JP5165681B2 - タンパク質断片又はペプチドカクテルとして送達される抗原を用いたワクチン接種によるサブドミナントエピトープを含むt細胞レパートリーの拡大 - Google Patents
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Description
慢性疾患
慢性疾患は、長期持続又は再発性の疾患である。慢性という用語は、その疾患の経過を意味するか、又は発症及び発展の速度を意味する。慢性的な経過は、再発的な経過とは区別される。再発性疾患は、寛解期を間に有して繰返し再発する。慢性感染は、細菌、例えば、とりわけマイコバクテリア種又はクラミジア種によって、ウイルス、例えば、肝炎ウイルス又はHIVによって、寄生虫、例えば、マラリアを生じさせる寄生虫若しくはリーシュマニアによって、或いはガン、糖尿病などの疾患によって生じ得る。
本発明における用語「ペプチド」は、通常の意味を有するべきである。それは、アミノ酸残基がペプチド共有結合で結合している、タンパク質の一部又は断片である任意の長さのアミノ酸鎖である。
T細胞エピトープは、MHCクラスI又はIIのいずれかの背景において抗原提示細胞によって提示された後に、T細胞受容体によって特定のT細胞に認識されるアミノ酸配列であると解される。
本発明のポリペプチドの共通の特徴は、実施例に説明する免疫学的反応を誘導する能力である。置換、挿入、付加、又は欠失によって製造される本発明のポリペプチドの変異体も、本明細書に開示する任意のアッセイによって測定すると免疫原性であってよい。
免役個体は、感染が消滅又は調節されたヒト又は動物として規定される。
免疫反応は、以下の方法:
・in vitro細胞反応は、関連するサイトカイン、例えば、IFN−γの放出の誘導又は現在若しくは過去に悪性のマイコバクテリアに感染しているか若しくは関連するペプチド混合物で免役された動物若しくはヒトによるリンパ球の増殖の誘導によって測定される。前記誘導は、ペプチド混合物又は前記混合物の免疫原性部分の、1ウェルあたり2×105から4×105の細胞を含む懸濁物への添加によって実施する。前記細胞は、血液、脾臓、リンパ節、肝臓、又は肺のいずれかから単離され、ポリペプチド又はその免役原性部分の添加は、懸濁物1mlあたり20μg以下の濃度であり、刺激は2から5日で実施される。細胞増殖をモニターするために、細胞は放射標識チミジンでパルス標識して、インキュベートの16から22時間後に、液体シンチレーションカウントによって測定して増殖を検出する。ポジティブ反応は、バックグラウンド+2標準偏差より大きい反応であると規定する。IFN−γの放出は、当業者によく知られたELISA法によって測定することができる。ポジティブな反応は、バックグラウンド+2標準偏差より大きい反応である。IFN−γ以外のサイトカインは、ポリペプチドに対する免疫学的反応をモニターする際に関係し、例えば、IL−12、TNF−α、IL−4、IL−5、IL−10、IL−6、TGF−βであろう。他のより感度の高い免疫反応の検出方法は、IFN−γ産生細胞の発生頻度を測定するELISpot法である。抗ネズミIFN−γ抗体(PharMingen)で事前にコーティングされたELISpotプレート(MAHA,Millipore)において、血液、脾臓、又は肺から単離された種々の細胞(典型的には、1から4×105細胞/ウェル)を、20μg/ml以下の濃度のペプチド混合物又はその免役原性部分の存在下で24から32時間に亘ってインキュベートする。その後に、プレートをビオチン化抗IFN−γ抗体とインキュベートし、続いてストレプトアビジンアルカリホスファターゼとインキュベートする。IFN−γ産生細胞は、BCIP/NBT(Sigma)を添加し、関連する基質がスポットを生じることによって同定される。これらのスポットは、解剖顕微鏡を用いて係数されてよい。PCR技術の使用によって関連するサイトカインをコードするmRNAの存在を測定することも可能である。大抵の場合は、1つ又は複数のサイトカインが、例えば、PCR、ELISPOT、又はELISAを使用して測定されるであろう。特定のペプチド混合物によって誘導される当該サイトカインのいずれかの量における顕著な増大又は低減が、ポリペプチドの免疫学的活性の評価において使用されてよいことが当業者に理解されるであろう。
