JP5282868B2 - セラミック材料製の表面を有する歯科インプラント - Google Patents

Description

本発明は、請求項１に従うセラミック材料製の表面を有する歯科インプラントに関する。

骨中に挿入される、例えば、義歯の取り付けのための歯科インプラントは、１０年以上前から成功裏に使用されている。現在使用されている歯科インプラントの主要部分は、チタニウムが生体適合性であることから、チタニウムから構成されるが、十分低い弾性係数と比較的高い強度を有する。

その生体適合性及びその機械的特性は別として、歯科インプラントの骨統合的特性（ｏｓｔｅｏｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）が主として重要である。良好な骨統合的特性は、インプラントを骨中にねじ止めすることにより該インプラントが１次安定性に到達した後、短い治癒時間の間に安全に骨化し、それによりインプラントと骨の間の永続的な結合が保障されることを意味する。

インプラント材料としてチタニウムを用いる場合、骨統合的特性は、インプラント表面の好適な処理により達成し得る。この目的のために、チタニウム表面は、慣用的に減法的除去加工、例えば、サンドブラスティング、研削又はエッチングにより機械的に粗化されてきた。さもなくば、表面は加法的加工、例えば、凹凸加工された表面でのコーティングに付されてきた。

米国特許第６，１７４，１６７号明細書は、骨組織接合のための表面を有するインプラントを開示するが、前記表面は、機械加工、凹凸加工された表面の適用又は粒子を用いる吹き付けにより得られる。該明細書はまた、酸エッチング、骨組織の成長及び／又は接合を促進、強化及び／又は維持する、成長因子、タンパク質又は他の材料を適用することを開示する。該インプラントは生体適合性材料から、好ましくはチタニウム又はその合金から製造される。

独国特許出願公開第４０１２７３１号明細書は、インプラントの表面に所望の粗さをもたらすために、放電腐食技術を適用した、チタニウム製のインプラントの製造方法を記載している。

骨統合は、例えば、リー（Ｌｉ）等．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２００２年、６０（２）、３２５−３３２頁中に記載されるように、インプラント表面の機械的な粗化を、それに続く粗化された表面のエッチングと組み合わせた場合、特に効果的となることが判明した。

同様に、欧州特許出願公開第０３８８５７６号明細書は、吹き付け加工及びそれに続く還元酸、例えばＨＦ，ＨＣｌ又はＨＣｌとＨ₂ＳＯ₄でエッチングすることによるチタニウムインプラントの処理を記載する。

そのような組合せ処理に付された慣用のチタニウムインプラントは、骨中に挿入された後、約３ないし４ヶ月の治癒時間の間に安全に骨化し、それにより歯科インプラントと骨の間の永続的な結合をもたらす。

美的観点から、チタニウムインプラントは、しかしながら、それらは暗黒色を呈し、そ
のため自然な歯の色と不釣合いであるという欠点を有している。

対照的に、セラミック材料の色は、自然な歯の色と厳密に適合し得る。そのため、挿入後に、少なくとも目に見える部分がセラミック材料からなる歯科インプラントをもたらすための試みがなされてきた。

国際公開第０１／３４０５６号パンフレットは、顎骨に取り付け得る挿入部、及び移植後に、顎骨を超えて突き出す支持部からなる歯科インプラントを言及する。該文献は、少なくとも支持部がジルコニアセラミック製であるものを開示する。

独国特許出願公開第１９５３０９８１号明細書は、チタニウムインプラントに結合した歯の色をしたジルコニアセラミックを用いた既成のインプラント上構築物を言及する。

それらの色に関する有利な特性にも拘らず、歯科インプラントのためのセラミック材料の使用は、それらの低い疲労安定性により、また、従ってそれらの割れやすい傾向により制限されてきた。

国際公開第２００５／０２７７７１号パンフレットは、分散物が第一空隙率を有する基材上に適用される歯取り付け具の製造方法に関するが、前記分散物は第二空隙率を有する焼結されるセラミック層上に形成される。

欧州特許出願公開第０８７０４７８号明細書は、ジルコニアのような高強度材料のコアを有する歯保持部材に関するが、前記コアは化学的に及び／又は機械的に加工され得るセラミック材料でコーティングされる。

それぞれ、国際公開第２００５／０２７７７１号パンフレット及び欧州特許出願公開第０８７０４７８号明細書に記載されている歯取り付け具及び歯保持部材は、セラミックコーティングが簡単に欠け落ちるという欠点を有している。

高い機械強度を有するセラミック材料は、米国特許第６，１６５，９２５号明細書中に開示されている。米国特許第６，１６５，９２５号明細書は、人工器官の製造のための出発材料としての、焼結された半完成品の製造のための主に正方晶形態にあるイットリウムで安定化された酸化ジルコニウム（ジルコニア）に関する。

十分な機械的安定性を達成するために、米国特許第６，１６５，９２５号明細書中に開示されたジルコニアセラミックは、高密度でなければならない。前記高密度ジルコニアセラミックの表面は、クリーンカットで、極端に固く、基本的に細孔を有さない。そのようなジルコニアセラミック製の歯科インプラントは、従って、生体不活性であり、弱い骨統合的特性しか有さない。

同様の問題が、ヒドロキシアパタイトでコーティングされたジルコニア−アルミナ複合材料の骨結合能について報告するタケモト Ｍ．等（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２００６年、７８Ａ、６９３−７０１頁）において扱われている。

骨統合的なセラミック歯科インプラントを提供しようとする更なる試みが、研磨吹き付け後にリン酸、硫酸、塩酸又はそれらの混合物を用いる処理に付されたジルコニアセラミック製の歯科インプラントに関する欧州特許第１４５０７２２号明細書中に開示されている。

