JP5273722B2 - アディポネクチン上昇剤 - Google Patents
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Description
一般に肥満を解消するためには、運動療法、食事療法(摂取カロリー制限療法)などが考えられるが様々な理由で有効な効果が得られない場合が多い。
また、内臓脂肪蓄積抑制効果がある食品、例えば、褐色脂肪細胞中のミトコンドリアを活性化させる食品の摂取が提案されている(特許文献1)が、ヒトにおいて褐色脂肪細胞の量は少ないため、効果は期待されにくい。
最近、脂肪細胞から特異的に分泌されるアディポサイトカインとしてアディポネクチンが発見され、この血中濃度と内臓脂肪との関係が注目されている。アディポネクチンは、脂肪組織に特異的に発現し、しかも高発現している遺伝子に由来するタンパク質として見出された。その血液中での濃度は脂肪細胞特異的に分泌されるにもかかわらず、肥満、すなわち脂肪を蓄積すると低下し、減量すると増加する(非特許文献1)。そして、アディポネクチンを投与したマウスの体重減少が見られたという報告(非特許文献2)があり、肥満症の病態などに大きく関与すると考えられている(非特許文献3)。
また、アディポネクチンはレプチンと共に脂肪組織由来のインスリン感受性因子の候補と考えられている。脂肪萎縮性糖尿病のインスリン抵抗性・脂質代謝異常は生理的なレプチン投与によっても部分的に改善したが、アディポネクチンとレプチンの同時投与によってほぼ完全に改善した。そして、アディポネクチンを補充し、血中濃度を増加させることにより、インスリン抵抗性の原因となる組織内中性脂肪含量を低下できる(非特許文献4)。
さらに、アディポネクチンが動脈硬化巣に対して直接的に抗動脈硬化作用を示すことが報告されている。その作用機序としては、スカベンジャー受容体の発現制御を介する脂肪蓄積の低減とTNFαなどの炎症に関わる分子の発現制御の作用と考えられている(非特許文献5)。
このように、アディポネクチンは、高血圧、肥満、高脂血症、糖尿病などいわゆる生活習慣病に密接にかかわり、特に、アディポネクチンの遺伝的、後天的欠乏は日本人の生活習慣病の主要な原因である。従って、アディポネクチンの血中量を上昇させることは生活習慣病の予防・治療に有効であると考えられる。
アディポネクチンの血中量を上昇させるには、脂質等の摂取を制限すること、又は発酵茶抽出物の摂取をすることが有効であるとの報告がある(特許文献2)。しかし、エネルギー源である脂質の摂取量を制限することは、生命活動の維持において好ましいものではない。
一方、ホスファチジルイノシトールはさまざまな植物、特に大豆レシチンに含まれ、細胞の情報伝達と深く関与していることが報告されている。近年、ホスファチジルイノシトールの摂取が血中のトリアシルグリセロール(TG)濃度を減少させ、HDL−C(高比重リポタンパク質コレステロール)濃度を上昇させることが報告されているが(非特許文献6)、他の機能については報告されていない。
すなわち、本発明は、以下に関する。
〔A1〕ホスファチジルイノシトールを含有するアディポネクチン上昇剤。
〔A2〕ホスファチジルイノシトールが、全リン脂質中における含有率が50モル%以上のホスファチジルイノシトールである前記〔A1〕に記載のアディポネクチン上昇剤。
〔A2−2〕ホスファチジルイノシトールが、全リン脂質中における含有率が85モル%以上のホスファチジルイノシトールである前記〔A1〕に記載のアディポネクチン上昇剤。
〔A3〕ホスファチジルイノシトールが、少なくとも下記の工程を含む製造方法によって製造されたホスファチジルイノシトールである前記〔A1〕に記載のアディポネクチン上昇剤;
大豆由来のリン脂質混合物に、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せずかつホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、及びホスファチジン酸のいずれをも分解するキャンディダ属由来の酵素を作用せしめ、全リン脂質中のホスファチジルイノシトールの含有率を50モル%以上とせしめる工程。
〔A3−2〕ホスファチジルイノシトールが、少なくとも下記の工程を含む製造方法によって製造されたホスファチジルイノシトールである前記〔A1〕に記載のアディポネクチン上昇剤;
大豆由来のリン脂質混合物に、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せずかつホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、及びホスファチジン酸のいずれをも分解するキャンディダ属由来の酵素を作用せしめ、全リン脂質中のホスファチジルイノシトールの含有率が85モル%以上とせしめる工程。
〔A3−3〕ホスファチジルイノシトールが、少なくとも下記1)〜3)の工程を含む製造方法によって製造されたホスファチジルイノシトールである前記〔A1〕に記載のアディポネクチン上昇剤;
1)大豆由来のリン脂質混合物に、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せずかつホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸及びホスファチジルセリン等のリン脂質のいずれをも選択的に分解するキャンディダ属由来の酵素を作用せしめ、全リン脂質中のホスファチジルイノシトールの含有率を50モル%以上とせしめる工程;
2)有機溶媒を用いてホスファチジルイノシトールを効率よく抽出、回収する工程;
3)有機層にホスファチジルイノシトールが溶解せず、遊離脂肪酸やリン脂質以外の不純物が溶解する溶媒でホスファチジルイノシトールを沈殿回収する工程。
〔A3−4〕ホスファチジルイノシトールが、少なくとも下記1)〜3)の工程を含む製造方法によって製造されたホスファチジルイノシトールである前記〔A1〕に記載のアディポネクチン上昇剤;
1)大豆由来のリン脂質混合物に、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せずかつホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸及びホスファチジルセリン等のリン脂質のいずれをも選択的に分解するキャンディダ属由来の酵素を作用せしめ、全リン脂質中のホスファチジルイノシトールの含有率を85モル%以上とせしめる工程;