・in vitro細胞反応が、生細菌、細菌細胞の抽出物、培養濾過物のいずれかをIL−2を添加して10から20日に亘って使用して誘導されたT細胞株であって、免役した固体又は感染したヒトに由来するT細胞株の使用によって測定されてもよい。その誘導は、1ウェルあたり1×105細胞から3×105細胞を含有するT細胞株に対して、懸濁物1mlあたり20μg以下のペプチドを添加し、インキュベートを2から6日まで実施することによって実施する。IFN−γの誘導又は他の関連するサイトカインの放出は、ELISAによって検出される。T細胞の刺激は、上述のように放射活性標識したチミジンを使用して細胞増殖を検出することによって観察されてもよい。双方のアッセイについて、ポジティブな反応は、バックグラウンド+2標準偏差を超える反応である。
・in vitro細胞反応は、悪性細菌に臨床的に感染又は無症状感染している個体に対して、100μg以下のポリペプチド又はその免役原性部分の皮内注射又は局所投与パッチ後のポジティブDTH反応として測定されてよく、ポジティブな反応は注射又は投与の72から96時間後に少なくとも5mmの直径を有する。
・in vitro液性反応は、免役又は感染した個体における特定の抗体反応によって測定される。抗体の存在は、ペプチド混合物又は免役原性の部分がニトロセルロース膜又はポリスチレン表面のいずれかに吸着されるウエスタンブロット又はELISA技術によって測定されてよい。好ましくは、血清は、PBSで1:10から1:100に希釈し、吸着されたペプチド混合物に添加し、1から12時間にわたってインキュベートを実施する。標識した二次抗体の使用によって、特定の抗体の存在が、例えばポジティブ反応がバックグラウンド+2標準偏差を超える反応であるELISAによってODを測定することによって或いはウエスタンブロットにおける視覚的な反応によって決定され得る。
・他の関連するパラメータは、アジュバント中のペプチド混合物によるワクチン接種後又はDNAワクチン接種後に誘導される動物モデルにおける保護の測定である。適切な動物モデルは、感染させた霊長類、モルモット、又はマウスを含む。誘導された保護は、ワクチン接種していない動物と比較すると標的組織における細菌量が低減していること、ワクチン接種していない動物と比較すると生存時間が長期化していること、並びにワクチン接種していない動物と比較すると体重減少が低減していることから読み出されるであろう。
の1つによってモニターされてよい。
一般的には、抗原及びその様な抗原をコードするDNA配列は、各種の手法のいずれか1つを使用して調製してよい。ペプチド混合物は、ペプチド断片が約100未満のアミノ酸、一般的には50未満のアミノ酸を有する際は、合成によって製造されてよく、当業者によく知られた技術、例えば、アミノ酸が連続的に付加してアミノ酸鎖が成長する市販の固相技術を使用して産生されてよい。
一連のオーバーラップペプチドが、例えば大腸菌において組換えタグ付加タンパク質として発現され得る完全なタンパク質のタンパク質分解的切断、それに続くカラムクロマトグラフィー、例えば金属キレートクロマトグラフィーによる精製によって製造されてよい。異なる断片を生成することによってオーバーラップペプチドカクテルを得る2又はそれ以上のタンパク質分解剤が選択されてよい。タンパク質分解酵素、例えば、トリプシン、V−8プロテアーゼ、AspN、又はキモトリプシンが使用されてよく、或いは化学剤、例えば、CNBr又はBNPS−スカトールが使用されてよい。切断部位の数及び生成される断片の長さは、タンパク質のアミノ酸配列及び特定の切断剤、例えば、アスパラギン酸及びシステイン酸残基のN末端側であるAsp−N加水分解酵素タンパク質によって決定される。V−8プロテアーゼは、重炭酸アンモニウム緩衝液(pH7.8)中でグルタミン酸のカルボキシル末端側で切断する。タンパク質分解酵素については、切断前にビーズにタンパク質分解酵素を結合させてよく(非特許文献16)、当該結合は、ビーズの遠心分離によって切断の完了後に酵素を除去することを可能にする。代替的には、プロテアーゼは、クロマトグラフィー法、例えば、ゲル濾過又は逆相HPLCによって消化混合物から除去されてよい。タンパク質の消化後に、消化物の質量分析を実施して、タンパク質の切断が予測したように起こっているかを確認する。最後に、2つの消化混合物をあわせて、オーバーラップペプチドの混合物を形成させる。
