JP5222771B2

JP5222771B2 - 自動分析装置

Info

Publication number: JP5222771B2
Application number: JP2009083997A
Authority: JP
Inventors: 高通森; 宏明石澤; 和美草野
Original assignee: Hitachi High Technologies Corp
Current assignee: Hitachi High Tech Corp
Priority date: 2009-03-31
Filing date: 2009-03-31
Publication date: 2013-06-26
Anticipated expiration: 2029-03-31
Also published as: JP2010236967A

Description

本発明は、血液，尿などの生体試料の定性・定量分析を実行する自動分析装置に係り、特に、液体を反応容器に吐出するプローブを備えた自動分析装置に関する。

血液，尿などの生体サンプルの定性・定量分析を行う自動分析装置のうち、サンプル中の測定対象成分の量が比較的多い分析には、反応する試薬を、反応容器中でサンプルと混合，反応させ反応液の色の変化を測定する比色分析が用いられている。この比色分析は、上方が開口した反応容器にサンプルと試薬を添加し、反応液の色の変化を複数波長の吸光度変化として測定する。

血液サンプルの場合は、サンプル量が多く取れないため、なるべく少量のサンプルで多くの項目の分析が可能となることが望ましい。また、近年、分析のコストダウンが求められており、１つの分析当たりの試薬の使用量をより少なくすることが求められている。これに対応して、１反応容器にサンプルを所定量吐出する方法としては１つの分析当たりに使用するサンプル量をより少なくすることが求められ、現在の１分析当たりのサンプル量は１桁マイクロリットル以下となっている。このような極微量のサンプルを反応容器に所定量吐出するために種々の発明がなされている。例えば、特許文献１には、反応容器への吐出量が５マイクロリットル以下の場合は、サンプル分注ノズルの先端を反応容器の底に押し付けた上でサンプルを吐出することにより、サンプルの表面張力を利用してノズルから出た試料が反応容器にスムーズに移動できるようにし、吐出量が５マイクロリットルより多い場合は、吐出されたサンプルでノズルの先端外周部が汚れるのを防止するため、ノズル先端を反応容器の底より数ミリメートル上方に位置づけた上で、サンプルの吐出を行う技術が開示されている。

特開平６−２４２１２６号公報

一般的な自動分析装置では、分析のスループットを向上させるため、百個のオーダーの反応容器を備えており、それぞれの反応容器の底面は１０ミリ角以下の小さいものである。反応容器はガラスまたはプラスチックでつくられるが、製造コストとの関係で成形精度はそれ程あげることができず、また反応容器を自動分析装置にセットするときの据付誤差もあるため、反応容器の底の高さは、それぞれの反応容器で微妙に異なる。

サンプル量が多い場合は、反応容器の底の高さのバラつきはそれ程、分注誤差に影響を与えないが、サンプル量が少なくなるほど、反応容器の底の高さを正確に把握することが望ましい。特許文献１記載の技術ではサンプル量が５マイクロリットルより多い場合は、反応容器の底から数ミリメートル上方で分注ノズルを停止させることが記載されている。これは装置の設計値で底の位置を決めていると思われるが、実際には底の高さは反応容器毎に異なっていると思われ、反応容器の底とノズルの間隔は反応容器毎に異なっていると思われる。また、反応容器底面にサンプルプローブを押し付けて分注する場合、ノズルが反応容器の底に接触したことを何らかの手段で検知するか、或いは装置の設計値の一律に決めるかのいずれかの方法を採用する必要がある。前者の方式だと、分注の度にノズルを反応容器の底に衝突させる必要があるため、ノズル，反応容器の寿命が短くなる懸念がある。後者の方式だと、反応容器毎にノズルと反応容器の底の距離がばらつくため、特に微量サンプルを正確に分注する場合に、悪影響が出る懸念がある。

