JP5178010B2 - 導管、医療デバイスおよび生物医学的表面改変に使用するポリマー - Google Patents
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Description
(i)シロキサンセグメント;
(ii)ホスホリルコリン、その誘導体またはその類似体を含むセグメント;
(iii)ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル基を含むセグメント;
(iv)式(XII)の基を含むヘパリン様セグメント
(v)式(I)の基を含むセグメント
−[A1]は不活性アミノ酸;
−xは0、1、2または3;
−[スペーサー]は脂肪酸、アミノ酸、ペプチドまたはPEG;
−[P]n'-[Lys]nはn個のリシン基から形成されn'個の基Pで終結する樹枝状構造;
−nは1〜15の整数;
−n'はゼロまたは16までの整数;および
−Pはそれぞれ同じかまたは異なり、ヘパリン、アミノ酸またはペプチドである)、
そして、該ペンダント基セグメントそれぞれの少なくとも一部はコポリマーの側鎖上にある、コポリマーを提供する。コポリマーは、典型的にポリウレタンであり、従って、セグメントはそれぞれ尿素またはウレタン結合を介して隣接セグメントと結合している。
(i)それぞれ一級または二級アミン、ヒドロキシルおよびカルボン酸から選択される少なくとも1つの基に結合した、1つ以上のペンダント基セグメント;
(ii)ポリオール;
(iii)2つ以上のイソシアネート基を有する芳香族化合物;ならびに任意に
(iv)それぞれ一級または二級アミン、ヒドロキシルおよびカルボン酸基から選択される少なくとも1つの置換基を有する、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチドおよびC1-C6脂肪族基から選択される1つ以上の鎖延長剤(chain extender)。
2'-デオキシアデノシン-5'-一リン酸、
2'-デオキシシチジン-5'-一リン酸、
2'-デオキシグアノシン-5'-一リン酸塩、
シチジン-5'-三リン酸塩、
アデノシン2',3'-環状一リン酸塩、
(-)-アデノシン3',5'-環状一リン酸塩、
アデノシン-5'-三リン酸塩、
チモールフタレイン一リン酸。
[2,2,3,3,4,4,5,5,6,7,7,7-ドデカフルオロ-6-(トリフルオロメチル)ヘプチル]オキシラン、
(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-ヘネイコサフルオロウンデシル)オキシラン、
(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-ヘプタデカフルオロノニル)オキシラン、
(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-ヘキサデカフルオロ-8-(トリフルオロメチル)ノニル]オキシラン、
[2,2,3,3,4,5,5,5-オクタフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンチル]オキシラン、
グリシジル2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7-ドデカフルオロヘプチルエーテル、
グリシジル2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9-ヘキサデカフルオロノニルエーテル。
(a)以下から選択される1つ以上のペンダント基コンポーネント
(i)シロキサンコンポーネント;
(ii)ホスホリルコリンまたはその誘導体もしくは類似体を含むコンポーネント;
(iii)ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基を含むコンポーネント;
(iv)式(XII)の基を含むヘパリン様コンポーネント
(v)式(I)の基を含むコンポーネント
−[A1]は不活性アミノ酸;
−xは0、1、2または3;
−[スペーサー]は脂肪酸、アミノ酸、ペプチドまたはPEG;
