JP5274464B2 - Tnfスーパーファミリー融合タンパク質 - Google Patents
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Description
TNSFサイトカイン、例えばCD95リガンド(CD95L)の三量体化は、効率的な受容体結合及び活性を要求することが公知である。しかしながら、TNFスーパーファミリーサイトカインの三量体複合体は、組換え単量体単位からの製造が難しい。
本発明は、
(i)TNF−スーパーファミリーサイトカイン又はそれらの受容体結合ドメイン、
(ii)構成成分(i)と(iii)との間の可撓性リンカー要素、及び
(iii)フィブリチン(fibritin)三量体化ドメイン
を含有する融合タンパク質に関する。
図1:A)ストレプタクチンアフィニティー精製hs95L−AT4のSEC分析:固定化ストレプタクチンからデスチオビオチンによって溶離されたアフィニティー精製タンパク質を、Superdex200カラム上に置いた。SEC作業のタンパク質溶離分布を、OD280で測定した。それぞれのhs95L−AT4のピークの保持体積及び画分数を示す。
B)SDS−PAGE銀染色によるhs95L−AT4のSEC画分の分析:Aにおいて示されたSEC画分を、SDS−PAGEによって分離し、そして次に銀染色によって分析した。画分数及び標準タンパク質の分子量(kDa)を示す。
精製されたhs95L−AT4の見かけの分子量を、ゲル濾過標準タンパク質(Bio−Rad GmbH、Muenchen、Germany)でのSuperdex200カラムの較正をもとに決定した。較正標準の溶離体積を、それぞれの分子量の対数と対照してプロットして、較正曲線を作成した。hs95L−AT4の見かけのMwは、それぞれの溶離体積13.85mlに基づいて算出された。表は、SEC分析の結果を要約する。
hs95L−AT4を、APG101の種々の量で30分間インキュベートし、Jurkat細胞に添加し、そして次にアポトーシスを、カスパーゼ活性の分析によって測定した。グラフは、hsCD95−AT4誘発性アポトーシスに対して投与量に依存するAPG101の拮抗作用を示す。
B)SDS−PAGE銀染色によるSEC画分の分析:Aにおいて示されたSEC画分を、SDS−PAGEによって分離し、そして次に銀染色によって分析した。画分数及び標準タンパク質の分子量(kDa)を示す。
C)Jurkat細胞においてアポトーシスを誘発するSEC画分の電位によるhs95L−A69のSEC画分(Aで示される)の分析。SEC画分のタンパク質含量は、カスパーゼ活性を誘発するそれらの能力と合致する。
B)SDS−PAGE銀染色によるhsTRAIL−AT4のSEC画分の分析:Aにおいて示されたSEC画分を、SDS−PAGEによって分離し、そして次に銀染色によって分析した。画分数及び標準タンパク質の分子量(kDa)を示す。
C)Jurkat細胞においてアポトーシスを誘発するSEC画分の電位によるhsTRAIL−AT4のSEC画分(Aで示される)の分析。SEC画分のタンパク質含量は、カスパーゼ活性を誘発するそれらの能力と合致する。
従って、本発明は、
(i)TNF−スーパーファミリーサイトカイン又はそれらの受容体結合ドメイン、
(ii)構成成分(i)と(iii)との間の可撓性リンカー要素、及び
(iii)フィブリチン三量体化ドメイン
を含有する融合タンパク質に関する。
1.融合タンパク質の製造
次において、本発明の組換えタンパク質の基本的な構造を、ヒトのCD95リガンドの受容体結合ドメインのための例として示す。
A)アミノ酸Met1〜Gly20
アミノ酸Gly20とGlu21との間のシグナルペプチダーゼ開裂部位を呈する、IgKappa−シグナルペプチド
B)アミノ酸Glu21〜Leu160
ヒトCD95リガンドの受容体結合ドメイン(CD95L;配列番号30の142〜281のアミノ酸)
C)アミノ酸Gly161〜Ser171
CD95Lと三量体化ドメインとの間の30Åまでの距離を提供する可撓性リンカー要素
D)アミノ酸Gly172〜Leu198
バクテリオファージT4−フィブリチンの三量体化ドメイン(配列番号23の458〜484のアミノ酸)
E)アミノ酸Ser199〜Lys222
6xHis−StrepタグIIモチーフを有する可撓性成分。
合成遺伝子を、好適な宿主細胞、例えば昆虫細胞又は哺乳動物細胞中で発現するためのそのコドン使用頻度を考慮して最適化してよい。
前記の合成遺伝子を、Cpo−I/Hind−III加水分解によって導入プラスミドから切除し、かつ好適なベクター中にクローンを作る。
a)hs95L−AT4のクローニング、発現及び精製