本発明の目的は、反応容器に液体を分注する場合、分注量が微量であっても正確に分注が可能な分注機構を備えた自動分析装置を提供することを目的とする。

上記目的を達成するための本発明の構成は以下の通りである。

試料と試薬を混合する反応容器と、該反応容器へ液体を吐出するプローブと、該反応容器に収容された液体の、液面高さを検知する液面検知機構と、を備えた自動分析装置において、前記プローブから前記反応容器に吐出した液体の液面高さを前記液面検知機構で検知し、検知された液面高さの情報、及び前記プローブから前記反応容器に吐出した液体の量の情報、に基づき、反応容器の底面の高さを算出する底面高さ算出機構と、を備えた自動分析装置。

反応容器に液体を分注する場合、分注量が微量であっても正確に分注が可能な分注機構を備えた自動分析装置を提供することができる。

一般的な自動分析装置概略図。分割ブロック形状をした反応容器。液面検知を使用した高さ測定方法。液面検知を使用した高さ測定方法。サンプルプローブに作製可能な液玉の大きさ。

以下、図面を用いて本発明の実施例を説明する。

図１に本発明が実施される一般的な自動分析装置の概略を示す。

各部の機能は公知のものであるため、詳細についての記述は省略する。

サンプリング機構１のサンプリングアーム２は上下すると共に回転し、サンプリングアーム２に取り付けられたサンプルプローブ３を用いて、左右に回転するサンプルディスク１０２に配置された試料容器１０１内の試料を吸引し、反応容器５へ分注するように構成されている。本図からもわかるように試料容器１０１のサンプルディスク１０２上への配置はサンプルディスク１０２上へ直接配置する場合や試験管（図示は無い）上に試料容器１０１を載せることも可能なユニバーサルな配置に対応可能な構造のものが一般的である。

回転自在な試薬ディスク１２５上には分析対象となる複数の分析項目に対応する試薬ボトル１１２が配置されている。可動アームに取り付けられた試薬分注プローブ１１０は、試薬ボトル１１２から反応容器５へ所定量の試薬を分注する。

サンプルプローブ３は、サンプル用シリンジポンプ１０７の動作に伴ってサンプルの吸引動作、及び分注動作を実行する。試薬分注プローブ１１０は、試薬用ポンプ１１１の動作に伴って試薬の吸引動作、及び分注動作を実行する。各試料のために分析すべき分析項目は、キーボード１２１、またはＣＲＴ１１８の画面のような入力装置から入力される。この自動分析装置における各ユニットの動作はコンピュータ１０３により制御される。

サンプルディスク１０２の間欠回転に伴って試料容器１０１はサンプル吸引位置へ移送され、停止中の試料容器内にサンプルプローブ３が降下される。その下降動作に伴ってサンプルプローブ３の先端が試料の液面に接触すると液面検出回路１５１から検出信号が出力され、それに基づいてコンピュータ１０３がサンプリングアーム２の駆動部の下降動作を停止するよう制御する。次にサンプルプローブ３内に所定量の試料を吸引した後、サンプルプローブ３は上死点まで上昇する。サンプルプローブ３が試料を所定量吸引している間は、サンプルプローブ３とサンプル用ポンプ１０７流路間の吸引動作中の流路内圧力変動を圧力センサ１５２からの信号を用い圧力検出回路１５３で監視し、吸引中の圧力変動に異常を発見した場合は所定量吸引されていない可能性が高いため、当該分析データに対しアラームを付加する。