2)有機溶媒を用いてホスファチジルイノシトールを効率よく抽出、回収する工程;
3)有機層にホスファチジルイノシトールが溶解せず、遊離脂肪酸やリン脂質以外の不純物が溶解する溶媒でホスファチジルイノシトールを沈殿回収する工程。
〔A3−5〕ホスファチジルイノシトールが、少なくとも下記1)〜4)の工程を含む製造方法によって製造されたホスファチジルイノシトールである前記〔A1〕に記載のアディポネクチン上昇剤;
1)大豆由来のリン脂質混合物に、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せずかつホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸及びホスファチジルセリン等のリン脂質のいずれをも選択的に分解するキャンディダ属由来の酵素を作用せしめ、全リン脂質中のホスファチジルイノシトールの含有率を50モル%以上とせしめる工程;
2)有機溶媒を用いてホスファチジルイノシトールを効率よく抽出、回収する工程;
3)有機層にホスファチジルイノシトールが溶解せず、遊離脂肪酸やリン脂質以外の不純物が溶解する溶媒でホスファチジルイノシトールを沈殿回収する工程;
4)ホスファチジルイノシトールの製造中酸化防止剤を酵素反応液又は各製造工程に添加する工程。
〔A3−6〕ホスファチジルイノシトールが、少なくとも下記1)〜4)の工程を含む製造方法によって製造されたホスファチジルイノシトールである前記〔A1〕に記載のアディポネクチン上昇剤;
1)大豆由来のリン脂質混合物に、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せずかつホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸及びホスファチジルセリン等のリン脂質のいずれをも選択的に分解するキャンディダ属由来の酵素を作用せしめ、全リン脂質中のホスファチジルイノシトールの含有率を85モル%以上とせしめる工程;
2)有機溶媒を用いてホスファチジルイノシトールを効率よく抽出、回収する工程;
3)有機層にホスファチジルイノシトールが溶解せず、遊離脂肪酸やリン脂質以外の不純物が溶解する溶媒でホスファチジルイノシトールを沈殿回収する工程;
4)ホスファチジルイノシトールの製造中酸化防止剤を酵素反応液又は各製造工程に添加する工程。
〔A3−7〕ホスファチジルイノシトールが、少なくとも下記1)〜4)の工程を含む製造方法によって製造されたホスファチジルイノシトールである前記〔A1〕に記載のアディポネクチン上昇剤;
1)大豆由来のリン脂質混合物に、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せずかつホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸及びホスファチジルセリン等のリン脂質のいずれをも選択的に分解するキャンディダ属由来の酵素を作用せしめ、全リン脂質中のホスファチジルイノシトールの含有率を50モル%以上とせしめる工程;
2)n−ヘキサン及びエタノールの混合溶媒を用いてホスファチジルイノシトールを効率よく抽出、回収する工程;
3)エタノールでホスファチジルイノシトールを沈殿回収する工程;
4)ホスファチジルイノシトールの製造中酸化防止剤を酵素反応液又は各製造工程に添加する工程。
〔A3−8〕ホスファチジルイノシトールが、少なくとも下記1)〜4)の工程を含む製造方法によって製造されたホスファチジルイノシトールである前記〔A1〕に記載のアディポネクチン上昇剤;
1)大豆由来のリン脂質混合物に、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せずかつホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸及びホスファチジルセリン等のリン脂質のいずれをも選択的に分解するキャンディダ属由来の酵素を作用せしめ、全リン脂質中のホスファチジルイノシトールの含有率を85モル%以上とせしめる工程;
2)n−ヘキサン及びエタノールの混合溶媒を用いてホスファチジルイノシトールを効率よく抽出、回収する工程;
3)エタノールでホスファチジルイノシトールを沈殿回収する工程;
4)ホスファチジルイノシトールの製造中酸化防止剤を酵素反応液又は各製造工程に添加する工程。
〔A4〕ホスファチジルイノシトールを含有する機能性食品であって、アディポネクチン上昇作用を有する該機能性食品。
〔A5〕ホスファチジルイノシトールを含有する抗肥満剤。
〔A6〕ホスファチジルイノシトールを含有する脂肪肝改善剤。
〔A7〕ホスファチジルイノシトールを含有するインスリン抵抗性改善剤。
〔A8〕ホスファチジルイノシトールが、全リン脂質中における含有率が50モル%以上のホスファチジルイノシトールである前記〔A5〕〜〔A7〕のいずれかに記載の薬剤。
〔A9〕ホスファチジルイノシトールが、少なくとも下記の工程を含む製造方法によって製造されたホスファチジルイノシトールである前記〔A5〕〜〔A7〕のいずれかに記載の薬剤;
大豆由来のリン脂質混合物に、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せずかつホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、及びホスファチジン酸のいずれをも分解するキャンディダ属由来の酵素を作用せしめ、全リン脂質中のホスファチジルイノシトールの含有率を50モル%以上とせしめる工程。
〔A9−2〕ホスファチジルイノシトールが、少なくとも下記の工程を含む製造方法によって製造されたホスファチジルイノシトールである前記〔A5〕〜〔A7〕のいずれかに記載の薬剤;
大豆由来のリン脂質混合物に、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せずかつホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、及びホスファチジン酸のいずれをも分解するキャンディダ属由来の酵素を作用せしめ、全リン脂質中のホスファチジルイノシトールの含有率が85モル%以上とせしめる工程。
〔A9−3〕ホスファチジルイノシトールが、少なくとも下記1)〜3)の工程を含む製造方法によって製造されたホスファチジルイノシトールである前記〔A5〕〜〔A7〕のいずれかに記載の薬剤;
