JP5139301B2 - 生分解性天然多糖を含む被膜及び器具 - Google Patents

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Description

本発明は、生分解性被膜組成物、及び生分解性天然重合物質で医療機器の表面を被膜する方法に関する。本発明は、生分解性天然ポリマーから形成された器具に関する。患者に治療効果を提供するために、生物活性薬を生分解性被膜又は器具に含めることができる。
関連出願へのクロスリファレンス
仮出願ではない本出願は、２００５年９月２１日に出願された「ARTICLE AND COATINGS INCLUDING NATURAL BIODEGRADABLE POLYSACCARIDES AND USES THEREOF」という表題の同一出願人による仮出願第60/719,466号の利益を主張する。
近年、経皮冠動脈インターベンションにおける薬剤溶出ステント(ＤＥＳ)の使用がかなり注目を浴びてきている。ＤＥＳは、生物活性薬をその周囲(例えば、冠動脈の内腔壁)に提示又は放出する医療機器である。一般的にいうと、生物活性薬は、表面改変により医療機器の表面に結合され、埋め込まれ、そして重合物質内から放出される(マトリックスタイプ)か、或いは担体により取り囲まれ、そして担体を通して放出される(リザーバータイプ)。この様な適用における重合物質は、最適には生物的に不活性なバリアとして作用し、そして体内にさらなる炎症を誘導すべきでない。しかしながら、ポリマーの分子量、空隙率、医療機器上に露出された高い割合の被膜、及びポリマー被膜の厚さは、医療器具に対する有害な反応に寄与しうる。
医療器具の表面から生物活性薬をデリバリーする別の方法は、ポリ酢酸などの生分解性ポリマーを有する被膜を用いることによる。被膜が分解するにつれ、生物活性薬が機器の表面から放出される。ポリ酢酸を含む生分解性被膜が多くの文献、例えば米国特許第6,258,121号に記載されてきたが、改善された被膜及び被膜物質に対するニーズが残っている。
体内において一般的に見出せないか、又は特に低いレベルでしか体内で見出されない物質へと分解する生分解性物質の使用に関していくらかの懸念が存在する。生分解性物質のこれらのタイプは、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるこれらの存在又は濃度のため、体内で不所望な副作用を引き起こす物質へと分解する可能性を有する。これらの不所望な副作用は、免疫反応、肝臓における分解産物の毒性集積、或いは体内の細胞又は組織に他の有害な影響の開始又は誘発を含みうる。
別の問題は、幾つかの生分解性物質の調製が、天然物質に付きものであるばらつきのため、一貫した純度で得ることができないということである。これは、少なくとも動物ソースに由来する生分解性物質について関係がある。生分解性物質の製造の際の一貫性がないことは、問題のある被膜をもたらしうる。
製造が容易で、費用が安く、かつ生分解性被膜からデリバリーされる１又は複数の薬剤のタイプ及び量について広範な適合性を提供する生分解性薬剤デリバリー被膜を提供することが望ましい。
本発明の他の態様は、医療器具にシーラント機能を提供する重合被膜の使用に関する。生分解性シーラント組成物は、インプラント可能な医療器具に付随する繊維などの多孔表面を有する器具上に用いられてきた。シーラント被膜は最初に、多孔表面を、一定期間の間液体に不浸透性とする。しかしながら、シーラント物質が分解し、そして体により吸収されると、組織修復に関与する細胞は、多孔物質に浸透し、そしてシーラント物質を置き換えていく。こうして新たに形成された組織は、一定期間の間被膜されたシーラントのもともとの機能を置き換える。
動物由来シーラント物質、例えばコラーゲン及びゼラチンは、一般的に繊維グラフトを被膜するために使用される。これらの物質は、ｉｎ ｖｉｖｏで吸収されうる。血液凝固タンパク質であるフィブリンもシーラント物質として使用されてきた。これらの使用にも関わらず、これらのタイプのシーラント物質の使用に関して欠点及び懸念がある。１の具体的な問題は、その製品に付き物であるバッチ間の変動のためこれらの動物ソースから一定のシーラント組成物を製造することが難しいということである。
多くの場合、シーラント技術で用いられるコラーゲンは、非ヒト動物ソース、例えばウシソースから得られる。これらの場合、ウシコラーゲン製剤が、ヒト対象へと導入するのに不所望な汚染物質を含むことがある。不所望な汚染物質の一例は、牛海綿状脳症(ＢＳＥ)を引き起こすプリオン粒子である。
狂牛病とも名づけられるＢＳＥは、感染性海綿状脳症、つまりＴＳＥ(スポンジの様に見える脳の悪化領域のため名づけられた)と呼ばれる進行性の神経疾患の群の一つである。ＴＳＥの様々な形態が報告され、例えば、ヒツジのスクレイピー並びにヘラジカ(ｅｌｋ)及びミュールジカの慢性消耗性疾患が含まれる。リサイクルされた動物部分の使用が、ヒツジのスクレイピーの狂牛病への種間汚染を引き起こしたと一般的に信じれられており、そして汚染された牛肉及びウシ製品が、この疾患のヒトの変異病であるクロイツフェルトヤコブ病(ＣＪＤ)を招いた。
動物ソース由来の製剤は、他の不所望な汚染物質、例えば抗原因子などを提供し得るというさらなる懸念が存在する。これらの抗原因子は、移植された機器の付近において局在化された免疫応答を促進し、そしてその機能を妨害してしまう。これらの因子は、感染並びに局所的炎症を引き起こしうる。
合成物質が、シーラント組成物の製造において使用できる一方、これらの合成物質が、非天然型生成物への分解する能力を有する。これらの非天然製品は、少なくとも部分的に生体に対して毒性であるか又は免疫原性であり、そして移植部位、又はその周囲で炎症、並びに感染を引き起こす。
１の態様では、本発明はインプラント可能な医療機器、例えばステント及びカテーテルの表面を被膜するために特に有用である生分解性の被膜を製造する組成物及び方法を提供し、そして装置表面から生物活性薬を放出することができる。これらの被膜組成物は、架橋されて、薬剤、生体分子、又は細胞(本明細書において生物活性薬と呼ばれる)が放出されるか又は保持されるマトリックスを形成することができる成分として、生分解性天然多糖を含む。本発明の幾つかの実施態様では、生物活性薬は、生分解性マトリックス中に存在し、そして生分解性マトリックスから放出できる；他の実施態様では、生物活性薬は、生分解性微粒子中に存在し、当該微粒子はマトリックス中に固定される。
本発明の別の態様では、生分解性天然多糖は、体内に移植又は形成され得る器具などの器具を製造するために使用される(例えば、ｉｎ ｓｉｔｕ形成による)。幾つかの態様では、器具は、不定形であり、ｉｎ ｖｉｖｏマトリックス形成組成物を用いることにより、体の一部の中又は上で形成される生分解性天然多糖の重合物質などでありうる。
別の態様では、本発明は、生分解性天然多糖から加工された器具を提供する。ここで当該器具は、規定の構造を有し、そしてここで当該器具は、体内にインプラントできる(例えばフィラメント)。この様な器具は、「医療用インプラント」として本明細書で言及される。規定の構造を有する医療用インプラントは、任意の適切な方法、例えば鋳造、押し出し、成型、切削、一体成形などにより形成できる。
１以上の目的、例えば、体内に位置する生物活性薬を放出又は維持するために当該器具は使用できる。例えば、当該器具は、生物活性薬含有医療インプラント又はデポーでありうる。医療器具は、体の一部に１以上の機械的又は生理的性質を提供することができる。例えば、生分解性天然多糖は、ステントなどの生分解性医療機器の製造のために使用される組成物中に含まれうる。
幾つかの態様では、ｉｎ ｖｉｖｏで形成されたマトリックスなどの器具は、様々な医学状態又は適応症のうちの１以上のいずれかを治療する方法、例えば組織増殖又は機能、特に整形外科、歯科、及び骨グラフト適用のための組織増殖又は機能を回復、改善、及び/又は増強する方法において使用される。これらの機能は、宿主組織と接触させて生分解性多糖の重合化マトリックスを配置することにより提供されうる。当該マトリックスは、マトリックス間及びマトリックス中での新たな組織の形成を促進又は許容することにより、組織増殖又は機能を修復又は改善することができる。組織への影響は、生分解性多糖自身により引き起こされるか、又はマトリックス中に存在するか及び/又はマトリックスから放出されうる１以上の生物活性薬と組み合わせた生分解性多糖により引き起こされてもよい。組織機能に影響することができる代表的な生物活性薬としては、ペプチド、例えば組織回復プロセスに関与するペプチド、及びＥＧＦ、ＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＴＧＦ-β、ＶＥＧＦ、ＰＤ-ＥＣＧＦ又はＩＧＦファミリーに属しているペプチド、そして骨形成タンパク質-２、つまりＢＭＰ-２から派生するペプチドを含む。生物活性薬は、細胞、例えば血小板でありうる。
幾つかの態様では、被膜又は器具は、放射線不透過物質を含むことができる。
被膜又は器具を製造するのに、複数の生分解性天然多糖は、生分解性天然多糖から突出しているカップリング基を介して互いに架橋される(つまり、１以上のカップリング基は化学的に多糖に結合されている)。幾つかの態様では、生分解性天然多糖上のカップリング基は、重合可能な基である。遊離ラジカル重合反応において、重合可能な基は、組成物中で一緒になって生分解性天然多糖を架橋することができ、それにより生分解性天然多糖マトリックスを形成でき、これは、被膜、ｉｎ ｖｉｖｏ形成されたマトリックス、又は医学インプラントの本体部分でありうる。
本明細書に記載される天然生物活性多糖は、互いに結合することができて、マトリックスを形成する非合成多糖である。当該マトリックスは、被膜又は器具、例えば医療インプラント又はｉｎ ｖｉｖｏ形成マトリックスとして使用することができる。生分解性天然多糖は、酵素的に分解されうるが、非酵素的に加水分解的に安定であるという利点を与える。これは、特に、生物活性薬デリバリーについて利点となる。なぜなら、幾つかの点で、本発明は、酵素媒介性分解の条件下で生物活性薬を放出することができるが、拡散によっては放出されないからである。その結果、本発明の被膜又は器具から放出される生物活性薬の速度は、合成生分解性物質、例えばポリ（ラクチド）から製造される被膜からの放出の速度とは基本的に異なっている。
生分解性天然多糖として、植物又は動物などの天然ソースから得られる多糖及び/又は多糖誘導体を含む。代表的な生分解性天然多糖としては、アミロース、マルトデキストリン、アミロペクチン、デンプン、デキストラン、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、硫酸デルマタン、硫酸ヘパラン、硫酸ケラタン、硫酸デキストラン、ポリ硫酸ペントサン、及びキトサンが挙げられる。好ましい多糖は、低分子量のポリマーであって、分岐を持たないか又はほとんど持たないポリマーであり、例えばデンプン製品から派生されるか及び/又はデンプン中に見られるポリマー、例えばアミロース及びマルトデキストリンである。
アミロース及びマルトデキストリンポリマーの特別な有用性のため、幾つかの態様では、平均分子量５００,０００Ｄａ又はそれ未満、２５０,０００Ｄａ又はそれ未満、１００,０００Ｄａ又はそれ未満、又は５０,０００Ｄａ又はそれ未満の平均分子量を有する生分解性天然多糖が使用される。幾つかの態様では、生分解性天然多糖は、５００Ｄａ又はそれより大きい平均分子量を有する。幾つかの態様では、生分解性天然多糖は、約１０００Ｄａ〜約１０,０００Ｄａの範囲の平均分子量を有する。特定の分子量を有する生分解性天然多糖は、市販されているか、又は例えば、酸加水分解及び/又は生分解性天然多糖調製品の酸加水分解及び/又は酵素分解による。特定サイズ範囲の生分解性天然多糖を用いる決定は、被膜組成物の物理的特徴(例えば粘度)、被膜の所望される切断割合、被膜組成物中のほかのオプション部分(例えば、生物活性薬など)の存在に左右されうる。
本発明の方法及び組成物に従って使用される天然の生分解可能な多糖は、低いコストで容易に利用でき、及び/又は確立された技術を用いて容易に製造することができる。これは、医療機器を被膜及び加工する費用効率的な方法を可能にする。
生分解性天然多糖、例えばマルトデキストリン又はアミロースなどの使用は、医療機器の表面に適用される被膜組成物に使用される場合に、又はｉｎ ｖｉｖｏで使用されうる器具などの器具の形成用に多くの利点を提供する。天然生分解性多糖を含有する器具、又は医療機器の表面の被膜の分解は、例えば天然単糖又は二糖、例えば一般的な血清成分であるグルコースの放出をもたらし得る。さらに、一般的な血清成分、例えばグルコースへと分解される生分解性天然多糖の使用は、非天然化合物、又は体内でかなり低い濃度でしか見られない化合物へと分解される合成生分解性多糖の使用よりも許容されると考えられる。
本発明の幾つかの態様では、この有利な特徴は、非動物由来であり、かつ個人に対する免疫原性リスク又は毒性リスクをほとんど示さないか又は全く示さない生成物へと分解される生分解性天然多糖、例えばアミロース及びマルトデキストリンなどの使用を反映する。本発明は、様々な医学的処置において使用されうる器具又は被膜用の改善され、費用の安い、天然の生分解性多糖組成物を提供する。
本発明の別の利点は、生分解性天然多糖に基く被膜が、他の生分解性ポリマー、例えばポリ(ラクチド)よりも加水分解に抵抗性であるということである。本発明の生分解性天然多糖の分解は、主に酵素に媒介され、室温条件下で生分解性天然多糖含有被膜が調製された場合、生分解性天然多糖をほとんど加水分解しないか又は全く加水分解しない。これは、被膜器具をｉｎ ｖｉｖｏで配置する前では、生分解性天然多糖に基く被膜が実質的に安定のままであること(例えば、分解に抵抗性であること)を許容する。例えば、生分解性天然多糖で被膜された器具は、非酵素媒介性加水分解のため早々と分解されるという危険性を有さないで非生物的水性溶媒中で操作できる。生分解性ポリマー、例えばポリ(ラクチド)又はポリ(ラクチド-コ-グリコリド)に基く他の被膜は、比較的中性のｐＨ範囲(例えばｐＨ６.５〜７.５)でさえ加水分解を受けやすく、その結果この利点をもたらすことはない。
その結果、本発明は、生分解性天然多糖を含む組成物、被膜、器具及び製造方法を含む。その結果、水性環境の存在下で安定性を提供するという利点を有する。
一の態様では、本発明は、生分解性被膜を製造するための貯蔵安定性組成物であって、当該貯蔵安定組成物が、カップリング基を含む生分解性天然多糖を含む、当該組成物を提供する。これらの組成物は、本明細書に提供される詳細に従って得られるか又は調製でき、次に当該組成物が生分解性被膜又は器具を形成するために使用されるまで、貯蔵の間に生じる天然生分解性多糖の有意な分解を伴うことなく一定期間貯蔵される。従って、本発明は、生分解性被膜を製造する方法であって、カップリング基を含む生分解性天然多糖を含む生分解被膜組成物を製造し；当該被膜組成物を一定の時間貯蔵し、そして次に当該被膜組成物を使用して生分解性被膜又は生分解性の器具を製造することを含む、前記方法を提供する。幾つかの態様では、生分解性の器具は、体内で天然の生分解性多糖の重合を促進することにより、Ｉｎｓｉｔｕで形成される。場合により、１以上の生物活性薬及び/又は微粒子は、被膜組成物の貯蔵前又は貯蔵後に加えることができる。
関連する態様では、本発明は、当該生分解性天然多糖を著しく分解する危険性を伴わずに水溶液へと晒す方法を行なうことができる利点を提供する。例えば、生分解性天然多糖は、添加合成反応及び精製ステップを含む合成又は合成後ステップにおいて、水溶液と接触されるか、又は生分解性天然多糖を含む被膜は、例えば滅菌ステップ又は生物活性薬の生分解性被膜への取り込みを含むステップで、水溶液と接触されうる。
さらに別の態様では、本発明は、器具の安定性、又は器具上で形成される被膜の安定性に関する。本発明は、生分解性天然多糖を含む被膜から形成される器具、又は被膜を有する器具を取得し、そして次に当該器具をある期間水溶液と接触させることを含む方法であって、ここで当該器具又は被膜は、主に溶液中で安定のままである、上記方法を提供する。当該水溶液は、例えば、貯蔵溶液、被膜機器の表面を水和するために使用される溶液、又は水性滅菌溶液でありうる。
生分解性天然多糖含有被膜又は器具の分解は、カルボヒドラーゼなどの生分解性天然多糖分解酵素を含み得る体液と接触されるように配置された場合に開始される。
本発明は、大きな親水性生物活性薬、例えばポリペプチド、核酸及び多糖、並びにウイルス粒子及び細胞を、生分解性の器具又は表面、例えば医療機器又はその表面上の生分解性被膜からデリバリーする有用な方法を提供する。比較すると、マトリックスから拡散するには大きすぎる場合、非分解性薬剤デリバリーマトリックスの使用は、これらの大きな生物活性薬のデリバリーに有用でないこともある。しかしながら、本発明の同じ態様に従って、生物活性薬を有する生分解性天然多糖の混合物を含む器具又は被膜は、体内に配置できるか、又は体内で形成され、そしてマトリックスが分解するにつれ、生物活性薬は徐々にマトリックスから放出される。本発明の１の態様では、生物活性薬は、約１００００Ｄａ又はそれより大きい分子量を有する。
幾つかの態様では、本発明は、薬剤放出生分解性の器具、被膜、又は組成物であって、
(ｉ)エチレン不飽和基を含む、好ましくはアミロース及びマルトデキストリンから選ばれる生分解性天然多糖、
(ｉｉ)開始物質、及び
(ｉｉｉ)ポリペプチド、ポリヌクレオチド、及び多糖の群から選ばれる生物活性薬
を含むものを提供する。
別の態様では、被膜表面は、ステント又はカテーテルなどの医療機器上に製造される。本方法は、以下の試薬：
(ａ) 開始物質、
(ｂ) エチレン不飽和基を含む、好ましくはアミロース及びマルトデキストリンから選ばれる生分解性天然多糖、
(ｃ) 生物活性薬
を表面上に１以上のステップで配置することを含む。組成物が表面上に配置された後に、開始物質を活性化して組成物中に存在するエチレン不飽和基を含む複数の生分解性天然多糖を架橋し、それにより生物活性薬を含む表面上に被膜を形成させる。
適用法に依存して、最初に開始物質を表面上に配置し、続いて生分解性天然多糖及び生物活性薬を当該開始物質の層上に配置することができる。或いは、開始物質、生分解性天然多糖、及び活性剤を混合し、そして一緒に表面上に配置してもよい。
その結果、幾つかの態様では、本発明は、１の生物活性薬又は１超の生物活性薬を対象にデリバリーする方法を提供する。当該方法は、被膜器具を対象に提供するステップを含み、当該被膜器具は、カップリング基を介して生物活性薬と結合した多数の生分解性天然多糖を含む生分解性被膜を有した。被膜器具を次にカルボヒドラーゼに晒して、被膜の分解を促進し、そして生物活性薬を放出させた。例えば、アミロース及び/又はマルトデキストリンポリマーを含む生分解性被膜又は器具は、α-アミラーゼに晒されて、被膜の分解を促進し、そして生物活性薬を放出することができる。曝露ステップは、患者における生分解性被膜又は器具を配置することにより行なうことができる。カルボヒドラーゼがない場合、生物活性薬の放出は実質的にされない。幾つかの態様では、生物活性薬は、ポリペプチド、例えば抗体又は抗体断片を含む。
幾つかの態様では、本発明の方法は、被膜を製造するために使用することができ、ここで被膜中に存在する生物活性薬の総量の１〜１７％の範囲の量の生物活性薬が、２日間以内に被膜から放出され、そして被膜に存在する生物活性薬の総量の１〜２０％の量の範囲の生物活性薬が８日以内に被膜から放出される。
別の態様では、生物活性薬は、突出カップリング基を介して結合する複数の生分解性天然多糖を含む生分解性の本体部分を有する医療インプラントからデリバリーされる。ここで本体部分も生物活性薬を含む。医療用インプラントは、次にカルボヒドラーゼに晒されて、インプラントの分解を促進し、そして生物活性薬の放出を促進する。