−[P]n'-[Lys]nは、n個のリシン基から形成され、n'個の基Pで終結する樹枝状構造;
−nは、1〜15
−n'は0、または最大16までの整数;および
−pはそれぞれ同じかまたは異なり、ヘパリン、アミノ酸またはペプチドである);
(b)ポリオール;
(c)2つ以上のイソシアネート基を有する芳香族化合物;ならびに任意に
(d)アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、およびC1-C6脂肪族基から選択される1つ以上の鎖延長剤(それぞれ一級および二級アミン、ヒドロキシルならびにカルボン酸基から選択される少なくとも1つの置換基を有する)。
(a)シロキサンコンポーネント;
(b)ポリオール;
(c)2つのイソシアネート基を有する芳香族化合物;ならびに任意に
(d)アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、およびC1-C6脂肪族基から選択される1つ以上の鎖延長剤(それぞれ一級アミン、ヒドロキシルおよびカルボン酸基から選択される少なくとも1つの置換基を有する)。
スキームI
(i)一級または二級アミン、ヒドロキシルおよびカルボン酸基から選択される少なくとも1つの基にそれぞれが結合した1つ以上のペンダント基セグメント;
(ii)ポリオール;
(iii)2つ以上のイソシアネート基を有する芳香族化合物;ならびに任意に
(iv)一級または二級アミン、ヒドロキシルおよびカルボン酸基から選択される少なくとも1つの置換基をそれぞれ有するアミノ酸、ペプチド、ポリペプチドおよびC1-C6脂肪族基から選択される1つ以上の鎖延長剤。
1,3,5,7,9,11-オクタイソブチルテトラシクロ[7.3.3.15,11]オクタシロキサン-エンド-3,7,ジオール、
1,3,5,7,9,11,13,15-オクタキス(ジメチルシリルオキシ)ペンタシクロ[9.5.1.13,9.15,15.17,13]オクタシロキサン、
3-(3,5,7,9,11,13,15-ヘプタシクロペンチルペンタシクロ[9.5.1.13,9.15,15.17,13]オクタシロキサン-1-イル)プロピルメタクリレート、
1,3,5,7,9,11,13-ヘプタシクロペンチル-15-グリシジルペンタシクロ[9.5.1.13,9.15,15.17,13]-オクタシロキサン、
3,5,7,9,11,13,15-ヘプタシクロペンチルペンタシクロ[9.5.1.13,9.15,15.17,13]-オクタシロキサン-1-オール、
(グリシドキシプロピルジメチルシリルオキシ)へプタシクロペンチルペンタシクロオクタシロキサン、
1-[2-(3,4-エポキシシクロヘキシル)エチル]-3,5,7,9,11,13,15-イソブチルペンタシクロ-[9.5.1.13,9.15,15.17,13]オクタシロキサン(エポキシシクロヘキシルイソブチル-POSS)、
エポキシシクロヘキシルエチル-POSS、
1-(2-トランス-シクロヘキサンジオール)エチル-3,5,7,9,11,13,15-イソブチルペンタシクロ-[9.5.1.13,9.15,15.17,13]オクタシロキサン(トランス-シクロヘキサンジオールイソブチル-POSS)1-(4-ビニルフェニル)-3,5,7,9,11,13,15-ヘプタシクロペンチルペンタシクロ-[9.5.1.13,9.15,15.17,13]オクタシロキサン、
1-ビニル-3,5,7,11,13,15-イソブチルペンタシクロ[9.5.1.13,9.15,15.17,13]-オクタシロキサン、
1-(2,3-プロパンジオール)プロポキシ-3,5,7,9,11,13,15-イソブチルペンタシクロ-[9.5.1.13,9.15,15.17,13]オクタシロキサン、
1-[3-(2-アミノエチル)アミノ]プロピル-3,5,7,9,11,13,15-イソブチルペンタシクロ-[9.5.1.13,9.15,15.17,13]オクタシロキサン、
ドデカフェニル-POSS。
1,3,5,7,9,11-オクタイソブチルテトラシクロ[7.3.3.15,11]オクタシロキサン-エンド-3,7,ジオール、
