JP5219168B2 - アルツハイマー病の予防および/または治療用βシート破壊ペプチド - Google Patents
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Description
Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-
1 5 10 15
Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-
16 20 25 30
Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala
31 35 40 42
His-Lys-Gln-Leu-Pro-Phe-Phe-Glu-Glu-Asp(配列番号:2)
ここで、一連のポリペプチドのアミノ酸配列を開示する。アミノ酸残基が一文字または三文字で表わされる配列は、ポリペプチドのアミノ酸配列を、そのN末端(アミノ末端)からC末端(カルボキシ末端)まで示すという事が、当業者によって認識されている。例えば、ポリペプチドが“His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp”または“HQKLVFFAED”と示されている場合、このポリペプチドの配列は“N末端-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-C末端”、すなわち、“N末端-HQKLVFFAED-C末端”である事を意味する。
His-Lys-Gln-Leu-Pro-Phe-Phe-Glu-Glu-Asp(配列番号:2)からなるポリペプチドを提供する事である。
H101: His-Lys-Gln-Leu-Val-Phe-Phe-Glu-Glu-Asp(HKQLVFFEED)(配列番号:1)。
H102: His-Lys-Gln-Leu-Pro-Phe-Phe-Glu-Glu-Asp(HKQLPFFEED)(配列番号:2)。
H103: His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp(HQKLVFFAED)(配列番号:3)。
本発明のポリペプチドは、当業者に知られているポリペプチドの調製方法によって調製する事ができる。
参考例として、下記ポリペプチドH101を、まずFmocまたはtBu固相合成によって合成した。H101の配列は以下の通りである。
His-Lys-Gln-Leu-Val-Phe-Phe-Glu-Glu-Asp(配列番号:1)
H102: His-Lys-Gln-Leu-Pro-Phe-Phe-Glu-Glu-Asp(配列番号:2)
H103: His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp(配列番号:3)
材料および方法
Aβ1−42(純度>98%)、ビタミンE、チオフラビンT(ThT)、チアゾリルブルー(MTT)、およびジメチル・スルホキシド(DMSO)は、すべて、Sigma−Aldrich社製である。MEM培地、ウシ胎仔血清(FBS)、およびトリプシンは、すべて、Gibco−BRL社製である。ポリペプチドH101、H103、および本発明のH102は、それぞれ実施例1に記載のように調製した。また、ペンタペプチドLeu-Pro-Phe-Phe-Aspは、実施例1と同様にして調製した。このペンタペプチドは、Soto−Jaraらによって発明され、ここでL5として設計されるβシート破壊ペプチドiAbeta5と同じ配列を有する。ペンタペプチドL5を、本実施例および以下の実施例において、コントロールとして使用した。これらのポリペプチドは、全て、GL Biochem社(上海)によって合成し、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製し、純度>95%で質量分析(MS)によって同定した。