幾つかの態様では、本発明の方法は、医療インプラントを製造するために使用でき、ここで、当該医療インプラント内に存在する生物活性薬剤の総量の１〜１７％の範囲の量の生物活性薬が８日以内に放出され、当該医療インプラント内に存在する生物活性薬の総量の１〜４１％の範囲の量の生物活性薬が、１４日以内に放出され、そして医療インプラント内に存在する生物活性薬の総量の１％〜６０％の範囲の量の生物活性薬が、２１日以内に放出される。
或いは、カルボヒドラーゼは、対象に投与することができるか、又は当該カルボヒドラーゼは、器具の一部に提供することができ、ここで当該カルボヒドラーゼは、当該部分から放出され、そして局所的に被膜の分解を引き起こす。
当該被膜は、被膜された器具が、体内に配置された場合に、好ましい生物活性薬放出性質を有することができる。この点で、本発明は、移植可能な医療器具に被膜を提供する点で、全体の改良を提供する。生分解性多糖から加工される器具は、生分解性多糖被膜により提供されるのと同じ有利な表面特性の多くを有することができる。
本発明の別の態様では、生分解性天然多糖は、疎水性性質を有する生分解性マトリックスを提供するために、疎水性部分を用いて改変される。その結果、生分解性被膜又は器具は、１以上の突出カップリング基および１以上の突出疎水性部分を含む生分解性天然多糖から形成することができる。代表的な疎水性部分としては、脂肪酸及びその誘導体、及びＣ2-Ｃ18アルキル鎖が挙げられる。
その結果、本発明の幾つかの態様では、生分解性天然多糖の改変により、生分解性でありかつ疎水性生物活性薬を放出できる被膜又は器具の製造が可能になる。
別の態様では、生分解性天然から突出している疎水性部分は、生物活性薬の性質を有する。マトリックスを分解する際に、疎水性部分は、生分解性天然ポリマーから加水分解され、そして放出して治療効果を提供することができる。治療的に有用な疎水性部分の一例は酪酸である。
さらに別の態様では、本発明は、生分解性天然非還元多糖を利用することにより被膜又は器具からデリバリーされる生物活性薬の安定性を改善するための方法及び器具を提供する。当該非還元多糖は、不活性なマトリックスを提供することができ、それにより感受性の高い生物活性薬、例えばタンパク質及び酵素の安定性を改善することができる。器具又は被膜は、生物活性薬、例えばポリペプチド、と供に複数の生分解性天然非還元多糖を有するマトリックスを含むことができる。代表的な非還元多糖は、ポリアルジトールを含む。生分解性の非還元多糖は、長期間にわたり生物活性薬を放出する被膜又は器具を剤形するためにかなり有用でありうる。
所望される性質(例えば、生物活性薬放出性、湿潤性など)を提供する被膜又は器具を製造することが望ましい一方、その実際の製造は困難でありうる。特に、被膜又は器具を製造するための幾つかの多糖の使用は、使用に適していない生成物をもたらしうる。例えば、幾つかの多糖に基く被膜、例えばデンプンに基く物質から製造される被膜は、全体的にもろくかつ柔軟性がない性質を有する。これらの性質が、医薬カプセル又は錠剤に適している一方、これらは、被膜又は器具、例えば生物活性薬放出性被膜若しくはシーラント被膜又は医療インプラントの性質として一般的に不所望である。
これにも関わらず、本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏで使用するために適している生分解性天然多糖を含む器具及び被膜の製造を示す。これらの製品は、優れた物理的性質を示し、そして特定の機能、例えば生物活性薬デリバリー又はシーラント機能、が所望される適用で使用することに適している。例えば、粘弾性質を有する被膜又は器具を製造することができる。本発明の１の態様では、被膜又は器具は、２７ｋＰａ〜３０ｋＰａの範囲の粘弾性モジュール値(elastic modulus value)を有する。
本発明の被膜は、生分解性に加えて、粘弾性及び湿潤性を含む所望の表面性質を有することができる。また、驚くべきことに、当該被膜が優れた潤滑性を含み、短い期間の使用用又は一回用の機器の明らかな利点を提供しうる。その結果、１の態様では、本発明は、器具表面に潤滑性を提供する方法であって、突出カップリング基を含む複数の生分解性天然多糖を含む組成物を配置し、そしてカップリング基を活性化して、複数の生分解性天然多糖の会合、及び器具表面上で潤滑性被膜の形成を促進することを含む、前記方法を示す。
被膜は、１回用又は短期間のうちに使用するように設計された器具を含む医療器具の表面上に形成することができる。例えば、潤滑被膜がカテーテル上に形成できる。
生分解性天然多糖を含む被膜は、摩擦試験に基いて２０ｇ以下の潤滑性を提供するように製造でき、そして１５ｇ以下、１０ｇ以下の潤滑性を提供するように製造できる。被膜が複数回の摩擦試験のあいだ維持されていたので、当該被膜は耐久性がかなり高いことが示された。光開始物質を利用する方法は、被膜に優れた潤滑性及び耐久性の両方を与えることが示された。
本発明の幾つかの実施態様では、器具及び/又は被膜表面の加工用の組成物を製造する方法は、有機溶媒の使用を必要としなかった。有機溶媒の使用は、身体的に有害でありうる。有機溶媒の使用は、天然の生分解性多糖に基く組成物中に場合により含まれることのある生物活性薬の活性を潜在的に破壊する可能性がある。
本生分解性天然多糖含有被膜及び器具の有利な特徴の多くは、開始物質、特に突出カップリング基を有する生分解性天然多糖により提供されると考えられる。幾つかの態様では、生分解性天然多糖は、突出重合可能基、例えばエチレン不飽和基を有する。好ましい態様では、分解可能な重合可能なポリマー(マクロマー)は、生分解性天然多糖を、エチレン不飽和基を含む化合物と反応させることにより形成される。例えば、幾つかの場合、生分解性天然多糖は、エチレン不飽和基及びイソシアネート基を含む化合物と反応される。合成の別の例では、生分解性天然多糖は、酸化剤で処理されて、多糖上に反応性アルデヒド種を形成させ、そして次にエチレン不飽和基及びアミノ基を含む化合物と反応された。多糖マクロマーは、優れたのマトリックス形成能を有することが示された。
合成は、生分解性多糖に所望される量の突出カップリング基を提供するために行なわれうる。所定量のカップリング基を有する生分解性天然多糖の使用は、被膜の形成又は所望される物理的性質(例えば、被膜はもろくない)を有する。その結果、幾つかの態様では、本発明は、生分解性天然多糖１ｍｇあたりカップリング基約０.７μｍｏｌの量の突出カップリング基を有する天然生分解性多糖を提供する。好ましくは、生分解性天然多糖あたりのカップリング基の量は、約０.３μｍｏｌ/ｍｇ〜約０.７μｍｏｌ/ｍｇの範囲である。例えば、アミロース又はマルトデキストリンは、エチレン不飽和基を有する化合物との合成反応にかけられて、約０.３μｍｏｌ/ｍｇ〜約０.７μｍｏｌ/ｍｇの範囲のエチレン不飽和基充填レベルを有するアミロース又はマルトデキストリンマクロマーを提供することができる。
本発明の幾つかの態様では、開始物質は、器具又は被膜形成のための生分解性天然多糖マトリックスの形成を促進するために使用される。当該開始物質は、独立した化合物であってもよいし、又は生分解性天然ポリマーから突出しているカップリング基を活性化し、そして複数の生分解性天然ポリマーのカップリングを促進するために使用される突出化学基であってもよい。生分解性天然多糖から突出しているカップリング基が重合可能な基である場合、開始物質は、遊離ラジカル重合反応に使用され、組成物中で一緒になって生分解性天然多糖の架橋を促進する。
その結果、１の態様では、本発明は、(ｉ)カップリング基を含むアミロース及びマルトデキストリンから選ばれる生分解性天然多糖、(ii)開始物質、(iii)生物活性薬、を含む生分解性被膜又は器具組成物を提供する。ここで当該カップリング基は、開始物質により活性化することができ、そして複数の生分解性天然多糖の架橋を促進することができる。本発明の幾つかの態様では、開始物質は、生分解性天然多糖から独立しており、そして別の態様では、開始物質は、生分解性天然多糖から突出している。好ましくは、生分解性天然多糖は、エチレン不飽和基を含む。幾つかの態様では、光開始物質、例えば組成物中に存在する生物活性薬に対して最小の影響を与えるか又はほとんど影響を与えない光の波長により活性化される光開始物質が使用される。
別の態様では、開始物質は、酸化剤/還元剤対、「レドックス対」を含んで、生分解性多糖の重合を促進する。生分解性被膜又は器具の製造において、酸化剤及び還元剤は、生分解性多糖の存在下で混合される。レドックス対を用いる１の利点は、組合わされた場合に、酸化剤と還元剤が、特に強力な開始システムを提供できるということである。比較的低い粘度を有する生分解性多糖組成物から、被膜又は器具製造に有用なマトリックスの形成を促進できるので、これは利点がある。これは、生分解性糖組成物が多くの適用に、特にｉｎ ｓｉｔｕ重合された器具の形成のために使用される場合に有用である。例えば、低粘度の組成物は、小さいゲージデリバリー通路を通過して、比較的簡単にｉｎ ｓｉｔｕで重合できる組成物を提供することができる。
本発明の幾つかの態様では、組成物の粘度は、約５センチポイズ(ｃｅｎｔｉ Ｐｏｉｓｅ)(ｃＰ)超、又は約１０ｃＰ以上である。本発明の別の態様では、組成物の粘度は、約５ｃＰ又は１０ｃＰ〜約７００ｃＰであり、そして幾つかの態様では、約５ｃＰ又は１０ｃＰ〜２５０ｃＰである。幾つかの態様では、組成物の粘度は、約５ｃＰ又は１０ｃＰ超であり、そして組成物中の生分解性多糖は、５００,０００Ｄａ以下、２５０,０００Ｄａ以下、１００,０００Ｄａ以下、又は５０,０００Ｄａ以下の平均分子量を有する。
被膜又は器具を製造する方法は、以下のステップ：
(ａ)カップリング基及びレドックス対の第一メンバー(例えば酸化剤)を含む生分解性天然多糖を含む第一組成物を提供し；そして
(ｂ)第一組成物をレドックス対の第二メンバー(例えば還元剤)を含む第二組成物と混合する
を含むことができる。幾つかの態様では、第二組成物は、生分解性天然多糖を含む。例えば、第一組成物は、(ａ)カップリング基及び酸化剤を有する生分解性天然多糖を含むことができ、そして第二組成物は、(ｂ)カップリング基および還元剤を有する生分解性天然多糖を含むことができる。幾つかの態様では、第一組成物が第二組成物と組み合わせられた場合、最終組成物は、約５ｃＰ以上でありうる。
酸化剤は、無機又は有機酸化剤、例えば酵素から選択され、還元剤は無機又は有機還元剤、例えば酵素から選択されうる。代表的な酸化剤としては、過酸化物、例えば過酸化水素、金属酸化物、及びオキシダーゼ、例えばグルコース・オキシダーゼが挙げられる。代表的な還元剤としては、陽性元素金属、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ａｌなどの陽性元素金属の塩及び誘導体、並びにレダクターゼが挙げられ。１の態様では、還元剤は、酸化剤と混合された場合、２.５ｍＭ以上の濃度で、組成物中に存在する。他の試薬、例えば過硫酸の金属塩又はアンモニウム塩などは、組成物中に存在して、生分解性多糖の重合を促進する。
レドックス重合を用いて形成された被膜又は器具は、その結果、重合された基、還元された酸化剤、及び酸化された還元剤を介して結合された複数の生分解性天然多糖を含みうる。１の好ましい態様では、生分解性被膜層が形成され、当該器具は、合成ポリマーを含む第一被膜層を有した。
本発明は、生分解性でありかつ生物活性薬を放出できる被膜表面又は器具を製造する代わりの方法も提供する。例えば、被膜の形成のための代わりの方法は、少なくとも以下の試薬：
(ａ)第一カップリング基を含む生分解性天然多糖、
(ｂ)第一カップリング基と反応する第二カップリング基を含む生分解性天然多糖、及び
(ｃ)生物活性薬
を表面上へと２以上のステップで配置することを含む。本方法に従うと、試薬(ａ)及び(ｂ)は、互いに反応性であり、そして表面上で離して配置されるが、試薬(ｃ)を個別に含み得る。例えば、試薬(ａ)は、表面上に最初に配置され、そして次に試薬(ｂ)と(ｃ)を含む混合物を次に試薬(ａ)上に配置する。試薬(ａ)は、(ｂ)と反応して、生分解性天然多糖を一緒に結合して、生物活性薬である試薬(ｃ)を含む被膜を形成する。器具は、同様の様式で、例えば(ａ)第一カップリング基を含む生分解性天然多糖を、(ｂ)第一カップリング基と反応する第二カップリング基を含む生分解性天然多糖、及び生物活性薬である(ｃ)と混合することを含む方法により、形成できる。当該器具は、試薬(ａ)が(ｂ)と反応して生分解性天然多糖を一緒に結合して器具を形成する場合、当該器具は生物活性薬である試薬(ｃ)を含む。
幾つかの態様では、本発明は、生物活性薬、及び突出カップリング基を有するアミロース及びマルトデキストリンなどの生分解性天然多糖を含む生分解性微粒子の使用を利用する。当該微粒子は、生分解性天然多糖と結合して用いて、医療機器の表面用の生分解性、生物活性薬放出被膜を製造する。
本発明の当該態様に従って、生分解性天然多糖の架橋されたマトリックスと、生物活性薬を有する生分解性微粒子を含む被膜を有する医療機器を体内に配置することができ、そして生分解性微粒子が分解するにつれて、生物活性薬は次第に被膜から放出される。
生分解性天然多糖マトリックスは、生分解性微粒子を被膜機器の表面に結合させる能力を提供する。いくつかのアレンジでは、生分解性微粒子は、生分解性天然多糖マトリックス中に配置される。この様な被膜は、(ａ)生物活性薬を有する生分解性微粒子と、(ｂ)突出カップリング基を有する生分解性天然多糖との混合物を配置し、当該混合物を表面上に配置し、次に当該組成物を被膜層を形成するように処理することにより形成でき、ここで、当該生分解性微粒子は、マトリックス中に分散される。
別の配置では、被膜は、突出カップリング基を有する生分解性天然多糖とは独立して生分解性微粒子を配置することにより形成される。これらの配置では、生分解性微粒子は、生分解性天然多糖から形成される層の１の表面上に主に存在し、そして微粒子-マトリックスの界面が形成されうる。
当該方法は、１以上のステップで以下の成分：
(ａ) 開始物質、
(ｂ) 好ましくはアミロース及びマルトデキストリンから選ばれ、カップリング基を含む生分解性天然多糖、そして
(ｃ) 生物活性薬を含む生分解性微粒子
を表面に配置することを含む。当該成分が表面上に配置された後に、当該開始物質が活性化され、組成物中に存在する複数の生分解性天然多糖ポリマーを結合させ、それにより生物活性薬を有する生分解性微粒子を会合した表面上に生分解性天然多糖マトリックスを形成する。
これらの態様では、当該方法は、以下のステップ：
(ｉ)(ａ)カップリング基を有する生分解性天然多糖、
(ｂ)開始物質、及び
(ｃ)生物活性薬を含む生分解性微粒子
を含む組成物を表面上に配置し、そして
(ｉｉ)当該開始物質を活性化させて、生物活性薬を有する生分解性微粒子及び生分解性天然多糖を有する被膜組成物を表面上に提供する
を含む。或いは、当該開始物質は、生分解性天然多糖とは独立して配置される。
生分解性天然多糖含有被膜中に生物活性薬を有する微粒子を含めることにより、本発明はまた、様々な薬剤デリバリー被膜を効率的かつ効果的に調製する方法を提供する。微粒子の使用は、被膜中に所望の量で存在する１以上の生物活性薬を有する被膜を簡単に調製する能力を提供する。この様な被膜は、生物活性薬を有する生分解性微粒子を取得し、そして次に生分解性天然多糖マトリックスと会合するマイクロスフィアを含む被膜を形成することにより調製できる。幾つかの態様では、異なる生物活性薬を有する異なる微粒子が、所望量で被膜中に含まれて、所望量で生物活性薬の所望される組合せを放出できる生物活性薬剤放出被膜を提供する。同じ組成物中で一般的に適合性のない生物活性薬(例えば、異なる物理的性質を有する生物活性薬)を用いる場合に、これは利点となる。
微粒子は、生分解性天然多糖から形成される器具に含まれてもよい。例えば、微粒子は、本発明の生分解性天然多糖から形成されるインプラント可能な医療器具に含まれうるか、又はｉｎ ｓｉｔｕで形成される器具に含まれうる。これらの態様では、器具中の生分解性微粒子の存在は、被膜中の微粒子の存在により提供される利点の多くを提供することができる。
別の態様では、本発明は、多孔表面を有する移植可能な医療機器、例えばグラフト、パッチ、及び創傷包帯と組み合わせて特に有用であるシーラント物質を製造するための組成物及び方法を提供する。好ましい態様では、進歩性のある組成物は、インプラント可能な医療器具、特に多孔表面を含むインプラント可能な医療器具用のシーラント被膜を製造するために使用できる。
シーラント被膜は、被膜器具の表面付近で、血液などの体液の移動についてバリアを提供しうる。例えば、生分解性天然多糖に基くシーラント被膜は、密封を形成することにより、器具表面で止血することができる。シーラント被膜中の生分解性天然多糖が徐々に分解し、そしてシーラント被膜が細胞及び組織修復に関与する他の因子により置き換えられるにつれて組織層が形成される。分解プロセスの間に、生分解性天然多糖分解産物、例えば天然単糖又は二糖、例えばグルコースが、シーラント被膜から放出される。これは、理想的なin vivo分解産物であると考えられる。なぜなら、グルコースは一般的に体内に見られ、そして分解/浸潤の間の組織修復に関与する細胞により利用されうるからである。浸潤した組織の増殖は、生分解性天然多糖含有シーラント被膜の機能を徐々に置き換える。
本発明の別の特別な利点は、グルコースの放出が、生分解性天然多糖の分解過程及び組織浸潤過程が、強力な炎症応答を促進する可能性を低下させることである。なぜなら、生分解性天然多糖に基くシーラント被膜が、非抗原性であるか又は低い抗原性しか有さない物質へと分解することができるからである。別の利点は、分解産物が、疾患を引き起こし得るほかの物質であって、動物由来調製品(例えばウシコラーゲン調製品)には潜在的に存在する物質、例えば微生物、ウイルス、又はプリオン物質などを含まないということである。
生分解性天然多糖、例えばアミロース又はマルトデキストリンポリマーなどを含む本発明のシーラント組成物であって、一緒になって医療機器上にマトリックス(少なくともシーラント被膜の一部)を形成することができるシーラント組成物は、当該シーラント被膜が分解するにつれて放出される生物活性薬を含むことができる。
幾つかの態様では、本発明は、(i)カップリング基を含む生分解性天然多糖、及び(ｉｉ)開始物質を含む生分解性シーラント組成物であって、ここで当該カップリング基が当該開始物質により活性化でき、そして複数の生分解性天然多糖のカップリングを促進することができる、組成物を提供する。好ましくは、生分解性天然多糖は、アミロース又はマルトデキストリンなどのポリマーである。幾つかの態様では、シーラント組成物は、生物活性薬を含むことができる。開始物質は、生分解性天然多糖から独立しているか、生分解性天然多糖ポリマーから突出しているか、又は生分解性天然多糖ポリマーから突出しかつ独立していることもある。
従って、本発明は、シーラント被膜を有する表面を製造する方法を提供する。シーラント被膜表面は、多孔表面を有する医療機器又は器具上に調製される。当該方法は、以下の試薬：(ａ)開始物質、及び(ｂ)カップリング基を含む生分解性天然多糖を表面上に１以上のステップで配置することを含む。幾つかの態様では、生物活性薬は表面上に配置される。１の好ましい態様では、生物活性薬は、プロトロンビン又は凝血促進因子である。これらの態様では、成分が表面上に配置された後に、開始物質を活性化して、組成物中に存在する生分解性天然多糖を結合し、それにより表面上に、生物活性薬を含む生分解性天然多糖被膜を形成する。