しかしながら、除去トルク値により判明した、欧州特許第１４５０７２２号明細書に従
うジルコニアインプラントの骨統合の程度は、慣用的に使用されるチタニウムインプラントに比べて低いことが示されている。移植後、ジルコニアインプラントの除去トルク値の初期増加が測定できたものの、一定期間の後、減少が観察された。対応する研究がグデハス（Ｇｕｄｅｈｕｓ），Ｈ．Ｔ．；Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇ ｄｅｓ Ｅｉｎｗａｃｈｓｖｅｒｈａｌｔｅｎｓ ｖｏｎ Ｚｉｒｋｏｎｉｕｍｄｉｏｘｉｄ−Ｉｍｐｌａｎｔａｔｅｎ ｉｎ ｄｉｅ Ｋｉｅｆｅｒｋｎｏｃｈｅｎｓｔｒｕｋｔｕｒ−Ｅｉｎｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｌｌｅ Ｓｔｕｄｉｅ ａｍ Ｍｉｎｉａｔｕｒｓｃｈｗｅｉｎ、ルードヴィッヒ−マキシミリアン大学学位論文、ミュンヘン、中で議論されている。
米国特許第６，１７４，１６７号明細書 独国特許出願公開第４０１２７３１号明細書 欧州特許出願公開第０３８８５７６号明細書 国際公開第０１／３４０５６号パンフレット 独国特許出願公開第１９５３０９８１号明細書 国際公開第２００５／０２７７７１号パンフレット 欧州特許出願公開第０８７０４７８号明細書 米国特許第６，１６５，９２５号明細書 欧州特許第１４５０７２２号明細書 リー（Ｌｉ）等．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２００２年、６０（２）、３２５−３３２頁 タケモト Ｍ．等．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２００６年、７８Ａ、６９３−７０１頁 グデハス（Ｇｕｄｅｈｕｓ），Ｈ．Ｔ．；Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇ ｄｅｓ Ｅｉｎｗａｃｈｓｖｅｒｈａｌｔｅｎｓ ｖｏｎ Ｚｉｒｋｏｎｉｕｍｄｉｏｘｉｄ−Ｉｍｐｌａｎｔａｔｅｎ ｉｎ ｄｉｅ Ｋｉｅｆｅｒｋｎｏｃｈｅｎｓｔｒｕｋｔｕｒ−Ｅｉｎｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｌｌｅ Ｓｔｕｄｉｅ ａｍ Ｍｉｎｉａｔｕｒｓｃｈｗｅｉｎ、ルードヴィッヒ−マキシミリアン大学学位論文、ミュンヘン

本発明の目的は、セラミック材料製の表面を有し且つ同時に高度に骨統合性である歯科インプラントを提供することである。

前記目的は、請求項１に従う歯科インプラントにより達成されている。好ましい態様は、従属請求項２ないし７に示される。

請求項１に従って、トポグラフィーはコア粗さ深さ（Ｃｏｒｅ Ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ Ｄｅｐｔｈ）Ｓ_kが１μｍ未満であることにより特定される。コア粗さ深さＳ_kは、３Ｄ特有の値である。

３Ｄ特有の値を用いてトポグラフィーの特徴付けをするための標準規格は存在しないものの、これらの値はそれぞれの２Ｄ特有の値からの単純な展開により誘導され得る。

２次元のために、粗さの深さの抑制を用いたフィルタリングのための別法は、結果としてＤＩＮ４７７６に準拠する粗さプロファイルを導く。ここでの定義は、３次元へ直接変換され得る。

特に、コア粗さ深さＳ_kは、２Ｄ特有のコア粗さ深さＲ_kとして、いわゆる物質比曲線（Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｒａｔｉｏ Ｃｕｒｖｅ）（“アボット曲線”としても知られている
）から誘導され得る。

アボット曲線は、表面の物質の高さ分布を示す。それは、表面の最高ピークより低い特定深さでの表面の物質部分の累積関数である。言い換えると、アボット曲線は、粗さプロファイルの深さの増加に伴う表面の物質部分の増加を記載する。最高ピークでは、物質部分は０％であり、一方、最深凹部（又は“谷”）では物質部分は１００％である。最小割線勾配、即ち、最も適合する特定の線は、アボット曲線を以下に示す３つの範囲に分離する：

ａ）コア粗さ深さＳ_k［μｍ］、即ち、粗さコアプロファイル（ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ ｃ
ｏｒｅ ｐｒｏｆｉｌｅ）の深さ、
ｂ）減少されたピーク高さ（ｒｅｄｕｃｅｄ Ｐｅａｋ Ｈｅｉｇｈｔ）Ｓ_pk［μｍ］、即ち、コア範囲からはみ出たピークの平均高さ、及び
ｃ）減少された溝深さ（ｒｅｄｕｃｅｄ Ｇｒｏｏｖｅ Ｄｅｐｔｈ）Ｓ_vk［μｍ］、即ち、コア範囲からはみ出た溝の平均深さ。

どのようにこれらの値をアボット曲線から導くかという考え方は、当業者に周知である。そのことは、２Ｄ特有のコア粗さ深さＲ_k、減少されたピーク高さＲ_pk及び減少された
溝深さＲ_vkが導かれる理想化されたアボット曲線を示す図１において更に説明される。これらのパラメーターは直接的に、３Ｄ特有のコア粗さ深さＳ_k、減少されたピーク高さＳ_pk及び減少された溝深さＳ_vkに変換し得る。