ThT蛍光強度がAβ凝集の程度を反映する事ができるため、チオフラビンT(ThT)蛍光分析が、Aβ凝集を分析するために用いられた。ビタミンE(VE)が、Aβ凝集および原線維形成を効果的に抑制する事ができたとの報告があったため、ビタミンEを、この研究における陽性のコントロールとして使用した。Aβ1−42凍結乾燥粉末を、50mmol/LのPBS(pH7.4)の中で製剤し、22.15μmol/Lの濃度の溶液を得た。前記4種類のポリペプチド(H101、H102、H103、およびL5)も50mmol/LのPBS(pH7.4)で製剤し、88.61μmol/Lの濃度の溶液を得た。ビタミンEを、0.2%のTween−80を含むPBSの中で製剤し、88.61μmol/Lの濃度のエマルションを得た。実験において、最終濃度がそれぞれ11.07μmol/Lおよび44.30μmol/Lとなるように、Aβ1−42ペプチドの溶液を、各ポリペプチドの溶液と等容積で混合した。Aβ1−42ペプチドの溶液を、ビタミンEエマルションと等容積で混合し、陽性コントロールとして使用した。そして、Aβ1−42を単独で含む溶液を陰性コントロールとして使用した。各溶液を37℃で24時間インキュベートし、其々から10μlを取り出して3.0μmol/LのThTリン酸緩衝液990μlに加えた。ThT蛍光強度は、励起波長453nmおよび発光波長478〜486nmで測定した。
ポリペプチドH102を前述のPBSの中で製剤して一連の濃度を得た。そして、前記溶液に、11.07μmol/Lの濃度になるまでAβ1−42を加えた。Aβ1−42に対する本発明のポリペプチドの容量効果関係を判定するために、得られた溶液を、37℃で24時間インキュベートし、サンプルを取得してThT蛍光強度を測定した。44.30μmol/LのH102と11.07μmol/LのAβ1−42を含む溶液、または44.30μmol/LのビタミンEと11.07μmol/LのAβ1−42を含む溶液を、それぞれ37℃でインキュベートした。Aβ1−42に対する各種ポリペプチドの時間効果関係を判定するために、サンプルを取得して、インキュベーションの12時間後(12h)、1日後(1d)、3日後(3d)、5日後(5d)、および7日後(7d)のThT蛍光強度を測定した。一方、Aβ1−42ペプチドを単独で含む溶液をインキュベートし、陰性コントロールとして使用した。
原線維形成を更に調査するために、44.30μmol/Lの各種ポリペプチドと11.07μmol/LのAβ1−42を含む溶液を、それぞれ37℃で5日間インキュベートした。サンプル5μlを各グループから取り出して、カーボン支持膜を張った300メッシュの脱イオン銅線網に滴下し、室温で15分間静置した。前記サンプルを、2%の酢酸ウラニルを用いて暗所で2分間ネガティヴ染色した。乾燥後、前記サンプルを、透過型電子顕微鏡を用いて観察した。一方、Aβ1−42ペプチドを単独で含む溶液を5日間インキュベートし、陰性コントロールとして使用した。
首都医科大学のXuanwu病院から入手し、37℃の5%CO2の恒温器において、従来の方法によってMEM培地(10%(v/v)のウシ胎仔血清が補充されている)で培養した、一般的な株化細胞であるヒト神経芽細胞腫SH−SY5Yを、毒性試験において使用した。株化細胞を、5日に1回継代培養した。SH−SY5Y細胞が対数期において安定して成長すると、前記細胞を、培地200μlがウェル毎に添加された1.0×104/mlの密度の96ウェルプレート(Costar社製)に接種した。24時間後、前記培地を無血清培地と交換し、5μmol/Lの濃度となるまでAβ1−42を加えた。前記ウェルを、いくつかのグループに分類した。前述の4種のポリペプチド(H101、H102、H103、およびL5)を、各グループの培地に、それぞれ、10μmol/L、20μmol/L、および40μmol/Lの濃度となるように加えた。Aβ1−42およびポリペプチドを加えずに無血清培地を単独で加えた細胞グループを陽性コントロールとして使用し、前述のポリペプチドを加えずにAβ1−42ペプチドを加えた細胞グループを陰性コントロールとして使用した。前記ポリペプチドの添加の72時間後、各ウェルに、3−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)(5mg/ml)を20μl加え、プレートを37℃で4時間インキュベートした。その後、最初の培地を処分し、各ウェルにDMSOを200μl加えた。プレートを10分間静置してから1分間振動させ、ホルマザン粒子を完全に溶解した。その後、492nmにおける光学濃度(OD)を、自動マイクロプレートリーダーを用いて測定した。