1)大豆由来のリン脂質混合物に、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せずかつホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸及びホスファチジルセリン等のリン脂質のいずれをも選択的に分解するキャンディダ属由来の酵素を作用せしめ、全リン脂質中のホスファチジルイノシトールの含有率を50モル%以上とせしめる工程;
2)有機溶媒を用いてホスファチジルイノシトールを効率よく抽出、回収する工程;
3)有機層にホスファチジルイノシトールが溶解せず、遊離脂肪酸やリン脂質以外の不純物が溶解する溶媒でホスファチジルイノシトールを沈殿回収する工程。
〔A9−4〕ホスファチジルイノシトールが、少なくとも下記1)〜3)の工程を含む製造方法によって製造されたホスファチジルイノシトールである前記〔A5〕〜〔A7〕のいずれかに記載の薬剤;
1)大豆由来のリン脂質混合物に、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せずかつホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸及びホスファチジルセリン等のリン脂質のいずれをも選択的に分解するキャンディダ属由来の酵素を作用せしめ、全リン脂質中のホスファチジルイノシトールの含有率を85モル%以上とせしめる工程;
2)有機溶媒を用いてホスファチジルイノシトールを効率よく抽出、回収する工程;
3)有機層にホスファチジルイノシトールが溶解せず、遊離脂肪酸やリン脂質以外の不純物が溶解する溶媒でホスファチジルイノシトールを沈殿回収する工程。
〔A9−5〕ホスファチジルイノシトールが、少なくとも下記1)〜4)の工程を含む製造方法によって製造されたホスファチジルイノシトールである前記〔A5〕〜〔A7〕のいずれかに記載の薬剤;
1)大豆由来のリン脂質混合物に、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せずかつホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸及びホスファチジルセリン等のリン脂質のいずれをも選択的に分解するキャンディダ属由来の酵素を作用せしめ、全リン脂質中のホスファチジルイノシトールの含有率を50モル%以上とせしめる工程;
2)有機溶媒を用いてホスファチジルイノシトールを効率よく抽出、回収する工程;
3)有機層にホスファチジルイノシトールが溶解せず、遊離脂肪酸やリン脂質以外の不純物が溶解する溶媒でホスファチジルイノシトールを沈殿回収する工程;
4)ホスファチジルイノシトールの製造中酸化防止剤を酵素反応液又は各製造工程に添加する工程。
〔A9−6〕ホスファチジルイノシトールが、少なくとも下記1)〜4)の工程を含む製造方法によって製造されたホスファチジルイノシトールである前記〔A5〕〜〔A7〕のいずれかに記載の薬剤;
1)大豆由来のリン脂質混合物に、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せずかつホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸及びホスファチジルセリン等のリン脂質のいずれをも選択的に分解するキャンディダ属由来の酵素を作用せしめ、全リン脂質中のホスファチジルイノシトールの含有率を85モル%以上とせしめる工程;
2)有機溶媒を用いてホスファチジルイノシトールを効率よく抽出、回収する工程;
3)有機層にホスファチジルイノシトールが溶解せず、遊離脂肪酸やリン脂質以外の不純物が溶解する溶媒でホスファチジルイノシトールを沈殿回収する工程;
4)ホスファチジルイノシトールの製造中酸化防止剤を酵素反応液又は各製造工程に添加する工程。
〔A10〕ホスファチジルイノシトールを含有する機能性食品であって、抗肥満作用を有する該機能性食品。
〔A11〕ホスファチジルイノシトールを含有する機能性食品であって、脂肪肝改善作用を有する該機能性食品。
〔A12〕ホスファチジルイノシトールを含有する機能性食品であって、インスリン抵抗性改善作用を有する該機能性食品。
〔A13〕ホスファチジルイノシトールが、全リン脂質中における含有率が50モル%以上のホスファチジルイノシトールである前記〔A10〕〜〔A12〕のいずれかに記載の機能性食品。
〔A14〕ホスファチジルイノシトールが、少なくとも下記の工程を含む製造方法によって製造されたホスファチジルイノシトールである前記〔A10〕〜〔A12〕のいずれかに記載の機能性食品;
大豆由来のリン脂質混合物に、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せずかつホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、及びホスファチジン酸のいずれをも分解するキャンディダ属由来の酵素を作用せしめ、全リン脂質中のホスファチジルイノシトールの含有率を50モル%以上とせしめる工程。
〔A14−2〕ホスファチジルイノシトールが、少なくとも下記の工程を含む製造方法によって製造されたホスファチジルイノシトールである前記〔A10〕〜〔A12〕のいずれかに記載の機能性食品;
大豆由来のリン脂質混合物に、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せずかつホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、及びホスファチジン酸のいずれをも分解するキャンディダ属由来の酵素を作用せしめ、全リン脂質中のホスファチジルイノシトールの含有率が85モル%以上とせしめる工程。
〔A14−3〕ホスファチジルイノシトールが、少なくとも下記1)〜3)の工程を含む製造方法によって製造されたホスファチジルイノシトールである前記〔A10〕〜〔A12〕のいずれかに記載の機能性食品;
1)大豆由来のリン脂質混合物に、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せずかつホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸及びホスファチジルセリン等のリン脂質のいずれをも選択的に分解するキャンディダ属由来の酵素を作用せしめ、全リン脂質中のホスファチジルイノシトールの含有率を50モル%以上とせしめる工程;