活性化ステップの間に、当該生分解性天然多糖を開始物質と接触させ、そして当該開始物質を活性化して、そのカップリング基を介して２以上の生分解性天然多糖のカップリングを促進する。好ましい態様では、生分解性天然多糖は、重合可能な基、例えばエチレン不飽和基を含み、そして開始物質は、重合可能な基の遊離ラジカル重合を開始することができる。
本発明は、器具の表面上にシーラント被膜を調製する代わりの方法を提供する。当該方法は、少なくとも以下の試薬：(ａ)第一カップリング基を含む生分解性天然多糖、及び(ｂ)第二カップリング基を含む生分解性天然多糖、を表面上に配置することを含む。ここで第二カップリング基は、第一カップリング基と反応性である。当該方法に従って、試薬(ａ)及び(ｂ)は、互いに反応して、生分解性天然多糖を結合するか、又は(ａ)及び/又は(ｂ)は、互いに反応性となるように処理されうる。幾つかの態様では(ａ)及び(ｂ)は、表面上に別々に配置されて、シーラント被膜を形成する。生分解性天然多糖は、同じタイプのポリマー又は異なるタイプのポリマーでありうる。
第一カップリング基及び第二カップリング基は、互いに反応性である(好ましくは特異的反応性である)化学基のペアでありうる。当該基は、異なる反応基を有する生分解性天然多糖の混合物に特定の試薬を添加した際に、互いに反応性となる。
本明細書に記載される本発明の実施態様は、包括的であることを意図せず、また以下の詳細な記載に従って開示される正確な形態に本発明を制限することを意図しない。むしろ、実施態様は、他の当業者が本発明の原理及び実施を認識しかつ理解することができるように選択され、そして開示されている。
本明細書に言及される刊行物及び特許の全ては本明細書に援用される。本明細書に開示される刊行物及び特許は、単にその開示のために提供されている。本明細書のどれも本発明者が、本明細書で引用した任意の刊行物及び/又は特許を含む全ての刊行物及び/又は特許を予期できないということを認めるものとして解釈すべきではない。
一の態様では、本発明は、医療機器の表面から生物活性薬を放出する生分解性被膜を製造する方法を提供する。本発明の組成物及び方法は、特にインプラント可能な医療機器、例えばステント及びカテーテルの表面を被膜するのに有用であり、そしてそれらは機器から薬剤を放出することができる。
別の態様では、本発明は、生分解性の器具、例えば医療インプラント又はｉｎ ｖｉｖｏで形成されるマトリックスなどの製造方法を提供する。生分解性の器具は、生物活性薬の放出のために使用することができ、そしてこの様式で生物活性薬放出インプラント又はデポーとして機能することができる。幾つかの態様では、本発明の生分解性の器具は、所望の適用に許容される期間のうちに分解する。
幾つかの態様では、生分解性の器具は、インプラント部位で機械的性質を提供し、そしてこれらの機械的性質をこれらがもはや必要なくなるまで維持する医療インプラントである。この期間の経過後に、当該医療インプラントは、上記性質が最早医療インプラントにより提供されない程度にまで分解され、そして生分解性成分は、吸収され及び/又は体外から排出される。幾つかの実施態様では、医療インプラントはゆっくり分解し、そして周囲の組織が回復するにつれ当該組織に適切な割合で応力を転移させ、そしてかって当該医療機器により生じていた応力を引き受けることができる。
生分解性被膜又は器具は、カップリング基を有する生分解性天然多糖を含む。代表的な生分解性天然多糖は、アミロース及びマルトデキストリンを含む。幾つかの態様では、本発明は、優れた表面特性を有する生分解性の被膜を提供し、そして生物活性薬のデリバリーに適したビヒクルを提供することができる。これらの生分解性被膜は、様々な生体材料表面を有する医療機器上に配置することができる。
本発明の幾つかの実施態様では、被膜は、機器の上に形成され、生分解性マトリックス及び生分解性微粒子を含み、当該生分解性微粒子は、１以上の生物活性薬を含んだ。当該マトリックスを形成するために使用される生分解性物質は、構成成分として生分解性天然多糖を含む。当該マトリックスでは、生分解性天然多糖、例えばアミロース及びマルトデキストリンは、互いに結合し、そして生分解性粒子はマトリックスに会合している。
本発明のさらに別の実施態様では、シーラント被膜は機器上に形成される。当該シーラント被膜は、生分解性マトリックスと、場合により１以上の生物活性薬、例えばプロトロンビン薬を含む。
本発明のシーラント被膜は、少なくとも最初は、体内の液体が浸透できないバリアを多孔表面上に提供する。当該シーラント被膜は徐々に分解し、そしてその機能は、多孔物質に浸潤する組織により置き換えられる。その結果、シーラント被膜は特別な性質、例えば生分解性及び相対不浸透性(つまり、シーラント被膜の分解に対して)を有する。シーラント被膜は、柔軟であり及び/又は共形であり、そして柔軟性、弾性、及び曲げ性などの性質を有しうる。
本明細書で使用される場合、シーラント被膜の機能に関して使用される不浸透性は、シーラント被膜が会合している物質を通して大量の液体又は流体の移動がかなり低下することを指す。例えば、シーラント被膜は、血液を透過させない。生分解性天然多糖に基くシーラント被膜が分解し、そして組織により置き換えられるので、不透過性は維持される。
本明細書に記載される場合、「生分解性天然多糖」は、酵素的に切断されないが、一般的に非酵素的な加水分解に対し安定である非合成多糖を指す。生分解性天然多糖は、天然ソース、例えば植物又は動物から得られる多糖及び/又は多糖誘導体を含む。生分解性天然多糖は、生分解性天然多糖から加工又は改変される任意の多糖を含む(例えば、マルトデキストリンは、デンプンから加工された生分解性天然多糖である)。代表的な生分解性天然多糖として、ヒアルロン酸、デンプン、デキストラン、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、デキストラン硫酸、ペントサンポリ硫酸、及びキトサンが挙げられる。好ましい多糖は、低分子量ポリマーであって、分岐を持たないか又はほとんど持たないポリマーであり、例えばデンプン調製品から生成され及び/又はデンプン調製品に見られるポリマー、例えばアミロース及びマルトデキストリンである。その結果、生分解性天然多糖は、実質的に非分岐又は非分岐ポリ(グルコピラノース)ポリマーでありうる。
アミロース及びマルトデキストリンポリマーの特別な有用性のため、生分解性天然多糖が５００,０００Ｄａ以下、２５０,０００Ｄａ以下、１００,０００Ｄａ以下、又は５０,０００Ｄａ以下の平均分子量を有することが好ましい。生分解性天然多糖が５００Ｄａ以上の平均分子量を有することが好ましい。生分解性天然多糖の特に好ましい粒子サイズは、約１０００Ｄａ〜約１０,０００Ｄａの範囲内である。特定の分子量の生分解性天然多糖は、市販されているか又は調製することができる。特定のサイズ範囲を有する生分解性天然多糖の使用の決定は、被膜組成物の物理的特徴(例えば、粘度)、被膜野所望される分解速度、被膜組成物中に含まれるオプションの他の成分の存在、例えば生物活性薬などの因子に左右されうる。
本明細書に使用される場合、「アミロース」又は「アミロースポリマー」は、α-１,４結合により結合される繰り返しのグリコピラノースユニットを有する直線状のポリマーを指す。幾らかのアミロースポリマーは、α-１,６結合を介したかなり少量の分岐(結合の約０.５％未満)を有するが、直線状(未分岐)アミロースポリマーが有するのと同じ物理的性質を示すことができる。一般的に、植物ソースから得られたアミロースポリマーは、約１×１０6Ｄａ以下の分子量を有する。比較として、アミロペクチンは、α-１,４結合により結合される繰り返しのグルコピラノースユニットを有して直線状の部分を形成し、そして当該直線部分がα-１,６結合を介して結合される分岐状ポリマーである。分岐点結合は、一般的に全結合の１％超であり、そして典型的に全結合の４％〜５％である。一般的に、植物ソースに由来するアミロペクチンは、１×１０7Ｄａ以上の分子量を有する。
アミロースは、様々なソースから得ることができるか、又は様々なソース中に存在している。一般的に、アミロースは非動物ソース、例えば植物ソースから得られる。幾つかの態様では、生成されたアミロース調製品は、カップリング基を有するアミロースポリマーを調製するための開始物質として使用される。別の態様では、開始物質として、アミロースは、他の多糖を含む混合物中で使用できる。
例えば、幾つかの態様では、高アミロース含量を有するデンプン調製品、精製アミロース、合成アミロース又は濃縮アミロース調製品は、カップリング基を有するアミロースの製造において使用できる。デンプンソースでは、アミロースは一般的に分岐多糖であるアミロペクチンと一緒に存在している。本発明に従うと、アミロースを含む被膜組成物を使用することが好ましく、ここで当該アミロースは、組成物中に存在する場合、アミロペクチンより多い量で組成物中に存在する。例えば、幾つかの態様では、高アミロース含量を有するデンプン調製品、精製アミロース、合成アミロース又は濃縮アミロース調製品は、カップリング基を有するアミロースポリマーの製造において使用できる。幾つかの実施態様では、組成物は、アミロースを含む多糖の混合物を含み、ここで、多糖の混合物中のアミロース含量は、５０重量％以上、６０重量％以上、７０重量％以上、８０重量％以上、８５重量％以上である。別の実施態様では、組成物は、アミロース及びアミロペクチンを含む多糖の混合物を含み、そしてここで多糖の混合物中のアミロペクチン含量は３０％以下、又は１５％以下である。
幾つかの場合、本発明では、非減退性デンプン(non-retrograding starches)、例えばもちデンプン(waxy starch)でありうる。スターチ中に存在するアミロペクチンの量は、α-１,６結合を切断して、アミロペクチンをアミロースへと脱分岐をもたらすアミロペクチナーゼでデンプンを処理することにより低減されうる。
幾つかの場合、突出カップリング基を有するアミロースポリマー（例えば、突出エチレン不飽和器を有するアミロース）を調製するために、合成反応が行なわれ、そして合成の前、間、及び/又は後に、ステップが行なわれて、アミロースを濃縮し、又はアミロースを精製する。
特定サイズのアミロース又は特定サイズの組合せが使用されうる。特定サイズ範囲のアミロースの選択は、適用、例えば被膜される表面のタイプ又は表面の多孔性に左右されうる。幾つかの実施態様では、５００,０００Ｄａ以下、２５０,０００Ｄａ以下、１００,０００Ｄａ以下、５０,０００Ｄａ以下、好ましくは５００Ｄａ超、或いは好ましくは１０００Ｄａ〜１０,０００Ｄａの範囲の平均分子量を有するアミロースが使用される。特定の分子量のアミロースは、市販されるか、又は調製できる。例えば、平均分子量７０、１１０、３２０、及び１０００ｋＤａを有する合成アミロースは、Nakano Vinegar Co., Ltd.(愛知、日本)から得られる。特定サイズ範囲のアミロースの使用の決定は、被膜組成物の物理的性質(例えば粘度)、被膜の所望される分解速度、被膜組成物中の他のオプションの成分(例えば、生物活性薬など)の存在などの因子により左右される。
所望される加水分解の程度まで８５〜９０℃の温度で熱安定性α-アミラーゼでデンプンスラリーを加水分解し、そして次に第二熱処理によりα-アミラーゼを不活性化することによって、マルトキストリンは一般的に作成される。マルトデキストリンは、ろ過により精製され、次にスプレー乾燥して最終生成物にした。マルトデキストリンは、一般的に、デキストロース相当量（Dextrose Equivalent)(DE)値により特徴決定される。当該値は、加水分解の程度に関し、ＤＥ＝デキストロース分子量/加水分解産物の数平均分子量×１００として定義される。
全体としてデキストロース(グルコース)へと加水分解したデンプン調製品は、１００のＤＥを有し、一方デンプンは約０のＤＥを有する。０より高いが、１００未満のＤＥは、デンプン加水分解産物のミーンアベレージ分子量(mean-average molecular weight)を特徴決定し、そしてマルトデキストリンは、２０未満のＤＥを有すると考えられる。例えば、約５００〜５０００Ｄａの範囲の様々な分子量のマルトデキストリンが、市販されている(例えば、CarboMer、San Diego, CA)。
生分解性天然多糖のほかの意図されるクラスは、生分解性天然非還元多糖である。非還元多糖は、不活性マトリックスを提供でき、タンパク質及び酵素などの感受性生物活性薬の安定性を改善する。非還元多糖は、非還元二糖(アノマー中心を介して結合された２個の単糖)、例えばトレハロース(α-D-グルコピラノシル-α-Ｄ-グルコピラノシド)及びスクロース(β-Ｄ-フルクトフラノシルα-Ｄ-グルコピラノシド)のポリマーを指す。代表的な非還元多糖は、ＧＰＣ(Muscatine, Iowa)から利用できるポリアルジトールである。別の態様では、多糖は、グルコピラノシル・ポリマー、例えば繰り返し(１→３)O-β-D-グルコピラノシル・ユニットを含む。
幾つかの態様では、被膜組成物は、突出カップリング基以外の化学改変を含む生分解性天然多糖を含むことができる。この態様を明らかにするために、エステル化水酸基を有する改変アミロースを製造し、そして本発明の方法とあわせてシーラント被膜組成物中で使用した。水酸基を有する他の生分解性天然多糖を同じ様式で改変してもよい。これらの改変のタイプは、特に所望の適用に適している被膜組成物を作り上げる生分解性天然多糖の性質を変化又は改善することができる。多くの化学的に改変されたアミロースポリマー、例えば化学的に改変されたデンプンは、少なくとも許容される食品添加物であると考えられてきた。
本明細書に使用される場合「改変生分解性天然多糖」は、カップリング基又は開始基により提供されるものとは異なる天然の生分解性多糖についての化学的改変を指す。カップリング基を有する改変されたアミロースポリマー(及び/又は開始基)は、本発明の組成物および方法において使用できる。
この態様を実証するために、改変されたアミロースが記載される。アミロースの水酸基を化学的に改変することにより、アミロースの物理的性質が変化されうる。アミロースの水酸基は、溶液中のアミロースポリマーとの間で広範囲の水素結合を可能にし、そして次にアミロース含有組成物、例えば溶液中のデンプン(減退性)を過熱し、次に冷却した際に観察される粘性溶液をもたらし得る。アミロースの水酸基は、分子間の水素結合を低減し又は除去するように改変されて、溶液中のアミロースの物理的性質を変化させることができる。
その結果、幾つかの実施態様では、アミロースなどの生分解性天然多糖は、水酸基への１以上の改変を含むことができる。ここで、当該改変は、カップリング基により提供される改変とは異なっている。改変は、酢酸無水物(及びアジピン酸)、コハク酸無水物、１-オクテニルコハク酸無水物、塩化リン、トリメタリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、及びモノリン酸ナトリウムとのエステル化；プロピレン・オキシドとのエーテル化、塩酸及び硫酸での酸改変；及び過酸化水素、過酢酸、過マンガン酸カリウム、及び次亜塩素酸ナトリウムでの漂白又は酸化を含む。
改変アミロースポリマーの例として、カルボキシメチルアミロース、カルボキシエチルアミロース、エチルアミロース、メチルアミロース、ヒドロキシエチルアミロース、ヒドロキシプロピルアミロース、アセチルアミロース、アミノアルキルアミロース、アリルアミロース、及び酸化アミロースが挙げられる。他の改変アミロースポリマーは、コハク酸アミロース及びオキテニルコハク酸アミロース(oxtenyl succinate amylose)が挙げられる。
本発明の別の態様では、生分解性天然多糖は、疎水性を有する生分解性マトリックスを提供するために、疎水性部分で改変される。代表的な疎水性部分としては、以前に記載されており、脂肪酸及びその誘導体、並びにＣ2-Ｃ18アルキル鎖が挙げられる。アミロース又はマルトデキストリンなどの多糖は、脂肪酸無水物などの疎水性部分を有する化合物で改変できる。多糖の水酸基は、ラクトンの開環を引き起こすことができて、開環突出鎖水酸基エステルを提供する。
幾つかの実施態様では、生分解性天然から突出している親水性部分は、生物活性薬の性質を有する。親水性部分は、生分解性天然ポリマーから加水分解でき、そしてマトリックスから放出されて、治療効果を提供する。治療に有用な親水性部分の一例は、酪酸であり、酪酸は腫瘍細胞分化及びアポトーシスを誘発することが示されており、そして癌及び他の血液疾患の治療に有用であると考えられる。治療効果を提供する親水性部分は、天然化合物でありうる(例えば酪酸)。その結果、結合された治療薬を有するマトリックスの分解は、全て天然の分解産物をもたらし得る。
本発明に従って、カップリング基を含む生分解性天然多糖は、器具を形成するために又は医療機器の表面上に被膜を形成するために使用される。他の多糖は、被膜組成物中に存在してもよい。例えば、２以上の生分解性天然ポリマーは、器具を形成するか又は医療器具の表面上に被膜を形成するために使用される。例として、アミロースと、１以上の生分解性天然多糖(類)、及びマルトデキストリンと１以上の生分解性天然の多糖(類)が挙げられ；１の態様では、組成物は、アミロース及びマルトデキストリンの混合物を、場合により別の生分解性多糖と含む。
１の好ましい実施態様では、アミロース又はマルトデキストリンは、主な多糖である。幾つかの実施態様では、組成物は、アミロース又はマルトデキストリンとを含む多糖の混合物を含み、そして当該多糖の混合物におけるアミロース又はマルトデキストリンの含量は、５０重量％以上、６０重量％以上、７０重量％以上、８０重量％以上、８５％重量以上である。
精製又は濃縮アミロース調製品は、市販されているか、又はクロマトグラフィーなどの標準的な生化学的技術を用いて製造できる。幾つかの態様では、高アミロースコーンスターチが使用できる。
本明細書に使用される場合、「カップリング基」は、
(１)反応性化学種を形成できる化学基、ここで当該化学種は同一又は類似の化学基と反応して生分解性天然多糖を連結できる結合を形成する（例えば、ここで反応性化学種の形成は、開始剤により促進することができる）；又は
(２)２個の異なる化学基の対、ここで当該対は、特異的に反応して生分解性天然多糖を連結できる結合を形成する、
を含むことができる。カップリング基は、任意の適切な生分解性天然多糖、例えば本明細書に例示されるアミロース及びマルトデキストリンポリマーに結合できる。
意図される反応基は、以下の表１に示される反応基Ａ及び対応する反応基Ｂを含む。被膜組成物の製造のために、基Ａからの反応基を選択し、そして生分解性天然多糖の第一セットにカップリングし、そして対応する反応基Ｂを選択し、そして生分解性天然多糖の第二セットにカップリングさせた。反応基Ａ及びＢは、それぞれ第一及び第二カップリング基を表すことができる。少なくとも１及び好ましくは２、又は２以上の反応基は、個々の生分解性天然多糖ポリマーへと結合する。生分解性天然多糖の第一及び第二セットを混合でき、そして必要に応じて熱化学的に反応して、生分解性天然多糖のカップリングを促進し、そして生分解性天然多糖マトリックスの形成を促進する。
Figure 0005139301
アミンは、ヒドラジン(Ｒ-ＮＨ-ＮＨ2)を含む。
例えば、適切なカップリング対は、求電子基を有する生分解性天然多糖と、求核基を有する生分解性天然多糖である。適切な求電子-求核対の例は、それぞれＮ-ヒドロキシスクシンイミド-アミン対である。別の適切な対は、オキシラン-アミン対である。
幾つかの態様では、本発明の生分解性の多糖は、生分解性天然多糖あたりの少なくとも１、そしてより一般的に１超のカップリング基を含み、複数の生分解性天然多糖が、直線状及び/又は分岐状にカップリングされることを許容する。幾つかの好ましい実施態様では、生分解性天然多糖は、２以上の突出カップリング基を含む。