図１で示されるように、コア粗さ深さＲ_k又は、３次元での、Ｓ_kは、アボット曲線の最小割線勾配表示（ｍｉｎｉｍａｌ ｓｅｃａｎｔ ｓｌｏｐｅ ｗｉｎｄｏｗ）の端を介する線の右及び左切片間の垂直距離に相当する。最小割線勾配表示の位置は、２つの交点間の勾配が最小となるまでアボット曲線に沿って移動させることにより決定し得る。

トポグラフィーは更に、歪度Ｓ_skにより特定し得る。歪度は、表面の平均平面に関する表面の変化の対称性を測定する。高さ分布で対称形状を有するガウス表面は、歪度０を有する。顕著な平坦域と深い凹部を有する表面は、負の歪度を有する傾向にあるのに対し、標準を超えた多数のピークを有する表面は、正の歪度を有する傾向にある。

２次元におけるプロファイルのために、２Ｄ特有の歪度Ｒ_skはＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ４２８７に準拠して以下の式により特定される：
式中、Ｚ_nは、それぞれのピーク又は谷の、高さ又は深さをそれぞれ表し、
は表面の平均高さを表し、Ｒ_qは表面の標準偏差を表す。

３次元におけるトポグラフィーの歪度Ｓ_skを決定するために、前記式は以下のように変換される：
式中、Ｓ_qは、以下の式に従う表面の標準偏差を表す：
実施において、どのようにしてＳ_k及びＳ_sk値を決定するかの詳述は、以下の実施例の
項目２において示される。

様々なＳ_k及びＳ_sk値により特定される、様々なプロファイルの図解を図２中に示され
る表において示した。この表において、１番目の線で示されるプロファイルは正の歪度Ｓ_skを有し、２番目の線で示されるプロファイルは約０の歪度Ｓ_skを有し、３番目の線で示されるプロファイルは負の歪度Ｓ_skを有する。左欄において示されるプロファイルは、１μｍ未満の（低い）コア粗さ深さＳ_kを有し、右欄において示されるプロファイルは、１
μｍを超える（高い）コア粗さ深さＳ_kを有する。

本発明によると、トポグラフィーは１μｍ未満のコア粗さ深さＳ_kを有する。好ましく
は、コア粗さ深さＳ_kは、０．３μｍないし１μｍであり、より好ましくは、０．４μｍ
ないし１μｍである。

図２の１欄から判るように、そのようなトポグラフィーの主部分は、極端な値の範囲にある；高いピーク又は深い傷が、コアレベルに対して支配的である。そのような表面トポグラフィーを有する歯科インプラントは、高度に骨統合性であることが見出された。

本発明のトポグラフィーの歪度Ｓ_skは、好ましくは、以下の式（Ｉ）の範囲内にある。
式中、ｍは０ないし１を表し、好ましくは、約０．２５であり、より好ましくは、約０．１である。

より好ましくは、歪度Ｓ_skは、０未満であり、トポグラフィー中において深い溝が支配的であることを意味する。

深い溝を有する非対称的なトポグラフィーが高度に骨統合性であることが見出され、そのため、例えば、欧州特許第１４５０７２２号明細書において言及される絶対的な粗度値（Ｓ_a、Ｒ_max他）は無関係である。

本発明のトポグラフィーのＳ_k及びＳ_sk値は、その骨統合的特性が詳細に研究されてい
る市販で入手可能なインプラントのトポグラフィーとは非常に異なる。そのため、本発明の歯科インプラントの全く異なるトポグラフィーが骨統合性であることは非常に驚きであ
る。

本発明の歯科インプラントは、少なくとも７０℃の温度で、フッ化水素酸を含むエッチング溶液により、セラミック材料製の表面をエッチングし、それによりセラミック材料から個々の粒又は粒の凝集物を除去することにより製造し得る。

本発明の好ましい態様によると、セラミック材料は、約０．１μｍないし約０．６μｍの平均粒径を有する。上述のエッチングに従うこの材料の処理は、特別に高い骨統合的特性を有する表面トポグラフィをもたらす。

用語“セラミック材料”は、ジルコニア、アルミナ、シリカ又はそれらの混合物をベースとし、所望により更なる成分を含むセラミックのような、あらゆるタイプのセラミックを含む。好ましくは、セラミック材料は、ジルコニア、より好ましくは、イットリア安定化ジルコニアをベースとする。望ましい骨統合的特性が得られることは別として、この材料は、高い破壊靭性及び曲げ強度の更なる利点を有している。

イットリア安定化ジルコニアセラミックの例は、外科用インプラントの材料としての使用のための、イットリア安定化正方晶ジルコニア（イットリア正方晶ジルコニア多結晶類、Ｙ−ＴＺＰ）をベースとする生体適合性で生体安定性の骨代用セラミック材料の性質を特定し及び対応する試験方法を特定する、国際標準規格ＡＳＴＭ Ｆ １８７３及びＩＳＯ １３３５６により記載されている。

イットリア安定化ジルコニアの特定の例は、スイス国、メトキシット アーゲー（Ｍｅｔｏｘｉｔ ＡＧ）から入手可能なＺｒＯ₂−ＴＺＰ／ＴＺＰ−Ａ Ｂｉｏ−ＨＩＰ（登
録商標）（ＺｒＯ₂）バイオセラミック及びドイツ国、プロヒンゲン、セラムテック ア
ーゲー（ＣｅｒａｍＴｅｃ ＡＧ）から入手可能なジオロックス（登録商標：ＺＩＯＬＯＸ）である。両材料共に、特別に高い機械安定性及び強度を、特に、熱間静水圧プレスにより又は熱間静水圧緻密化に続く焼結により製造された場合、提示する。ＺｒＯ₂−ＴＺ
Ｐ／ＴＺＰ−Ａ Ｂｉｏ−ＨＩＰ（登録商標）（ＺｒＯ₂）バイオセラミックの詳細な記
載は、米国特許第６，１６５，９２５号明細書中になされているが、その開示は参照としてここに組み込まれる。