2)有機溶媒を用いてホスファチジルイノシトールを効率よく抽出、回収する工程;
3)有機層にホスファチジルイノシトールが溶解せず、遊離脂肪酸やリン脂質以外の不純物が溶解する溶媒でホスファチジルイノシトールを沈殿回収する工程。
〔A14−4〕ホスファチジルイノシトールが、少なくとも下記1)〜3)の工程を含む製造方法によって製造されたホスファチジルイノシトールである前記〔A10〕〜〔A12〕のいずれかに記載の機能性食品;
1)大豆由来のリン脂質混合物に、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せずかつホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸及びホスファチジルセリン等のリン脂質のいずれをも選択的に分解するキャンディダ属由来の酵素を作用せしめ、全リン脂質中のホスファチジルイノシトールの含有率を85モル%以上とせしめる工程;
2)有機溶媒を用いてホスファチジルイノシトールを効率よく抽出、回収する工程;
3)有機層にホスファチジルイノシトールが溶解せず、遊離脂肪酸やリン脂質以外の不純物が溶解する溶媒でホスファチジルイノシトールを沈殿回収する工程。
〔A14−5〕ホスファチジルイノシトールが、少なくとも下記1)〜4)の工程を含む製造方法によって製造されたホスファチジルイノシトールである前記〔A10〕〜〔A12〕のいずれかに記載の機能性食品;
1)大豆由来のリン脂質混合物に、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せずかつホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸及びホスファチジルセリン等のリン脂質のいずれをも選択的に分解するキャンディダ属由来の酵素を作用せしめ、全リン脂質中のホスファチジルイノシトールの含有率を50モル%以上とせしめる工程;
2)有機溶媒を用いてホスファチジルイノシトールを効率よく抽出、回収する工程;
3)有機層にホスファチジルイノシトールが溶解せず、遊離脂肪酸やリン脂質以外の不純物が溶解する溶媒でホスファチジルイノシトールを沈殿回収する工程;
4)ホスファチジルイノシトールの製造中酸化防止剤を酵素反応液又は各製造工程に添加する工程。
〔A14−6〕ホスファチジルイノシトールが、少なくとも下記1)〜4)の工程を含む製造方法によって製造されたホスファチジルイノシトールである前記〔A10〕〜〔A12〕のいずれかに記載の機能性食品;
1)大豆由来のリン脂質混合物に、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せずかつホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸及びホスファチジルセリン等のリン脂質のいずれをも選択的に分解するキャンディダ属由来の酵素を作用せしめ、全リン脂質中のホスファチジルイノシトールの含有率を85モル%以上とせしめる工程;
2)有機溶媒を用いてホスファチジルイノシトールを効率よく抽出、回収する工程;
3)有機層にホスファチジルイノシトールが溶解せず、遊離脂肪酸やリン脂質以外の不純物が溶解する溶媒でホスファチジルイノシトールを沈殿回収する工程;
4)ホスファチジルイノシトールの製造中酸化防止剤を酵素反応液又は各製造工程に添加する工程。
〔A15〕前記〔A1〕、又は〔A5〕〜〔A7〕のいずれかに記載の薬剤製造のためのホスファチジルイノシトールの使用。
〔A16〕哺乳動物においてアディポネクチンを上昇させる方法であって、ホスファチジルイノシトールの有効量を該哺乳動物に摂取させる工程を含む方法。
〔A16−2〕哺乳動物において肥満を改善する方法であって、ホスファチジルイノシトールの有効量を該哺乳動物に摂取させる工程を含む方法。
〔A16−3〕哺乳動物において脂肪肝を改善する方法であって、ホスファチジルイノシトールの有効量を該哺乳動物に摂取させる工程を含む方法。
〔A16−4〕哺乳動物においてインスリン抵抗性を改善する方法であって、ホスファチジルイノシトールの有効量を該哺乳動物に摂取させる工程を含む方法。
〔B1〕ホスファチジルイノシトールを有効成分として含有するアディポネクチン上昇剤、抗肥満剤、脂肪肝改善剤、肝機能改善剤、又はインスリン抵抗性改善剤の少なくとも1種以上の薬剤。
〔B2〕ホスファチジルイノシトールが、全リン脂質中の純度が50モル%以上であるホスファチジルイノシトールである前記〔B1〕記載の薬剤。
〔B3〕ホスファチジルイノシトールが、大豆由来リン脂質にホスフォリパーゼB活性を有するキャンディダ属由来の酵素を作用させることによって得られたものである前記〔B1〕又は〔B2〕に記載の薬剤。
〔B4〕ホスファチジルイノシトールを有効成分として含有するアディポネクチン上昇作用、抗肥満作用、脂肪肝改善作用、肝機能改善作用、又はインスリン抵抗性改善作用の少なくとも1種以上の作用を有する機能性食品。
〔B5〕ホスファチジルイノシトールが全リン脂質中の純度が50モル%以上であるホスファチジルイノシトールである前記〔B4〕記載の機能性食品。
〔B6〕ホスファチジルイノシトールが、大豆由来リン脂質にホスフォリパーゼB活性を有するカンディダ属由来の酵素を作用させることによって得られたものである前記〔B4〕又は〔B5〕に記載の機能性食品。
〔B7〕アディポネクチン上昇作用を有する食品あるいはアディポネクチン上昇剤、抗肥満剤、脂肪肝改善剤、肝機能改善剤、又はインスリン抵抗性改善剤の少なくとも1種以上の薬剤を調製するためのホスファチジルイノシトールの使用。
〔B8〕ホスファチジルイノシトールを摂取することを特徴とするアディポネクチン上昇方法、肥満改善方法、脂肪肝改善方法、肝機能改善方法、又はインスリン抵抗性改善方法の少なくとも1種以上の方法。
〔B9〕ホスファチジルイノシトールが、大豆由来リン脂質にホスフォリパーゼB活性を有するキャンディダ属由来の酵素を作用させることによって得られたものである前記〔B8〕に記載の方法。