幾つかの態様では、生分解性天然多糖上のカップリング基は重合可能な基である。遊離ラジカル重合反応では、重合可能な基は、組成物中で生分解性天然多糖を一緒に連結することができ、それにより生分解性生分解性天然多糖マトリックスを形成する。
好ましい重合基は、エチレン不飽和機である。適切なエチレン不飽和基として、ビニル基、アクリル酸基、メタクリル酸基、エタクリレート基、２-フェニルアクリル酸基、アクリルアミド基、メタクリルアミド基、イタコネート基、及びスチレン基が挙げられる。異なるエチレン不飽和基の組み合わせは、アミロース又はマルトデキストリンなどの生分解性天然多糖上に存在しうる。
突出カップリング基を有する生分解性天然多糖の製造では、任意の適切な合成方法が使用されうる。適切な合成スキームは、典型的に、例えばアミロース又はマルトデキストリンなどの生分解性天然多糖上での例えば水酸基の反応に関する。合成方法は、生分解性天然多糖骨格から突出しているカップリング基の所望の数を産生する為に改変され得る。例えば、水酸基は、カップリング基含有化合物と反応できるか、又はカップリング基含有化合物と反応するように改変できる。アクリレート基の数及び/又は密度は、本方法を用いて、例えば多糖基含量に対する反応部分の相対濃度を調節することにより制御されうる。
実施の幾つかの様式では、生分解性多糖は、１ｍｇの生分解性天然多糖あたりの約０.７μＭの量のカップリング基の突出カップリング基を有する。好ましい態様では、天然生分解性多糖あたりのカップリング基の量は、約０.３μＭ/ｍｇ〜約０.７μＭ/ｍｇの範囲である。例えば、アミロース又はマルトデキストリンは、アクリレート基含有化合物と反応して、約０.３μＭ/ｍｇ〜約０.７μＭ/ｍｇの範囲のアクリレート充填レベルを有するアミロース又はマルトデキストリンマクロマーを提供する。
本明細書で使用される場合、「開始物質」は、カップリング基から反応化学種の形成を促進することができる化合物又は１以上の化合物を指す。例えば、開始物質は、カップリング基を有する生分解性天然多糖の遊離ラジカル反応を促進することができる。１の実施態様では、開始物質は、照射により活性化される光反応性の基(光開始物質)である。幾つかの実施態様では、開始物質は、骨格及びポリマーの骨格から突出している１以上の開始基を有するポリマーを含む「開始ポリマー」でありうる。
幾つかの態様では、開始物質は、光感受性であり、かつ有利ラジカル重合反応を介してアミロースポリマーのカップリングを促進するように活性化されうる化合物である。これらの活性物質のタイプは、本明細書で「光開始物質」と呼ばれる。幾つかの態様では、組成物中に存在する場合、生物活性薬に対して全く影響を与えないか又は最小の影響しか与えない光の波長により活性化される光開始物質を使用することが好ましい。光開始物質は、アミロースポリマーとは独立しているかシーラント組成物中に存在することもあるし、又はアミロースポリマーから突出して存在することもある。
幾つかの態様では、光開始は、分子内又は分子間水素引き抜き反応を促進する基を用いて生じる。これらの開始システムは、さらなるエネルギー伝達アクセプター分子を加えることなく、そして非特異的水素引き抜きを用いることなく使用できるが、より一般的にエネルギー伝達アクセプター、典型的に四級アミンを用いて使用される。当該四級アミンは、アミノアルキルラジカル及びケチルラジカルの両方の形成をもたらす。水素引き抜き反応を示し、かつ重合開始システムにおいて有用である分子の例として、ベンゾフェノン、チオキサントン、及びカンフォルキノンが挙げられる。
幾つかの好ましい実施態様では、光開始物質は、１以上の荷電基を含む。荷電された基の存在は、(アリールケトンなどの光反応性基を含み得る)光開始物質の水性システム中での溶解性を増加させ、その結果、改良された被膜組成物を提供する。適切な荷電基は、例えば有機酸、例えばスルホン酸、リン酸、カルボン酸などの塩、並びにオニウム基、例えば四級アンモニウム、スルホニウム、ホスホニウム、プロトン化アミンなどを含む。本実施態様では、適切な光開始物質は、アセトフェノン、ベンゾフェノン、アンスラキノン、アンスロン、アンスロン様複素環、及びそれらの誘導体から選ばれる例えば１以上のアリールケトン光基、及び例えば本明細書に記載される１以上の荷電基を含み得る。これらのタイプの水溶性光開始物質の例は、米国特許第6,077,698号に記載された。
幾つかの態様では、光開始物質は、長波長紫外線(ＵＶ)及び目に見える光の波長により活性化される化合物である。例えば、当該開始物質は、光還元性又は光酸化可能な色素を含む。光還元可能な色素は、四級アミンなどの化合物と組み合わせて使用できる。四級アミンは、色素のラジカルアニオンを産生し、そして四級アミンのラジカルカチオンを産生する誘導性トリプレットをインターセプトする。光感受性反応性を示し、かつ開始物質として有用な分子の例として、アクリジンオレンジ、カンフォルキノン、エチル エオシン、エオシンＹ、エリスロシン、フルオレセイン、メチレングリーン、メチレンブルー、フロキシム(phloxime)、リボフラビン、ローズベンガル、チオニン、及びキサンチン色素が挙げられる。これらのタイプの光開始物質の使用は、光感受性生物活性薬がシーラント被膜に含まれる場合に特に利点がある。
その結果、別の態様では、本発明は、(ｉ)エチレン不飽和基を含む天然生分解性多糖、(ｉｉ)アクリジンオレンジ、カンファーキノン、エチルエオシン、エオシンＹ、エリスロシン、フルオレセン、メチレングリーン、メチレンブルー、フロキシム、リボフラビン、ローズベンガル、チオニン、及びキサンチン色素からなる群から選ばれる光開始物質、及び(ｉｉｉ)生物活性薬を含む被膜組成物を提供する。
熱的に反応性の開始物質は、突出カップリング基を有する天然生分解性ポリマーの重合を促進するためにも使用できる。熱的に反応性の開始物質の例は、４,４'アゾビス(４-シアノペンタン酸)、２,２-アゾビス[２-(２-イミダゾリン-２-イル)プロパン]ジヒドロクロリド、及びベンゾイルペルオキシドのアナログを含む。レドックス開始物質は、突出カップリング基を有する天然生分解性ポリマーの重合を促進するために使用できる。一般的に、有機又は無機酸化剤の組合せ、及び有機及び無機還元剤の組合せが使用されて、重合のためのラジカルを精製するために使用される。レドックス開始剤の記載は、Principles of Polymerization、第二版、 Odian G., John Wiley and Sons, pgs 201-204, (1981)に記載される。
幾つかの場合、開始物質は、塩基被膜中に含まれ、そして天然生分解性多糖又は当該天然生分解多糖を含む組成物は、塩基被膜上に配置されうる。例えば、天然生分解性多糖を含む被膜層は、合成多糖を含む被膜層上に形成されうる。合成ポリマーは、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(アクリルアミド)、又はそれらのコポリマーなどの親水性ポリマーで在り得る。幾つかの態様では、合成ポリマーは、光反応基、例えば合成ポリマーから突出している光反応基を用いて形成される。当該光反応基は、合成ポリマーを器具の表面に共有結合するために使用できる。
幾つかの態様では、当該重合開始物質は、開始基(本明細書中で「開始ポリマー」と呼ばれる)を含むポリマーである。開始ポリマーのポリマー部分は、被膜組成物、例えばシーラント被膜組成物と用いるために適している特別な特徴又は特徴を有するように得られるか又は調製され得る。例えば、開始ポリマーのポリマー部分は、親水性又は両性の性質を有しうる。当該ポリマー部分は、突出荷電基を含むことができるか、又は特定の表面と相互作用することを可能にする基を有しうる(これは、被膜される表面のタイプに左右される)。場合により、又はさらに、当該ポリマーは、カップリング基を有するアミロースポリマーにより形成される被膜の性質を変化させるか又は改良することができる。例えば、開始ポリマーは、表面上に形成された被膜の弾力性、屈曲性、湿潤性、又は柔軟性(又はそれらの組合せ)を変化させることができる。本明細書に記載されるようにあるポリマーは、生分解性天然多糖を含む被膜用の可塑剤として有用である。開始基は、これらの可塑ポリマーに加えられ、そして本発明の組成物及び方法において使用される。
例えば、幾つかの態様では、開始物質は、生分解性天然多糖から突出されていてもよい。その結果、天然生分解性多糖は、他の生分解性天然多糖から突出している重合可能基の活性化を促進することができ、そして生分解性天然多糖マトリックスの形成を促進することができる。
別の態様では、例えば、アクリルアミド及びメタクリルアミドモノマーユニット、又はその誘導体を含むことができる。幾つかの実施態様では、組成物は、光反応基と、アクリルアミド及びメタクリルアミドポリマー及びコポリマーの群から選ばれる重合部分とを有する開始ポリマーとを含む。
幾つかの態様では、開始物質は、酸化剤/還元剤対、つまりレドックス対を含み、生分解性多糖の重合を駆り立てる。この場合、生分解性多糖の重合は、１以上の酸化剤を１以上の還元剤と組み合わせた際に行なわれる。他の化合物は、組成物中に含まれて、生分解性多糖の重合を促進する。
混合された場合、酸化剤と還元剤は、特に強力な開始システムを提供でき、そして低い粘度を有する組成物から多糖の重合マトリックスの形成を促進する。低粘度の多糖組成物は、組成物中の多糖の濃度が低いため、多糖が低い平均分子量しか有しないため、又はその両方のため生じてもよい。低粘度しか有さない多糖組成物からのマトリックス形成は、多くの適用において、特にｉｎ ｓｉｔｕ重合に特に利点がある。本発明の幾つかの態様では、低粘度の多糖組成物は、小さい孔のデリバリー流路、例えば針を通過し、ここでレドックス対は、ｉｎ ｓｉｔｕにおいて多糖の重合を引き起こす。
本発明の幾つかの態様では、組成物の粘度は、約５ｃＰ超、又は約１０ｃＰ以上である。本発明の別の態様では、組成物の粘度は約５ｃＰ又は１０ＣＰ〜７００ｃＰであり、又は約５ｃＰ又は１０ｃＰ〜約２５０ｃＰである。
組成物中での生分解性多糖の重合を促進するために、１以上の生分解性多糖の存在下で酸化剤を還元剤に加える。例えば、生分解性多糖及び還元剤を含む組成物が、酸化剤を含む組成物へと加えられるか、生分解性多糖及び酸化剤を含む組成物が、還元剤を含む組成物へと加える。１の所望されるマトリックスの製造方法は、生分解性多糖と酸化剤を含む組成物を、生分解性多糖と還元剤を含む組成物と混合することである。この方法を記載するために、「第一組成物」と「第二組成物」という語句が使用できる。
第一及び第二組成物中の生分解性多糖の粘度は、同じであってもよいし又は異なってもよい。しかしながら、一般的に組成物が同じ又は同等の粘度を有する場合、良好な混合、そしてそれに続く良好なマトリックス形成が得られるということが観察されてきた。この点で、同じ生分解性ポリマーが第一組成物と第二組成物に使用されるならば、生分解性ポリマーの濃度は、同じであってもよいし又は異なってもよい。
酸化剤は無機又は有機酸化剤、例えば酵素から選ぶことができる。還元剤は無機又は有機還元剤、例えば酵素から選ぶことができる。代表的な酸化剤は、過酸化物、例えば過酸化水素、金属酸化物、及び酸化酵素、例えばグルコース酸化酵素を含む。代表的な還元剤は、正電荷金属元素、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ａｌの塩及び誘導体、並びに還元酵素を含む。実施の１態様では、還元剤は、当該還元剤が酸化剤と混合された場合、約２.５ｍＭ以上の濃度で存在する。混合前に、還元剤は、例えば５ｍＭ以上の濃度で組成物中に存在することある。
他の試薬が組成物中に存在して、生分解性多糖の重合を促進してもよい。他の重合促進化合物、例えば過硫酸の金属塩又はアンモニウム塩などが、組成物中に含まれることもある。
場合により、本発明の組成物及び方法は、重合の効率を改善することができる重合反応促進剤を含むことができる。有用な促進剤の例として、Ｎ-ビニル化合物、特にＮ-ビニルピロリドン及びＮ-ビニルカプロラクタムが挙げられる。この様な反応促進剤は、被膜組成物の体積に基いて、約０.０１重量％〜約５重量％、そして好ましくは約０.０５重量％〜約０.５重量％の濃度で使用できる。
幾つかの態様では、突出カップリング基を有するアミロース又はマルトデキストリンなどの生分解性天然多糖、並びに生物活性薬を含む水性組成物が、得られ、そして表面被膜包で用いられる。別の態様では、水性組成物は、器具を形成するために使用される。この組成物は、水溶性小分子、タンパク質、又は核酸などの生物活性薬を、生分解性天然多糖と混合することにより製造することができる。
本発明に従って、カップリング基を含む生分解性天然多糖は、医療機器の表面上で被膜を形成し、又は器具を形成するために使用される。他の多糖は、被膜組成物中に存在することができる。例えば、被膜は、２個の異なる生分解性天然多糖を含むことができるか、又は２以上の異なる生分解性天然多糖を含むことができる。例えば、幾つかの場合、生分解性天然多糖(例えばアミロース又はマルトデキストリン)は、被膜又は器具組成物中に、別の生分解性ポリマー(つまり、第二ポリマー)又は１超のほかの生分解性ポリマーを伴って存在することがある。さらなるポリマー(単数又は複数)を使用して、マトリックスの性質を変更するために使用できるか、又はマトリックスの体積を変更するバルクポリマーとして機能するように使用できる。例えば、他の生分解性多糖は、アミロースポリマーと組み合わせて使用することができる。これらは、ヒアルロン酸、デキストラン、デンプン、アミロース(例えば、非-誘導体化)、アミロペクチン、セルロース、キサンタン、プルラン、キトサン、ペクチン、イヌリン、アルギンネート、及びヘパリンを含む。
本発明の幾つかの態様では、組成物は、例えばカップリング基を有するアミロース又はマルトデキストリンなどの少なくとも生分解性天然多糖、及び生物活性薬を含むことができる。幾つかの実施態様では、組成物は生分解性天然多糖、生物活性薬、及び開始物質を含む。別の実施態様では、被膜は、生分解性天然多糖を配置し、そして生分解性微粒子を表面上に配置することにより形成される。幾つかの実施態様では、生分解性天然多糖、及び生物活性薬を有する生分解性微粒子の両方を含む組成物が表面上に配置される。さらに別の本発明の実施態様では、少なくともカップリング基を有する生分解性天然多糖を含むシーラント組成物は、多孔表面上に配置される。
組成物中におけるの濃度は、架橋された性多糖の所望の密度を有する器具又は被膜を提供するように選択することができる。幾つかの実施態様では、組成物中における生分解性天然多糖の濃度は、組成物中に含まれる活性薬のタイプ又は性質に左右され得る。幾つかの実施態様では、カップリング基を有する生分解性天然多糖は５〜１００％(ｗ/ｖ)、及び５〜５０％の範囲の濃度で被膜組成物中に存在するか、そしてより具体的な実施態様で、１０〜２０％、そして他の実施態様で２０〜５０％(ｗ/ｖ)の範囲の濃度で被膜組成物中に存在する。
例えば、医療インプラントの形成の場合には、生分解性天然多糖の濃度は、構造的により固いインプラントを提供するために高くされてもよい。
他のポリマー又は非ポリマー化合物が、表面に形成される被膜の弾力性、柔軟性、湿潤性、又は接着性(又はそれらの組合せ)を変化させるために、カップリング基を有する生分解性天然被膜により形成される被膜又は器具の性質を変化又は改善できる組成物中に含まれてもよい。
例えば、形成された場合に被膜、例えばシーラント被膜などの性質を改善するために、１の可塑剤又はその組み合わせを混合物中に含むことが可能である。適切な可塑剤は、グリセロール、ジエチレングリコール、ソルビトール、ソルビトール・エステル、マルチトール、スクロース、フルクトース、転化糖、コーンシロップ及びそれらの混合物を含む。可塑剤の量及びタイプは、既知の標準及び技術を用いて容易に決定できる。
本発明の組成物は、様々なインプラント可能な機器の表面を被膜するために使用できる。(生物活性薬を伴うか又は伴わない)生分解性天然多糖の被膜は、標準技術を用いて医療機器に適用できて、機器の表面全て、又は機器表面の一部をカバーすることができる。
生分解性被膜を形成できる医療機器は、任意の適切な生物物質又は生物物質の組合せから加工することができる。好ましい生体材料は、合成ポリマー、例えば付加又は縮合重合のいずれかから生じたオリゴマー、ホモポリマー、及び共ポリマーの形成を含む。
適切な付加ポリマーの例として、非限定的に、アクリル、例えばメチルアクリル酸、メタクリル酸メチル、ヒドロキシエチルメタクリル酸、ヒドロキシエチルアクリル酸、アクリル酸、メタクリル酸、グリセリルアクリル酸塩、グリセリルメタクリル酸、メタクリルアミド、及びアクリルアミド；ビニル、例えばエチレン、プロピレン、塩化ビニル、酢酸ビニル、ビニルピロリドン及びビニリデンジフロリドから重合されるアクリルが挙げられる。縮合重合対の例として、非限定的に、ナイロン、例えばポリカプロラクタム、ポリラウリルラクタム、ポリヘキサメチレンアジパミド、及びポリヘキサメチレン・ドデカンジアミド, 及びポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスルホン、ポリ(エチレンテレフタラート)、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジメチルシロキサン、及びポリエーテルケトンが挙げられる。
他の適切な生体材料は、金属、金属合金、及びセラミクスを含む。金属及び金属合金としては、非限定的に、チタン、ニチノール、ステンレス鋼、タンタル、及びコバルトクロムが挙げられる。金属の第二クラスとしては、貴金属、例えば金、銀、銅、及び白金ウリジウム(uridium)が挙げられる。セラミックスとして、非限定的に、ケイ素窒化物、ケイ素炭化物、ジルコニア、及びアルミナ、並びにガラス、シリカ、及びサファイアが挙げられる。セラミクス及び金属の組合せは、生体材料の別のクラスである。
ある天然物質は、適切な生体材料である。例えばヒト組織、例えば骨、軟骨、皮膚及び歯を含み；そしてほかの有機材料、例えば木、セルロース、圧縮炭素、及びゴムを含む。
この様な生物材料の表面は、望まれる場合生体物質の表面性質を変化させるために前処理できる(例えば、パリーレン被膜組成物)。
本明細書に記載される生体材料は、生分解性の被膜が形成できるインプラント可能な様々な機器を加工するために使用できる。医療機器は、医学状態の治療又は予防のため、哺乳動物に一時的又は永続的に導入される任意の機器でありうる。これらの機器は、皮下、経皮、又は外科的に、臓器、組織、又は臓器の内腔、例えば動脈、静脈、心室又は心房内に留めるために導入される任意の機器を含む。当該機器は、生体安定な機器、部分的に分解性の機器、又は完全に分解性の機器(例えば、ステント、生分解性重合物質から加工されうる)でありうる。
生分解性天然多糖被膜(幾つかの実施態様では、生分解性微粒子を含む)は、事実上どんな移植機器の表面上にも形成できる。代表的な移植機器は、非限定的に、薬剤デリバリー血管ステント；他の血管機器(例えばグラフト、カテーテル、バブル、人工心臓、心臓補助装置)；移植可能な除細動器；人工心肺装置；外科機器；組織関連物質；膜；細胞培養装置；クロマトグラフィー支持物質；バイオセンサー；水頭症用のシャント；創傷管理装置；内視鏡的装置；感染症制御装置；整形装置；歯科装置、泌尿器科装置；結腸瘻造設バッグ付着装置；眼科装置；緑内障排出用シャント；合成プロテーゼ；眼内レンズ；呼吸性末梢性心血管の、脊髄の、神経学的、歯の、そして耳／鼻／咽頭装置(例えば、耳排液法管)；腎臓装置；及び透析器具(例えば、管、膜、グラフト)が挙げられる。