3-(3,5,7,9,11,13,15-ヘプタシクロペンチルペンタシクロ[9.5.1.13,9.15,15.17,13]オクタシロキサン-1-イル)プロピルメタクリレート、
1,3,5,7,9,11,13-ヘプタシクロペンチル-15-グリシジルペンタシクロ[9.5.1.13,9.15,15.17,13]-オクタシロキサン、
3,5,7,9,11,13,15-ヘプタシクロペンチルペンタシクロ[9.5.1.13,9.15,15.17,13]-オクタシロキサン-1-オール、
(グリシドキシプロピルジメチルシリルオキシ)へプタシクロペンチルペンタシクロオクタシロキサン、
1-[2-(3,4-エポキシシクロヘキシル)エチル]-3,5,7,9,11,13,15-イソブチルペンタシクロ-[9.5.1.13,9.15,15.17,13]オクタシロキサン(エポキシシクロヘキシルイソブチル-POSS)、
エポキシシクロヘキシルエチル-POSS、
1-(2-トランス-シクロヘキサンジオール)エチル-3,5,7,9,11,13,15-イソブチルペンタシクロ-[9.5.1.13,9.15.15.17,13]オクタシロキサン(トランス-シクロヘキサンジオールイソブチル-POSS)
1-(2,3-プロパンジオール)プロポキシ-3,5,7,9,11,13,15-イソブチルペンタシクロ-[9.5.1.13,9.15,15.17,13]オクタシロキサン、
1-[3-(2-アミノエチル)アミノ]プロピル-3,5,7,9,11,13,15-イソブチルペンタシクロ-[9.5.1.13,9.15,15.17,13]オクタシロキサン。
1,3,5,7,9,11,14-ヘプタシクロペンチルトリシクロ[7.3.3.15,11]ヘプタシロキサン-エンド-3,7,14-トリオール、
1,3,5,7,9,11,14-ヘプタシクロヘキシルトリシクロ[7.3.3.15,11]ヘプタシロキサン-3,7,14-トリオール、
(-)-3',5'-O-(1,1,3,3-テトライソプロピル-1,3-ジシロキサンジイル)アデノシン
(+)-3',5'-O-(1,1,3,3-テトライソプロピル-1,3-ジシロキサンジイル)シチジン。
2'-デオキシアデノシン-5'-一リン酸、
2'-デオキシシチジン-5'-一リン酸、
2'-デオキシグアノシン-5'-一リン酸塩、
シチジン5'-三リン酸塩
アデノシン2',3'-環状一リン酸塩、
(-)-アデノシン3',5'-環状一リン酸塩、
アデノシン5'-三リン酸塩、
チモールフタレイン一リン酸。
ポリカルボネートポリオール(2000 MW)(36 g)およびシルセスキオキサン1(図1および以下の記載を参照)(1 g)の混合物を、攪拌器、温度計、止め具および出口弁を備えた丸底フラスコに入れた。混合物を、真空下(1 mm Hg)で90℃〜110℃にて攪拌しながら加熱することにより脱水させた。本手順のこのステップにより、シルセスキオキサンがポリオールに確実に混ざる。
2,4-メチレンビスジフェニルジイソシアネート(MDI)を使用して実施例1を繰り返した。
図1に示すシルセスキオキサン2〜6を使用して、実施例1および1aを繰り返した。
線状シロキサンを、ポリウレタンポリカーボネートポリマーの側鎖として導入した。無水試薬で調製したポリカーボネートポリウレタン含有THF(100g, 10%)の新たに調製した溶液を、攪拌器、乾燥チューブおよび窒素浄化を備えた3口反応フラスコに入れる。反応混合物を、氷水浴中で0〜5℃まで冷やし、水素化ナトリウム(0.5 g)をポリマー溶液に添加する。ポリマー溶液を、1時間攪拌して、ポリウレタン基上で陰イオンを形成させる。
2つのコポリマーをDMAC中での安定性について調査した。サンプル1は標準的なポリカーボネートポリ尿素/ウレタンである対照材料であった。サンプル2は上記実施例4に従って作製したコポリマーであった。両方のサンプルをDMACに添加した。サンプル1は、膨張し、材料の端部がぼやけ、最終的にサンプルが溶解したのが見とめられた。サンプル2は、元の構造を保ち、膨張も少なく、溶解するまでの時間がより長かった。
(a)実施例4のコポリマー、ならびに(b)2000 MWポリオール、4,4'-MDI、エチレンジアミンおよびジエチルアミンから形成したポリ(炭酸塩-尿素)ウレタンの引張応力および引裂き強度を測定した。
