JP5265556B2 - エストロゲンレセプタ関連疾患を治療するための化合物および方法 - Google Patents
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Description
本発明は、エストロゲンレセプタ関連疾患を予防および/または治療するための化合物, 薬学的組成物および方法に関する。
エストロゲンは、ヒトの身体において多くの重要な生理的な機能に関与する一群のホルモンである。エストロゲンの機能には、雌性器官を発生させること、妊娠に際して乳房および子宮を準備すること、および出産後の母乳保育が含まれる。また、エストロゲンは、適切な心臓血管機能および骨密度の維持に重要な役割を担っている。エストロゲンは、細胞増殖を刺激し、女性の癌(特に、乳癌および子宮癌)が発生するリスクを増加させえることが知られている。
本発明の一態様によって、新規のエストロゲンレセプタバリアント(ER-α36)の機能を調節するための化合物, その誘導体, 薬学的組成物および方法が提供される。本発明の別の態様によって、ER-α36に関連する疾患を予防および/または治療するための化合物, その誘導体, 薬学的組成物および方法が提供される。本発明の別の態様によって、細胞死を誘導する及び/又は細胞増殖を阻害するための並びに異常な細胞増殖(例えば、癌)が関与する疾患を予防および/または治療するための化合物, その誘導体, 薬学的組成物および方法が提供される。さらに本発明の別の態様によって、喘息および他の呼吸性の疾患を予防および/または治療するための化合物, その誘導体, 薬学的組成物および方法が提供される。
化合物及びその誘導体
本明細書に提供される特定の態様は、ER-α36に関連する疾患を予防および/または治療する、細胞死を誘導する、細胞増殖を阻害する、異常な細胞増殖(例えば、癌)が関与する疾患を予防および/または治療する、および/または喘息および他の呼吸性の疾患を予防および/または治療する、新規のエストロゲンレセプタ(ER-α36)の機能を調節するために有用な化合物, その誘導体, および薬学的組成物である。
R1, R2, R3, R4, R6およびR7は、独立に水素, ハロ, ヒドロキシル, アミノ, -S03Hまたはその塩 (-S03Na, -S03K, -S03Ca1/2, -S03Mg1/2が含まれるが、これらに限定されない), (C1-C6)アルキル, (C2-C6)アルケニル, (C2-C6)アルキニル, (C1-C6)アルコキシ, (C1-C6)アルキル-(C=0)-, ホルミル, ホルムアミジル, シアノ, ニトロ, HO-(C=O)-, (C1-C6)アルコキシカルボニル, アミノカルボニル, アミノ(C1-C6)アルキル, N-(C1-C6)アルキルアミノカルボニル, N, N-[(C1-C6)アルキル]2 アミノカルボニル, N-(C6-C10)アリールアミノカルボニル, N,N-[(C6-C10)アリール]2 アミノカルボニル, N-(C1-C6)アルキル-N-(C1-C6)アルキルアミノカルボニル, N-(C1-C6)アルキル-N-(C6-C10)アリールアミノカルボニル, (C6-C10)アリール (置換されたアリールが含まれる), (C6-C10)アリールオキシ, (C5-C9)ヘテロアリール (置換されたヘテロアリールが含まれる), (C5-C9)ヘテロアリールオキシ, モルホリノ-カルボニル, (C1-C6)アルコキシアミノカルボニル, (C1-C6)アルキル-カルボニルアミノ, (C3-C8)シクロアルキル(C3-C5)シクロアルキル-メチル, (C3-C8) ヘテロシクロアルキル, (C3-C8)ヘテロシクロアルキル-メチルである,或いはR1およびR2は共に-CH2CH2C(CH3)20-であり,R3, R4, R6およびR7は上記の規定のとおりである。
Yは水素, R5は水素, ハロ, ヒドロキシル, アミノ, (C1-C6)アルキル, (C2-C6)アルケニル, (C2-C6)アルキニル, (C1-C6) アルコキシ, (C1-C6)アルキル-(C=O)-, ホルミル, ホルムアミジル, シアノ, ニトロ, HO-(C=O)-, (C1-C6) アルコキシカルボニル, アミノカルボニル, アミノ(C1-C6)アルキル, N-(C1-C6) アルキルアミノカルボニル, N,N-[(C1-C6)アルキル]2 アミノカルボニル, N-(C6-C10) アリールアミノカルボニル, N,N-[(C6-C10)アリール]2 アミノカルボニル, N-(C1-C6)アルキル-N-(C1-C6) アルキルアミノカルボニル, N-(C1-C6)アルキル-N-(C6-C10)アリールアミノカルボニル, (C6-C10)アリール, (C6-C10)アリールオキシ, (C5-C9)ヘテロアリール, (C5-C9)ヘテロアリールオキシ, モルホリノ-カルボニル, (C1-C6)アルコキシアミノカルボニル, (C1-C6)アルキル-カルボニルアミノ, (C3-C8)シクロアルキル, (C3-C8)シクロアルキル-メチル, (C3-C8)ヘテロシクロアルキル, (C3-C8)ヘテロシクロアルキル-メチルまたはY および R5 は共にオキソ (=0)である。
R1, R2, R3, R4, R5, R6またはR7が(C1-C6)アルキル基である場合、(C1-C6)アルキル基の各炭素原子は、独立に、ヒドロキシル, ハロ, (C1-C6)アルキル, (C2-C6)アルケニル, (C2-C6)アルキニル, (C1-C6)アルコキシ, (C1-C6)アルキル-(C=0)-, ホルミル, ホルムアミジル, シアノ, ニトロ, HO-(C=0)-, (C1-C6)アルコキシカルボニル, アミノカルボニル, アミノ(C1-C6)アルキル, N-(C1-C6)アルキルアミノカルボニル, N,N-[(C1-C6)アルキル]2 アミノカルボニル, N-(C6-C10)アリールアミノカルボニル, N,N-[(C6-C10)アリール]2 アミノカルボニル, N-(C1-C6)アルキル-N-(C1-C6)アルキルアミノカルボニル, N-(C1-C6)アルキル-N-(C6-C10)アリールアミノカルボニル, (C6-C10)アリール, (C6-C10)アリールオキシ, (C5-C9)ヘテロアリール, (C5-C9)ヘテロアリールオキシ, モルホリノ-カルボニル, (C1-C6)アルコキシアミノカルボニル, (C1-C6)アルキル-カルボニルアミノ, (C3-C8)シクロアルキル, (C3-C8)シクロアルキル-メチル, (C3-C8)ヘテロシクロアルキル, (C3-C8)ヘテロシクロアルキル-メチルから選択される一ないし三の置換基で任意で置換されてもよい。