他の意図される機器としては、自己拡張ステント(例えば、二チノールから作成される)、バルーン拡張ステント(例えば、ステンレス鋼から製造される)、分解性冠動脈ステント、非分解性冠動脈ステント、末梢性冠動脈ステント、尿のカテーテル(例えば、表面-被覆抗菌薬)、陰茎の移植片、括約筋装置、尿道の装置、膀胱装置、腎臓装置、血管性移植片及び移植片、静脈内カテーテル(例えば、抗血栓薬で治療される)、小さい直径の移植片、人工的肺カテーテル、電気生理学カテーテル、吻合装置、椎骨のディスク、骨ピン、縫合アンカー、止血性障壁、クランプ、外科的止め金／縫合／スクリュー／プレート／クリップ、心房中隔欠損症閉鎖、心臓のリズム管理(例えば、ペースメーカー)；グルコースセンサー(長期及び短期)、血圧及びステント移植片カテーテル、血液心肺装置の管、血液心肺装置の膜、血液バッグ、受胎調節装置、乳房移植片、前立腺肥大及び前立腺癌移植片、骨修復/増大装置、乳房移植片、軟骨修復装置、整形の継手(関節)移植片、整形の骨折修復、組織接着剤、組織シーラント、組織骨格、大脳の髄液(CSF)シャント、歯科インプラント、歯の骨折修復装置、移植薬注入管、硝子体内薬物送達装置、神経再生導管、腫瘍学的移植片、電気刺激導線、疼痛管理移植片、脊髄の/整形の修復装置、創傷包帯材、塞栓性保護フィルタ、腹部大動脈瘤移植片、心臓弁(例えば、機械的、ポリマーの、組織、経皮的、炭素、ソーイングカフ(sewing cuff)、弁、弁輪形成術装置、僧帽弁形成術装置、血管性介入装置、左心室補助装置、神経動脈瘤処置コイル、神経学的カテーテル、左心房の付属器フィルタ、中心の静脈性アクセスカテーテル、血液透析装置、カテーテルカフ、吻合の閉鎖、血管性アクセスカテーテル、心臓センサー、子宮出血パッチ、泌尿器科カテーテル/ステント/移植片、in vitro診断装置、動脈瘤排除装置、神経パッチ、静脈大静脈フィルタ、尿透析機、内視鏡的外科的組織抽出器、粥腫切除カテーテル、血餅抽出カテーテル、経皮的血管形成(ＰＴＡ)カテーテル、経皮的冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)カテーテル、探り針(血管性及び非血管性)、冠血管ガイドワイヤー、薬注入カテーテル、食道性ステント、循環性支持システム、血管造影のカテーテル、遷移外筒及びジアレーター、冠血管及び末梢性ガイドワイヤー、血液透析カテーテル、神経血管性バルーンカテーテル、鼓膜切開術孔管、脳脊髄液短絡、除細動器導線、経皮的閉鎖装置、排液法管、胸腔吸引排液法カテーテル、電気生理学カテーテル、ストローク治療カテーテル、膿瘍ドレナージカテーテル、胆道ドレナージ製品、透析カテーテル、中心の静脈性アクセスカテーテル、及び非経口栄養カテーテルが挙げられる。
当該組成物は、水性システムと接触される装置の表面上に生分解性の被膜を形成するために特に有用である。体液は、一般的に、生分解性天然多糖に基く被膜を分解することを可能にする酵素を有する。水性システム(例えば、体液)は、生分解性の被膜の分解を許容し、そして装置からの生分解性の薬剤の放出を許容する。幾つかの場合、生分解性薬剤及びマトリックスに依存して、生物活性薬は、マトリックスから拡散することができる。例えば、緩く形成されたマトリックスは、生物活性薬、特に小生物活性物質のいくらかの核酸を許容することができる。さらに望ましくは、カップリング基を介したかなりの多糖の結合を有する十分形成されたマトリックスは、生物活性薬を保持することができる。生物活性薬をマトリックスから放出することが、酵素分解により媒介される。
被膜を生物的器具上に形成することができる。「生物学的器具」は、任意の種類の非合成生物学的に基いた器具を指し、例えば、細胞又は細胞の一部、細胞の一群、組織、又は臓器若しくは臓器の一部を指す。当該試薬は、細胞物質をカプセル化する方法で使用できる。
本発明の幾つかの態様では、医療器具の多孔表面上にシーラント被膜が提供される。当該医療器具は、医学的状態予防又は治療のために哺乳動物に導入される任意の器具でありうる。ここで、当該医療器具は、(少なくとも最初は)被膜を含み、そしてシーラント機能を有する。シーラント被膜を有する医療器具は、１以上の機能、例えば、体液、例えば血液の移動に対する障壁を提供することを提供することができる。
シーラント被膜は、多孔構造を有する器具の表面上に形成され、ここで多孔構造を密封して、体液の移動に対する障壁を提供することが望ましい。多くの場合、これらの人工的な障壁を形成して、移植された機器が意図されたように体内で機能することを保証することが望ましい。しかしながら、体が、シーラントバリア物質を体由来の天然物質と置き換えることにより、徐々にシーラント被膜の機能を維持することを可能にすることが望ましい。
シーラント組成物は、器具の表面の孔をシーラント物質で埋める様式で、調製及び/又は適用できる。これは、例えば、被膜組成物の粘度及びに被膜の形成の間に生分解性天然多糖のカップリングなどの因子を制御することにより達成できる。
「多孔表面」を有する器具は、孔を有する表面（その上に生分解性天然多糖に基くシーラント被膜が形成できる）を有する任意の器具を指す。当該孔は、好ましくは、シーラント被膜が分解した際に孔の中に組織の増殖を可能にする物理的な直径を有する。孔表面は、非多孔性物質と結合しており、例えば、多孔表面への支持を提供できる足場(Scaffold)などと結合できる。
医療器具は、シーラント被膜を与えられる多孔表面と、シーラント被膜で被膜されず、場合によりシーラント被膜で被膜されるか又はシーラント被膜とは異なる物質で被膜される無孔表面とを含むことができる。多孔表面の全て又は一部は、シーラント被膜で被膜されうる。幾つかの場合、生分解性天然多糖に基くシーラント物質とは異なるシーラント物質は、生分解性天然多糖に基くシーラント物質と組み合わせて使用できる。
内部及び外部多孔表面を有する器具では、内部又は外部のいずれかが被膜されるか、又は内部及び/又は外部の一部が被膜されることもある。器具の一部は、特に所望される適用又は被膜された器具の機能に左右されうる。例えば、幾つかの場合、医療器具の多孔部分を通して、液体、例えば血液の流れの違いを有することが望まれ得る。また、器具の選択された部分に基く組織の増殖は、シーラント被膜を所望される位置に配置することにより促進され得る。
器具の多孔表面は、凝血性であり、及び/又は表面閉塞領域(血流が減少しているか又は流れていない領域)を示す材料を含むことができる。当該適用に依存して、所望の程度の多孔性を有する表面が得られる。細胞及び組織成長因子の内部成長に適した十分な多孔性の程度を有する。組織の内部成長の際に、表面は、液体不透過性であるバリアが提供され得る。
多くの場合、当該器具の多孔表面は、繊維であるか、又は繊維様品質である。多孔表面は、織物から形成でき、当該織物は、織布、編まれた物質、及び編み上げ物質を含む。特に有用な織物物質は、当該技術分野に知られている任意の適切な織りパターンを用いて形成できる織布である。
多孔表面は、グラフト、シース、カバー、パッチ、スリーブ、ラップ、ケーシングなどでありうる。これらのタイプの器具は、医療器具自体として機能することができるか、又は医療器具の別の部分と組み合わせて使用できる(この例は本明細書に記載される)。
多孔表面は、任意の適切な生物物質のタイプを含むことができる。有用な生体物質が、本明細書に記載される繊維の製造のためにファイバーへと編むことができる。有用な材料は、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン、及びポリテトラフルオロエチレンなどの合成付加又は縮合ポリマーを含む。ポリエチレンテレフタラート(ＰＥＴ)は、繊維において一般的に使用されるポリマーである。これらのポリマーのブレンドは、繊維の構築用のファイバー、例えば単一フィラメント又は多フィラメントファイバーの製造に使用できる。一般的に使用される繊維として、ナイロン、ベロア、及びＤＡＣＲＯＮ（登録商標）が挙げられる。
繊維は、場合により、グラフトの強度を改善するために固い物質を含み得る。この様な物質は、移植された機器の機能を改善できる。例えば、強化物質は、グラフトの開通性を改善できる。
多孔表面は、これらのタイプのポリマーのマンドレルを浸すことにより形成されうる。
他の特定の意図された多孔表面として、心臓パッチの表面が挙げられる。心臓パッチは、心血管再構築に付随する縫合線の出血を低減するために使用することができる。当該パッチは、貫通縫合の周囲を密封するまえに使用できる。心臓パッチに使用される一般的な物質は、ＰＴＦＥ及びＤＡＣＲＯＮ（登録商標）を含む。
多孔表面として使用される物質の厚さは、適用に応じて選択されうる。しかしながら、これらの厚さが平均で約１.０ｍｍ以下、そして典型的に約０.１ｍｍ〜約１.０ｍｍの範囲であることが一般的である。
他の特に意図された多孔表面として、グラフト、特に織布の外部分を有するグラフトが挙げられる。織布のグラフトの例として、織られるか又は平滑内部を有するベロア織り外部分を有するグラフトが挙げられる。織布製品から構築されたグラフトは、当該技術分野に知られており、そして多くの文献、例えば、米国特許第4,047,252号；第5,178,630号；第5,282,848号；及び第5,800,514号に記載されてきた。
生分解性天然多糖は、様々な器具にシーラント被膜を提供するように使用できる。本明細書に使用される場合、「器具」は、広い意味で使用され、そしてデバイスなどの対象を含む。この様な物品として、非限定的に、血管インプラント及びグラフト、グラフト、外科機器；合成プロテーゼ、血管プロテーゼ、例えばエンドプロテーゼ、ステント-グラフト、及びエンド血管ステントの組み合わせ；小直径のグラフト、腹部大動脈瘤移植片；創傷包帯材及び創傷管理装置；止血性障壁；メッシュ及びヘルニア栓；パッチ、例えば子宮出血パッチ、心房中隔欠損症(ＡＳＤ)パッチ、卵円孔開存(ＰＦＯ)パッチ、心室中隔欠損(ＶＳＤ)パッチ、及び他の一般的な心臓パッチ；ＡＳＤ、ＰＦＯ、及びＶＳＤクロージャー；経皮クロージャー装置、僧帽弁形成術装置；左心房の付属器フィルタ；弁弁輪形成術装置、カテーテル；中心静脈アクセスカテーテル、血管アクセスカテーテル、膿瘍ドレナージカテーテル、薬注入カテーテル、非経口栄養カテーテル、静脈内カテーテル(例えば、抗血栓薬で処理される)、ストローク治療カテーテル、血圧及びステント移植片カテーテル；吻合装置及び吻合の閉鎖；動脈瘤排除装置；グルコースセンサーなどのバイオセンサー；受胎調節装置；乳房移植片；心臓のセンサー；感染制御装置；膜；組織骨格；組織-関連物質；大脳髄液(ＣＳＦ)シャント、緑内障排出シャントを含むシャント；歯科装置及び歯科インプラント；耳装置、例えば耳排液法管、鼓膜切開術孔管；眼の装置；カフ及び装置のカフ部分、例えば排液法管カフ；移植薬剤注入管カフ、カテーテルカフ、縫合カフ；脊髄及び神経学的装置；神経再生導管；神経的カテーテル；神経パッチ；整形の装置、例えば整形の継手(関節)移植片、骨修復／増大装置、軟骨修復装置；泌尿器科装置及び尿道装置、例えば泌尿器科グラフト、膀胱装置、腎臓装置及び血液透析装置、結腸瘻造設バッグ付着装置；胆道ドレナージ製品が挙げられる。
幾つかの態様では、重合組成物は、眼科器具と組み合わせて使用できる。眼科器具は、目の外部又は内部に配置するような形にされうる。本態様に従った適切な眼科器具は、目の所望の領域に生物活性薬を提供できる。幾つかの態様では、器具は、生物活性薬を目の前部(レンズの前)に、及び/又は目の後部(レンズの後ろ)に生物活性薬をデリバリーするように利用される。適切な眼科装置は、所望される際に、生物活性薬を目の近くの組織に提供するように利用され得る。生分解性多糖組成物は、眼科器具の表面上に被膜を形成するために、又は眼科器具の構築に使用できる。
適切な外部器具は、生物活性薬の局所的投与のための形に構成され得る。この様な外部機器は、目の外部表面、例えば角膜(例えば、コンタクトレンズ)、又は眼球結膜に位置することができる。幾つかの実施態様では、適切な外部機器は、目の外部表面の近くに存在する場合もある。
目の内部に配置するように構成された器具は、目の任意の所望される領域内に位置することができる。幾つかの態様では、眼科器具は、ガラス体などの内部に配置するように構成されることがある。代表的な内部機器として、非限定的に、米国特許第6,719,750号 B2(「Devices for Intraocular Drug Delivery」 Varnerら)及び第5,466,233号(「Tack for Intraocular Drug Delivery and Method for Inserting and Removing Same」、Weiner ら)；米国特許出願公開第2005/0019371号A1(「Controlled Release Bioactive Agent Delivery Device」、Andersonら)、第2004/0133155号A1(「Devices for Intraocular Drug Delivery」、Varnerら)、第2005/0059956号A１(「Devices for Intraocular Drug Delivery」Varnerら)、及び米国出願第11/204,195号(2005年8月15日に出願、Andersonら)、第11/204,271号(2005年8月15日に出願、Andersonら)、第11/203,981号(2005年8月15日に出願、Andersonら)、第11/203,879号(2005年8月15日に出願、Andersonら)、第11/203,931号(2005年8月15日に出願、Andersonら);及び関連出願に開示されている機器が挙げられる。
本発明の幾つかの態様では、生分解性多糖被膜は、非線形眼内装置に含まれる。本発明の幾つかの態様では、生分解性多糖被膜は、生物活性薬、例えば眼の病気を治療するために有用な高分子量の生物活性薬などを含む。
幾つかの態様では、眼科器具は、目の網膜下に位置するように形成されうるか、又は目の網膜下で形成されうる。網膜下適用の代表的な眼科機器は、非限定的に、米国特許出願第2005/014333号(「Method for Subretinal Administration of Therapeutics Including Steroids; Method for Localizing Pharmacodynamic Action at the Choroid and the Retina；並びにRelated Methods for Treatment and/or Prevention of Retinal Diseases," de Juanら);米国特許出願第11/175,850号(「Methods and Devices for the Treatment of Ocular Conditions」de Juanら)；及び関連出願に記載される機器が挙げられる。
幾つかの態様では、本発明は、生分解性多糖から形成され、そして眼科の状態を治療するために有用な生物活性薬、例えば高分子量生物活性薬を含む生分解性インプラントを提供する。
幾つかの態様では、本発明は、生分解性多糖から機器を形成する方法を提供する。ここで、当該方法は、目の中、例えば網膜下領域又はガラス体内で、生分解性多糖を含む組成物を重合させることを含む。例えば、低粘度組成物は、生分解性天然多糖及びレドックス対を含み、ｉｎ ｓｉｔｕマトリックス形成のための重合を促進する。
眼科器具は、目の任意の所望される組織内に配置するような形に構成されうる。例えば、眼科機器は、目の結膜下領域に配置するように構成されうる。例えば結膜の下であるが、強膜の外に配置される装置、例えば緑内障ドレナージ装置などである。
生分解性被膜を有する医療器具は、２以上の部品(例えば、当該器具を一緒になって形成できる医療器具の部品)を集合させることにより製造できる。ここで、少なくとも１の部品は生分解性被膜を有する。当該医療器具の部品の全て又は一部は、生分解性被膜を有している。この点で、本発明は、天然の生分解性多糖に基く被膜を有する医療器具の部品(例えば、完全に組み立てられた器具ではない)を意図する。
本発明の幾つかの態様では、生分解性天然ポリマーは、医療インプラントの本体部分を形成するために使用される。ここで、当該本体部分は、湿重量で約１０ｇ以下、又は乾燥重量で約２.５ｇ以下を有する。
当該装置は、物質の被膜のベースを有しうる。当該ベース被膜は、１以上の機能を果たすことができ、例えば、生分解性天然多糖、又は生分解性天然多糖を含む組成物に改良表面を提供できる。当該ベース被膜は、天然又は合成ポリマーなどの重合物質を含むことができる。ベース被膜を提供するために表面を予め処理するために使用できる適切な化合物の例として、パリーレン及びオルガノシラン化合物が挙げられる。適切なベース被膜として、例えば、メタクリレート、アクリレート、アルキルアクリレート、アクリルアミド、ビニルピロリジノン、ビニルアセトアミド、及びビニルホルムアミドに基くポリマー及びコポリマーが挙げられる。これらのポリマーは、光活性基などの潜在的な反応基を含み得る。
ベース被膜は、様々な被膜プロセスで使用できる。例えば、幾つかの態様では、生分解性微粒子は、ベース被膜上に最初に配置され、そして次にカプリング基を有する生分解性天然多糖が、微粒子上に配置され得る。次に、当該表面は、被膜を形成するために処理され、ここで当該微粒子は、ベース層と、カップリング基を有する生分解性天然多糖から形成される層との間に主に位置される。所望される場合、開始物質がベース被膜と生分解性天然多糖ポリマー、又は生分解性天然多糖ポリマーを含む組成物との間に含まれ得るか、又はベース被膜上に配置され得る。ベース被膜は、1以上の機能を有することができ、例えば、ベース被膜は、生分解性天然多糖又は生分解性天然多糖を含む組成物に改良表面を提供できる。
本発明の多くの態様では、生分解性天然多糖被膜又は生分解性の器具は１以上の生物活性薬を含む。当該生物活性薬は、生分解性天然多糖被膜又は生分解性の器具そのものの中に分散され得る。或いは、生物活性薬は、生分解性天然多糖被膜と結合する微粒子中に存在し得る。生物活性薬は、生分解性天然多糖及び/又は生分解性微粒子の分解の際に被膜表面からデリバリーされうる。
「生物活性薬」という用語は、ペプチド、タンパク質、炭水化物、核酸、脂質、多糖、合成無機又は有機分子、ウイルス粒子、細胞、又はそれらの組み合わせであって、ｉｎ ｖｉｖｏで動物、例えば非限定的に、トリ、哺乳動物、例えばヒトに投与された場合に生物学的効果を引き起こすものを指す。非限定的な例は、抗原、酵素、ホルモン、受容体、ペプチド及び遺伝子治療グラフトである。適切な遺伝子治療薬の例として、連結されたプロモーター及び賦形剤と一緒に、(ａ)治療核酸、例えばアンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、及びインターフェレンスＲＮＡ、及び(ｂ)治療遺伝子産物をコードする核酸、例えばプラスミドＤＮＡ及びウイルス断片を含む。取り込まれうるほかの分子の例として、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ビタミン、ミネラル、及びステロイドが挙げられる。
この様なものに限定されないが、本発明の被膜は、特に、大きな親水性分子である生物活性薬、例えばポリペプチド(例えば、タンパク質及びペプチド)、核酸(例えばＤＮＡ又はＲＮＡ)、多糖(例えばヘパリン)、並びに粒子、例えばウイルス粒子及び細胞をデリバリーするために特に有用である。１の態様では、生物活性薬は、約１０,０００以上の分子量を有する。