溶液状態である1Hおよび13C NMRスペクトルを、Bruker AMX500 MHz分光計を使用して実施例4のポリマーについて記録した。ポリマーをDMSOに溶解して、測定するサンプルを得た。1Hおよび13C NMRスペクトルを、図5aおよび5bにそれぞれ示す。
実施例4の平らなシートを、標準的な外科技術を使用して4匹のヒツジの背中に挿入した。ポリマーを、月々の診察および超音波スキャンによって3ヶ月にわたりモニタリングした。炎症も免疫反応も見とめられなかった。
実施例11〜13のぞれぞれにおいて、シルセスキオキサン1を酸性黄29、34または99にそれぞれ置き換えて実施例1を繰り返した。
72gの乾燥ポリカーボネートポリオール(2000 mwt)および1,2プロパンジオールイソブチル-シルセスキオキサン(図1のシルセスキオキサン4(POSSカゴ構造)(Sigma-Aldrich製))を、機械的攪拌器および窒素注入口を備えた500 ml反応フラスコに入れた。混合物を130℃に加熱して、POSSカゴ構造をポリオールに溶解し、次いで60℃まで冷却した。18.8gの薄片MDIをポリオール配合物に添加し、窒素下、70℃〜80℃にて90分間反応させて、プレポリマーを形成した。156gの乾燥ジメチルアセトアミドをプレポリマーにゆっくりと添加して溶液を形成した;溶液を40℃まで冷やした。80gの乾燥ジメチルアセトアミドに入った2gのエチレンジアミンおよび0.05gのジエチルアミンの混合物を滴下添加することによりプレポリマーの鎖延長を行った。鎖延長の終了後、4g 1-ブタノールおよび80gジメチルアセトアミドの混合物をポリマー溶液にゆっくりと添加した。
36gの乾燥ポリカーボネートポリオール(2000 mwt)を、機械的攪拌器および窒素注入口を備えた250 ml反応フラスコに入れた。9.4gの薄片MDIをポリオールに添加し、70℃〜80℃にて90分間反応させて、プレポリマーを形成した。プレポリマーを50℃まで冷やした後に、20gの乾燥テトラヒドロフランをゆっくりと添加して、溶液を形成した。10gの乾燥テトラヒドロフランに入った1gのアミノエチルアミノプロピルイソブチル-シルセスキオキサン(図1のシルセスキオキサン2(Sigma-Aldrich製))の溶液を、プレポリマーに滴下して、50℃〜60℃にて40分間反応させた。78gの乾燥ジメチルアセトアミドをゆっくりと添加して、溶液を形成し、その温度を40℃に調節した。40gの乾燥ジメチルアセトアミドに入った1gのエチレンジアミンおよび0.025gのジエチルアミンの混合物を滴下して鎖延長を行った。鎖延長の終了後、2g 1-ブタノールおよび40gジメチルアセトアミドの混合物をポリマー溶液にゆっくりと添加した。
36gの乾燥ポリカーボネートポリオール(2000 mwt)を、機械的攪拌器および窒素注入口を備えた250 ml反応フラスコに入れた。9.4gの薄片MDIをポリオールに添加し、70℃〜80℃にて90分間反応させて、プレポリマーを形成した。プレポリマーを50℃に冷やした後、20gの乾燥テトラヒドロフランをゆっくりと添加して溶液を形成した。10gの乾燥テトラヒドロフランに入った1gのジオール-シルセスキオキサン(図1のシルセスキオキサン3(Sigma-Aldrich製))の溶液を、プレポリマーに滴下し、50℃〜60℃にて60分間反応させた。78gの乾燥ジメチルアセトアミドをゆっくりと添加して、溶液を形成し、その温度を40℃に調節した。40gの乾燥ジメチルアセトアミドに入った1gのエチレンジアミンおよび0.025gのジエチルアミンの混合物を滴下して鎖延長を行った。鎖延長の終了後、2g 1-ブタノールおよび40gジメチルアセトアミドの混合物をポリマー溶液にゆっくりと添加した。