特に、イットリア安定化ジルコニアの組成は、約４．５ないし約５．５質量％のＹ₂Ｏ₃及び約５質量％未満のＨｆＯ₂を含み、ＺｒＯ₂、Ｙ₂Ｏ₃及びＨｆＯ₂の総量が約９９．０
質量％を超える。

共沈がジルコニアマトリックス中にイットリアを均一に分散させるための最も一般的な方法である。ハベルコ（Ｈａｂｅｒｋｏ）Ｋ．，シースラ（Ｃｉｅｓｌａ）Ａ．，及びプロン（Ｐｒｏｎ）Ａ．，Ｃｅｒａｍｕｒｇｉａ Ｉｎｔ．１（１９７５）１１１によって記載されているように、沈殿、焼成工程が開始される前に、イットリアの安定化量が、イットリア塩として精製されたジルコニウム塩に添加される。さもなくば、ジルコニアはイットリア−コーティングにより安定化され得る。バーガー（Ｂｕｒｇｅｒ），Ｗ．，リヒター（Ｒｉｃｈｔｅｒ），Ｈ．Ｇ．，ピコーニ（Ｐｉｃｏｎｉ），Ｃ．，バッテローニ（Ｖａｔｔｅｒｏｎｉ），Ｒ．，シッタディーニ（Ｃｉｔｔａｄｉｎｉ），Ａ．，ボッカラーリ（Ｂｏｃｃａｌａｒｉ），Ｍ．，Ｎｅｗ Ｙ−ＴＺＰ ｐｏｗｄｅｒｓ ｆｏｒ ｍｅｄｉｃａｌ ｇｒａｄｅ ｚｉｒｃｏｎｉａ．Ｊ Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｍａｔｅｒ．Ｍｅｄ．１９９７，８（２），１１３−１１８によって記載されているように、これは焼結の間に動力学的に粉末中に分布する粉末におけるイットリア濃度の半径方向の勾配を引き起こす。

上述のエッチングに先立って、肉眼で見える粗さが、サンドブラスティング、研削及び／又は射出成形技術によって歯科インプラントのセラミック表面にもたらされることが更に好ましい。そのようにして、特に良好な骨統合的特性を有する歯科インプラントが得られる。

サンドブラスティングは、一般に１ないし１２バール、好ましくは４ないし１０バールの圧力を用いて遂行される。大幅に改善された肉眼で見える粗さは、炭化ホウ素のような硬質材料を用いた場合に達成される。更に好ましい態様において、２５０ないし５００μｍの平均直径を有するＡｌ₂Ｏ₃粒子が使用される。

サンドブラスティングの代替として、肉眼で見える粗さはまた、射出成形技術によりもたらされ得る。射出成形技術は当業者に既知であり、例えば、米国特許出願公開第２００４／００２９０７５号明細書中に記載されているが、その内容は参照としてここに組み込まれる。これらの技術に従って、空洞を有する鋳型が使用されるが、前記空洞は、成形されたインプラントの肉眼で見える粗さに相当する。鋳型の空洞は、射出成形後の縮小を考慮して、もたらされるピークに比して僅かに大きい。鋳型自身が、鋳型の内面に空洞又は構造化表面を作るためにサンドブラスティング、陽極酸化、レーザーにより及び／又は腐食技術により処理され得る。

射出成形技術は、この加工の間、セラミック材料中で相変態が起きず、そのため、改善された機械特性を有するという利点を有する。更に、射出成形による歯科インプラントの製造は、肉眼で見える粗さをもたらす更なる工程を回避し、そのため迅速である。加えて、優れた再現性を有し、そして、サンドブラスティングからの粒子の混入が無い。

研磨又は研削により、肉眼で見える粗さをもたらすことがまた、考えられる。この目的のために、所定の粒径を有する研磨又は研削機器が、表面の所望の肉眼で見える粗さを保障するために使用される。

表面トポグラフィーの微細構造の製造のために、上述のエッチング溶液が、濃フッ化水素酸を少なくとも５０体積％、より好ましくは、少なくとも８０体積％含むことが更に好ましい。このエッチング溶液を用いるエッチングは、比較的短いエッチング時間の後、処理された全ての表面にわたって均一のトポグラフィーをもたらす。

エッチング溶液は、リン酸、硝酸、フッ化アンモニウム、硫酸、過酸化水素及び臭化水素酸からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を更に含み得る。好ましくは、エッチング溶液は、最大で５０体積％の量の硫酸を含む。

エッチング時間は、使用されるエッチング溶液に非常に依存し、典型的には、約１０秒ないし約１２０分の範囲である。エッチング時間は、好ましくは、約１分ないし約６０分であり、より好ましくは、約２０分ないし約４０分であり、最も好ましくは、約３０分である。

好ましくは、エッチングに続いて歯科インプラントが洗浄されるが、該洗浄は、それに引き続く以下の単工程又は複数工程
ｃ）歯科インプラントをＮａＣｌ溶液ですすぎ、及び／又は
ｄ）歯科インプラントを脱イオン水ですすぐ
を含む。

洗浄工程の性能は、超音波を使用することにより改善し得る。それにより、表面に軽く接着している、粒子、粒子凝集体又は反応生成物が効果的に除去される。

一般に、本発明の歯科インプラントは、顎骨内にインプラントを固定するための固定部及び人工組立構造物を受けるための取り付け部を含む、１パート又は２パート歯科インプラントである。
２パート方式は、本技術分野において既知である。それらは、歯肉縁下的に又は歯肉通過的にの何れかで挿入され得る。