R1, R2, R3, R4, R5, R6, Yは、上記の規定のとおりである。
R13 および R14は、独立に水素, (C1-C6) アルキル, (C2-C6)アルケニル, (C2-C6)アルキニル, (C1-C6)アルコキシである又は共にオキソ(=O)として存在する。
R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, Yは、上記の規定のとおりである。
R4は、-OH又はその塩であり、
R5 および Yは、共にオキソ (=0)であり、
R6は、-OH又はその塩である。
5,7-ジヒドロキシ-2-(8-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタ-3-エニル)-2, 2-ジメチル-2H-クロメン-6-イル)-4H-クロメン-4-オン;
5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタ-3-エニル)-5-(4-メチルペンタ-3-エニル) フェニル)-4H-クロメン-4-オン;
5,7-ジヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-2H-クロメン-6-イル)-4H-クロメン-4-オン;
5,7-ジヒドロキシ-2-(2,2-ジメチル-2H-クロメン-6-イル)-4H-クロメン-4-オン;
5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-(4-メチルペンタ-3-エニル)フェニル)-4H-クロメン-4-オン;
3,5,7-トリヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-4H-クロメン-4-オン;
3,5,7-トリヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-4H-クロメン-4-オン;
2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-3,5-ジヒドロキシ-8-((3,3-ジメチルオキシラン-2-イル)メチル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル ハイドロゲンスルフェート;
3,5-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル ハイドロゲンスルフェート;
3,5-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシ-3-ニトロフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル ハイドロゲンスルフェート;
2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-3,5-ジヒドロキシ-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル ハイドロゲンスルフェート;
3,5-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-8-((3,3-ジメチルオキシラン-2-イル)メチル)-4H-クロメン-4-オン;
3,5-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシ-3-ニトロフェニル)-8-((3,3-ジメチルオキシラン-2-イル) メチル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル ハイドロゲンスルフェート;
3,5-ジヒドロキシ-8-(2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル ハイドロゲンスルフェート;
3,5-ジヒドロキシ-8-(2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(4-メトキシ-3-ニトロフェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル ハイドロゲンスルフェート;
2-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-3,5-ジヒドロキシ-8-(2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブチル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル ハイドロゲンスルフェート;
5,7-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-4H-クロメン-4-オン;
5,7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-4H-クロメン-4-オン;
2,3-ジヒドロ-5, 7-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)クロメン-4-オン;