72gの乾燥ポリカーボネートポリオール(2000 mwt)および2gのトランス-シクロヘキサンジオールイソブチル-シルセスキオキサン(図1のシルセスキオキサン1(POSSカゴ構造)(Sigma-Aldrich製))を、機械的攪拌器および窒素注入口を備えた500 ml反応フラスコに入れた。混合物を125℃まで加熱して、POSSカゴ構造をポリオールに溶解して、60℃まで冷やした。18.8gの薄片MDIをポリオール配合物に添加し、窒素下、70℃〜80℃にて90分間反応させてプレポリマーを形成した。156gの乾燥ジメチルアセトアミドをプレポリマーにゆっくりと添加して溶液を形成した;溶液を40℃まで冷やした。80gの乾燥ジメチルアセトアミドに入った2gのエチレンジアミンおよび0.05gのジエチルアミンの混合物を滴下して鎖延長を行った。プレポリマーの鎖延長の終了後、4g 1-ブタノールおよび80gジメチルアセトアミドの混合物をポリマー溶液にゆっくりと添加した。
36gの乾燥ポリカーボネートポリオール(2000 mwt)および1gの1,2プロパンジオールイソブチル-シルセスキオキサン(図1のシルセスキオキサン4(POSSカゴ構造)(Sigma-Aldrich製))を、機械的攪拌器および窒素注入口を備えた250 ml反応フラスコに入れた。混合物を130℃まで加熱して、POSSカゴ構造をポリオールに溶解して、60℃まで冷やした。8.3gの2,4MDIおよび1.1gの4,4MDIを添加し、窒素下、70℃〜80℃にて90分間反応させてプレポリマーを形成した。78gの乾燥ジメチルアセトアミドをプレポリマーにゆっくりと添加して溶液を形成した;溶液を40℃まで冷やした。40gの乾燥ジメチルアセトアミドに入った1gのエチレンジアミンおよび0.025gのジエチルアミンの混合物を滴下してプレポリマーの鎖延長を行った。鎖延長の終了後、2g 1-ブタノールおよび40gジメチルアセトアミドの混合物をポリマー溶液にゆっくりと添加した。
36gの乾燥ポリカーボネートポリオール(2000 mwt)、1gのトランス-シクロヘキサンジオールイソブチル-シルセスキオキサン(図1のシルセスキオキサン1(POSSカゴ構造)(Sigma-Aldrich製))および0.1gの(-)-3',5'-O-(1,1,3,3-テトライソプロピル-1,3-ジシロキサンジイル)アデノシン(Sigma-Aldrich製)を、機械的攪拌器および窒素注入口を備えた250 ml反応フラスコに入れた。混合物を140℃まで加熱して、POSSカゴ構造およびアデノシンをポリオールに溶解して、60℃まで冷やした。9.5gの薄片MDIをポリオール配合物に添加し、窒素下、70℃〜80℃にて90分間反応させてプレポリマーを形成した。78gの乾燥ジメチルアセトアミドをプレポリマーにゆっくりと添加して溶液を形成した;溶液を40℃まで冷やした。40gの乾燥ジメチルアセトアミドに入った1gのエチレンジアミンおよび0.025gのジエチルアミンの混合物を滴下してプレポリマーの鎖延長を行った。鎖延長の終了後、2g 1-ブタノールおよび40gジメチルアセトアミドの混合物をポリマー溶液にゆっくりと添加した。
図6に示すスキームは、式(I)の八量体ペプチドの例、その保護、および模式的に本発明のコポリマーへの取り込みを示す。
5-残基八量体ペプチドAc-Gly-Arg-Gly-Lys4-Lys2-Lys-Lys-ヘキサン(Hexanoic)-Lys-Gly-COOHの合成を、0.15 mmolのヒドロキシル基が存在するリンク-酸-樹脂(Rink-acid-resin)に対する段階的固相方法により手作業で行った。リンク樹脂を、DMF(ジメチルホルムアミド;10 ml/gm;5×1分)で洗浄した。DCM(ジクロロメタン;5 ml)に入ったFmoc-Gly(1 mmol)の溶液を室温にて攪拌し、乾燥DCMに入ったDIPCDI(ジイソプロピルカルボジイミド(樹脂充填量に対して5当量))をアミノ酸溶液に添加することにより活性化させた。混合物を0℃にて15分間攪拌した。この混合物に5 mlのDMFを添加した。混合物を上記樹脂に添加した。DCM(樹脂充填量に対して0.1当量)に溶解させたDMAP(ジアミノピリジン)を、樹脂/アミノ酸混合物に添加した。混合物を酸素を含まない窒素ガスと共に1時間攪拌した。