前記（閉鎖された）歯肉縁下の方式によると、歯科インプラントの固定部は、骨頂上部まで埋め込まれ、それにより粘膜骨膜カバーがインプラントの上で見られ得る。主要な治癒期の終わりに、取り付け部及び所望のブリッジ又はクラウンがその後、２回目の手術において適用される。

前記（開放された）歯肉通過の方式によると、歯科インプラントの固定部は、粘膜レベルで骨頂上部の約３ｍｍまでめり込み、そのため、２回目の手術を回避する。傷の端は、インプラント歯頸部に直接適合され得、それにより、インプラントに対する主要な軟組織の閉鎖を達成する。その後、所望のブリッジ又はクラウンがインプラントの取り付け部上に、一般的には、中間橋脚歯を使用して、ねじで締められるか又はセメントで固定される。

歯肉通過的に適用される歯科インプラントが好ましい。こうしたインプラントを移植する場合、治癒過程間の軟組織の付着は、被覆した粘膜を用いて治す方式で生じるような２回目の手術により妨げられない。

例えば、本発明の歯科インプラントは２パートの、商標名“Ｓｔｒａｕｍａｎｎ Ｄｅｎｔａｌ Ｉｍｐｌａｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ”で、バーゼル／スイス国の、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｓｔｒａｕｍａｎｎ ＡＧにより市販されているチタニウムインプラントに類似する、歯肉通過的に適用されるインプラントであり得る。

前記２パート歯科インプラントは、好ましくは、同じセラミック材料からなる固定部及び取り付け部を有する。従って、固定部及び取り付け部は、同じ熱膨張係数を有し、それらを緊密に適合させ、それらの間の隙間の形成を回避することを可能にする。

さもなくば、本発明の歯科インプラントはまた、１パート歯科インプラントであり得る。１パート歯科インプラントの機械的安定性は、一般的に多パート方式のものよりも高い。使用されるセラミック材料の高い強度と相まって、本発明の１パート歯科インプラントは、そのため特別に高い機械的安定性を有する。１パート歯科インプラントは、隙間が無く、そのため歯根膜炎や歯肉炎を引き起こし得る細菌の形成のための開始点が無いという更なる利点を有する。

本発明の歯科インプラントは直接研磨できるが、それは単純な方法で取り付けられる更なる部材に適合させることを可能にする。

本発明の歯科インプラントは全体がセラミック材料製であるか、或いは、金属、例えば、チタニウム又はその合金のような別の材料又は別のセラミック材料製のコアを有し得る。

本発明は、全ての表面がセラミック材料製の歯科インプラント及び表面の一部だけがセラミック材料製の歯科インプラントを包含する。

同様に、本発明は、表面の一部だけが本発明に従うトポグラフィーを有する歯科インプ
ラントを包含する。例えば、本発明の歯科インプラントは、固定部表面の骨組織との接触領域のみが本発明に従うトポグラフィーを有するインプラントであり得る。同様に、軟組織に接触しているインプラント表面の領域のみが本発明に従うトポグラフィーを有し得る。軟組織接触領域が本発明に従うトポグラフィーを有する歯科インプラントを用いた場合、血液凝固が安定化され、それは、更に治癒過程を加速することが見出された。本発明の更なる態様において、骨接触領域及び軟組織接触領域の両方が、そのように、本発明に従うトポグラフィーを有し得る。

ねじ切り部を含む固着部が更に好ましい。それにより、インプラントは必要とする１次安定性を伴って移植でき、そのため、移植に続いて直接的に主要な処置が、暫定措置を適用することにより可能となる。ねじ切り部の表面は、好ましくは、骨統合性を増大するために、本発明に従うトポグラフィーを有する。

１．イットリア安定化ジルコニアセラミック製の表面のエッチング
実施例１ないし１１のために、バーガー（Ｂｕｒｇｅｒ），Ｗ．等、Ｎｅｗ Ｙ−ＴＺＰ ｐｏｗｄｅｒ ｆｏｒ ｍｅｄｉｃａｌ ｇｒａｄｅ ｚｉｒｃｏｎｉａ．Ｊ Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｍａｔｅｒ．Ｍｅｄ．１９９７年、８（２）、１１３−１１８頁により記載された、イットリア安定化ジルコニアセラミック製の、直径１５ｍｍ及び厚さ２ｍｍである円板の形状を有する高密度焼結体が、低射出成形及びそれに続く熱間静水圧プレスにより製造された。該材料は、ＡＳＴＭ Ｆ １８７３及びＩＳＯ １３３５６の規定の範囲内にあり、更に、約０．１μｍないし約０．３μｍの平均粒子径により特定された。

前記焼結体を製造するために鋳型が使用されるが、該鋳型は所望により、該鋳型の内面上に目に見える粗さ（又は“マクロ粗さ”）を得るために腐食技術により処理されている。使用される腐食パラメーターに依存して、顕著な又は顕著でないマクロ粗さが、そのようにして、焼結体の表面にもたらされる。さもなくば、顕著なマクロ粗さはまた、Ａｌ₂
Ｏ₃を用いる、６バールの圧力及び平均作業距離２ｃｍでの前記焼結体のサンドブラステ
ィングにより得られ得る。表面にマクロ粗さをもたらすための腐食技術及びサンドブラスティング技術はどちらも当業者に既知である。
実施例１ないし７及び１０ないし１１に従う焼結体は、その後、所定のエッチング温度及び所定のエッチング時間、テフロン（登録商標）容器中のエッチング溶液へ添加された。それらはその後、超音波装置中で５分間、脱イオン水及び／又はＮａＣｌ溶液（２００ｍＭ）で直ちにすすがれ、続いて窒素下又は熱風で乾燥された。
比較実施例８及び９はエッチング溶液に添加しなかった。
実施例１ないし１１の詳細を表１に示した。