本発明の生分解性被膜(生分解性天然マトリックス及び/又は生分解性微粒子の両方)に取り込まれうる生物活性薬のクラスとして、非限定的に、ＡＣＥ阻害薬、アクチン阻害剤、鎮痛薬、麻酔薬、降圧薬、抗ポリメラーゼ、抗分泌性薬剤、抗-ＡＩＤＳ物質、抗生物質、抗癌性物質、抗コリン薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、制吐薬、抗真菌薬、抗-緑内障溶質、抗ヒスタミン薬、降圧薬、抗-炎症性薬剤(例えば、ＮＳＡＩＤ)、抗代謝薬、抗有糸分裂薬、抗酸化剤、抗寄生虫及び/又は抗-パーキンソン物質、抗増殖薬(例えば、血管新生抑制薬剤)、抗原虫性溶質、抗精神病物質、解熱薬、消毒薬、鎮痙薬、抗ウイルス薬、カルシウムチャネル遮断薬、細胞応答修飾因子、キレート剤、化学療法剤、ドパミン受容体刺激薬、細胞外基質成分、血栓溶解薬、フリーラジカルスカベンジャー、成長ホルモン拮抗物質、睡眠薬、免疫抑制薬、免疫毒素、表面糖タンパク質受容体の阻害剤、微小管重合阻害薬、縮瞳薬、筋収縮薬、筋弛緩剤、神経毒、神経伝達物質、オピオイド、光線力学的治療薬剤、プロスタグランジン、再構築阻害剤、スタチン類、ステロイド類、血小板溶解薬、精神安定薬、血管拡張薬、及び血管攣縮阻害剤が挙げられる。
抗生物質は、当該技術分野に知られており、そして微生物の増殖を阻害し又は微生物を殺傷する物質である。抗生物質の例として、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、セファロスポリン類、ゲルダナマイシン、及びそれらのアナログが挙げられる。セファロスポリン類の例として、セファロチン、セファピリン、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォキシチン、セファクロル、セフロキシム、セフォニシド、セフォラニド、セフォタキシム、モキサラクタム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、及びセフォペラゾンが挙げられる。
消毒薬は、例えば、その活性を抑制するか又は微生物を破壊することにより一般的に非特異的な様式で微生物の増殖又は作用を抑制又は停止する物質として認識されている。消毒薬の例として、スルファジアジン銀、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、フェノール類化合物、ヨードフォール化合物、四級アンモニウム化合物、及び塩素化合物が挙げられる。
抗ウイルス薬は、ウイルスの複製を破壊又は抑制できる物質である。抗ウイルス薬の例として、α-メチル-Ｐ-アダマンタンメチルアミン、ヒドロキシ-エトキシメチルグアニン、アダマンタンアミン、５-ヨード-２'デオキシウリジン、トリフルオロチミジン、インターフェロン、及びアデニンアラビノシドが挙げられる。
酵素阻害薬は、酵素反応を阻害する物質である。酵素阻害薬の例として、塩化エドロホニウム、N-メチルフィソスチグミン(Ｎ-methylphysostigmine)、臭化ネオスチグミン、硫酸フィゾスチグミン、タクリンＨＣｌ、タクリン、１-ヒドロキシマレイン酸、ヨードツベルシジン、ｐ-ブロモテトラミソール(ｐ-bromotetramisole)、１０-(α-ジエチルアミノプロピオニル)フェノチアジンヒドロクロリド、塩化カルミダゾリウム、ヘミコリニウム-３,３,５-ジニトロカテコール、ジアシルグリセロールキナーゼ阻害剤Ｉ、ジアシルグリセロールキナーゼ阻害剤ＩＩ、３-フェニルプロパルギルアミン、Ｎ-モノメチル-Ｌ-アルギニンアセテート、カルビドパ、３-ヒドロキシベンジルヒドラジンＨＣｌ、ヒドララジンＨＣｌ、クロルジリンＨＣｌ、デプレニルＨＣｌ、Ｌ(-),デプレニルＨＣｌ、Ｄ(＋),ヒドロキシルアミンＨＣｌ、イプロニアジドリン酸、６-ＭｅＯ-テトラヒドロ-９Ｈ-ピリド-インドール、ニアラミド、パージリンＨＣｌ、キナクリンＨＣｌ、セミカルバジドＨＣｌ、トラニルシプロミンＨＣｌ、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノエチル-２,２-ジフェニルバレレート・ヒドロクロリド、３-イソブチル-１メチルキサンチン、パパベリンＨＣｌ、インドメタシン、２-シクロオクチル-２-ヒドロキシエチルアミン・ヒドロクロリド、２,３-ジクロロ-α-メチルベンジルアミン(ＤＣＭＢ)、８,９-ジクロロ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンザゼピン・ヒドロクロリド、ｐ-アミノグルテチミド、ｐ-アミノグルテチミド酒石酸塩、Ｒ(＋),ｐ-アミノグルテチミド酒石酸塩、Ｓ(-),３-ヨードチロシン、α-メチルチロシン、Ｌ(-)α-メチルチロシン、ＤＬ(-),セタゾールアミド、ジクロロフェンアミド、６-ヒドロキシ-２-ベンゾチアゾールスルホンアミド、及びアロプリノールが挙げられる。
解熱薬は、熱を回復又は下げることができる物質である。抗炎症薬は、炎症を相殺するか又は抑制することができる物質である。このような薬剤の例としては、アスピリン(サリチル酸)、インドメタシン、ナトリウムインドメタシン三水和物、サリチルアミド、ナプロキセン、コルヒチン、フェノプロフェン、スリンダク、ジフルニサル、ジクロフェナク、インドプロフェン及びナトリウムサリチルアミドが挙げられる。局所麻酔薬は、局在領域において麻酔効果を有する物質である。この様な麻酔薬の例として、プロカイン、リドカイン、テトラカイン及びジブカインが挙げられる。
細胞応答修飾因子は、走化性因子、例えば血小板由来増殖因子(ｐＤＧＦ)である。他の走化性因子としては、好中球-活性化タンパク質、単球走化性タンパク質、マクロファージ炎症性タンパク質、ＳＩＳ(スモール誘導性分泌(small inducible secreted)タンパク質、血小板因子、血小板塩基性タンパク質、メラノーマ増殖刺激活性因子、上皮増殖因子、形質転換成長因子(α)、線維芽細胞増殖因子、血小板由来血管内皮細胞増殖因子、インスリン様増殖因子、神経成長因子、及び骨成長／軟骨-誘導因子(α及びβ)が挙げられる。他の細胞応答修飾因子は、インターロイキン、インターロイキン阻害剤又はインターロイキン受容体、例えばインターロイキン1〜インターロイキン10;インターフェロン、例えばα、β及びγ;造血性因子、例えばエリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子及び顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子;腫瘍壊死因子、例えばα及びβ;トランスフォーミング増殖因子(β)、例えばβ-１、β-２、β-３、インヒビン、アクチビン、及びこれらのタンパク質のいずれかの産生用にコード化するＤＮＡが挙げられる。
スタチン類の例として、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ラウスバスタチン(rousvastatin)、及びスーパースタチンが挙げられる。
造影剤は、所望部位、例えば腫瘍をｉｎ ｖｉｖｏで造影することができる薬剤であり、被膜組成物中に含めることもできる。造影剤の例として、ｉｎ ｖｉｖｏで検出できるラベルを有する物質、例えば蛍光標識に結合された物質が挙げられる。抗体という用語は、全抗体又はその断片を含む。
代表的なリガンド又は受容体として、抗体、抗原、アビジン、ストレプトアビジン、ビオチン、ヘパリン、ＩＶ型コラーゲン、プロテインＡ、及びプロテインＧが挙げられる。
代表的な抗生物質として、抗生物質ペプチドが挙げられる。
幾つかの態様では、生物活性薬が、医療機器の表面の適合性(例えば、血液及び/又は周囲の組織との適合性)を改善するように選択される。本明細書で「生体適合性薬剤」と呼ばれる薬剤は、医療機器表面に結合された場合に、血液を基層の医療機器物質から血液を守るのに役立つ。適切な生体適合性薬剤は、好ましくは、医療機器に血液成分が接着する可能性を低減し、こうして、血栓又は塞栓(放出されそして下流へと流れる血餅)の形成を低減する。
生物活性薬は、生分解性天然ポリマー及び生分解性微粒子を含む被膜を有する医療器具の生体適合性を改善することができる。生物活性薬は、抗再狭窄効果、例えば抗増殖性、抗血小板、及び/又は抗血栓効果を提供できる。幾つかの実施態様では、生物活性薬は、抗炎症薬、免疫抑制薬、細胞接着因子、受容体、リガンド、増殖因子、抗生物質、酵素、核酸などを含むことができる。抗増殖性効果を有する化合物は、例えば、アクチノマイシンＤ、アンジオペプチン、ｃ-ｍｙｃアンチセンス、パクリタキセル、タキサンなどを含みうる。
抗血栓性効果を有する生物活性薬の代表的な例として、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ナトリウムヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルジン、リジン、プロスタグランジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン・アナログ、Ｄ-ｐｈ-ｐｒ-ａｒｇ-クロロメチルケトン(合成抗トロンビン)、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体抗体、コプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体抗体、組換え型ヒルジン、トロンビン阻害剤(例えば、Ｂｉｏｇｅｎから市販されている)、コンドロイチン硫酸、改変デキストラン、アルブミン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子(ＴＰＡ)、ウロキナーゼ、一酸化窒素阻害剤などが挙げられる。
生物活性薬は、血小板凝集を媒介するＧＰＩＩｂ-ＩＩＩａ血小板受容体複合体の阻害剤でありうる。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｆａｂフラグメントｃ７Ｅ３、アブシキシマブ(ＲｅｏＰｒｏ（登録商標）としても知られている、及び合成ペプチド又はペプチドミメティクス、例えばエプチフィバチド(Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ（登録商標）)又はチロフィバン(Ａｇｒａｓｔａｔ(商標))が挙げられ得る。
生物活性薬は、免疫抑制薬、例えば、シクロスポリン、ＣＤ-３４抗体、エベロリムス、ミコフェノール酸、シロリムス、タクロリムスなどでありうる。
他の代表的な治療用抗体として、トラスツズマブ(ハーセプチン（登録商標）)、ヒト化抗-ＨＥＲ２モノクローナル抗体(ｍｏＡｂ)；アレムツズマブ(Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）)、ヒト化抗-ＣＤ５２ｍｏＡｂ；ゲムツズマブ(Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）)、ヒト化抗-ＣＤ３３ｍｏＡｂ；リツキシマブ(Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）)、キメラ抗-ＣＤ２０ｍｏＡｂ；イブリツモマブ(Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）)、β-放出放射性同位元素にコンジュゲートしたマウスｍｏＡｂ；トシツモマブ(Ｂｅｘｘａｒ(商標))、マウスの抗-ＣＤ２０ｍｏＡｂ；エドレコロマブ(Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標）)、マウス抗-上皮細胞接着分子ｍｏＡｂ；セツキシマブ(Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）)、キメラ抗-ＥＧＦＲｍｏＡｂ；及びベバシズマブ(Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）)、ヒト化抗-ＶＥＧＦｍｏＡｂが挙げられる。
生物活性薬は、表面接着分子又は細胞間接着分子でありうる。代表的な細胞接着分子又は付着タンパク質(例えば、細胞外マトリックスタンパク質、例えばフィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン、エラスチン、ビトロネクチン、テネイシン、フィブリノーゲン、トロンボスポンジン、オステオポンチン、フォンウィルブランド因子、骨シアロタンパク質(及びその活性ドメイン)、又は親水性ポリマー、例えばヒアルロン酸、キトサン又はメチルセルロース、及び他のタンパク質、炭水化物、及び脂肪酸が挙げられる。代表的な細胞間接着分子として、Ｎ-カドヘリン及びＰ-カドヘリン並びにそれらの活性ドメインが挙げられる。
代表的な増殖因子として、線維芽細胞の増殖因子、上皮増殖因子、血小板由来増殖因子、形質転換成長因子、血管内皮増殖因子、骨形態形成タンパク質及び他の骨成長因子、及び神経増殖因子が挙げられる。
生物活性薬は、以下の：
モノ-２-(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミドポリ(エチレングリコール)200モノ-４-ベンゾイルベンジルエーテル、
モノ-３-カルボキシヘプタデカンアミドポリ(エチレングリコール)200モノ-４-ベンゾイルベンジルエーテル、
モノ-２-(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミドテトラ(エチレングリコール)モノ-４-ベンゾイルベンジルエーテル、
モノ-３-カルボキシヘプタデカンアミドテトラ(エチレングリコール)モノ-４-ベンゾイルベンジルエーテル、
Ｎ-［２-(４-ベンゾイルベンジルオキシ)エチル］-２-(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミド、
Ｎ-［２-(４-ベンゾイルベンジルオキシ)エチル］-３-カルボキシヘプタデカンアミド、
Ｎ-［１２-(ベンゾイルベンジルオキシ)ドデシル］-２-(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミド、
Ｎ-［１２-(ベンゾイルベンジルオキシ)ドデシル]-３-カルボキシ-ヘプタデカンアミド、
Ｎ-［３-(４-ベンゾイルベンズアミド)プロピル］-２-(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミド、
Ｎ-［３-(４-ベンゾイルベンズアミド)プロピル］-３-カルボキシヘプタデカンアミド、
Ｎ-(３-ベンゾイルフェニル)-２-(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミド、
Ｎ-(３-ベンゾイルフェニル)-３-カルボキシヘプタデカンアミド、
Ｎ-(４-ベンゾイルフェニル)-２-(カルボキシメチル)ヘキサデカンアミド、
ポリ(エチレングリコール)200モノ-１５-カルボキシペンタデシルモノ-４-ベンゾイルベンジルエーテル、及び
モノ-１５-カルボキシペンタデカンアミドポリ(エチレングリコール)200モノ-４-ベンゾイルベンジルエーテル
から選ばれうる。
意図される生物活性薬及び/又は生物活性薬のさらなる例として、ラパマイシンのアナログ(「ラパログ」)、ＡＢＴ-５７８(Ａｂｂｏｔｔ社)、デキサメサゾン、ベタメタゾン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ポシド(ｐｏｓｉｄｅ)、テニポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン,アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、マイトマイシン、メクロレタミン、シクロホスファミド及びそのアナログ、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン類及びメチルメルアミン類、アルキルスルホネート-ブスルファン、ニトロソ尿素、カルムスチン(ＢＣＮＵ)及びアナログ、ストレプトゾシン、トラゼン-ダカルバジニン、メトトレキサート、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、２-クロロデオキシアデノシン、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、エストロゲン、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ、ブレベルジン(ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ)、コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン,６Ｕ-メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、アセトアミノフェン、エトダラック(ｅｔｏｄａｌａｃ)、トルメチン、ケトロラック、イブプロフェン及びその誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンタトラゾン、ナブメトン、オーラノフィン、オーロチオグルコース、金ナトリウムチオリンゴ酸、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル；アンジオテンシン受容体拮抗薬；一酸化窒素ドナー；及びｍＴＯＲ阻害剤が挙げられる。
ウイルス粒子及びウイルスとして、治療的に有用でありうるウイルス、例えば遺伝子治療に使用されるウイルス、及び弱毒化ウイルス粒子及び免疫応答及び免疫生成を促進できるウイルスが挙げられる。有用なウイルス粒子として、天然及び合成タイプの両方が挙げられる。ウイルス粒子は、非限定的に、アデノウイルス、バキュロウイルス、パルボウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、アデノ随伴ウイルス、ワクシニアウイルス、及びレトロウイルスが挙げられる。
遺伝子機能を改変させるために使用できる他の生物活性薬として、プラスミド、ファージ、コスミド、エピソーム、及び結合可能なＤＮＡ断片、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡ、改変ＤＮＡ及びＲＮＡ、ｉＲＮＡ、リボザイム、ｓｉＲＮＡ、及びｓｈＲＮＡが挙げられる。
他の生物活性薬として、血小板、幹細胞、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、好酸球、脂肪細胞、星状細胞、好塩基球、肝細胞、ニューロン、心筋細胞、軟骨細胞、上皮細胞、樹状突起、内分泌細胞、血管内皮細胞、好酸球、赤血球、線維芽細胞、濾胞細胞、神経節細胞、肝細胞、血管内皮細胞、ライディッヒ細胞、実質細胞、リンパ球、リゾチーム-分泌細胞、マクロファージ、マスト細胞、巨核球、メラニン形成細胞、単球、筋様細胞、首神経細胞、好中球、オリゴデンドロサイト、卵母細胞、骨芽細胞、骨軟骨吸収細胞、破骨細胞、骨細胞、形質細胞、精母細胞、網状赤血球、シュワン細胞、セルトリ細胞、骨格筋細胞、及び平滑筋細胞などの細胞が挙げられる。生物活性薬は、遺伝子改変型、組換え型、ハイブリッド型、突然変異型細胞、及び他の変化を有する細胞が含まれうる。
無機塩、ＢＳＡ(ウシ血清アルブミン)、及び不活性有機化合物などの添加物は、当業者に知られている様に、生物活性薬の放出のプロファイルを改変するために使用できる。
被膜混合物中に溶解又は懸濁された生物活性薬(単数又は複数)の濃度は、最終被膜組成物の重量に基いて、約０.０１〜約９０重量％の範囲でありうる。
具体的な生物活性薬、又は生物活性薬の組合せは、以下の因子：調節デリバリーデバイスの適用、治療される医学的状態、予期される治療期間、インプラント部位の特徴、使用される生物活性薬の数及びタイプなどのうちの１以上に依存して選択されうる。
本明細書に記載される任意の重合組成物は、医療器具の表面に提供され、そして医療機器の最終的な適用に左右されて任意の数の所望される生物活性薬を含むことができる。