リンク-グリシン樹脂を、焼結ガラス容器に入れ、予め量った(pre-weighted)保護されたFmocアミノ酸またはFmocアミノヘキサン酸から活性化剤HBTUの存在下でin situで形成した活性エステルでアシル化させた。塩基開始(base-initiated)カルボキシル活性化を、1当量のHBTU[2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩)、2当量のDIPEAを含むDMFに入った1当量のHOBT溶液を添加することで行った。DMFに入ったアミノ酸:HBTU:MMP(1:1:2)当量の5倍過剰量(樹脂充填量に基づく)のアシル化種は、その後の全ての結合で使用した。活性化アミノ酸の添加のサイクルは、20%ピペリジン含有DMF(2×5分間)での固体支持体の10×1分間の洗浄によりNα-Fmoc基を開裂、10×1分間のDMF洗浄、5当量のFmoc-アミノ酸HBTUエステルでの30分間のアシル化反応、および合計サイクル時間が約60分間の10×1分間のDMF洗浄から構成された。
5-残基八量体ペプチドの合成を、予め充填した(preloaded)Fmoc-Lys-Ahx-Lys-Gly-樹脂に対する段階的固相方法により手作業で行った。樹脂を、20%ピペリジン含有DMFでの通常の脱保護サイクルに供して、一価リシン上のFmocを除去した。リシンテンプレートの第一、第二および第三レベルの合成は、DMFに入ったNα,Nε-Fmoc-リシン(Fmoc)の5倍過剰モル(樹脂充填量に基づく)の活性化された活性エステルを用いて行った。樹脂は、20%ピペリジン含有DMFで(2×5分間)最終的に脱保護して、8つの官能アミノ基を曝した。樹脂をDMF(10×1分間)で洗浄した。0.2 MMP含有DMFに入った5倍過剰量(新たな充填量に基づく)のアシル化種を、上述したようにその後の全ての結合に添加して、八価リシン上にGRGD配列を完成させた。完成したペプチドを、無水酢酸含有DMFでアセチル化して、アミノ末端を保護した。八量体の保護されたペプチドを、低濃度トリフルオロ酢酸(TFA)含有DCMで固相から放出して、カルボキシル末端にあるリシンの2つのNεを同時に脱保護した。生成物の純度についてHPLCで検査し、主要ポリ(炭酸ウレタン)の重合に使用した。
36gの乾燥ポリカーボネートポリオール(2000 mwt)および1gのトランス-シクロヘキサンジオールイソブチル-シルセスキオキサン(図1のシルセスキオキサン4(POSSカゴ構造)(Sigma-Aldrich製))を、機械的攪拌器および窒素注入口を備えた250 ml反応フラスコに入れた。混合物を125℃まで加熱して、POSSカゴ構造をポリオールに溶解した後、60℃まで冷やした。9.56gの薄片MDIをポリオール配合物に添加し、窒素下、70℃〜80℃にて90分間反応させ、プレポリマーを形成した。20gの乾燥ジメチルアセトアミドをプレポリマーにゆっくりと添加して溶液を形成した;溶液を55℃まで冷やした。10g乾燥ジメチルアセトアミドに溶解させた上述したように作製した103 mgmの八量体を添加し、50℃〜60℃にて45分間反応させた。さらに48gの乾燥ジメチルアセトアミドをゆっくりと添加し、温度を40℃に調節した。40gの乾燥ジメチルアセトアミドに入った1gのエチレンジアミンおよび0.025gのジエチルアミンの混合物を滴下してプレポリマーの鎖延長を行った。鎖延長の終了後、2g 1-ブタノールおよび40gジメチルアセトアミドの混合物をポリマー溶液にゆっくりと添加した。
Claims (35)
- 医療用途のための成形品であって、前記成形品がコポリマーを含み、前記コポリマーが、
(a)1つ以上のペンダント基セグメントおよび(b)1つ以上のポリオールセグメントを含むコポリマーであって、該セグメントはそれぞれ同じかまたは異なりうる1つ以上の別のセグメントに結合しており、
該1つ以上のペンダント基セグメントは、同じかまたは異なり、かつカゴ型シルセスキオキサンまたは部分的カゴ型シルセスキオキサンを含むシロキサンセグメントであり、
前記コポリマーは、ペンダント基セグメントよりも多くポリオールセグメントを含み、
そして、該ペンダント基セグメントのそれぞれの少なくとも一部はコポリマーの側鎖上にあり、前記セグメントが尿素またはウレタン結合を介して結合している、成形品。 - Sはカゴ型シルセスキオキサンである、請求項2に記載の成形品。