7-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-4H-クロメン-4-オン;
5,7-ジヒドロキシ-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
(2S)-2,3-ジヒドロ-7-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-(3-メチル-2-ブテニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン;
(2S)-2,3-ジヒドロ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-7-メトキシ-6-(3-メチル-2-ブテニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン;
3,5-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-8,8-ジメチル-9,10-ジヒドロ-4H,8H-ピラノ [2,3-f] クロメン-4-オン(本明細書中でY4とも称される);
3,5-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-8,8-ジメチル-9,10-ジヒドロ-4H,8H-ピラノ [2,3-f] クロメン-4-オン;
3,5,7-トリヒドロキシ-8-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
3,5,7-トリヒドロキシ-8-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(4-メトキシフェニル)-4H-クロメン-4-オン (本明細書中でIC 163とも称される)。
3-[(6-デオキシ-a-L-マンノピラノシル) オキシ]-7-(b-D-グルコピラノシルオキシ)-5-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-8-(3-メチル-2-ブテニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン;
7-(b-D-グルコピラノシルオキシ)-3,5-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-8-(3-メチル-2-ブテニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン;
3-[(6-デオキシ-a-L-マンノピラノシル) オキシ]-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-8-(3-メチル-2-ブテニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン;
3-[[4-O-アセチル-3-O-(6-O-アセチル-b-D-グルコピラノシル)-6-デオキシ-a-L-マンノピラノシル] オキシ]-7-(b-D-グルコピラノシルオキシ)-5-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-8-(3-メチル-2-ブテニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン;
3-[(6-デオキシ-2-O-b-D-グルコピラノシル-a-L-マンノピラノシル) オキシ]-5,7-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-8-(3-メチル-2-ブテニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン;
2-[4-[(6-デオキシ-a-L-マンノピラノシル)オキシ] フェニル]-3,5,7-トリヒドロキシ-8-(3-メチル-2-ブテニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン;
3,5-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-7-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ-クロメン-4-オン;
3-[(2S,3R,4R,5S,6S)-4,5-ジヒドロキシ-6-メチル-3-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチル-オキサン-2-イル]オキシ-オキサン-2-イル]オキシ-5-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-7-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ-クロメン-4-オン;
上記でリストされたプロドラック及びそれらのインビボでの代謝物は、本発明に含まれる。
特定の態様において、本発明の化合物は、ER-α36の選択的なモジュレーターであり、インビトロおよびインビボで細胞におけるER-α36の機能を調節するために有用である。また、前記化合物は、ER-α36の機能と関連する疾患を予防および/または治療するために有用である。特定の態様において、本発明の化合物は、細胞死を誘発および/または細胞増殖を阻害できるので、異常な細胞増殖が関与している疾患を予防および/または治療するために有用である。特定の態様において、本発明の化合物は、喘息および他の呼吸性の疾患を予防および/または治療するために有用である。