生物活性薬の包括的なリストは、The Merck Index、第１３版、Merck & Co. (2001)に見出すことができる。生物活性薬は、Sigma Aldrich Fine Chemicals,Milwaukee, WIから市販されている。
本発明の幾つかの態様では、生物活性薬は、生分解性天然多糖に基く被膜と関連して、凝血を促進するために使用できる。当該被膜は、シーラント機能を有する被膜が所望される場合に特に有用である。凝血薬を含むシーラント被膜は、シーラント被膜物質が分解する際に組織の内部成長を促進することができる。凝血の程度は、様々な因子、例えば、被膜内の又は被膜上に１以上の生物活性薬の存在によりにより制御されうる。適切な凝血薬が本明細書に記載される。
幾つかの態様では、凝血薬は、器具表面と接触して存在する血液及び/又は周囲の組織に影響を与えるために選択されうる。幾つかの場合、凝血薬は、医療器具へと接着する血液成分の能力に影響する能力について選択される。当該凝血薬は、幾つかの場合、被膜器具の表面での血栓の形成を促進するように選択され得る。その結果、幾つかの場合では、シーラント被膜は、トロンビン、コラーゲン(例えば、(合成)組換えヒトコラーゲン(FibronGen、South San Francisco, CA))、ＡＤＰ、又はコンバルキシン(convulxin)を含んで、器具の被膜表面で凝血を促進することができる。
他のプロトロンビン因子又は凝血促進因子は、血小板因子１〜４、血小板活性化因子(アセチルグリセリルエーテルホスホリルコリン)；Ｐ-セレクチン及びフォン・ウィルブランド因子(ｖＷＦ)；組織因子；プラスミノーゲン活性化因子イニシエータ-１；トロンボキサン；凝血原トロンビン様酵素、例えばセラストチン及びアファシチン；ホスホリパーゼＡ2；Ｃａ2+依存性レクチン(Ｃ型レクチン)；糖タンパク質受容体に結合する因子、及び凝集を誘導する因子、例えばアグレチン、ロドシチン、アグレゴセルペンチン、トリワグレリン、及びイクイナトキシン；糖タンパク質Ｉｂ刺激薬、例えばマムシジン及びアルボアグリジン；フォンウィルブランド相互作用因子、例えばボトロセチン、ビチセチン、セラストチン(ｃｅｒａｓｔｏｔｉｎ)、及びエカリンを含む。
凝血カスケードに関与する他の因子、例えばタンパク質因子は、凝固因子Ｉ-ＸＩＩＩ(例えば、フィブリノーゲン、プロトロンビン、組織トロンボプラスチン、カルシウム、プロアクセリン(促進物質グロブリン)、プロコンベルチン(血清プロトロンビン変換促進物質)、抗血友病因子、血漿トロンボプラスチン成分、スチュワート因子(自己プロトロンビンC)、血漿トロンボプラスチン前駆物質(ＰＴＡ)、ハーゲマン因子、及びフィブリン-安定化因子(ＦＳＦ、フィブリナーゼ、プロトランスグルタミナーゼ)を含む。
幾つかの表面接着分子又は細胞間接着分子は、凝血又は血栓形成を促進するように機能しうる。代表的な細胞接着分子又は接着タンパク質(例えば、細胞外マトリックスタンパク質)としては、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン、エラスチン、ビトロネクチン、テネイシン、フィブリノーゲン、トロンボスポンジン、オステオポンチン、フォン・ウィルブランド因子、骨シアロタンパク質(及びそれらの活性ドメイン)、又は親水性ポリマー、例えばヒアルロン酸、キトサン又はメチルセルロース、及び他のタンパク質、炭水化物、及び脂肪酸が挙げられる。代表的な細胞間接着分子として、Ｎ-カドヘリン及びＰ-カドヘリン並びにそれらの活性ドメインが挙げられる。
特定の血栓性薬剤、又は血栓性薬剤と他の生物活性薬との組合せは、以下の因子：医療器具の適用、治療される医療状態、予期される治療期間、インプラント部位の特徴、使用される血栓形成/生物活性薬の数及びタイプ、シーラント被膜の化学組成(例えば、アミロース、選択された添加剤など)、形成されたシーラント被膜のカップリングの程度などのうちの１以上に左右されて選択されうる。
本明細書に記載されるシーラント組成物のいずれかは、医療器具の表面に提供され得る。幾つかの実施態様では、シーラント被膜は、医療機器の最終的な適用に依存して、任意の数の所望されるトロンビン/生物活性薬を含むことができる。シーラント物質の被膜(血液凝固薬/生物活性薬を伴って又は伴わない)は、標準技術を用いて医療器具に適用できて、器具の表面全体をカバーするか、又は器具表面の一部をカバーする。さらに、シーラント組成物の物質は、単一被膜層として(血液凝固薬及び/又は生物活性薬を伴って又は伴わずに)提供され得るか、又は(血液凝固薬及び/又は生物活性薬を伴って又は伴わずに、複数の被膜層として提供され得る。複数の被膜層が表面上に提供された場合、各被膜層の物質は、所望の効果を提供するように選択され得る。
本発明の幾つかの態様では、生分解性天然多糖に基く被膜から生物活性薬をデリバリーする前に微粒子が使用される。本発明の微粒子は、アミロースポリマーにより形成されるマトリックスと結合される支持体上に固定することができる任意の三次元構造を含み得る。「微粒子」という用語は、３次元構造がかなり小さいが、粒子サイズ範囲が限定されず、又は特定の形を有する構造に限定されないものである。本発明に従って、微粒子は、典型的に５ｎｍ〜１００μｍの直径の大きさを有する。一般的に、微粒子は球状であるか、ある程度球状の形をしているが、他の形状を同様に有することもある。本発明の好ましい実施態様では、生分解性微粒子は、１００ｎｍ〜２０μｍの直径の範囲のサイズを有し、そしてさらにより好ましくは４００ｎｍ〜２０μｍの直径の範囲のサイズを有する。
生分解性である微粒子は、微粒子中の１以上の生分解性物質の存在を指す。生分解性微粒子は、生分解性物質(例えば、生分解性ポリマー)及び生物活性薬を含む。生分解性微粒子は、水環境、例えば体液にさらされた際に徐々に分解し、そして生物活性薬を放出できる。
生分解性微粒子は、１以上の生分解性ポリマーを含む場合がある。生分解性微粒子中に含まれうる生分解性ポリマーの例として、例えばポリ乳酸、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリカプロラクトン、ポリホスファジン、ポリメチリデンマロネート、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシブチレート、ポリアルケン無水物、ポリペプチド、ポリ無水物、及びポリエステルなどが挙げられる。
生分解性ポリエーテルエステル・コポリマーを使用できる。一般的にいうと、ポリエーテルエステルコポリマーは、親水性ブロック(例えばポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール)及び疎水性ブロック(例えば、ポリエチレンテレフタラート)を含む両親媒性ブロックコポリマーである。ブロックコポリマーの例として、ポリ(エチレングリコール)-に基き、かつポリ(ブチレンテレフタラート)に基くブロック(ＰＥＧ/ＰＢＴポリマー)を含む。これらのタイプのマルチブロックコポリマーの例は、米国特許第5,980,948号に記載される。ＰＥＧ/ＰＢＴポリマーは、Octoplus BVからPolyActive(商標)の商標名で市販されている。
少なくとも２の異なるエステル結合を含む生分解性断片化分子構造を有する生分解性コポリマーが使用されうる。生分解性ポリマーは、(ＡＢ又はＡＢＡタイプの)ブロックコポリマーであるか、又は(マルチブロック又はランダムブロックとしても知られている(ＡＢ)nの断片化コポリマーでありうる。これらのコポリマーは、かなり異なるトランスエステル化への反応性を有するコポリマー中に結合を形成する２(以上)の環エステルモノマーを用いて２(以上)の段階で開環重合して形成される。これらのポリマーの例が、例えば米国特許第５,２５２,７０１号(Jarrettら、"Segmented Absorbable Copolymer”)に記載される。
他の適切な生分解性ポリマー物質は、リン含有結合を含む生分解性テレフタラートコポリマーを含む。ポリ(リン酸エステル)、ポリ(ホスホン酸エステル)、及びポリ(亜リン酸エステル)と呼ばれるリン酸エステル結合を有するポリマーが知られている。例えば、Penczekら、Handbook of Polymer Synthesis、第１７章：「Phosphorus-Containing Polymers」1077-1132(HansR. Kricheldorf編、1992)、並びに米国特許第6,153,212号、第6,485,737号、第6,322,797号、第6,600,010号、第6,419,709号を参照のこと。亜リン酸エステルであるリン酸エステル結合を含む生分解性テレフタラートポリエステルを使用することができる。適切なテレフタラートポリエステル-ポリホスファイトコポリマーが、例えば米国特許第6,419,709(Ｍａｏら、"Biodegradable Terephthalate Polyester-Poly(Phosphite) Compositions, Articles, and Methods of Using the Same")に記載される。ホスホン酸エステルであるリン酸エステルを含む生分解性テレフタラートポリエステルが使用できる。適切なテレフタラート・ポリエステル-ポリ(リン酸エステル)コポリマーは、米国特許第6,485,737号及び第6,153,212号(Maoら、「Biodegradable Terephthalate Polyester-Poly(Phosphonate)Compositions, Articles and Methods of Using the Same)に記載される。リン酸エステルであるリン酸エステル結合を含む生分解性テレフタラートポリエステルが使用できる。適切なテレフタラートポリエステル-ポリ(リン酸エステル)コポリマーが、例えば米国特許第6,322,797号及び第6,600,010号(Maoら、”Biodegradable Terephthalate Polyester-Poly(Phosphate) Polymers, Compositions, Articles, and Methods for Making and Using the Same”)に記載される。
生分解性多価アルコールエステルを使用することもできる(例えば、米国特許第6,592,895号)。この特許は、脂肪性ホモポリマー又はコポリマーポリエステルに由来するアシル部分を提供するために、多価親水性アルコールをエステル化することにより作成される生分解性星型ポリマーを記載する。当該生分解性ポリマーは、架橋ポリマー構造を有するヒドロゲル(例えば、米国特許第6,583,219号に記載される)を形成する疎水性及び親水性成分を含む３次元架橋ポリマーネットワークでありうる。疎水性成分は、不飽和基末端を有する疎水性マクロマーであり、そして親水性ポリマーは、化合物を導入する不飽和基と反応する水酸基を含む多糖である。当該成分は、遊離ラジカル重合により１層架橋ポリマーネットワーク構造に変換可能である。さらなる実施態様では、生分解性ポリマーは、α-アミノ酸に基くポリマー(例えば、米国特許第6,503,538号に記載される様に、エラストマーコポリエステルアミドまたはコポリエステエルウレタン)を含むことができる。
生分解性微粒子は、天然ソースから得られる１以上の生分解性ポリマーを含むことができる。幾つかの好ましい態様では、生分解性ポリマーは、ヒアルロン酸、デキストラン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、セルロース、キサンタン、プルラン、キトサン、ペクチン、イヌリン、アルギネート、及びヘパリンから選ばれる。これらの生分解性ポリマーのうちの１つ、又は２以上の組合せが使用されうる。特定の生分解性ポリマーは、微粒子中に存在する生物活性薬のタイプに基いて選ばれうる。その結果、本発明の幾つかの態様では、生分解性被膜は、生分解性天然多糖マトリックス及び生分解性天然多糖被膜微粒子を含むことができる。
その結果、幾つかの実施態様では、微粒子は、アミロース又はマルトデキストリンなどの生分解性天然多糖を含む。幾つかの実施態様では、生分解性天然多糖は、微粒子中の主要生分解性組成物でありうる。幾つかの実施態様では、被膜マトリックスと微粒子の両方が、アミロース及び/又はマルトデキストリンを成分として含む。
デキストランに基く微粒子は、特にタンパク質、ペプチド、及び核酸の取り込みに特に有用でありうる。デキストランに基くタンパク質の製造の例は、米国特許第6,303,148号に記載される。
アミロース及び他のデンプンに基く微粒子の製法は、様々な引用文献、例えば、米国特許第4,713,249号；米国特許第6,692,770号；及び米国特許第6,703,048号に記載された。生分解性ポリマー及びその合成は、Mayer, J.M., 及びKaplan, DX. (1994) Trends in Polymer Science 2: 227-235頁；及びJagur-Grodzinski, J., (1999) Reactive and Functional Polymers: Biomedical Application of Functional Polymers,39巻、99-138頁に記載された。
本発明の幾つかの態様では、生分解性微粒子は、生物学的に活性な薬剤(生物活性薬)、例えば医薬又はプロドラッグを含む。微粒子は、確立された技術、例えば溶媒蒸発により、様々な生物活性薬を取り込むように製造された(例えば、Wichert, B.及びRohdewald, P. J Microencapsul. (1993) 10:195を参照のこと)。生物活性薬は、in vivoで生分解性微粒子が分解した際に、生分解性粒子から放出できる(微粒子は、生分解性天然多糖被膜中に存在する)。生物活性薬を有する微粒子は、所定の期間にわたり薬剤の所望される量を放出するように剤形されうる。生物活性薬の放出に影響する因子及び放出される量は、微粒子のサイズ、微粒子に取り込まれる生物活性薬の量、微粒子を加工する際に使用される分解性物質のタイプ、支持体の単位領域あたりに固定された生分解性微粒子の量などにより変えることができる。
当該微粒子は、塩、スクロース、ＰＥＧ又はアルコールなどのポロゲン(porogen)で処理されて、生物活性薬を取り込むのに所望されるサイズの空孔を作り上げる。
生分解性微粒子中に提供される生物活性薬の量は、所望される効果を達成するために使用者により調節されうる。例えば、特定量の抗凝血薬は、微粒子中に取り込まれて、生分解性被膜からの抗凝血活性のあるレベルを提供することができる。生物的に活性な化合物は、適用に適した範囲で微粒子により提供され得る。別の例では、タンパク質分子は、生分解性微粒子により提供することができる。例えば、存在するタンパク質分子の量は、微粒子の１μm直径あたり、１〜２５０,０００個の範囲の分子でありうる。
一般的に、生分解性微粒子中に存在する生物活性薬の濃度は、多くの因子、例えば非限定的に、マトリクスからの放出割合、マトリクス中の生物活性薬のタイプ、放出後の生物活性薬の所望される局所又は全身濃度、及び生物活性薬の半減期のうちの任意の１つ又は組合せに基いて選択することができる。幾つかの場合、微粒子中の生物活性薬の濃度は、微粒子の重量に基いて、約０.００１重量％以上、又は約０.００１％〜約５０重量％、又はそれ以上でありうる。
生分解性微粒子中に含められる特定の生物活性薬、又は微粒子中の活性薬の組合せは、被膜機器の適用、治療される医学的状態、意図された治療期間、埋め込み部位の特徴、使用される生物活性薬の数及びタイプ、微粒子の化学組成物、微粒子のサイズ、架橋などの因子に左右されて選択されうる。
一の実施態様では、本発明は、有利なことに２又は２以上の異なる生物活性薬を有する表面の製造を許容する。ここで、当該生物活性薬は、相互に特定の環境下に適合しないものである。例えば、疎水性及び親水性薬剤は、疎水性又は親水性溶媒に適合しない。異なる生物活性薬は、プロトン性／非プロトン性又はイオン性／非イオン性溶媒に基く不適合性を示すこともある。例えば、本発明は、疎水性薬剤を含む生分解性微粒子の１セットを製造すること、及び親水性薬剤を含む生分解微粒子の別セットを製造することを許容し、２個の異なるセットの微粒子を、マトリクスを形成するために使用される重合物質中に混合し；そして支持体表面上に混合物を配置することを可能にする。疎水性及び親水性薬剤の両方が、生分解性微粒子が分解するにつれて、同時に被膜支持体の表面から放出されるか、或いは１の生物活性薬が、他のものと異なる割合又は時間で放出されるように生分解性美融資の組成物又は生分解性天然多糖マトリックスの組成を変化させた。
生分解性微粒子は、疎水性又は親水性薬剤に適している組成物を有するように製造できる。例えば、ポリラクチド又はポリカプロラクトンなどのポリマーは、疎水性薬剤を含む生分解性微粒子を製造するために有用でありうる；一方、アミロース又はグリコリドなどのポリマーは、親水性薬剤を含む微粒子を製造するのに有用でありうる。
少なくとも２個の異なるタイプの生物活性薬を配置する事に関する従来の被膜方法は、生物活性薬を別々に配置することを必要とすることが多かった。従来のアプローチは、疎水性薬剤を非極性溶媒中に溶解させ、非極性混合物で支持体の表面を被膜し、非極性混合物を乾燥させ、親水性薬剤を極性溶媒中に溶解させ、乾燥された非極性混合物の層を極性混合物で被膜し、そして次に極性混合物を乾燥させるステップを含みうる。このタイプの従来の被膜方法は、不十分であり、そして所望されない表面性質をもたらしうる(例えば、薬剤の層は、１の薬剤が、もう一方の薬剤が放出される前に放出されることを引き起こしうる)。本発明のこの態様に従って、２、又は２以上の異なる生物活性薬を有する表面を製造する方法は、当該２の異なる活性成分が支持体の表面から放出される場合に、支持体を被膜し、そして支持体の表面からの生物活性薬をデリバリーする従来の方法を超える有意な改善となる。
生分解性被膜の成分は、機器の表面全体、又は機器表面の一部をカバーする標準技術を用いて、医療機器に適用できる。示された様に、当該成分は、独立して又は一緒に、組成物中で医療機器に適用できる。当該機器に形成された被膜は、単一層の被膜であるか、又は多層被膜であってもよい。
様々な因子が、被膜からの生物活性薬のデリバリーに影響できる。これらの因子としては、生分解性天然多糖の濃度、及び被膜中での生分解性天然多糖カップリングの程度、被膜に関連する生分解性微粒子の量及び位置、微粒子中の生物活性薬の濃度、及び全体の被膜などに含まれる場合に他の被膜層の存在などが挙げられる。例えば、薬剤のデリバリー速度は、重合物質の濃度を増加させるか又は重合マトリックス又は微粒子中の重合物質のカップリング又は架橋の相対量を増加させることにより減少させることができる。本明細書に提供される記載及びこの技術領域の一般的知識に基づき、被膜の性質を変更して、被膜からの１以上の特定の生物活性薬の所望される放出割合を提供することができる。
被膜の一部は、同じ又は異なる割合で分解するように製造できる。例えば、生分解性微粒子は、生分解性天然多糖マトリックスよりも早い割合の分解性を有するように製造されるか又は得られる。この場合、生物活性薬は、生分解性天然多糖マトリックス中に放出でき、及び／又は生分解性天然多糖マトリックスから拡散されうる。
生分解性天然多糖に基く被膜は、様々な方法のうちの任意の１つの方法により製造することができる。本明細書に使用される「被膜」は、１以上の「被膜層」を含むことができ、各被膜層は、１以上の被膜物質を含む。多くの場合、当該被膜は、アミロース又はマルトデキストリンなどの生分解性天然多糖を含む単一層の物質からなる。別の場合、当該被膜は１超の被膜層を含み、生分解性天然多糖を含む少なくとも１の被膜層を含む。１超の層が被膜に存在する場合、当該層は、同じ又は異なる物質から構成されうる。複数の重合層が表面上に提供される場合、ポリマーの個々の層は、所望される効果を提供するように選択することができる。さらに、様々な生物活性薬の複数の層は、医療機器表面上に配置することができ、その結果特定の生物活性薬が医療機器上に提示されるか、又は医療機器から一回で放出される。ここで、各層の１以上の生物活性薬は、重合物質により分離されうる。