本発明でいうアディポネクチン上昇剤としては、血中のアディポネクチン濃度を上昇させる作用を有する薬剤が挙げられ、投与前後の血中のアディポネクチン濃度を測定することによりその薬剤効果を知ることができる。本発明でいう抗肥満剤としては、体重を低下させる薬剤が挙げられ、投与前後の体重を測定することによりその薬剤効果を知ることができる。本発明でいう脂肪肝改善剤としては、肝臓脂質量を低下させる薬剤が挙げられ、投与前後の肝臓脂質量を測定することによりその薬剤効果を知ることができる。本発明でいう肝機能改善剤としては、肝機能を改善させる薬剤が挙げられ、投与前後の血清肝機能マーカー(GOT、GPT等)を測定することによりその薬剤効果を知ることができる。本発明でいうインスリン抵抗性改善剤としては、血糖値は変化させず血中インスリン濃度を低下させる薬剤が挙げられ、投与前後の血糖値及びインスリン濃度を測定することによりその薬剤効果を知ることができる。本発明のこれらの剤は、エネルギー源の摂取量を過度に制限することなく前記作用をもたらすことができる点で特徴を有する。
本発明に用いるホスファチジルイノシトールは医薬又は食品として服用又は食用可能なホスファチジルイノシトールであればその由来および製法は何ら限定されるものでは無いが、大豆リン脂質から熱エタノール法(特開2000−300186号公報)により製造したもの、またはホスホリパーゼB(以下、PLBと略すことがある)活性を有する酵素であってホスファチジルイノシトールに実質的に作用しない酵素を用いて大豆リン脂質から製造したものを用いることが望ましい。本発明において、「ホスファチジルイノシトールに実質的に作用しない」又は「ホスファチジルイノシトールを実質的に分解しない」とは、同義で用いられることがあり、ホスファチジルコリンに対する活性とホスファチジルイノシトールに対する活性との比(ホスファチジルイノシトールに対する活性/ホスファチジルコリンに対する活性)が、上限としては15%以下であることが例示され、10%以下であることが好ましく、7%以下であることがより好ましく、5%以下であることがさらに好ましく、3%以下であることが特に好ましく、1%以下であることが最も好ましく、下限としては0.01%以上であることが例示され、0.1%以上であることが好ましい。
PLB活性を有する酵素であってホスファチジルイノシトールに実質的に作用しないあるいはホスファチジルイノシトールを実質的に分解しない酵素としては、具体的には以下の(1)〜(4)のようなものがあげられる。
(1)PLB活性を有するキャンディダ属由来の酵素であって、下記の物理化学的性質を有する酵素。
1)作用:リン脂質を2モル比の遊離脂肪酸と等モル比のグリセリルホスフォリルコリンとに加水分解する作用
2)分子量:53,000±3,000(SDS電気泳動法による)
3)等電点:pH4.21±0.2
4)至適pH:pH5.5から6.5付近
5)pH安定性:pH5から9付近(37℃、90分間処理)
6)安定性:55℃(pH5で10分間処理)
7)基質特異性:ホスファチジルイノシトールに対する活性比がホスファチジルコリンの場合の10%以下
(2)下記工程により得られる酵素画分A又は酵素画分Bを含有するホスフォリパーゼB。
1)キャンディダ・シリンドラッセ(ルゴーサ)を培養する工程
2)キャンディダ・シリンドラッセ(ルゴーサ)の培養液を濃縮する工程
3)有機溶媒により酵素を沈殿させる工程
4)3)の工程により得られる粗酵素液を疎水クロマトグラフィーで精製する工程
5)4)の工程で得られる酵素をイオン交換クロマトグラフィーで酵素画分A又は酵素画分Bに分離精製する工程
(3)配列表配列番号1のアミノ酸配列を有するホスフォリパーゼB。
(4)配列表配列番号2のアミノ酸配列を有するホスフォリパーゼB。
上記以外にも、PLB活性を有する酵素であってホスファチジルイノシトールに実質的に作用しない酵素としては、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せず、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、及びホスファチジン酸のいずれをも分解する酵素が挙げられる。当該酵素はキャンディダ属由来の酵素であることが好ましい。
水に対する溶解性が低い基質を乳化させる目的で界面活性剤を添加することもできる。
抽出操作およびその後の静置の温度は有機溶媒層と水層の分離が良好となる温度であれば良いが20℃以上、好ましくは40℃以上、より好ましくは50℃で行えば有機溶媒層と水層の分離が良好となる。
本発明のアディポネクチン上昇方法としては、血中のアディポネクチン濃度を上昇させる方法が好ましく、例えば、本発明の薬剤/機能性食品の摂取前後の比較において、摂取後の値が摂取前の値に比して有意に上昇する方法が挙げられる。
なお、本発明でいう機能性食品とは、保健機能食品のことであり、健康食品のうち、国が安全性や有効性などを考慮して設定した規格基準などを満たした食品である。保健機能や栄養機能を表示することを認められ、食品の目的や機能等の違いにより、「特定保健用食品」と「栄養機能食品」に分けられる。
[参考例1]ホスファチジルイノシトールの製造に用いるホスフォリパーゼB(PLB)の製造方法
30リットル容積のジャーファメンターに、3%脱脂綿実粉、0.3%食塩、0.2%リン酸2カリウム、0.2%リン酸1カリウム、0.1%硫酸マグネシウム、消泡剤0.3%から成る滅菌した培地20リットルを入れ、同一培地で前培養(28℃、4日間)したキャンディダ・シリンドラッセATCC14830株の培養液100mlを無菌的に植菌した。植菌した培地に、1分間20リットルの無菌空気を通気し、1分間300回転で攪拌しながら28℃で培養を行った。50時間後、PLB活性は最大値(0.2U/ml)を示した。得られた培養液を5000回転、10分間遠心分離を行い、16リットルの上清を得た。この上清を限外濾過法により濃縮を行った。得られた濃縮液3リットルに9リットルの冷アセトンを添加し生じた沈殿物について、5000回転、10分間遠心分離を行って沈殿物を回収し、2M塩化ナトリウムを含む10mMトリス塩酸緩衝液(以下、Tris−HClと略す)(pH7.5)2リットルに溶解した。不溶物を遠心分離により除去し、予めカラムに充填したオクチルセファロース(ベッド容積;300ml)に通しPLBを吸着させた。次いで、2M塩化ナトリウムを含む10mM Tris−HCl(pH7.5)、10mMTris−HCl(pH7.5)でカラムを洗浄した。カラムに吸着されたPLBは2%アデカトールSO120を含む10mM Tris−HCl(pH7.5)で溶出された(疎水クロマトによる精製)。次いで、溶出液(1リットル)を10mM Tris−HCl(pH7.5)で予め平衡化したDEAE−セファロースカラム(ベッド容積;200ml)に通してPLBを吸着させ、前記の緩衝液でカラムを洗浄後、0〜0.3M塩化ナトリウムの濃度勾配をかけてPLBを溶出した。塩化ナトリウムが約0.1M付近でPLB酵素画分A、塩化ナトリウムが約0.25M付近でPLB酵素画分Bを得た(イオン交換クロマトによる分離精製)。