実施例１ないし９のために、上記処理により得られた表面構造を図３ないし１１に示したが、ここで、
図３は、２種の異なった倍率レベルでの実施例１に従う処理の結果生じた表面のＳＥＭ写真であり、該ＳＥＭ写真中の目盛りは、それぞれ２０μｍ（上）及び５μｍ(下)に対応し；
図４は、２種の異なった倍率レベルでの実施例２に従う処理の結果生じた表面のＳＥＭ写真であり、該ＳＥＭ写真中の目盛りは、それぞれ２０μｍ（上）及び５μｍ(下)に対応し；
図５は、２種の異なった倍率レベルでの実施例３に従う処理の結果生じた表面のＳＥＭ写真であり、該ＳＥＭ写真中の目盛りは、それぞれ２０μｍ（上）及び５μｍ(下)に対応し；
図６は、２種の異なった倍率レベルでの実施例４に従う処理の結果生じた表面のＳＥＭ写真であり、該ＳＥＭ写真中の目盛りは、それぞれ２０μｍ（上）及び５μｍ(下)に対応し；
図７は、２種の異なった倍率レベルでの実施例５に従う処理の結果生じた表面のＳＥＭ写真であり、該ＳＥＭ写真中の目盛りは、それぞれ２０μｍ（上）及び５μｍ(下)に対応し
；
図８は、２種の異なった倍率レベルでの実施例６に従う処理の結果生じた表面のＳＥＭ写真であり、該ＳＥＭ写真中の目盛りは、それぞれ２０μｍ（上）及び５μｍ(下)に対応し；
図９は、２種の異なった倍率レベルでの実施例７に従う処理の結果生じた表面のＳＥＭ写真であり、該ＳＥＭ写真中の目盛りは、それぞれ２０μｍ（上）及び５μｍ(下)に対応し；
図１０は、２種の異なった倍率レベルでの実施例８に対応する表面のＳＥＭ写真であり、該ＳＥＭ写真中の目盛りは、それぞれ５０μｍ（上）及び２０μｍ(下)に対応し；及び
図１１は、２種の異なった倍率レベルでの実施例９に対応する表面のＳＥＭ写真であり、該ＳＥＭ写真中の目盛りは、それぞれ５０μｍ（上）及び２０μｍ(下)に対応する。

図３ないし９から判るように、イットリア安定化ジルコニアセラミック製の表面の、本発明に従うエッチングはクレーター様の構造を有する表面をもたらした。この表面は高度に骨統合性であった。

類似の構造は他のイットリア安定化ジルコニアセラミックをエッチングすることにより得られた。更なる例において、スイス国、メトキシット アーゲー（Ｍｅｔｏｘｉｔ ＡＧ）から入手可能なＺｒＯ₂−ＴＺＰ／ＴＺＰ−Ａ Ｂｉｏ−ＨＩＰ（登録商標）（Ｚｒ
Ｏ₂）バイオセラミック製の円板を、エッチング溶液として５０体積％の濃フッ化水素酸
（ＨＦ）及び５０体積％の濃リン酸の混合物を用いて、エッチング時間約２０ないし約６０秒及びエッチング温度１０６℃で、エッチングした。得られた表面のＳＥＭ写真を、図１２に示したが、該ＳＥＭ写真において目盛は５μｍに対応する。

２．表面トポグラフィーを特徴付けるパラメーター
実施例１ないし１１のために、表面のトポグラフィーが、３次元トポグラフィーパラメーターＳ_k及びＳ_skを計算するために、７７０μｍ×７７０μｍの領域に亘って共焦点３
Ｄ白色光顕微鏡（μＳｕｒｆ、ナノフォーカス アーゲー（ＮａｎｏＦｏｃｕｓ ＡＧ）、オーバーハウゼン、ドイツ国）を用いて定量的に試験された。該顕微鏡の方位分解能は、１．５μｍ（５１２×５１２ピクセル）であった。

具体的な測定パラメーターは以下の通り：
測定範囲：７７０μｍ×７７０μｍ
絞り：５０％
照明：最大強度 Ｘｅ−ランプ
対象：２０×
駆動：圧電
ステップサイズ：０．６μｍ
アルゴリズム：平均／高速

セラミックサンプルは約２０ｎｍの厚さを有するＡｕ／Ｐｄ層でコーティングした。この目的のため、スパッタコーター（ＳＣＤ ０５０；ＢＡＬ−ＴＥＣ ＡＧ、リヒテンシュタイン）を使用した。設定は以下の通り：

コーティング距離：５０ｍｍ
排気：４×１０^-1ｍバールまで
すすぎ：アルゴン使用
電流：６５ｍＡ
時間：５５秒
これらの設定により、約２０ｎｍの厚さを有するＡｕ／Ｐｄ層が得られた。

３Ｄ特有の歪度Ｓ_sk及びコア粗さ深さＳ_kが、１０μｍのカットオフ波長を有するガウ
スフィルタを用いて算出された。コア粗さ深さとその関連パラメーターを解析するために使用されたガウスフィルタは、ＩＳＯ １３ ５６５ 第１部（ＤＩＮ ４７７６）中に記載された特定のフィルタである。カットオフ波長λ_cは、ＤＩＮ ４７６８によれば、
前記フィルタにより粗さ５０％及び波形５０％に分離される洞性波の波長として定義される。