組換えタンパク質を用いるワクチン接種は、当該タンパク質中の限られた数のドミナントペプチドエピトープに対するT細胞反応を誘導するであろう。対照的に、タンパク質のアミノ酸配列全体にわたるオーバーラップペプチドの混合物を用いるワクチン接種は、ドミナントペプチドエピトープ及びサブドミナントペプチドエピトープの双方である多数のエピトープに対するT細胞反応を生じさせるであろう。
ESAT−6
マイコバクテリウムツベルクローシスが発現している抗原ESAT−6がどの程度ドミナントエピトープ及びサブドミナントエピトープを含有するか試験するために、組換えタンパク質ESAT−6を用いて、二週間の間隔で三回、マウスにワクチン接種した。最後のワクチン接種の二週間後に血液から回収した細胞は所定のESAT−6ペプチド(図1A)を用いて刺激し、その後にELISAによって評価されるTFN−γの分泌を測定した。結果は、P1に特異的であり、かつ、より低い程度でP2に特異的であるIFN−γを産生するT細胞の誘導を示した。イムノドミナントエピトープであるP1のESAT6からの除去(アミノ酸1−15が欠失された構築物「Δ15−ESAT−6」を与える(図1B))は、新しいエピトープであるP2及び特にP3の免役による認識を生じさせた(図2)。これは、P1がドミナントエピトープであり、P2及びP3がサブドミナント(ではあるが免疫原性の)エピトープを構成することを示す。本発明者は、次いで、前記サブドミナントエピトープが、マイコバクテリウムツベルクローシス感染に対する保護を与えることが可能であるかどうかを試験した。マウスは、生理食塩水、BCG、又はESAT若しくはΔ15ESAT6を含むDDA/TDBを用いて二週間の間隔で三回皮下にワクチン接種を受けさせた。最後のワクチン接種の六週間後に、マウスを、悪性マイコバクテリウムツベルクローシスを用いて攻撃した。攻撃の六週間後に、マウスを屠殺して、細菌量(CFU)を肺において測定した。
TB10.4
本発明者は、次いで、マイコバクテリウムツベルクローシスによって発現される他のタンパク質であるTB10.4を分析した。組換えタンパク質であるTB10.4を用いて、マウスを二週間の間隔で三回ワクチン接種し、最後のワクチン接種の二週間後に血液から細胞を回収して、0.5μg/mlの所定のTB10.4ペプチドを用いて刺激し(図4)、ELISAで評価されるIFN−γの分泌を測定した。結果として、TB10.4を用いたワクチン接種によって、P3特異的なT細胞が主に誘導されることが示された(図5)。したがって、P3はドミナントエピトープを構成する。
ペプチドP1、P2、P4、P5、P6、及びP9(並びにある程度においてP7及びP8)に反応するT細胞の欠如が、サブドミナントであるか又は免役原性ではない、これらのペプチドエピトープによるものであるかどうかを分析するために、本発明者は、次いで、個々のTB10.4ペプチド(P1−P9)を用いてワクチン接種した。ワクチン接種後に、ワクチン接種に用いたものと同一のペプチドを用いて、精製したリンパ球をin vitroで刺激し、IFN−γの分泌をELISAで測定した。結果として、他の(組換えタンパク質であるTB10.4でワクチン接種する際に)サブドミナントであるペプチドも強い免疫原性を有することが示された。特に、ペプチド1又は3或いはより低い程度においてP7、P8、又はP9を用いてワクチン接種することによって、特異的なT細胞反応が誘導された(図6)。