本発明の方法の特定の態様において、式 (I)の化合物, その立体異性体またはプロドラッグ,又は該化合物, 立体異性体,またはプロドラッグの薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体, ビヒクル,または希釈剤を含んでいる薬学的組成物の形態で投与されてもよい。従って、式 (I)の化合物, その立体異性体またはプロドラッグ,又は該化合物, 立体異性体,またはプロドラッグの薬学的に許容される塩は、口内(oral), 頬内(buccal), 舌下, 眼球内, 局所, 非経口, 直腸内, 嚢内, 腟内, 腹腔内, 膀胱内, ローカル(例えば、粉末, 軟膏,または液滴),または鼻内の剤形を含む任意の従来の剤形(dosage form)で別々にまたは共に被験者に投与されてもよい。
活性な化合物の組み合わせが投与される場合、これらを同時に, 別々にまたは連続的に投与してもよい。
以下の例は本発明の更なる説明であるが、本発明の範囲を限定すると解釈されない。
ヒト乳癌組織でプレブロットした膜をProSci Incorporated (Poway, CA)から購入した。その膜をER-α36を特異的に認識する抗-ER-α36 抗体およびHRP-結合二次抗体でプローブし、 増強化学発光(ECL)検出試薬(Amersham Pharmacia Biotech)で視覚化した。同じ膜を、次にストリップし、全ての三つのサブタイプのER-α, ER-α66, ER-α46 および ER-α36を認識する抗-エストロゲンレセプタ-a 抗体 H222 (Novocastra Laboratories Ltd, UK)で検出した。図 1は、ER-α66, ER-α46 および ER-α36が正常な乳房組織で発現していないが (レーン 1)、浸潤性の腺管癌の一つの標本 (レーン 2)、浸潤性の小葉癌の一つの標本(レーン 5), および非侵襲性の腺管癌(レーン 7)で発現していることを示している。加えて、ER-α36は、侵襲性の腺管癌(レーン 4)および別の標本の浸潤性の小葉癌(レーン 6)で発現している。レーン 2 および 3は、それぞれ二つの異なる患者からの浸潤性の腺管癌(ductal carcinoma)である。レーン 5 および 6は、それぞれ二人の異なる患者からの浸潤性の小葉癌(lobular carcinoma)である。この結果は、ER-α36が正常な乳房組織で発現していないが、ER-α66 および ER-α46を発現していないER-陰性の乳癌サンプルにおいて発現していることを指摘している。
MDA-MB-231株化細胞は、ER-α66 および ER-α46を欠損していることが周知である(乳房腫瘍に関するモデルとしての乳癌細胞株の関連性: 最新情報 Marc Lacroix, Guy Leclercq, Breast Cancer Research and Treatment 83: 249-289 (2004))。MDA-MB-231細胞は、アメリカンタイプティッシュカルチャーコレクション(ATCC; American Type Cell Culture)から取得した。MDA-MB-231 細胞を、8-ウェルBIOCOATチャンバースライド(BD Science Discovery Labware)を5% CO2 雰囲気中でダルベッコ修飾イーグル培地(DMEM)および10%ウシ胎児血清で37℃で12 時間成長させた。次に、細胞を、無菌のリン酸緩衝食塩水(PBS)で二回洗浄し、4% パラホルムアルデヒドをPBS (pH 7.4)中に含む溶液で30 分間室温で固定した。その後、細胞を、PBSで洗浄し、0.5% (v/v) Triton X-100で10 分間で透化化(permeabilized)した。細胞を、次にPBSで再び洗浄し、3% 血清(PBS中)で室温で1 時間ブロックした。スライドを、ER-α36特異的抗体または該抗体に結合する免疫原ペプチドで30 分間プレインキュベートした同じ抗体で室温で1 時間インキュベーションし、0.5% Triton X-100 (PBST)を含んでいるPBSで三回洗浄し、フルオレッセインイソチオシアネート(FITC)結合型の二次抗体でインキュベーションした。最終的に、スライドを、PBSTで三回、PBSで一回洗浄し、抗フェードメディウム(anti-fade medium, Molecular Probes, Eugene, OR)で被覆し、ニコン E600顕微鏡で検査し、イメージをMRC-1024 共焦点イメージングシステム(Bio-Rad)で捕獲した。図 2 (上方のパネル)は、MDA-MB-231 細胞が抗-ER-α36 抗体で陽性に染色されたことを示す。免疫原ペプチドでプレインキュベートされた同じ抗体でのインキュベーションによって染色性がしめされず(図 2, 下方のパネル)、抗体の特異性が指摘される。
MDA-MB-231 細胞を、37℃で5% CO2 雰囲気でDMEMおよび10% ウシ胎児血清において維持した。細胞を、1 x 105 細胞/60mm 皿の密度で播種した。MDA-MB-231 細胞を、DMSOに溶解したイカリチンでゼロ, 1μM, 5μM および 10μMの濃度で一週処理した。イカリチンをShanghai Yousi Biotechnology Co., Ltdから購入した。処理した細胞を、ニコン TS100 倒立顕微鏡下で検査し、形態学的な変化の写真をとった。図 3は、10μM イカリチンで処理した場合に細胞がアポトーシス細胞の特徴の形態を呈し、生存している細胞の数が劇的に減少したことを示す。
MCF7 株化細胞は、ER-α66, ER-α46 および ER-α36を強く発現する乳癌細胞株である〔乳房腫瘍に関するモデルとしての乳癌細胞株の関連性: 最新情報 Marc Lacroix, Guy Leclercq, Breast Cancer Research and Treatment (2004) 83, 249-289; Wang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.103:9063-9068 (2006)〕。ATCCから取得したMCF7 細胞を、10% ウシ胎児血清を添加したDMEM/F12 培地 (lnvitrogen)で37℃で5% CO2 雰囲気で維持した。MCF7 細胞を、ゼロないし25μMの濃度でのタモキシフェン, ICI 182,780, ルテオリン および イカリチンで処理して、これらの化合物の10 日のMCF7 細胞成長における影響を検査した。実験を、上記の例 3での図 4の実験と同じ様式で実施した。図 5aは、タモキシフェン, ルテオリン および イカリチンが濃度の上昇にしたがいMCF7 細胞のコロニー数を有意に減少させたことを示す。ICI 182,780は、細胞コロニーの僅か限定的な減少を25μMでさえも誘導した。