次にサンプリングアーム２が水平方向に旋回し反応ディスク４上の反応容器５の位置でサンプルプローブ３を下降し反応容器５内へ保持していた試料を分注する。試料が入った反応容器５が試薬添加位置まで移動された時に、該当する分析項目に対応した試薬が試薬分注プローブ１１０から添加される。サンプル、及び試薬の分注に伴って試料容器１０１内の試料、及び試薬ボトル１１２内の試薬の液面が検出される。試料、及び試薬が加えられた反応容器内の混合物は、攪拌器１１３により攪拌される。混合物が収納された反応容器が光度計１１５に移送され、各混合物の発光値、或いは吸光度が測定手段としての光電子増倍管、或いは光度計により測定される。発光信号或いは受光信号は、Ａ／Ｄ変換器１１６を経由しインターフェース１０４を介してコンピュータ１０３に入り、分析項目の濃度が計算される。分析結果は、インターフェース１０４を介してプリンタ１１７に印字出力するか、またはＣＲＴ１１８に画面出力すると共に、メモリ１２２に格納される。測光が終了した反応容器５は、反応容器洗浄機構１１９の位置にて洗浄される。洗浄用ポンプ１２０は、反応容器へ洗浄水を供給すると共に、反応容器から廃液を排出する。図１の例では、サンプルディスク１０２に同心円状に３列の試料容器１０１がセットできるように３列の容器保持部が形成されており、サンプルプローブ３による試料吸引位置が各々の列に１個ずつ設定されている。

以上が自動分析装置の一般的な動作である。

図３に実施形態の一例を示す。

分注精度向上のためには、サンプルプローブ３を反応容器底面２０１に押し付けてサンプルを吐出すると、サンプルプローブ３が吐出後上昇する際に、吐出した反応容器５の側面に飛散る可能性がある。

また、サンプルプローブ３を反応容器底面２０１に押し付けて吐出し、サンプルプローブ３の側面にサンプルが付着した状態で、サンプルプローブ３が上昇すると、規定量サンプルを吐出したのにも関わらず吐出したサンプルをサンプルプローブ３側面の付着分だけ持ち帰ってしまう結果となり分注精度の悪化を招き分析結果に影響を及ぼす。

分注精度向上のためにはサンプルプローブ３を反応容器底面２０１に接触させずに一定の隙間を反応容器底面２０１とサンプルプローブ３の間に設けて、吐出させながらサンプルプローブ３を上昇させることが重要であり、反応容器５に吐出させながら上昇させることでサンプルプローブ３側面に付着させない分注方法が分注精度向上には効果的である。サンプル吐出が微量になるほどこの効果が大きい。

また、サンプルプローブの外形寸法，先端形状，サンプルの種類によりサンプルプローブ３先端に作ることができる液玉高さ２０９には違いが生じる。

大きい液玉を作るならサンプルプローブ３外径は太い方が有利であるが、吐出したサンプルとサンプルプローブ３が離れる時の液切れの影響は、サンプルプローブ３外径が細い方が影響を受けにくい。

図５に示すようにサンプルプローブ３先端が平らの場合は先端斜めカットの場合と比較し約３倍先端からサンプルを押し出せ、液玉高さ２０９で保持することができる。また、先端が平らの場合の液玉高さ２０９は、サンプルが水と血清では約２倍液玉で保持可能な大きさになる。

表１，表２の結果から、サンプルを吐出する際は、反応容器底面２０１とサンプルプローブ３の間に設ける隙間は０.１mm以下の精度で、制御を行うことが必要なことがわかる。

このように反応容器５のばらつきを補正しサンプルを分注する際は、吐出するサンプルの種類によって作れる液玉高さ２０９が異なるので、正確にサンプルプローブ３と反応容器底面２０１との隙間を変えることは有効で、且つ隙間の正確な制御は微量分注になるほど必須となる。

サンプルを吐出する際のサンプルプローブ３先端と反応容器底面２０１の正確な停止位置制御を実施するためには、正確にサンプルプローブ３のサンプルプローブ下降距離２１１の制御を行うことが必須であるが、サンプルプローブＨＯＭＥ位置のサンプルプローブ３先端から各反応容器底面２０１の距離にはバラツキがある。寸法のバラツク原因として反応容器５は樹脂製の成型品で製作されており、成型時の熱収縮変形が原因で僅かな反りが発生したり、また、反応容器形状は反応ディスク一周分を一体で樹脂成形するのは大変困難であるため、図２のように分割ブロック状の形状をした反応容器を用いる。複数ブロックで一周分を形成しネジ穴１１を使って反応容器ブロック１７を反応ディスク４にネジでしっかり固定することで反応容器５が変形することも反応容器５の隙間のバラツク原因となっている。