組換えタンパク質であるTB10.4を用いたワクチン接種の際にサブドミナントエピトープの存在を測定して、本発明者は、次いで、TB10.4のオーバーラップペプチドの全ての混合物を用いたワクチン接種が、組換えタンパク質であるTB10.4を用いてワクチン接種したマウスと比較して、P1−P9のより広範な認識を生じるかどうかを試験した。全ての前記ペプチドの混合物を用いてマウスを二週間の間隔で三回ワクチン接種し、個々のTB10.4ペプチドであるP1−P9の各々と共に血液細胞を培養することによって、免疫反応を調べた(図8)。
組換えタンパク質であるTB10.4を用いたワクチン接種に誘導されるタンパク質と比較してTB10.4に対するより広範な反応がマイコバクテリウムツベルクローシス感染に対する保護に反映されるかどうかを試験するために、T10.4又はTB10.4ペプチド混合物を用いて、マウスを二週間の間隔で三回ワクチン接種した。最後のワクチン接種の六週間後に、マイコバクテリウムツベルクローシスを用いたエアロゾル経路による攻撃にマウスを曝露した。攻撃の六週間後に、マウスを屠殺して、細菌数を肺において測定した。
組換えCT521又はCT521のオーバーラップペプチド混合物を用いて、マウスを二週間の間隔で三回ワクチン接種し(図10)、最後のワクチン接種の二週間後に血液から回収した細胞を、0.5μg/mlのCT521ペプチドの各々を用いて刺激した。ELISAによって評価されるIFN−γの分泌を測定して、CT521ペプチドの混合物を用いたワクチン接種が、組換えCT521タンパク質を用いるワクチン接種と比較してCT521のより広範な認識を生じさせるかどうかを試験した。
Claims (11)
- 慢性疾患に対するワクチンであって、前記疾患の慢性期の間に発現するタンパク質のアミノ酸配列全体にわたる隣接したオーバーラップペプチドからなるペプチド混合物並びにアジュバントを含み、前記アジュバントがカチオン性リポソームである、ワクチン。
- 前記アジュバントがDDA/TDBである、請求項1に記載のワクチン。
- 前記ペプチドの1つ又は複数がグリコシル化、脂質付加、PAM3Cys若しくはドデカノイルクロリドによる標識、又は補欠分子族を含めること、又は追加のアミノ酸を含有させること、又はTLRアゴニストに対する直接接合によって化学的に修飾されている、請求項1又は2に記載のワクチン。
- 前記ペプチド混合物がリポソームに取り込まれるか又は前記ペプチドが10から30アミノ酸長である、請求項1から3のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記隣接したペプチドのオーバーラップが6から20アミノ酸である、請求項1から4のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記タンパク質が、細菌、ウイルス、若しくは寄生虫、又は悪性腫瘍において発現する分子に由来する、請求項1から5のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記ペプチドが、マイコバクテリウムツベルクローシス、クラミジアトラコマティス、肝炎ウイルス、又はプラスモディウムファルシパラムに由来するタンパク質に由来する、請求項6に記載のワクチン。
- 前記ペプチド混合物が、2以上のタンパク質分解剤を用いるタンパク質のタンパク質分解的切断によって調製される、請求項1から7のいずれか一項に記載のワクチンの製造方法。
- 前記タンパク質分解剤が、タンパク質分解酵素から選択されるか、又は化学剤から選択される、請求項8に記載のワクチンの製造方法。
- 請求項1に記載のワクチン並びに免疫学的及び製薬学的に許容される担体、ビヒクル、又はアジュバントを含む、ヒトを含む動物における慢性疾患を予防又は治療するためのワクチン組成物。
- 前記予防又は治療が、アジュバント中の又は生送達系において発現される、ペプチド混合物によってわたられる全長のタンパク質を含む第二のワクチンを投与することによって追加免疫される、請求項10に記載のワクチン組成物。
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