- 前記R'はそれぞれ同じかまたは異なり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアリール基を表す、請求項4に記載の成形品。
- 前記コポリマーにおける、シロキサンセグメントとポリオールセグメントの比率が 1:Xであり、Xは10以上である請求項1〜5のいずれか一項に記載の成形品。
- 最大5000の分子量を有する1つ以上の前記ペンダントシロキサンセグメントを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の成形品。
- 前記コポリマーが、2以上の異なるペンダントシロキサンセグメントを含み、それぞれがカゴ型シルセスキオキサンまたは部分的なカゴ構造を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の成形品。
- シロキサン基が、ペンダントアームによりポリマー骨格に結合されており、少なくとも前記ペンダントアームの一部が前記コポリマーの骨格中にある、請求項1〜8のいずれか一項に記載の成形品。
- 前記ペンダント基セグメントが、鎖終結基である、請求項9に記載の成形品。
- 前記コポリマーが、2つ以上の異なるペンダント基セグメントを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の成形品。
- 前記コポリマーが、(i) 線状シロキサン基を含むシロキサンセグメント;
(ii)ホスホリルコリンまたはその誘導体もしくは類似体を含むセグメント;
(iii)ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基を含むセグメント;
(iv)式(XII)の基を含むヘパリン様セグメント
(v)式(I)の基を含むセグメント
-[A1]は不活性アミノ酸;
-xは、0、1、2または3;
-[Spacer]は、脂肪酸、アミノ酸、ペプチドまたはPEG;
-[P]n'-[Lys]nは、n個のリシン基で形成され、n'個の基Pで終結する樹枝状構造;
-nは1〜15の整数;
-n'はゼロ、または最大16の整数;および
-Pはそれぞれ同じであるか異なり、アミノ酸または最大25個のアミノ酸を有するペプチドである)、
そして、該ペンダント基セグメントのそれぞれの少なくとも一部はコポリマーの側鎖上にある、
から選択される1つ以上のペンダント基セグメントを有する、請求項11に記載の成形品。 - Rはそれぞれ同じであるか異なり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアリール基を表す、請求項13に記載の成形品。
- ホスホリルコリンまたはその誘導体を含む前記セグメントは式(V)を有する、請求項12〜14のいずれか一項に記載の成形品
- ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基を含む前記セグメントが、1つ以上のジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基、および任意に1つ以上のフッ素原子で置換された線状または分岐状C2-12アルキレン基である、請求項12〜16のいずれか一項に記載の成形品。
- ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基を含む前記セグメントが、シロキサンセグメント、ホスホリルコリンまたはその誘導体もしくはそれらの類似体を含むセグメント、ヘパリン様セグメント、または、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基で置換された式(I)のセグメントである、請求項12〜17のいずれか一項に記載の成形品。
- 式(XII)の基Arは、フェニルおよびピラゾリルから選択される1または2つの結合したアリールまたはヘテロアリール基を含み、Arは1または2つの-SO3 -基ならびにメチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、ニトロおよびジメチルアミノ基