以下に各反応容器５の深さ寸法のばらつきを補正しサンプルプローブ下降距離２１１を正確に算出する方法を説明する。

図３のように反応容器５に試薬プローブ１１０と試薬用ポンプ１１１を介し一定量の例えば水を吐出する。サンプリング機構１の上下動作を駆動しているパルスモータにてＨＯＭＥ位置からサンプルプローブ３を下降させ、従来よりサンプリング機構１に備えている機能の液面検知を使用して、サンプルプローブ３先端が反応容器５に吐出された水で液面検知されるまでサンプルプローブ３を下降させる。

この動作で、ＨＯＭＥ位置から液面検知するまでに使用したパルス数からサンプルプローブの下降量を算出し記憶しておく。

または、反応容器洗浄機構１１９で反応容器５を洗浄した後は、図４のようにうっすらと洗浄した水溶液の残り水２１２で反応容器底面が濡れている。このうっすらと残り水２１２が残る、または残り水２１２で濡れている状態でサンプルプローブ３を下降させ液面検知で停止した位置を測定しても同様にサンプルプローブの下降量を算出することができる。

次に、反応容器５に吐出した水の容量と反応容器底面２０１の面積から反応容器５内に吐出された液面高さ２１０が算出できる。

ここで、反応容器５は樹脂製の成型型で製作する。反応容器５の寸法精度の管理は成型する金型の寸法精度を管理することで可能となるため、難しい技術ではない。

従って、反応容器底面２０１から先に吐出された水の高さは各反応容器５で共に同じ高さとなる。

前記の結果から、サンプルプローブ３先端から反応容器底２０１までの寸法は、ＨＯＭＥ位置から液面検知するまでに使用したパルス数を移動距離に換算した寸法に、反応容器５内の水の高さ寸法を加算することで正確にサンプルプローブ３先端から反応容器底面２０１の寸法を算出できる。

サンプルプローブ先端形状は平らであると、反応容器５内の水にサンプルプローブ３先端を面で接触させることができるので、正確性は向上するが、先端を斜めにカットしたサンプルプローブでも液面検知の感度を向上させる、または駆動モータの１パルスあたりの分解能をあげてあげることで正確に液面検知が可能となるので、サンプルプローブ先端の形状には影響を受けない。

以上の動作を全反応容器５に行うことで、全反応容器５毎の寸法のバラツキを測定することが可能となり、反応容器５毎にサンプルプローブ３を下降させる必要寸法を正確に把握でき制御可能となる。

正確にサンプルプローブ３の下降量を制御できることで、サンプルを吐出する際にサンプルの種類、例えば尿，血清，コントロール検体のようにサンプルプローブ３先端に作れる液玉高さ２０９の大きさが変わることに対応させ、下降量を制御でき、サンプルに合わせた最適な距離で吐出動作可能となる。反応容器底面２０１にサンプルプローブ３を接触させること無く吐出しながら、サンプルプローブを上昇させることで、サンプルプローブ３側面に検体を付着させること無く、設定分注量の吐出が可能となるので分注制度の向上を図ることが可能となる。

また、サンプルプローブ３を反応容器底面２０１に接触させること無く吐出可能となるので、反応容器底面２０１に傷を付ける心配がないので、反応容器５の長寿命化が図れ、且つ測定時の泡，反応容器５の汚れの低減を図ることができる。

ここで、サンプルプローブ３から反応容器底面２０１までの寸法測定は、反応容器５交換後、またはセルブランク動作に同期させる、またはサンプルプローブ３交換後、または、反応容器５洗浄中に実施することが望ましい。具体的にはメンテナンス動作，セルブランク動作，装置立ち上げ後のイニシャル動作実施時に定期的に自動で行う。サンプルプローブ３交換後は、操作画面のサンプルプローブ３交換ボタンを設けボタンを押すことで測定する、または装置に設置したサンプルプローブ３交換ボタン（図示はしない）を押すことで自動測定を行う方法で実施していく。