粗さパラメーターＳ_k及びＳ_skの計算は、ＷｉｎＳＡＭソフトウェア（エアランゲン大
学、ドイツ国）により実施された。
ＷｉｎＳＡＭソフトウェアの詳細：
ウィンドウズ（Ｗｉｎｄｏｗｓ）表面解析モジュール；バージョン２．６、エアランゲン大学、ドイツ国；“ポリノム（Ｐｏｌｙｎｏｍ）３．グレード、ＭＡ−ガウスフィルタ
７ポイント＝カットオフ（１０×１０μｍ²）；ＫＦＬ−解析 振幅量 １０ｎｍ”

フィルタは波形と粗さへの分離を生じた。従って、この派生物（ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）及び、従って、決定された粗さパラメーターも、選択されたカットオフ波長λ_cに依存し
た。Ｓ_k及びＳ_sk値を決定するために、上記で示したように、カットオフ波長λ_cを１０μｍに設定した。

結果を図１３の図表中に示したが、ここで、実施例１ないし１１のＳ_sk値及びＳ_k値は
点別に提示される。

対照として、市販で入手可能なインプラント、ドイツ国、ジッテリオン ゲーエムベーハー（Ｚｉｔｅｒｉｏｎ ＧｍｂＨ）のｚ−ｚｉｔ（登録商標）（実施例１２）、ドイツ国、ｚ−システムズ（ｚ−Ｓｙｓｔｅｍｓ）ＡＧのＺ−Ｌｏｃｋ（登録商標）（実施例１３）、ドイツ国、ブレデントメディカル（Ｂｒｅｄｅｎｔ ｍｅｄｉｃａｌ）ＧｍｂＨのＷｈｉｔｅ Ｓｋｙ（登録商標）（実施例１４）及びスイス国ストラウマン（Ｓｔｒａｕｍａｎｎ）のＴｉ−ＳＬＡｃｔｉｖｅ（登録商標）（実施例１５）のＳ_k及びＳ_sk値もま
た、上述の方法に従って決定された。

図１３から判るように、本発明の方法に従って得られた実施例１ないし７及び１０ないし１１の表面トポグラフィーは、約０．４μｍないし約１μｍのコア粗さ深さＳ_kを有し
た。これらの実施例において、歪度Ｓ_skは０未満であった。図１３はまた、本発明に従って得られた表面トポグラフィーが市販で入手可能なインプラント、特に、１μｍよりも顕著に高いコア粗さ深さＳ_kを有するＳＬＡｃｔｉｖｅ（登録商標）の表面トポグラフィー
とは全く異なることを明確に示した。

３．インビトロ細胞試験
インビトロ細胞試験を、その成熟骨芽細胞へ分化する能力のため、ヒト骨肉種細胞株 ＭＧ−６３を用いて行った。該細胞株を、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；スイス国、シグマ（Ｓｉｇｍａ）から入手可能）、ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（１００×；スイス国、シグマ（Ｓｉｇｍａ）から入手可能）及びＦＢＳの混合物中で培養した。

実施例１，２，７，９及び１５に従った円板の各々に、約９０００個の細胞を載せた。

ビタミンＤ３を含む培地中において各円板を培養した後、それらを除去し、１ｍＬのＰＢＳ（室温）で洗浄した。ＲＴＬ−緩衝液（＋β−メルカプトエタノール）３５０μＬを各円板に添加し、２ないし３分間培養した。

同時に円板の表面の上をピペットの先端で引っかく（全ての細胞を除去するために）ことによりＲＴＬ緩衝液を除去し、ＲＮＡ抽出まで−２５℃で凍結した。

ＱＩＡＧＥＮ−Ｋｉｔ ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｃｒｏ Ｋｉｔ（登録商標）を用いてＲＮＡを単離した。その後、ｃＤＮＡが産生され、骨形成過程に関与することが知られている、オステオカルシン、オステオネクチン及びＴＧＦβの発現が“リアルタイムＰＣＲ”により解析された。対照遺伝子として、１８Ｓ ｒＲＮＡが使用された。オステオカルシン、オステオネクチン及びＴＧＦβは、骨形成過程のための好適な生化学マーカーとして知られている。

各マーカーの相対発現量（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｆｏｌｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）の計算のために、Ｌｉｖａｋ法又は２^-△△Ct法を用いた。この方法は、標的遺伝子及び対照
遺伝子が１００％（増幅率２に相当する）に近接する効率で増幅されるという仮定に基づいている。Ｌｉｖａｋ法は、
（式中、Ｅは反応の効率を表す。）で表現される。

標的遺伝子のスレッシュホールドサイクル（ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｃｙｃｌｅ）（Ｃｔ）が試験サンプル及びキャリブレーターサンプルのために対照遺伝子に標準化された。対照遺伝子として、１８Ｓ ｔＲＮＡを使用し、キャリブレーターサンプルとして、実施例９の円板上で培養された細胞を使用した。

試験サンプルのΔＣｔは以下のように特定される：
ここで、キャリブレーターのΔＣｔは以下のように定義される：
試験サンプルのΔＣｔがキャリブレーターのΔＣｔに標準化され、結果としてΔΔＣｔが生じる：
そして標準化発現比は、以下の式で計算された：
実施例９に対する実施例１，２，７及び１５におけるオステオカルシン及びＴＧＦβの発現量（ｆｏｌｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）を図１４に示した。図１４から判るように、本発明に従って処理された全てのサンプルは、比較実施例９よりもオステオカルシン及びＴＧＦβの高い発現を示した。このことは、本発明に従って処理された試験例が改善された骨統合的特性を有するという発見を実証した。より高いオステオカルシン及びＴＧＦβの発現がまた、高い骨統合的特性が周知であるＴｉ−ＳＬＡｃｔｉｖｅ（登録商標）に関する実施例１５においても観察された。