から選択される1、2または3つの別の置換基で置換され;ならびにDは基D1-D2-D3-である(式中、D1は置換されていないか、またはメチル、エチルおよびメトキシ基から選択される1、2もしくは3つの置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、D2は-NR'CO-、-CONR'-、-OCO-、-COO-、-NR'SO2-または-SO2NR'-であり、R'はそれぞれ同じであるか異なり、水素またはC 1-4 アルキル基であり、D3 は置換されていないか、もしくはメチル、エチルおよびメトキシ基から選択される1、2もしくは3つの置換基で置換されたフェニル、C1-4アルキレンもしくはC2-4アルケニレン基である)、請求項12〜18のいずれか一項に記載の成形品。 - 前記式(XII)の基が酸性黄(Acid Yellow)化合物の誘導体である、請求項12〜19のいずれか一項に記載の成形品。
- 前記式(I)の基において、nは7である、請求項12〜20のいずれか一項に記載の成形品。
- 前記式(I)の基において、PはD型のアミノ酸またはペプチドである、請求項12〜21のいずれか一項に記載の成形品。
- 前記コポリマーが、(c)アミノ酸、ペプチド、ポリペプチドおよびC1-C6脂肪族部分から選択される1つ以上の鎖延長剤セグメントをさらに含み、該鎖延長剤セグメントのそれぞれが、同じかまたは異なり得る1つ以上の別のセグメントに結合した、請求項1〜22のいずれか一項に記載の成形品。
- 前記1つ以上の鎖延長剤セグメントが抗凝固剤である、請求項23に記載の成形品。
- 前記1つ以上の鎖延長剤セグメントがRGD(Arg-Gly-Asp)である、請求項23または24に記載の成形品。
- 前記コポリマーが、コンポーネント(b)として、1つ以上のポリカーボネートセグメントを含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の成形品。
- コポリマーが、請求項1〜27のいずれか一項において規定されたコポリマーの表面上に細胞を播種することにより得られる、裏打ちされたコポリマーである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の成形品。
- 移植可能デバイスである、請求項1〜28のいずれか一項に記載の成形品。
- 血管移植片である、請求項29に記載の移植可能デバイス。
- 請求項1〜30のいずれか一項に記載の成形品の製造方法であって、(1)任意の順番で以下を重合することにより請求項1〜28のいずれか一項に規定されたコポリマーを調製し、
(i)請求項1〜22のいずれか一項で定義した1つ以上のペンダント基セグメントであり、それぞれのセグメントは、一級または二級アミン、ヒドロキシルおよびカルボン酸基から選択される少なくとも1つの基に結合している;
(ii)ポリオール;
(iii)2つ以上のイソシアネート基を有する芳香族化合物;ならびに任意に
(iv) アミノ酸、ペプチド、ポリペプチドおよびC1-C6脂肪族基から選択される1つ以上の
鎖延長剤であって、それぞれは、一級または二級アミン、ヒドロキシルおよびカルボン酸基から選択される少なくとも1つの置換基を有する;さらに、
(2)前記コポリマーを成形品に加工することを含む、成形品の製造方法。 - 前記コポリマーが、請求項12の選択肢(i) において規定されるコポリマーであって、該コポリマーはコポリマーの骨格に直接結合した線状シロキサンを含み、
前記コポリマーを調製することが、 (i)ポリオールポリウレタンを強塩基と反応させること、および(ii)(i)の生成物をシロキサンと反応させることを含む、請求項31に記載の方法。 - 請求項1〜28のいずれか一項において規定されたコポリマーの医療用途における使用。
- 前記コポリマーが、冠状動脈または血管用途のために用いられる、請求項33に記載の使用。
- 前記コポリマーが、移植可能デバイス、スクリーン、コンタクトレンズまたは眼用の移植片のために用いられる、請求項33に記載の使用。
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