酵素画分A及び酵素画分BのN末端アミノ酸配列をアミノ酸シークエンサーにより特定したところ、酵素画分Aのアミノ酸配列は配列番号1に示す配列であることが、また、酵素画分Bのアミノ酸配列は配列番号2に示す配列であることがわかった。さらに、GENETEX WIN 5.2(ソフトウエア株式会社製)による相同性解析により、酵素画分Bの酵素画分Aに対する相同性を解析したところ、88.5%であることがわかった。
PLB活性は、レシチンから生成されるGPCを酵素法により測定した。すなわち、1M MES−NaOH緩衝液(以下、MES−NaOHと略す)(pH6)0.05ml、3%トリトンX100に溶解した10mM卵黄ホスファチジルコリン0.05ml、1M塩化カルシウム0.025ml、0.2%TODB0.05ml、0.2% 4−アミノアンチピリン0.05ml、50U/mlモノグリセリドリパーゼ0.1ml、300U/mlグリセロリン酸オキシダーゼ0.1ml、6U/ml GPCホスフォジエステラーゼ0.025ml、100U/mlパーオキシダーゼ0.05mlからなる反応液0.5mlを37℃で2〜3分間予備加温した後、0.05%BSAを含む10mM Tris−HCl(pH7.5)に溶解し同一緩衝液で希釈したPLB溶液(0.03〜0.15U/ml)25μlを添加して反応を始め、正確に10分後に0.5%SDS1mlを加えて反応を止め、550nmにおける吸光度を測定した。
なお、PLB活性1単位は、1分間に1μMolのGPCを遊離する活性とした。
LP活性は、ジグリセリドを基質にして生成されるモノグリセリドをモノグリセリドリパーゼでグリセリンに変換後、酵素法により測定した。すなわち1M MES−NaOH(pH6.0)0.1ml、3%トリトンX100に溶解した10mM 1,2ジグリセリド0.05ml、0.05M塩化カルシウム0.025ml、0.05M塩化マグネシウム0.025ml、0.05MATP0.05ml、10U/mlモノグリセリドリパーゼ0.05ml、5U/mlグリセロキナーゼ0.05ml、400U/mlグリセロリン酸オキシダーゼ0.025ml、100U/mlパーオキシダーゼ0.025ml、0.3%TOOS0.025ml、0.3%4−アミノアンチピリン0.025mlから成る反応液0.5mlに、0.05%BSAを含む10mM Tris−HClで希釈した酵素液(0.03〜0.15U/ml)25μlを添加し、反応を37℃で10分間行った後、0.5%SDSで反応を止め、550nmにおける吸光度を測定した。なお、LP活性1単位は、1分間に1μMolのグリセリンを遊離する活性とした。
参考例1で得たPLB酵素画分Aを遠心型の限外濾過装置にかけ濃縮を行った。濃縮した液を0.5M塩化ナトリウムを含む10mM Tris−HCl(pH7.5)で予め平衡化したゲル濾過クロマト(スーパーデックス75)にかけ1分間あたり0.5mlの流速で分離を行い活性画分を得た。
各分画において、参考例2及び3の方法によりPLB活性及びLP活性をそれぞれ求め、さらに280nmにおける吸光度により蛋白濃度を測定した。各分画におけるPLB活性、LP活性、及び蛋白濃度の結果を図1に示した。
その結果、280nmで測定した蛋白濃度(図中、A280nmで示す)とLP活性及びPLB活性は、一致した溶出パターンを示し、LP活性とPLB活性を有する蛋白は同一酵素蛋白であることがわかった。
5−1(反応の至適pH)
参考例2に示した反応液組成のうち、緩衝液として酢酸緩衝液(以下、Acetateと略す)、ホスファチジルイノシトールPES−NaOH緩衝液(以下、PIPES−NaOHと略す)、又はMES−NaOHを用いて各pHにおけるPLB酵素画分AのPLB酵素活性を測定し、MES−NaOH pH6.0を使用したときの活性に対する各緩衝液での相対活性を求めた。その結果を図2に示した。
図2に示したように、MES−NaOHについてはpH6付近で最大の酵素活性を示し、またPIPES−NaOH及びAcetateについてもpH6付近で最大の酵素活性を示すことが予想された。
Acetate、MES−NaOH、Tris−HCl、又はBicine−NaOH緩衝液(以下、Bicine−NaOHと略す)の10mMの各種緩衝液に、5U/mlになるようにPLB酵素画分Aを溶解して37℃に90分間静置した後、参考例2の方法に基づきPLB活性を測定し、Acetate pH5を使用したときの活性に対する各種pHでの相対残存活性を求めた。その結果を図3に示した。
図3に示したように、pH5からpH8の広い範囲で安定であることがわかった。
5U/mlになるように10mMのMES−NaOH(pH6.0)に酵素画分Aを溶解し、参考例2の方法により0〜70℃の温度範囲で10分間加温した後PLB活性を測定した。その結果を図4に示した。冷蔵保存した酵素画分AのPLB活性を100%とした時の相対残存活性は、55℃までの処理で90%以上であり、熱に対して安定な酵素であることがわかった。
参考例2に記載のPLB活性測定法により、参考例1のイオン交換クロマトで得られた2種類のPLB(酵素画分A及び酵素画分B)の、ホスファチジルコリン(PC)に対する各種リン脂質についての相対活性を測定した。その結果を表1に示した。
その結果、酵素画分A及び酵素画分BともにPCに対するホスファチジルイノシトール(PI)の相対活性は他のリン脂質に比べて特に低く、PLB酵素画分A及び酵素画分Bは、リン脂質の中でもPIに対する活性が低いという基質特異性があることがわかった。また、表1の結果より、いずれの画分もPLB活性を有することからPLBとしては両画分の混合物を用いることもできることがわかる。
参考例1に記載した方法によって得られた精製酵素画分AはSDSポリアクリルアミド電気泳動法で単一のバンドが得られた。分子量既知の蛋白をマーカーにして得られた分子量は53キロダルトンであった。
参考例1に記載した方法によって得られた精製酵素画分Aについて、キャリアアンフォライトを用いたpH勾配を作製して行う等電点電気泳動法により酵素画分Aについての等電点を測定し、さらに280nmにおける吸光度により蛋白濃度を測定した。酵素画分Aの等電点と蛋白濃度、PL活性及びPLB活性との関係を図5に示した。その結果、280nmの吸光度で測定した蛋白濃度が最大値を示すpHとLP活性及びPLB活性の最高値を示すpHは完全に一致し、そのpH値(等電点)は4.21であった。図5からわかるようにPLB活性、LP活性と蛋白濃度(図5中のA280nmで示すピーク)は全く同じピークを示したことから精製酵素画分Aは、ホスフォリパーゼB(PLB)であり、またリパーゼ(LP)であることが明らかとなった。