実施例２は、そのオステオネクチンの発現について更に分析された。図１５に示されたように、実施例２は、比較実施例９及び実施例１５（Ｔｉ−ＳＬＡｃｔｉｖｅ（登録商標））の両方よりも優れたオステオネクチンの発現を示した。

２Ｄ特有のコア粗さ深さＲ_k、減少されたピーク高さＲ_pk及び減少された溝深さＲ_vkが導かれる理想化されたアボット曲線を示す。 様々なＳ_k及びＳ_sk値により特定される、様々なプロファイルの図解を示す。 図３は、２種の異なった倍率レベルでの実施例１に従う処理の結果生じた表面のＳＥＭ写真であり、該ＳＥＭ写真中の目盛りは、それぞれ２０μｍ（上）及び５μｍ(下)に対応する。 図４は、２種の異なった倍率レベルでの実施例２に従う処理の結果生じた表面のＳＥＭ写真であり、該ＳＥＭ写真中の目盛りは、それぞれ２０μｍ（上）及び５μｍ(下)に対応する。 図５は、２種の異なった倍率レベルでの実施例３に従う処理の結果生じた表面のＳＥＭ写真であり、該ＳＥＭ写真中の目盛りは、それぞれ２０μｍ（上）及び５μｍ(下)に対応する。 図６は、２種の異なった倍率レベルでの実施例４に従う処理の結果生じた表面のＳＥＭ写真であり、該ＳＥＭ写真中の目盛りは、それぞれ２０μｍ（上）及び５μｍ(下)に対応する。 図７は、２種の異なった倍率レベルでの実施例５に従う処理の結果生じた表面のＳＥＭ写真であり、該ＳＥＭ写真中の目盛りは、それぞれ２０μｍ（上）及び５μｍ(下)に対応する。 図８は、２種の異なった倍率レベルでの実施例６に従う処理の結果生じた表面のＳＥＭ写真であり、該ＳＥＭ写真中の目盛りは、それぞれ２０μｍ（上）及び５μｍ(下)に対応する。 図９は、２種の異なった倍率レベルでの実施例７に従う処理の結果生じた表面のＳＥＭ写真であり、該ＳＥＭ写真中の目盛りは、それぞれ２０μｍ（上）及び５μｍ(下)に対応する。 図１０は、２種の異なった倍率レベルでの実施例８に対応する表面のＳＥＭ写真であり、該ＳＥＭ写真中の目盛りは、それぞれ５０μｍ（上）及び２０μｍ(下)に対応する。 図１１は、２種の異なった倍率レベルでの実施例９に対応する表面のＳＥＭ写真であり、該ＳＥＭ写真中の目盛りは、それぞれ５０μｍ（上）及び２０μｍ(下)に対応する。 スイス国、メトキシット アーゲー（Ｍｅｔｏｘｉｔ ＡＧ）から入手可能なＺｒＯ₂−ＴＺＰ／ＴＺＰ−Ａ Ｂｉｏ−ＨＩＰ（登録商標）（ＺｒＯ₂）バイオセラミック製の円板を、エッチング溶液として５０体積％の濃フッ化水素酸（ＨＦ）及び５０体積％の濃リン酸の混合物を用いて、エッチング時間約２０ないし約６０秒及びエッチング温度１０６℃で、エッチングして得られた表面のＳＥＭ写真を示す。 実施例１ないし１１のＳ_sk値及びＳ_k値が点別に提示された図表である。 実施例９に対する実施例１，２，７及び１５におけるオステオカルシン及びＴＧＦβの発現量（ｆｏｌｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）を示した図である。 実施例２が比較実施例９及び実施例１５（Ｔｉ−ＳＬＡｃｔｉｖｅ（登録商標））の両方よりも優れたオステオネクチンの発現を示す図である。

Claims (7)

1. セラミック材料製の表面を有する歯科インプラントであって、前記表面が１μｍ未満のコア粗さ深さ（ＣｏｒｅＲｏｕｇｈｎｅｓｓ Ｄｅｐｔｈ）Ｓ_ｋにより規定されるトポグラ
   フィーを有し、該トポグラフィーの歪度Ｓ _ｓｋ が０未満であることを特徴とする歯科インプラント。
2. 前記コア粗さ深さが０．４μｍないし１μｍである請求項１記載の歯科インプラント。
3. 前記セラミック材料が０．１μｍないし０．６μｍの平均粒径を有する請求項１又は請求項２に記載の歯科インプラント。
4. 前記セラミック材料がジルコニアをベースとするところの請求項１ないし請求項３の何れか１項に記載の歯科インプラント。
5. 前記セラミック材料がイットリア安定化ジルコニアである請求項１ないし請求項４の何れか１項に記載の歯科インプラント。
6. 前記イットリア安定化ジルコニアの組成は４．５ないし５．５質量％のＹ_２Ｏ_３及び５質量％未満のＨｆＯ_２を含み、ＺｒＯ_２、Ｙ_２Ｏ_３及びＨｆＯ_２の総量が９９質量％を超えるところの請求項５記載の歯科インプラント。
7. 前記歯科インプラントが、１パート歯科インプラント（ｏｎｅ−ｐａｒｔｄｅｎｔａｌ
   ｉｍｐｌａｎｔ）である請求項１ないし請求項６の何れか１項に記載の歯科インプラント。