ER-α36を過剰発現しているMCF7 細胞を、MCF 細胞にER-α36 発現ベクターを安定的にトランスフェクションすることで作出した。ER-α36 発現ベクターを、pBluescript プラスミドからER-α36の1.1-kbのcDNA断片を哺乳類の発現ベクター pCB6+に以前の記載(Wang et al., 2005, BBRC, 336:1023-1027)のとおりクローニングすることで構築した。構築したER-α36発現ベクターは、サイトメガロウイルス (CMV) 初期プロモータを含む。MCF7 細胞を、FuGene6トランスフェクション試薬(Roche Molecular Biochemicals)を用いてER-α36 発現ベクターでトランスフェクションした。トランスフェクションの四十八時間後、細胞を再度播種し、500 μg/mlのG418 (インビトロゲン)で約 二 週コロニーが出現するまで選択した。クローンを、次にプールし、培養し、ウエスタンブロット分析でER-α36の発現を確認した。
正常な乳房の上皮細胞MCF10Aを、Karmanos癌研究所(Karmanos Cancer Institute at Detroit, MI)から取得した。これらのMCF10A細胞は、ER アイソフォーム, ER-α36, ER-α46 および ER-α66を発現しない。MCF10A 細胞を、37℃で10% CO2 雰囲気で、5% ウマ 血清, L- グルタミン (2 mM), ペニシリン (100 U/ml), ストレプトマイシン (100 μg/ml), ヒドロコルチゾン (0.5 μg/ml), インシュリン (10 μg/ml), EGF (2 ng/ml), コレラ毒素 (0.1 μg/ml) および ファンギゾン(0.5 μg/ml)を添加したDMEM/F12 培地において維持した。MCF10A 細胞を、1 x 105 細胞/100-mm 皿の密度で、それぞれゼロ, 20 μM および 50 μMのイカリチンを含有している皿に二週培養した。次に細胞を、ニコン TS100 倒立顕微鏡下で検査し、形態学的な変化の写真をとった。図 7は、MCF10A 細胞の形態がイカリチンを50 μMと同じ程度の濃度での処理によって変化させられなかったことを示す。
MCF7 細胞を異なる因子で処理し、ER-α66, ER-α46 および ER-α36の発現をウエスタンブロット分析で分析した。
H226肺癌細胞, LnCap 細胞およびPC3細胞を、各々1 x 105 細胞/30-mm 皿の密度で播種した。細胞を、イカリチンで二週処理した。生存している細胞の数を、血球計数器を用いて計数した。イカリチン処理を、それぞれゼロ, 1.0 μM, 2.5 μM, 5.0 μM, 7.5 μM および 10 μMの濃度で試験した。細胞の五つの皿を、各濃度ポイントで計数した。図 10は、全ての細胞株の細胞数を、5 μM イカリチンの処理で減少したことを示す。全ての細胞株からの細胞数は、10 μMでさらに減少した。従って、イカリチンは、肺 および 前立腺の癌細胞において細胞死を誘導する。
動物に投与するイカリチンを、コーン油中に調製した。コーン油中にイカリチンを作るために、5 mlのコーン油をシンチレーションバイアルにいれ、42℃で30 分間熱した。100 mgのイカリチンを、予熱した5 ml コーン油に20 mg/mlの終濃度で添加した。バイアルをアルミニウム箔で包装し、振盪機(rocker)に37℃で数時間配置した。イカリチン溶液を、4℃で貯蔵し、動物投与での使用を準備した。イカリチン溶液を、胃管栄養技術(gavage technique)を用いてマウスに投与した。胃管栄養に関して、我々はAnimal Feeding Needles(Popper; cat No. 9921, サイズ: 20GX1.1/2)を使用した。
腫瘍形成を、雌性の胸腺欠損ヌードマウス(6 週齡, CDI nu/nu系統, Charles River Breeding Laboratory)でアッセイした。200 μlのMatrigel(BD Biosciences)において1 x 107 細胞の濃度でMDA-MB-231細胞を、乳房脂肪パッド(mammary fatpad)の注射によってマウスに注射した。5 マウスの群に乳癌細胞を注射した。マウスを、注射の直後にイカリチンで処理した。各マウスを、1 mgのイカリチンを週二回36日間与えた。次に、マウスを屠殺し、マウスから腫瘍組織を解剖し、写真をとり、秤量した。図 13は、イカリチンで処理されたMDA-MB-231 細胞の異種移植片における腫瘍サイズの減少を示す。