1M Tris−HCl(pH8)0.1ml、10mM NAD 0.05ml、10mM塩化マグネシウム0.05ml、2%トリトンX100 0.05ml、50U/ml ホスファチジルイノシトール特異的ホスフォリパーゼC 0.05ml、50U/mlアルカリホスファターゼ0.05ml、50U/mlイノシトールデヒドロゲナーゼ0.05ml、5%ニトロテトラゾリウムブルー0.05ml、精製水0.15mlから構成される発色液0.5mlに、ホスファチジルイノシトール(PI)を含有する被検体(1〜3mg/ml)を2%トリトンX100に溶解してできたPI溶液0.02mlを添加し、37℃で10分間反応を行い、0.5%SDS 0.5mlで反応を止め、550nmにおける吸光度を測定した。既知濃度のイノシトール水溶液をキャリブレーターに用いてPI量を定量した。
40グラムの大豆由来リン脂質を400mlの10mM 酢酸緩衝液(pH5.8)に攪拌し懸濁させた後1400UのPLB(参考例1で得た酵素画分A)を添加して45℃で反応を開始した。20時間後に反応を止めエタノール200ml、ヘキサン400mlを加え、50℃、1時間攪拌した。ヘキサン層と水層とを遠心分離により分離して有機溶媒層を回収した。回収した有機溶媒を減圧下で濃縮を行った後、濃縮物にアセトン150mlを加え、生じた沈殿物を集め乾燥させ、8.2グラムのPIを高濃度に含有する粉末を得た。得られたリン脂質の純度を基準油脂分析試験法(日本油化学会制定、1996年)により測定した結果、全リン脂質中86.8モル%であった。
[参考例8]ホスファチジルイノシトール(PI)の製造方法
1)40グラムの大豆由来リン脂質を400mlの10mM 酢酸緩衝液(pH5.8)に攪拌し懸濁させた後1400UのPLB(参考例1で得た酵素画分A)を添加して45℃で反応を開始した。反応終了後、固形物が生成し、液の流動性が悪いので、NaOHを添加して、pHを7.5に調整する。
2)20時間後に反応を止めエタノール200ml、ヘキサン400mlを加え、50℃、1時間攪拌した。ヘキサン層と水層とを分離して有機溶媒層を回収した。
3)この有機層に10mM 酢酸緩衝液(pH4.5)300mlとエタノール300mlの混合液を添加し、pHを酢酸を用いてpH5.0に調整し、50℃で、1時間撹拌させ、1時間静置し、ヘキサン層と水層を分離した。
4)回収した有機溶媒を減圧下で濃縮を行った後、濃縮物にエタノール400mlを加え、50℃で1時間撹拌させた後、沈殿物をろ過回収し、更に400mlのエタノールを添加して、同様の操作を行い、生じた沈殿物を集め乾燥させ、ホスファチジルイノシトールを高濃度に含有する粉末6.2グラムを得た。得られたリン脂質の純度を基準油脂分析試験法(日本油化学会制定、基準油脂分析試験法2003年版)により測定した結果、全リン脂質中88.9モル%であった。
<錠剤>
ホスファチジルイノシトール 120g
結晶セルロース 330g
カルメロース−カルシウム 15g
ヒドロキシプロピルセルロース 10g
精製水 60ml
上記の組成となるようにこれらを通常の方法にて配合、乾燥した後、10gのステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を行い、1錠あたりホスファチジルイノシトールを20mg含有する100mgの錠剤を得ることができる。
<ソフトカプセル>
ホスファチジルイノシトール200gをオリーブオイル200gに添加して、約60℃で溶解、均一に撹拌した後に冷却し、ホスファチジルイノシトール含有素材を得る。ゼラチン70%、グリセリン30%を混和、膨潤させ、溶解ゼラチンシートを作成する。このゼラチンシートに内溶液としてホスファチジルイノシトール含有素材を1カプセルあたり300mgの内容量になるように充填し、乾燥させ、1カプセルあたりホスファチジルイノシトールを100mg含有するソフトカプセルを得ることができる。
<飲料>
ホスファチジルイノシトール2500gを60℃に加温したグリセリン脂肪酸エステル10g及びグリセリン30gに溶解させる。混合液に水を加えて100mlとし、乳化機(加圧ホモジナイザー)を用いて乳化処理して乳化組成物を得る。この乳化組成物1gに水を加えて100mlとし、撹拌してホスファチジルイノシトール(250mg/100ml)含有飲料を得ることができる。
<パン>
ホスファチジルイノシトール1g、砂糖15g、食塩2g、脂肪粉乳5gを湯70gに溶かし、鶏卵2個を添加してよく混ぜる。これを小麦粉130gとドライイースト2gを混合した混合物に加え、手でこねた後、バター約30gを加えて更にこね、30個のロールパン生地を作る。ついで、発酵させた後、表面に溶き卵を塗り、オーブンにて180℃で15分間焼き、ロールパンを得ることができる。
<うどん>
小麦粉400gに対して、水200gにホスファチジルイノシトールを2g及び食塩20gを添加して、よくこねて寝かす。この後、生地を延伸し、幅約6mmで切断してうどんを製造することができる。
肥満・糖尿病モデルラットであるZuckerラット(6週齢、日本エスエルシー株式会社より購入)に、ホスファチジルイノシトール(PI)含有食を4週間摂取させ(PI摂取群)、病態発症に及ぼす影響を検討した。対照としてPIを含まないものをトリグリセリド(TG)含有食として摂取させた(TG摂取群)。各群の4週間摂食量は表3に示されるが群間で差は見られなかった。各群の摂食量はPI群が599±5g、TG群が600±6gであった。PI含有食とTG含有食の組成を表2に示した。なお、PIとして参考例7で製造したものを用い、TGとしては大豆油を用いた。これら2群を4週間飼育し、9時間の絶食後、エーテル麻酔化で腹部大動脈採血により屠殺し、肝臓を摘出し、血液から血清を得た。これらの肝臓及び血清を以下の試験に用いた。生育状態を表3に示す。 その結果、4週間の飼育において、初体重、終体重、摂食量は群間で差は見られなかったが、体重増加量、摂食効率及び肝臓重量はTG摂取群に比較して、PI摂取群において有意に低下が認められ、ホスファチジルイノシトール抗肥満効果が示唆された。
なお、本試験以下の各試験において、参考例8の方法に準じて製造したPIについても同様にその効果を確認することができる。