2グループ間のデータ比較にはt検定法を用い、3グループ以上のデータ比較にはF検定法を用いた。
1.Aβ1−42凝集および原線維形成に対する各種試験済みのポリペプチドの抑制作用
ThT蛍光分析を用いて、Aβ1−42凝集および原線維形成に対する各種ポリペプチドおよびビタミンEの効果を評価した。PBS溶液中のAβ1−42単体が、極めて高い蛍光強度を生じる事ができた事は、Aβ1−42が自己凝集してAβ原線維を形成できる事を示す。試験ポリペプチドまたはビタミンEを含まず、Aβ1−42を単独で含む陰性コントロール溶液から得られる蛍光強度を、100%に規準化した。Aβ1−42凝集および原線維形成に対する各種試験済みのポリペプチドの抑制率を計算した(%)。結果を表1に示す。(ここで、表1に示すデータは、器材システムそのものによって生じたバックグラウンド蛍光を差し引いてある)
図3は、さまざまな濃度のH102またはビタミンEと11.07μmol/LのAβ1−42ペプチドをインキュベート(37℃で24時間)して得られたThT蛍光分析の結果を表す。図3に示すように、Aβ原線維形成に対するH102およびビタミンEの効果は用量依存し、全ての濃度においてH102の抑制率はビタミンEを上回った。また、H102およびビタミンEのもっとも効果的な濃度は約20μmol/Lである。
図4は、H102またはビタミンEと11.07μmol/LのAβ1−42ペプチドをさまざまな期間インキュベートして得られたThT蛍光分析の結果を表す。図4に示すように、11.07μmol/LのAβ1−42ペプチドを単独でインキュベートした場合、得られる蛍光強度は最初の24時間は低く、3日目に急増し、その後はほぼ横ばいである。H102およびビタミンEのグループから得られる蛍光強度は、各時点で著しく低く、最も効果的な結果はH102処理したグループにみられる。曲線の変化は、蛍光強度がピークの半分に達するT1/2時点に特徴づけられ、Aβ単独のグループのT1/2は3日目に現れ、H102およびビタミンEのグループのT1/2は4日目と遅れる。
図5は、44.30μmol/Lの各種ペプチドを、それぞれ11.07μmol/LのAβ1−42ペプチドと37℃で5日間インキュベートして得られたAβ1−42ペプチド原線維形成の電子顕微鏡法の結果を表す。図示のように、Aβを単独で5日間インキュベートした場合、直径約8〜10nm且つ長さ約0.5〜5μmの大量のAβ原線維が形成される。前記原線維は、枝を有し、ネットワーク状に織り込まれてさえいるプリックタイプの結晶体に凝集され、凝集状態で少量の非晶構造が点在している(図5Aおよび図5B。コントロールグループ)。AβをL5と5日間インキュベートした場合、形成されるAβ原線維はより細くなり、直径は約4〜8nmで長さは0.3〜5μmとなる。前記原線維はネットワーク状に織り込まれ、凝集状態で極少量の非晶構造が点在している(図5C)。AβをH101と5日間インキュベートした場合、形成されるAβ原線維の直径は約5〜8nmで長さは0.5〜5μmとなる。前記原線維は枝を有するネットワーク状に織り込まれ、凝集状態で極少量の非晶構造が点在している(図5D)。AβをH102と5日間インキュベートした場合、形成されるAβ原線維はより少なく且つより細くなり、直径は約3〜6nmで長さは0.3〜3μmとなる。前記原線維はネットワーク状に織り込まれ、凝集状態で極少量の非晶構造が点在している(図5E)。AβをH103と5日間インキュベートした場合、直径約5〜8nm且つ長さ約0.5〜5μmのAβ原線維が形成される。前記原線維はプリックタイプの結晶体に凝集され、ネットワーク状に織り込まれ、凝集状態で少量の非晶構造が点在している(図5F)。
図6は、5μmol/LのAβ1−42ペプチドと72時間インキュベートしたヒト神経芽細胞腫細胞SH−SY5Yの生存率に対する異なる濃度(10μmol/L、20μmol/L、および 40μmol/L)の各種ペプチドの効果を表す。n=12、Aβ1−42のグループと比較し、*はP<0.05を示す。
材料および方法
9ヵ月のAPP695遺伝子導入マウス30匹と、遺伝的背景および月齢が適合するC57BL/6Jマウス10匹を、中国医学科学院の北京協和医学院の実験動物研究センターから調達した。