乳癌の異種移植片を有するヌードマウスを、イカリチンで処理して腫瘍成長の阻害における効果を検査した。BCAP-37 乳癌を担持しているオリジナルのヌードマウスは、研究所(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences)によって提供された。腫瘍組織をマウスから採取し、小片に切断した。腫瘍組織の幾つかの小片を、雌ヌードマウス(Medical School of Beijing Universityの実験動物部により提供)の右前肢下の腋窩に移植した。移植後、マウスを、E2β溶液を毎日一回7μg/マウスの投薬量で6日間与えて、受けたマウスにおける腫瘍成長を刺激した。第七日から、マウスはイカリチン三投薬量を与えられた。高投薬量は、0.7mg/マウス/日 (約 33 mg/kg/日)であった。中間投薬量は、0.35mg/マウス/日 (約 16.5 mg/kg/日)であった。低投薬量は、0.18 mg/マウス/日 (約 8.25 mg/kg/日)であった。タモキシフェンを、正の対照として0.35mg/マウス/日の投薬量で使用した。オリーブ油を、負の対照として使用した(各マウスは、0.1 ml のオリーブ油を与えられた)。イカリチンを、上記の例 9の記載と同じ方法によりオリーブ油剤として調製した。マウスは、イカリチンを異なる投与量でタモキシフェンまたはオリーブ油を毎日一回15日間与えられた。次に、マウスを屠殺し、マウスから腫瘍組織を解剖し、秤量した。二つの並行的な実験(parallel experiments)を、検査のために行った。十個体の雌性BALB/c-nuマウスを、二つの並行的な実験の一つのために各試験化合物および各投薬量に使用した。八個体の雌性BALB/c-nuマウスを、二つの並行的な実験のもう一つのために各試験化合物および各投薬量に使用した。図 14aは、高投薬量, 中間投薬量および低投薬量のイカリチンで処理されたマウスが負の対照と比較した場合に腫瘍重量が減少していたことを示す。図 14bは、異なる投与量での腫瘍の成長阻害率を示す。腫瘍の成長阻害率は、次の式を用いて計算されたパーセンテージである: 腫瘍の成長阻害率 = (対照における腫瘍の平均重量 - イカリチンで処理された腫瘍の平均重量)/対照における腫瘍の平均重量。高投薬量のイカリチンで処理されたマウスの腫瘍重量は、正の対照と類似する腫瘍の減量を生じた。
子宮頚癌 U14 株化細胞を含んでいるオリジナルのICR マウスは、研究所(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences)により提供された。5mlの腹腔液(abdominal fluid)を、マウスの下腹部からとった。その液を、生理食塩水で1:5の比で希釈した。0.2mlの希釈された腹腔液を、雌性ICRマウス(Medical School of Beijing Universityの実験動物部により提供)の右前肢および胸部の皮下に注射した。移植後、マウスを、それぞれイカリチン, タモキシフェン および オリーブ油で直ちに処理した。イカリチンを、三投薬量あたえた。高投薬量は、0.7mg/マウス/日 (約 33 mg/kg/日)であった。中間投薬量は、0.35mg/マウス/日 (約 16.5 mg/kg/日)であった。低投薬量は、0.18mg/マウス/日 (約 8.25mg/kg/日)であった。タモキシフェンを、正の対照として0.35mg/マウス/日(約 16.5mg/kg/日)の投薬量で使用した。オリーブ油を、負の対照として使用した(各マウスは、0.1 ml のオリーブ油を与えられた)。イカリチンを、上記の例 9の記載と同じ方法によりオリーブ油剤として調製した。マウスは、イカリチンを異なる投与量でタモキシフェンまたはオリーブ油を毎日一回14日の期間与えられた。次に、マウスを屠殺し、マウスから腫瘍組織を解剖し、秤量した。十個体の雌性ICR マウスを、各試験化合物および投薬量に使用した。三つの並行的な実験を行った。図 15aは、高投薬量, 中間投薬量および低投薬量のイカリチンで処理されたICR マウスが負の対照と比較した場合に腫瘍重量が減少していたことを示す。高投薬量のイカリチンで処理されたマウスの腫瘍重量は、正の対照と類似する腫瘍の減量を生じた。図 15bは、異なる投与量での腫瘍の成長阻害率を示す。腫瘍の成長阻害率を、例 11と同じ式を用いて計算した。
MCF7 細胞, PC3 前立腺癌細胞, H226 肺癌細胞およびMCF7/TAM細胞を、IC 163で処理して、化合物の癌の細胞成長の阻害における影響を検査した。実験を、例 8と同じ様式で実施した。結果を図16に示す。5 μMで幾つかの細胞株の細胞数は減少しはじめた。10 μMで全ての試験した細胞株の細胞数は、減少し、IC 163の濃度の増加にしたがい連続的に減少した。
250-300 gのモルモットが、Beijing Haidian Xingwang Animal Farmから提供された。モルモットは、1 mlの10% 卵白アルブミン(Sigma Cat.No.A5253)を腹部に一度注射した。注射の15-17日後、モルモットは、1 % エアロゾル化した卵白アルブミンを点鼻薬(nasal spray)で約 20秒あたえられて喘息発作を誘発させられた。卵白アルブミン投与後からモルモットが痙攣(convulsion)で衰弱(collapsed)したときまで計算した喘息発作前の潜伏期を測定した。モルモットが卵白アルブミン投与後に150秒以内に痙攣で衰弱しなかった場合、そのモルモットは更なる検査に不適格とされた。
ヒト子宮体癌 Hec1 A 細胞(ATCC No.: HTB-112TM)を、96-ウェル培養プレートに5x103 細胞/ウェルの濃度でさらに播種し、高グルコース培地を含有しているDMEM(HyClone, SH30022.01B)で培養した。細胞を、一晩血清飢餓させ、タモキシフェンまたはイカリチンに異なる濃度で24 時間暴露した。タモキシフェンまたはイカリチンの濃度は、それぞれ0 μM, 0.001 μM, 0.01 μM, 0.1 μM, 1 μM, 3 μM および 5 μMである。細胞を、次に0.5 mg/mlの3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウム ブロミド(MTT)で4 時間37!でインキュベーションした(MTTは、不溶性のムラサキのホルマザンに生細胞における活性なミトコンドリアレダクターゼ酵素によって還元された)。次に、過剰な液体MTTを、反応混合物から除去した。150 μlのDMSOを添加して、ムラサキのホルマザンを着色した溶液に溶解した。着色した溶液の光学密度を、ミクロプレートリーダーを用いて490 nmで測定した。着色した溶液の光学密度は、溶液中の細胞数と直線性の相関を有しており、細胞の正確な定量が可能である。