10%FBS、100unit/mlペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシンで補足したDMEM+GlutaMAX(GibCo)中で成長させたHek293T細胞を、hs95L−AT4のための発現カセットを含むプラスミドで瞬間的に形質移入した。組換えhs95L−AT4を含む細胞培養液の上清を、形質移入の3日後に回収し、そして300gで遠心分離して、引き続き0.22μmの滅菌フィルターを通して濾過することによって不純物を除去した。アフィニティー精製のために、ストレプタクチンセファロースを、カラム(ゲル層1ml)へ充填し、15mlの緩衝液W(100mMトリス−HCl、150mM NaCl pH8.0)で平衡化し、そして細胞培養液の上清を、4ml/minの流速で該カラムに適用した。続いて、該カラムを、15mlの緩衝液Wで洗浄し、そして結合したhs95L−AT4を、7x1mlの緩衝液E(100mMトリス−HCl、150mM NaCl、2.5mMデスチオビオチン pH8.0)の添加によって段階的に溶離した。溶離液の画分のタンパク質量を定量化し、そしてピークの画分を、限界濾過によって濃縮して、さらにサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって精製した。
hs95L−A69−及びTRAIL−AT4−構成体のアミノ酸配列(配列番号19及び配列番号20)を、逆翻訳し、そしてそれらのコドン使用頻度を、哺乳動物の細胞を基礎とした発現のために最適化した。遺伝子合成を、ENTELECHON GmbH(Regensburg、Germany)によって行った。
Jurkat A3の永久T細胞株での細胞アッセイを、種々のCD95リガンド(CD95L)構成体の活性を含むアポトーシスを決定するために使用した。Jurkat細胞を、フラスコ中で、10%FBS、100unit/mlペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシンで補足させたRPMI 1640培地+GlutaMax(GibCo)で育てた。アッセイの前に、100000個の細胞を、96−ウェル微量定量プレート中へウェル毎に播いた。ウェルへCD95Lを種々の濃度で添加し、続いて37℃で3時間インキュベートした。細胞を、溶解緩衝液(250mM HEPES、50mM MgCI2、10mM EGTA、5%Triton−x−100、100mM DTT、10mM AEBSF、pH7.5)を添加することによって溶解し、そしてプレートを30分間氷上に置いた。アポトーシスは、カスパーゼ3及びカスパーゼ7の増強させた活性によって平行する。従って、特定のカスパーゼ3/7基質Ac−DEVD−AFC(Biomol)の開裂を、アポトーシスの限界を決定するために使用した。実際に、カスパーゼ活性は、ヨウ化プロピジウム及びHoechst−33342での細胞の染色後に形態学的に決定されたアポトーシスの細胞の百分率と関係がある。カスパーゼ活性のアッセイのために、細胞溶解産物20μlを、黒い69−ウェル微量定量プレートへ移した。50mM HEPES、1%スクロース、0.1%CHAPS、50μM Ac−DEVD−AFC及び25mM DTT、pH7.5を含有する80μl緩衝液の添加後に、該プレートを、Tecan GeniosProの微量定量プレートリーダーに移し、そして蛍光強度の増強を、観測した(励起波長400nm、発光波長505nm)。例示的に、図3は、この細胞アポトーシスアッセイにおけるCD95リガンドhs95L−AT4のSEC画分のカスパーゼアッセイの導入を実証する。カスパーゼ活性の限界は、図1A及び1Bにおいて示されているSEC画分のhs95L−AT4含量とよく一致する。
配列番号2:遺伝子カセット
配列番号3:合成構成物
配列番号4:加水分解前の3’末端
配列番号5:合成構成物
配列番号6:加水分解後の3’末端
配列番号7:合成遺伝子
配列番号8:T4 foldon
配列番号9:腸内細菌ファージRB69
配列番号10:ファージAR1
配列番号11:T4 foldon突然変異タンパク質
配列番号12:T4 foldon突然変異タンパク質
配列番号13:T4 foldon突然変異タンパク質
配列番号14:T4 foldon突然変異タンパク質
配列番号15:T4 foldon突然変異タンパク質
配列番号16:T4 foldon突然変異タンパク質
配列番号17:T4 foldon突然変異タンパク質
配列番号18:T4 foldon突然変異タンパク質
配列番号19:hs95L−A69
配列番号20:hsTRAIL−AT4
配列番号21:hs95L−A69
配列番号22:hsTRAIL−AT4
配列番号23:腸内細菌ファージT4
配列番号24:腸内細菌ファージRB69
配列番号25:ヒトLTA
配列番号26:ヒトTNFa
配列番号27:ヒトLTA及びヒトLTB
配列番号28:ヒトOX40L
配列番号29:ヒトCD40L
配列番号30:ヒトCD95L
配列番号31:ヒトCD27L
配列番号32:ヒトCD30L
配列番号33:ヒトCD137L
配列番号34:ヒトTRAIL
配列番号35:ヒトRANKL
配列番号36:ヒトTWEAK
配列番号37:ヒトAPRIL−1
配列番号38:ヒトAPRIL−2
配列番号39:ヒトBAFF
配列番号40:ヒトLIGHT
配列番号41:ヒトTL1A
配列番号42:ヒトGITRL
配列番号43:ヒトEDA−A1
配列番号44:ヒトEDA−A2
Claims (21)