抗Aβ1−42抗体をChemicon社(米国)から調達した。抗APP抗体、すぐに使用できるSABC免疫組織化学染色キット、DBA発色キット、およびコンゴーレッドをWuhan Boster Biological Technology社から調達した。他の試薬としては、分析用純度を有する従来の試薬を用いた。ポリペプチドH102は、実施例1に記載のように合成、精製、および同定され、本実験で使用するために生理食塩水中で40μmol/Lに製剤された。
APP695遺伝子導入マウス30匹を、15匹のモデルグループと15匹のポリペプチド注射グループに無作為に分類した。C57BL/6Jマウス10匹を通常のコントロールグループとして用いた。ポリペプチド注射グループでは、前記動物は、毎回、40μmol/LのH102を含む生理食塩水3μlを脳室内注入された。コントロールグループとモデルグループでは、前記動物は、毎回、生理食塩水3μlを脳室内注入された。前記注射は10日間毎日行われた。全ての動物は、天津医科大学の実験動物研究センターのSPFマウスルームで同条件の下で保管された。
各グループの動物に10日間脳室内注入した後、投与量4mL/Kgの0.1kg/Lの抱水クロラールを用いて、腹腔内麻酔した。左心室を介して迅速な挿管を行った。一方、右心房を切開し、生理食塩水を迅速に注入した。肝臓が白くなった場合は、代わりに40g/Lのパラホルムアルデヒドを、マウスの四肢が硬化するまで、最初は早く、その後はゆっくりと注入した。脳を取り出し、30%のショ糖を含むパラホルムアルデヒド溶液に迅速に入れ、2〜4日間固定した。脳組織が沈み込んだ後、パラフィンに包埋した。マウスの脳を矢状面にそってスライスした。海馬CA1領域が露出すると、引き続きスライスし、10切片毎に1回サンプルを取り出した。各マウスについて、各抗体用に5μmの厚みの切片を3つずつ取り出した。
免疫組織化学検査キットの説明書に従って、AβおよびAPPに対して免疫組織化学染色を行った。第一抗体の希釈度は、それぞれ、1:100および1:200、第二抗体の希釈度は、1:100とした。染色した切片を、400倍の拡大率で観察および撮像した。
パラフィンに包埋した切片を、水・エタノール混合物に浸漬し、脱脂した(グラジエント:エタノール・水→水)。脱脂した切片を、10%のパラホルムアルデヒド溶液に15分間浸漬し、コンゴーレッド染色溶液に15分間直接浸漬した。その後、前記切片を水で4分間洗浄し、ヘマトキシリン溶液に2分間浸漬し、水で洗浄し、そして0.5%の塩酸エタノール溶液に浸漬して分化した。前記切片を、青色を示すまで水で完全に洗浄し、エタノールで脱水した。その後、キシレンで透明にし、中性のガムで固定した。最終的に、染色した切片を、400倍の拡大率で観察および撮像した。
1.抗APP N末端抗体および抗Aβ抗体による免疫組織化学染色
図7は、抗APP N末端抗体および抗Aβ抗体により、各グループの動物の海馬CA1ニューロンの切片を免疫組織化学染色した結果を表す。
マウスの脳の病理切片をコンゴーレッドで染色し、マウスの側頭皮質および海馬におけるアミロイド斑の状態を観察した。結果を図8に示す。
免疫組織化学染色は、モデルマウスの脳CA1領域におけるAβ1−42陽性細胞の量が、通常のコントロールグループよりもはるかに多い事を示す。ところが、H102ポリペプチド注射グループにおけるAβ1−42陽性細胞の量は、モデルグループよりもはるかに少ない。そのため、H102が、Aβ凝集を抑制し、生体内におけるAβの毒性を低減する事ができると推測される。さらに、コンゴーレッド染色は、アミロイド斑が遺伝子導入マウスの脳においてはっきりと形成され、通常のコントロールマウスには形成されないが、H102ポリペプチド注射マウスに形成されるアミロイド斑は、遺伝子導入グループよりも少なく、面積も小さい事を示す。これらの結果は、H102がAβの発生を低減し、その凝集を抑制することができる事を裏付ける。
Claims (3)
- アミノ酸配列
His-Lys-Gln-Leu-Pro-Phe-Phe-Glu-Glu-Asp(配列番号:2)からなるポリペプチド。 - 請求項1記載のポリペプチドを含むアルツハイマー病の予防および/または治療用の薬剤。
- 請求項1記載のポリペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
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