また、図３のように予め反応容器５に水を吐出したときの液面高さ２１０は、反応容器底面からの高さが反応容器５毎にばらつかないことから、この反応容器底面２０１からの液面高さ２１０を閾値として設定しておく。ここで、前回、反応容器５に吐出された液面高さ２１０を記憶しておくことで、算出された液面高さ２１０を前回測定値と比較し閾値を超えた場合には試薬サンプリング機構（図示はしない）、流路の異常と判断することが可能となり信頼性向上を図ることができる。

本実施例では、試薬サンプルの分注を用いて反応容器５に分注させる場合にのみ説明したが、同一の動作をサンプリング機構１で実施しても同一の効果を発揮できる。

また、反応容器内５に吐出する液体を水について説明したが、反応容器５の洗浄効力を発揮する洗剤でも可能であるし、反応容器５に分注する対象の液体種別は使用範囲が制限されるものではない。

１サンプリング機構
２サンプリングアーム
３サンプルプローブ
４反応ディスク
５反応容器
１１ネジ穴
１７反応容器ブロック
１０１試料容器
１０２サンプルディスク
１０３コンピュータ
１０４インターフェース
１０７サンプル用ポンプ
１１０試薬分注プローブ
１１１試薬用ポンプ
１１２試薬ボトル
１１３攪拌機構
１１４光源ランプ
１１５光度計
１１６Ａ／Ｄ変換器
１１７プリンタ
１１８ＣＲＴ
１１９反応容器洗浄機構
１２０洗浄用ポンプ
１２１キーボード
１２２メモリ
１２５試薬ディスク
１５１液面検出回路
１５２圧力センサ
１５３圧力検出回路
２０１反応容器底面
２０９液玉高さ
２１０液面高さ
２１１サンプルプローブ下降距離
２１２残り水

Claims

サンプルと試薬を混合する反応容器と、
該反応容器へ液体を吐出するプローブと、
前記プローブを上下動させるプローブ上下動機構と、
該反応容器に収容された液体の、液面を検知する液面検知機構と、
を備えた自動分析装置において、
前記プローブを下降させることで、前記プローブから前記反応容器に吐出した液体の液面を前記液面検知機構で検知し、液面検知するまでの前記プローブの移動距離、及び、前記プローブから前記反応容器に吐出した液体の量と前記反応容器の底面積から求まる液面高さの情報に基づき、前記プローブの先端から前記反応容器の底面までの寸法を算出する算出機構と、
前記プローブからサンプルを吐出する際に、吐出するサンプルの種類と前記寸法に基づき、サンプルの種類に応じて前記プローブの先端と前記反応容器の底面との隙間の距離が変わるよう、前記プローブの下降量を制御する制御機構と、
を備えたことを特徴とする自動分析装置。
請求項１記載の自動分析装置において、
前記反応容器を複数備え、
前記算出機構で算出された前記寸法を反応容器毎に記憶する記憶機構を備えたことを特徴とする自動分析装置。
請求項１記載の自動分析装置において、
前記液面高さの情報を記憶し、当該液面高さの情報と、前記反応容器に新たに吐出された液体から得られる液面高さの情報とを比較することで、前記プローブから前記反応容器に所定量の液体が吐出されているか否かを判定する判定機構を備えたことを特徴とする自動分析装置。
請求項１〜３のいずれか記載の自動分析装置において、
前記寸法の測定は、メンテナンス動作、セルブランク動作、又は、装置立ち上げ後のイニシャル動作実施時に行われることを特徴とする自動分析装置。
請求項１〜４のいずれか記載の自動分析装置において、
前記サンプルの種類により、前記プローブ先端に作れる液玉高さの大きさが異なることを特徴とする自動分析装置。