- (i)TNF−スーパーファミリーサイトカイン又はそれらの受容体結合ドメイン、
(ii)構成成分(i)と(iii)との間の可撓性リンカー要素、及び
(iii)フィブリチン三量体化ドメイン
を含有する融合タンパク質であって、構成成分(i)が、構成成分(iii)のN−末端に位置する、融合タンパク質。 - 構成成分(i)が、CD95L、TRAIL、TNFα、またはそれらの受容体結合ドメインから選択される、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 構成成分(i)が、
(a)CD95Lもしくはそれらの受容体結合ドメイン、又は
(b)TRAILもしくはそれらの受容体結合ドメイン
である、請求項2に記載の融合タンパク質。 - 構成成分(i)が、ヒトCD95L(配列番号30)の142〜281もしくは144〜281のアミノ酸、又はヒトTRAIL(配列番号34)の116〜281、118〜281もしくは120〜281のアミノ酸を含有する、請求項3に記載の融合タンパク質。
- 構成成分(ii)が、5〜20のアミノ酸の長さ、特に6、9、12、15又は18のアミノ酸の長さを有する、請求項1から4までのいずれか1項に記載の融合タンパク質。
- 構成成分(ii)が、グリシン/セリンリンカーであり、有利には構成成分(ii)が、アミノ酸配列(GSS)a(SSG)b(GS)c(S)dを有し、その際a、b、c、dが、それぞれ0、1、2、3、4、又は5である、請求項5に記載の融合タンパク質。
- 構成成分(iii)が、バクテリオファージフィブリチン三量体化ドメインである、請求項1から6までのいずれか1項に記載の融合タンパク質。
- 構成成分(iii)が、
(a)バクテリオファージT4フィブリチン三量体化ドメイン、又は
(b)バクテリオファージRB69フィブリチン三量体化ドメイン
である、請求項7に記載の融合タンパク質。 - 請求項8(a)の構成成分(iii)が、アミノ酸配列(G)YIPEAPRDGQ AYVRKDGEWV LLSTFL(配列番号23の458〜484又は459〜484のアミノ酸)、もしくはそれに対して少なくとも70%の同一性を有する配列を含有し、又は請求項8(b)の構成成分(iii)が、アミノ酸配列G)YIEDAPSDGKFYVRKDGAWVELPTA(配列番号24の455〜480又は456〜480のアミノ酸)、もしくはそれに対して少なくとも70%の同一性を有する配列を含有する、請求項8に記載の融合タンパク質。
- プロテアーゼ開裂部位を含有してよい、N−末端シグナルペプチドドメインを付加的に含有し、かつ/又は認識/精製ドメインを有する及び/もしくは該認識/精製ドメインに連結してよい、C−末端可撓性成分を付加的に含有する、請求項1から9までのいずれか1項に記載の融合タンパク質。
- 三量体複合体として又は三量体複合体のオリゴマーとして存在し、有利には該複合体が、3個の同一の融合タンパク質からなる、請求項1から10までのいずれか1項に記載の融合タンパク質。
- 請求項1から10までのいずれか1項に記載の融合タンパク質をコードし、有利には配列番号2、配列番号21、又は配列番号22の配列を含む核酸分子。
- 発現調節配列と作動的に連結する、請求項12に記載の核酸分子。
- ベクター上に位置する、請求項12又は13に記載の核酸分子。
- 請求項12から14までのいずれか1項に記載の核酸分子で形質転換又は形質移入された細胞。
- 原核細胞、又は真核細胞、有利には、哺乳動物細胞、及びより有利にはヒト細胞である、請求項15に記載の細胞。
- 請求項12から14までのいずれか1項に記載の核酸分子で形質転換又は形質移入された非ヒト生物。
- 活性剤として、請求項1から11までのいずれか1項に記載の融合タンパク質、もしくは請求項12から14までのいずれか1項に記載の核酸分子、又は請求項15もしくは16に記載の細胞を含有する、医薬組成物。
- 活性剤として、請求項1から11までのいずれか1項に記載の融合タンパク質、もしくは請求項12から14までのいずれか1項に記載の核酸分子、又は請求項15もしくは16に記載の細胞を含有する、診断組成物。
- 療法における使用のための、請求項1から11までのいずれか1項に記載の融合タンパク質、請求項12から14までのいずれか1項に記載の核酸分子、又は請求項15もしくは16に記載の細胞。
- TNFサイトカインの機能不全によって生じる、TNFサイトカインの機能不全に関連する、及び/又はTNFサイトカインの機能不全に附随する疾患、特に腫瘍のような増殖性疾患、例えば充実性腫瘍又はリンパ腺腫瘍;感染症;炎症性疾患;代謝疾患;自己免疫異常、例えばリウマチ及び/又は関節疾患;変性疾患、例えば多発性硬化症のような神経組織変性疾患;アポトーシス関連性疾患、又は移植拒絶反応の予防及び/又は治療における医薬組成物の製造のための、請求項1から11までのいずれか1項に記載の融合タンパク質、もしくは請求項12から14までのいずれか1項に記載の核酸分子、又は請求項15もしくは16に記載の細胞の使用。
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