
US8889652B2 (en) | 2014-11-18 |
AU2007328871A1 (en) | 2008-06-12 |
US20150094280A1 (en) | 2015-04-02 |
KR20090087496A (ko) | 2009-08-17 |
TW200831113A (en) | 2008-08-01 |
CN103356694B (zh) | 2015-09-02 |
WO2008069348A9 (en) | 2009-08-20 |
EP2386306A1 (en) | 2011-11-16 |
US9616087B2 (en) | 2017-04-11 |
TW201414479A (zh) | 2014-04-16 |
US20110053885A1 (en) | 2011-03-03 |
KR101460815B1 (ko) | 2014-11-12 |
CN101573123B (zh) | 2013-06-05 |
HK1135923A1 (en) | 2010-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5889976B2 (ja) | 関節疾患に対する持続的治療効果を有する薬剤 | |
JP6417488B2 (ja) | 疼痛抑制用医薬組成物 | |
AU2006220034B2 (en) | Amide derivatives of hyaluronic acid in osteoarthrosis | |
KR20130028012A (ko) | 관절염 주사요법제 | |
JP2007507516A (ja) | アミノ糖投与による哺乳動物の障害の治療及びアミノ糖の使用 | |
AU2014200868B2 (en) | Pharmaceutical agent having long-lasting effect of treating arthritic disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101102 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130212 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under section 19 (pct) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20130405 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130514 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130607 |