肝臓脂質濃度は、Folckらの方法(J. Biol. Chem., 226, 497-509 (1957))により肝臓脂質を抽出・濃縮し、肝臓のトリグリセリド濃度は、Fletcher法(Clin. Chim. Acta, 22, 393-397 (1968))で定量した。肝臓総コレステロール濃度は、コレステロールE−テストワコー(和光純薬社製)を用いてコレステロールオキシダーゼ・DAOS法により測定した。その結果、表4に示す通り、肝臓のトリグリセリド濃度、総コレステロール濃度はPI摂取群においてTG摂取群に比較して有意に低下しており、PIの脂肪肝改善効果が示された。
肝機能障害マーカーとしてはグルタミン酸オキザロ酢酸アミノ基転移酵素(AST(GOT))及びグルタミン酸ピルビン酸アミノ基転移酵素(ALT(GPT))はトランスアミナーゼCII−テストワコー(POP・TOOS法、和光純薬社製)を用いて測定した。
その結果、表5に示す通りAST、ALT共にPI摂取群においてTG摂取群に比較して有意に低下し、肝機能が改善していることが示唆された。
血糖値はグルコースCII−テストワコー(GOD・DAOS法、和光純薬社製)を用いて測定した。
血清インスリン濃度はレビス・ラットインスリンキット(シバヤギ社製)、アディポネクチンはマウス/ラットアディポネクチンELISAキット(大塚製薬社製)を用いて測定した。
その結果、表6に示す通り、TG摂取群に比較して、PI摂取群の血中グルコース濃度は変化せず、インスリン濃度が減少傾向となり、インスリン抵抗性が改善された。さらに、TG摂取群に比較して、PI摂取群のアディポネクチン濃度は有意に上昇した。
肝臓の各細胞画分の調整は、以下の通り行った。肝臓約2gを氷冷下で6倍溶の0.25Mのシュークロース、1mMのEDTA、10mMのTris−HCl緩衝液(pH 7.4)でホモジナイズ後、700×gで10分間遠心分離した上清を、さらに10,000×gで10分間超遠心分離することにより、ミトコンドリア画分を沈殿させた。その上清を125,000×gで60分間遠心分離し、上清の細胞質画分と沈殿したミクロソーム画分を得た。各画分の蛋白質量はLowry法(J.Biol.Chem.,193,265−275,1951)により測定した。脂肪酸合成系にNADPHを供給するグルコース6リン酸脱水素酵素(G6PDH)の活性はKellyらの方法(Biochem.J.,217,543−549,1984)に従い、細胞質画分を用いて測定を行った。脂肪酸β酸化系の律速酵素であるカルニチンパルミトイル転移酵素(CPT)活性は、Markwellらの方法(J.Biol.Chem.,248,3433−3440,1973)に従い、ミトコンドリア画分を用いて行った。
その結果、表7に示す通り、脂肪酸合成系の酵素であるG6PDH活性はPI摂取群においてTG摂取群と比較して有意に低下することが認められた。また、脂肪酸β酸化系の律速酵素であるCPT活性は、PI摂取群において、TG摂取群に比較して有意に上昇することが判明した。これらの結果により、PI摂取により脂質代謝改善効果または、抗肥満効果が示唆された。
公知文献(Biochemical and Biophysical Research Communications 366(2008) 219-225)に記載のアディポネクチン産生量を評価する試験方法を参考に、ホスファチジルイノシトール以外の他のリン脂質に比して、本発明が有するアディポネクチン産生上昇作用の優位な効果を確認することができる。
Claims (9)
- ホスファチジルイノシトールを有効成分として含有する肥満および/または糖尿病患者におけるアディポネクチン上昇剤。
- ホスファチジルイノシトールが、全リン脂質中における含有率が50モル%以上のホスファチジルイノシトールである請求項1に記載のアディポネクチン上昇剤。
- ホスファチジルイノシトールが、少なくとも下記の工程を含む製造方法によって製造されたホスファチジルイノシトールである請求項1に記載のアディポネクチン上昇剤;
大豆由来のリン脂質混合物に、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せずかつホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、及びホスファチジン酸のいずれをも分解するキャンディダ属由来の酵素を作用せしめ、全リン脂質中のホスファチジルイノシトールの含有率を50モル%以上とせしめる工程。 - ホスファチジルイノシトールを有効成分として含有する肥満および/または糖尿病患者における抗肥満剤。
- ホスファチジルイノシトールを有効成分として含有する肥満および/または糖尿病患者における脂肪肝改善剤。
- ホスファチジルイノシトールを有効成分として含有する肥満および/または糖尿病患者におけるインスリン抵抗性改善剤。
- ホスファチジルイノシトールが、全リン脂質中における含有率が50モル%以上のホスファチジルイノシトールである請求項4〜6のいずれかに記載の薬剤。
- ホスファチジルイノシトールが、少なくとも下記の工程を含む製造方法によって製造されたホスファチジルイノシトールである請求項4〜6のいずれかに記載の薬剤;
大豆由来のリン脂質混合物に、ホスファチジルイノシトールを実質的に分解せずかつホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、及びホスファチジン酸のいずれをも分解するキャンディダ属由来の酵素を作用せしめ、全リン脂質中のホスファチジルイノシトールの含有率を50モル%以上とせしめる工程。 - 請求項1、又は4〜6のいずれかに記載の薬剤製造のためのホスファチジルイノシトールの使用。
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JPN6012021624; BURGESS, J.B. et al.: Journal of Lipid Research Vol.46, 2005, p.350-355 * |
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Publication number | Publication date |
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WO2008093826A1 (ja) | 2008-08-07 |
JPWO2008093826A1 (ja) | 2010-05-20 |
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