本願発明の実施態様は、以下のとおりである。
1. 被験者における異常な細胞増殖が関与している疾患を予防または治療する方法であって、前記被験者に治療上効果的な量の式 (I)の構造を有している単離された化合物を含んでいる薬学的組成物を投与することを備える方法。
2. 1に記載の方法であって、前記化合物は式 IA1の構造を有する方法。
3. 2に記載の方法であって、前記化合物は式 IA2の構造を有する方法。
4. 3に記載の方法であって、前記化合物は式 IA3の構造を有する方法。
5. 4に記載の方法であって、前記化合物は式 IA4の構造を有する方法。
6. 5に記載の方法であって、前記化合物は式 IA5の構造を有する方法。
7. 6に記載の方法であって、前記化合物は式 IA6の構造を有する方法。
8. 1に記載の方法であって、前記化合物は(i) 3,5,7-トリヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-4H-クロメン-4-オン, (ii) 3,5,7-トリヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-4H-クロメン-4-オン, (iii) 5,7-ジヒドロキシ-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4H-クロメン-4-オン, (iv) 3,5-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-8,8-ジメチル-9,10-ジヒドロ-4H,8H-ピラノ[2,3-f]クロメン-4-オン, および (v) 3,5,7-トリヒドロキシ-8-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(4-メトキシフェニル)-4H-クロメン-4-オン, (vi) 3,5,7-トリヒドロキシ-8-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-4H-クロメン-4-オンからなる群から選択される方法。
9. 8に記載の方法であって、前記化合物は3,5,7-トリヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-4H-クロメン-4-オンである方法。
10. 8に記載の方法であって、前記化合物は3,5,7-トリヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-4H-クロメン-4-オンである方法。
11. 8に記載の方法であって、前記化合物は3,5,7-トリヒドロキシ-8-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(4-メトキシフェニル)-4H-クロメン-4-オンである方法。
12. 8に記載の方法であって、前記化合物は3,5,7-トリヒドロキシ-8-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-4H-クロメン-4-オンである方法。
13. 前記被験者が哺乳類である、1に記載の方法。
14. 前記哺乳類がヒトである、13に記載の方法。
15. 1に記載の方法であって、前記投与は、口内(oral), 頬内(buccal), 舌下, 眼球内, 局所, 非経口, 直腸内, 嚢内, 腟内, 腹腔内, 膀胱内,または鼻内である方法。
16. 前記投与が非経口である、15に記載の方法。
17. 1に記載の方法であって、前記疾患は、乳癌, 子宮頸部癌, 結腸癌, 子宮体部癌, 白血病, 肝臓癌, 肺癌, ミエローマ, 卵巣癌, 前立腺癌, 胃癌,または子宮癌からなる群から選択される方法。
18. 前記疾患が乳癌である、17に記載の方法。
19. 被験者におけるER-α36に関連する疾患を予防または治療する方法であって、前記被験者に治療上効果的な量の式 Iの構造を有している化合物を含んでいる薬学的組成物を投与することを備える方法。
20. 19に記載の方法であって、前記化合物は式 IA1の構造を有する方法。
21. 20に記載の方法であって、前記化合物は式 IA2の構造を有する方法。
22. 21に記載の方法であって、前記化合物は式 IA3の構造を有する方法。
23. 22に記載の方法であって、前記化合物は式 IA4の構造を有する方法。
24. 23に記載の方法であって、前記化合物は式 IA5の構造を有する方法。
25. 24に記載の方法であって、前記化合物は式 IA6の構造を有する方法。
26. 前記被験者が哺乳類である、19に記載の方法。
27. 前記哺乳類がヒトである、26に記載の方法。
28. 19に記載の方法であって、前記投与は、口内(oral), 頬内(buccal), 舌下, 眼球内, 局所, 非経口, 直腸内, 嚢内, 腟内, 腹腔内, 膀胱内,または鼻内である方法。
29. 前記投与が非経口である、28に記載の方法。
30. 29に記載の方法であって、前記非経口投与は、静脈内, 筋肉内,または皮下, 血管内または輸液である方法。
31. 前記疾患が骨粗鬆症である、19に記載の方法。
32. 19に記載の方法であって、前記化合物は(i) 3,5,7-トリヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-4H-クロメン-4-オン, (ii) 3,5,7-トリヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-4H-クロメン-4-オン, (iii) 5,7-ジヒドロキシ-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4H-クロメン-4-オン, (iv) 3,5-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-8,8-ジメチル-9,10-ジヒドロ-4H,8H-ピラノ[2,3-f]クロメン-4-オン, (v) 3,5,7-トリヒドロキシ-8-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(4-メトキシフェニル)-4H-クロメン-4-オン, および(vi) 3,5,7-トリヒドロキシ-8-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-4H-クロメン-4-オンからなる群から選択される方法。
33. 32に記載の方法であって、前記化合物は3,5,7-トリヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-4H-クロメン-4-オンである方法。
34. 32に記載の方法であって、前記化合物は3,5,7-トリヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-4H-クロメン-4-オンである方法。
35. 32に記載の方法であって、前記化合物は3,5,7-トリヒドロキシ-8-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(4-メトキシフェニル)-4H-クロメン-4-オンである方法。
36. 32に記載の方法であって、前記化合物は3,5,7-トリヒドロキシ-8-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-4H-クロメン-4-オンである方法。
37. 被験者における呼吸性の疾患を予防または治療する方法であって、前記被験者に治療上効果的な量の式 (I)の構造を有している単離された化合物を含んでいる薬学的組成物を投与することを備える方法。
38. 前記呼吸性の疾患が喘息である、37に記載の方法。
39. 37に記載の方法であって、前記化合物は(i) 3,5,7-トリヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-4H-クロメン-4-オン, (ii) 3,5,7-トリヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-4H-クロメン-4-オン, (iii) 5,7-ジヒドロキシ-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4H-クロメン-4-オン, (iv) 3,5-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-8,8-ジメチル-9,10-ジヒドロ-4H,8H-ピラノ[2,3-f]クロメン-4-オン, (v) 3,5,7-トリヒドロキシ-8-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(4-メトキシフェニル)-4H-クロメン-4-オン, および(vi) 3,5,7-トリヒドロキシ-8-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-4H-クロメン-4-オンからなる群から選択される方法。
40. 39に記載の方法であって、前記化合物は3,5,7-トリヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-4H-クロメン-4-オンである方法。
41. 39に記載の方法であって、前記化合物は3,5,7-トリヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-4H-クロメン-4-オンである方法。
42. 39に記載の方法であって、前記化合物は3,5,7-トリヒドロキシ-8-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(4-メトキシフェニル)-4H-クロメン-4-オンである方法。
43. 39に記載の方法であって、前記化合物は3,5,7-トリヒドロキシ-8-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-4H-クロメン-4-オンである方法。
Claims (7)
- 被験者におけるER-α36の発現に関連する異常な細胞増殖を含む疾患を予防または治療する医薬製造のための
3,5,7-トリヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-8-(3-メチルブタ-2-エニル)-4H-クロメン-4-オン、
3,5-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-8,8-ジメチル-9,10-ジヒドロ-4H,8H-ピラノ[2,3-f]クロメン-4-オン、および
3,5,7-トリヒドロキシ-8-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-(4-メトキシフェニル)-4H-クロメン-4-オン
から選択された単離化合物を含む医薬組成物の使用。 - ER-α36の発現に関連する異常な細胞増殖が関与している疾患は、乳癌、子宮頸部癌、結腸癌、子宮体部癌、白血病、肝臓癌、肺癌、ミエローマ、卵巣癌、前立腺癌、胃癌または子宮癌からなる群から選択される請求項1記載の使用。
- ER-α36の発現に関連する異常な細胞増殖が関与している疾患は、乳癌、白血病または肝臓癌から選択される請求項1記載の使用。
- 前記被験者が哺乳類である、請求項1記載の使用。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項1記載の使用。
- 投与が、口内(oral)、頬内(buccal)、舌下、眼球内、局所、非経口、直腸内、 嚢内、腟内、腹腔内、膀胱内または鼻内である、請求項1記載の使用。
- 投与が、非経口である、請求項1記載の使用。
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