１超の被膜層が表面に適用される場合、一般的に被膜層は連続して適用される。例えば、生分解性天然多糖被膜層が、例えば、層を形成するために器具上に被膜を浸漬、スプレー、ブッシング、又は塗りつけをし、そして次に被膜層を乾燥させることによって形成される。当該方法は、複数の被膜層を有する被膜を提供するために繰り返すことができ、ここで少なくとも１の層は、生分解性天然多糖を含む。
こうして、複数の被膜層が調製される幾つかの実施態様では、各被膜層が同じ物質から構成される。或いは、１以上の被膜層が、１以上の他の層とは異なる物質から構成される。さらに、様々な生物活性薬を有する複数の層を医療器具表面に配置でき、その結果特定の生物活性薬が、医療器具上に提示されるか、又は当該医療器具表面から１回で放出される。ここで各層の１以上の生物活性薬が、重合物質により分離することができる。
本発明は、器具の表面上に被膜を形成することの優れた制御を維持する利点を提供する。本発明のこの態様を実現するために、突出カップリング基を有する生分解性天然多糖にそって、開始物質を医療器具の表面上に配置する。生物活性薬は所望される場合に配置することができる。開始物質は、生分解性天然多糖と混合して配置できるか、又は開始物質は、独立して配置することができる。これらの化合物は、一般的に液体状態で配置され(例えば、水性液体中に懸濁又は溶解される)、そして本明細書に記載される多くの技術のうちの任意の１を用いて器具表面上に配置できる。開始物質及び生分解性天然多糖の両方が配置された後に、開始物質を活性化させ、突出カップリング基の活性化、生分解性天然多糖分子のカップリング、そして被膜の形成をもたらした。配置及び活性化のステップは、正確に被膜の形成を制御する様式(本明細書に記載されており、及び／又は当該技術分野に知られている)で行なうことができる。例えば、器具表面上での被膜の厚さ及び位置は、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野に知られている技術を用いて制御できる。
以下の方法の好ましい態様では、生分解性天然多糖は、アミロース及びマルトデキストリンの群から選択される。以下の方法の別の好ましい態様では、生分解性天然多糖は、５００,０００Da以下、２５０,０００Ｄａ以下、１００,０００Ｄａ以下、又は５０,０００Ｄａ以下の分子量を有する。生分解性天然多糖は、５００Ｄａ以上の平均分子量を有することが望ましい。生分解性天然多糖の特に好ましいサイズ範囲は、約１０００Ｄａ〜約１０,０００Ｄａの範囲である。
例えば、幾つかの態様では、当該方法は、以下のステップ：
(ｉ)(ａ)カップリング基を有する生分解性天然多糖、(ｂ)開始物質、及び(ｃ)生物活性薬を含む組成物を表面上に配置し；そして
(ｉｉ)開始物質を活性化して、生分解性天然多糖及び生物活性薬を有する被膜組成物を表面上に提供する
を含む。当該方法は、医療インプラントを形成するために使用でき、ここで当該組成物は、所望の形態のインプラントを形成するように配置される。例えば、当該組成物は鋳型に配置され得る。当該方法は、ｉｎ ｓｉｔｕで形成されたマトリックスを形成するために使用することができ、ここで当該組成物は対象の内部に配置される。
別の態様では、当該方法は、以下のステップ：
(ｉ)開始物質を表面上に配置し；
(ｉｉ)(ａ)カップリング基を有する生分解性天然多糖及び(ｂ)生物活性薬を含む組成物を表面上に配置し；そして
(ｉｉｉ)開始物質を活性化して、生分解性天然多糖及び生物活性薬を有する被膜組成物を提供する
を含む。
活性化ステップの間に、生分解性天然多糖及び活性化薬剤を含む組成物は、開始物質と接触され、そして開始物質は活性化されて、そのカップリング基を介して２以上の生分解性天然多糖の架橋を促進する。好ましい態様では、生分解性天然多糖は、重合可能な基、例えばエチレン不飽和基を含み、そして開始物質は、重合可能な基のフリーラジカル重合を開始できる。その結果、別の実施態様では、本発明は、表面を被膜する方法であって、以下のステップ：
(ｉ)(ａ)エチレン不飽和基を有する生分解性天然多糖、(ｂ)重合開始物質、及び(ｃ)生物活性薬を含む組成物を表面上に配置し；そして
(ｉｉ)重合開始物質を活性化して、アミロース化合物の重合を引き起こし、それにより、生分解性天然多糖及び生物活性薬を有する被膜組成物を表面上に提供する
を含む。これらの方法は、医療インプラントを形成するように使用でき、そしてｉｎ ｓｉｔｕ形成マトリックスを形成するために使用できる。ここで当該組成物は、鋳型内又は対象内にそれぞれ配置されるか、或いは表面上に配置される。
さらに別の態様では、本発明は、複数の結合された生分解性天然多糖及び生物活性薬を含む被膜組成物を有する医療機器を提供する。
幾つかの実施態様では、本発明は、(ａ)カップリング基を有する生分解性天然多糖及び(ｂ)生物活性薬を有する生分解性微粒子を含む生分解性被膜を製造する方法を提供する。
幾つかの実施態様では、カップリング基は、開始物質により活性化されうる。その結果、当該方法は、以下のステップ：
(ｉ)開始物質を表面上に配置し、
(ｉｉ)(ａ)カップリング基を有する生分解性天然多糖及び(ｂ)生物活性薬を含む生分解性微粒子を含む組成物を配置し；そして
(ｉｉｉ) 開始物質を活性化して、天然生分解性多糖及び生物活性薬を有する生分解性微粒子を有する生分解性の生物活性薬放出被膜組成物を提供する
を含むことができる。
好ましい態様では、生分解性天然多糖は、重合可能な基、例えばエチレン不飽和基を含み、そして開始物質は、重合可能な基の遊離ラジカル重合を開始できる。その結果、別の実施態様では、本発明は、表面を被膜する方法であって、以下のステップ：
(ｉ)エチレン不飽和基を有する生分解性天然多糖、(ｂ)重合開始物質、及び(ｃ)生物活性薬を有する生分解性微粒子を含む組成物を表面上に配置し；そして
(ｉｉ)重合開始物質を活性化して、生分解性天然多糖の重合化を引き起こし、それにより生分解性天然多糖マトリックス中に生分解性微粒子を含む被膜組成物提供する
を含む方法を提供する。
本発明は、生分解性でありかつ生物活性薬を放出できる微粒子を有する被膜表面の代替製造方法を提供する。当該方法は、２以上のステップで、少なくとも以下の試薬：
(ａ)第一カップリング基を含む生分解性天然多糖
(ｂ)第一カップリング基と反応性である第２カップリング基を含む生分解性天然多糖、及び
(ｃ)生物活性薬を含む生分解性微粒子
を表面上に配置することを含む。当該方法に従うと、試薬(ａ)及び(ｂ)は、互いに反応性であり、そして表面上に別々に配置されるが、個別に試薬(ｃ)を含んでもよい。例えば、試薬(ａ)は、最初に表面上に配置され、そして次に試薬(ｂ)及び(ｃ)を含む混合物が次に試薬(ａ)に配置される。試薬(ａ)は、(ｂ)と反応して、生分解性天然多糖を結合して、(ｃ)生分解性微粒子を含む被膜を形成する。
本発明は、カップリング基を有する生分解性天然多糖を含む生分解性シーラント被膜を製造する方法を提供し；場合により生物活性薬は、シーラント被膜に含まれ得る。
幾つかの実施態様では、当該方法は、以下のステップ：
(ｉ)(ａ)カップリング基を有する生分解性天然多糖、及び(ｂ)開始物質を含むシーラント組成物を配置し；そして
(ｉｉ)開始物質を活性化して、シーラント被膜を形成する
を含む。本発明の当該態様は、被膜方法を含み、ここでバルク重合アプローチが行なわれる。例えば、幾つかの実施態様では、重合開始物質及び重合可能な基を有する生分解性天然多糖を含む組成物は表面上に配置される。当該開始物質は、次に活性化されて、バルク重合を促進し、そして表面と関連した生分解性天然多糖のカップリングを促進する。
別の態様では、当該方法は、以下のステップ：
(ｉ)表面上に開始物質を配置し；
(ｉｉ)カップリング基を有する生分解性天然多糖を配置し；そして
(ｉｉｉ)開始物質を活性化して、アミロースポリマーを有する被膜組成物を提供する
を含む。生分解性天然多糖は、所望される場合他の試薬と一緒に表面上に配置され得る。本発明のこの態様は、グラフト重合アプローチが行なわれる被膜方法を含む。例えば、幾つかの実施態様では、重合開始物質が最初に表面に配置され、そして次に重合基を有する生分解性天然多糖が、開始物質を有する表面上に配置される。開始物質は、遊離ラジカル重合化を促進し、そして表面からの生分解性天然多糖のカップリングを促進するように活性化される。
本発明の別の実施態様では、カップリング基及び生分解性薬剤を有する生分解性天然多糖を含む水性組成物が得られ、そしてシーラント被膜を表面へと提供する方法で用いられる。この組成物は、生分解性天然多糖を生物活性薬、例えば水溶性小分子、タンパク質、又は核酸と混合することにより製造され得る。本発明の１の好ましい態様では、生物活性薬は、凝血促進因子又はプロトロンビン因子である。例えば、生物活性医薬は、組換えコラーゲンなどのタンパク質、又は血小板凝集を誘導する血小板の受容体と関連する他のタンパク質でありうる。
本発明のいくつかの態様では、被膜は、水溶液、つまり被膜組成物の材料と接触して配置される。当該被膜又は被膜物質は、生分解性天然多糖の分解を引き起こす酵素(又は酵素分解薬剤)が当該物質の実質的な分解を引き起こすために十分な量で存在しない限りにおいて、水溶液の存在下で安定であるように設計される。
例えば、本発明は、カップリング基を含む生分解性天然多糖を含むシェル不安定組成物(shelf stable composition)を提供する。これらの組成物は、本明細書に提供される詳細に従って、得られるか又は製造でき、そして次に、当該組成物が使用されて生分解性被膜を形成するまでの間に、生分解性天然多糖の有意な分解が貯蔵の間に生じることなく貯蔵することができる。
従って、本発明は、生分解性被膜を製造する方法であって、カップリング基を含む生分解性天然多糖を含む生分解性被膜組成物を製造し；ある時間の間被膜組成物を貯蔵し；そして次に被膜組成物を用いて生分解性被膜を製造することを含む、前記方法を提供する。場合により、１以上の生物活性薬及び/又は微粒子は、被膜組成物の貯蔵前又は後に加えることができる。
関連する態様では、本発明は、生分解性天然多糖が、水性組成物と接触される合成及び合成後方法を実行することができるという利点を提供する。当該方法では、多糖が分解する最小のリスクしか存在しない。例えば、生分解性天然多糖は、生分解性天然多糖を有意に分解するリスクを伴うことなく精製するための水溶液と接触することができる。
さらに別の態様では、本発明は、機器上に形成される被膜の安定性に関する。本発明は、生分解性天然多糖を含む被膜を有する器具を取得し、そして次に当該器具を水溶液と接触させることを含む方法を提供する。当該水溶液は、例えば、貯蔵溶液、被膜装置の表面を水和するために使用される溶液、又は滅菌水溶液である。
幾つかの態様では、被膜は、滅菌水用水と接触されうる。医療器具、又は医療器具の部品は、被膜を有するように製造でき、そしてこれらの器具は、器具の１以上の部品又は医療器具全体を滅菌するように処理され得る。滅菌は、医療器具を使用する前に行われてもよいし、幾つかの場合、医療器具をインプラントする間に行なわれてもよい。
幾つかの実施態様では、本発明は、被膜又は器具を被膜の分解を引き起こす酵素へと晒すことにより、生分解性被膜又は生分解性の器具から生物活性薬をデリバリーする方法を提供する。この方法を実施する際に、被膜機器、例えば移植可能な医療機器が対象に提供される。被膜器具は、突出カップリング基を有する生分解性天然多糖を含む生分解性被膜を有し、ここで当該被膜は、複数の生分解性天然多糖の架橋されたマトリックスを形成するカップリング基を反応することにより器具の表面上に形成され、そしてここで当該被膜が生物活性薬を含む。当該被膜又は器具は、次に生分解性被膜の分解を促進することができるカルボヒドラーゼに晒される。
被膜又は器具と接触されるカルボヒドラーゼは、生分解性天然多糖を特異的に分解して、生物活性薬の放出を引き起こすことができる。生分解性天然多糖被膜を特異的に分解できるカルボヒドラーゼの例としては、α-アミラーゼ、例えば唾液及び膵臓α-アミラーゼ；ジサッカリダーゼ、例えばマルターゼ、ラクターゼ及びスクラーゼ；トリサッカラーゼ；及びグルコアミラーゼ(アミログルコシダーゼ)が挙げられる。
アミラーゼの血清濃度は、約５０〜１００Ｕ/リットルの範囲であると見積もられ、そしてガラス体濃度も当該範囲に入る(Varela, R.A., and Bossart, G.D. (2005) JAm Vet Med Assoc 226:88-92)。
幾つかの態様では、カルボヒドラーゼは、局所濃度を増加させるために対象に、例えば血清又は移植された機器の周囲の組織に投与でき、その結果当該カルボヒドラーゼは、被膜の分解を促進することができる。カルボヒドラーゼを導入する代表的な経路は、局所注射、静脈内(IV)経路などを含む。或いは、分解は、例えば食事プロセスにより、又はカルボヒドラーゼの合成レベルを増加させる化合物を摂取又は投与することにより、被膜器具の付近のカルボヒドラーゼ濃度を間接的に高めることによって促進することができる。
別の場合では、カルボヒドラーゼは、被膜器具の一部に提供されうる。例えば、カルボヒドラーゼは、生分解性天然重合被膜を有さない器具の一部から溶出されてもよい。この態様で、カルボヒドラーゼが放出されるにつれ、カルボヒドラーゼは、被膜上で局所的に作用して、その分解を引き起こし、そして生物活性薬の放出を促進する。或いは、カルボヒドラーゼは、被膜の１以上の部分において微粒子で存在しうる。カルボヒドラーゼが微粒子から放出されるにつれ、カルボヒドラーゼは被膜分解を引き起こし、そして生物活性薬の放出を促進する。
別の態様では、本発明は、器具に潤滑性を提供する方法を記載する。本明細書に記載される生分解性多糖のマトリックスは、例えば機器の表面上に形成された場合に、驚くべきことに潤滑性及び耐久表面を提供することができる。
本明細書に使用される場合、「潤滑性」という用語は、被膜に付随する摩擦力を低減することができる特徴を指す。潤滑被膜は、別の表面が機器の表面に対して移動する場合に、機器表面上に存在する摩擦力を低減することができる。例えば、改善された潤滑性を提供する被膜を有するカテーテルは、体の一部の中を移動する場合に、未被膜支持体又は潤滑性でない被膜に比べて、より低い摩擦抵抗性を有するであろう。別の機器と一緒に機能する機器に加えて、内部移動部を有する機器、例えばＰＴＣＡカテーテルの挿入をガイドする冠状動脈カテーテルにとって潤滑性は重要でありうる。当該方法は、短い期間使用されるか及び/又は一回用の機器について潤滑性被膜を提供するために使用されうる。
改善された潤滑性は、１以上の方法により示されうる。被膜の潤滑性を試験する１の方法は、水平スレッドスタイル摩擦試験法(horizontal sled style friction test method)(例えば、ＡＳＴＭＤ-１８９４；改変試験が本明細書に記載される)である。本明細書に記載される潤滑性計測は、摩擦の運動係数を指し、当該係数は、表面を均一にスライドする間に得られる平均力計測値(average force reading)をスレッド重量(sled weight)で割ったものと等しい。計測はグラム単位で行なわれる。
本明細書に示される場合に、生分解性多糖被膜は、一般的に２０ｇ以下の潤滑性を示し、そして１５ｇ以下又は１０ｇ以下の潤滑性を有する被膜は、本明細書に記載される方法により製造できる。被膜を製造するために１の所望される方法では、生分解性多糖マトリックスは、光開始物質を用いて形成されて、生分解性多糖とマトリックス形成の結合を促進する。
潤滑性の点で改善を示すために使用できる別の方法は、水接触角計測法(water contact angle mesurement method)である。水接触角の低下は、高い湿潤性を指し、潤滑性の改善と関連する。
多くの態様では、本発明の生分解性被膜は、優れた耐久性を示す。本明細書に使用される場合、「耐久性」という語句は、生分解性多糖被膜の磨耗抵抗性を指す。耐久性の高い被膜は、磨耗により支持体から容易には取り除かれ難い。被膜の耐久性は、使用条件を模倣する条件に当該機器をおくことにより、評価することができる。被膜組成物の耐久性は、機器の挿入及び/又は除去の間に遭遇するせん断力の効果を耐えるために十分に機器表面に接着する能力により示される。そうでなければ、本体メンバーから被膜の剥離が生じる。
改善された耐久性は、１以上の方法により示されうる。耐久性、並びに潤滑性を試験する１の好ましい方法は、本明細書に記載されるスレッドスタイル(sled style)の摩擦試験法による。当該方法では、複数回の押し引きサイクルが行なわれ、そして摩擦の計測がされる。複数回の押し引きサイクルの後に摩擦値の増加がほとんど見られない場合、被膜は良好な耐久性を有すると考えられる。
本発明の生分解性被膜は、かなりの耐久性を示した。例えば、５回の押し引きサイクルの後の潤滑性は、一般的に最初の押し引きサイクルの潤滑性の１０％以上を超えることはなく、より一般的には５％を超えることはない。後の点で、例えば、４０回の押し引きサイクルでは、潤滑性は一般的に最初の押し引きサイクルの潤滑性の２０％以上を超えることはなく、より一般的に１０％を超えることはない。
本発明は、以下の非限定的な例を参照してさらに記載されよう。多くの変化が、本発明の範囲から逸脱することなく記載される実施態様になされ得るということが当業者に明らかであろう。こうして、本発明の範囲は、当該適用に記載される実施態様に限定されるべきではなく、特許請求の範囲の文言により記載される実施態様及びその実施態様の均等物によりのみ限定されるべきである。他に記載がない限り、全ての割合は重量％である。
実施例１
アクリル化アミロースの合成
重合可能ビニル基を有するアミロースを、０.７５ｇのアミロース(Ａ０５１２；Aldrich)を１００ｍｌのメチルスルホキシド(JT Baker)を入れた２５０ｍｌのアンバーバイアル(amber vial)中で混合することにより製造した。１時間後、２ｍｌのトリエチルアミン(ＴＥＡ；Aldrich)を加え、そして混合物を室温で５分間攪拌させた。続いて、２ｍｌのグリシジル・アクリレート(polysciences)を加え、そしてアミロース及びグリシジルアクリレートを室温で一晩攪拌することにより反応させた。アミロース・グリシジル・アクリレート反応産物を含む混合物を３日間、DI水に対して連続流入透析を用いて透析した。得られたアクリル化アミロース(０.５０ｇ；７１.４％収率)を次に凍結乾燥し、そして遮光して室温で乾燥下で貯蔵した。
実施例２
ＭＴＡ-ＰＡＡｍの合成
重合開始物質を、光反応基を有するメタクリルアミドをアクリルアミドと共重合することにより製造した。
メタクリルアミド-オキソチオキサンテンモノマー(Ｎ-[３-(７-メチル-９-オキソチオキサンテン-３-カルボキサミド)プロピル]メタクリルアミド(ＭＴＡ-ＡＰＭＡ))を最初に製造した。Ｎ-(３-アミノプロピル)メタクリルアミド・ヒドロクロリド(ＡＰＭＡ)、４.５３ｇ(２５.４ｍｍｏｌ)(米国特許第５,８５８,６５３号実施例２に記載されるとおりの製造される)を１００ｍｌの無水クロロホルムを入れ、乾燥チューブを備えた２５０ｍｌの丸底フラスコ中で懸濁した。７-メチル-９-オキソチオキサンテン-３-カルボン酸(ＭＴＡ)を米国特許第４,５０６,０８３号、実施例Ｄに記載される様に製造した。ＭＴＡ-クロリド(ＭＴＡ-Ｃｌ)を米国特許第６,００７,８３３号、実施例１に記載される様に製造した。氷浴中でスラリーを冷却した後に、ＭＴＡ-Ｃｌ(７.６９ｇ；２６.６ｍｍｏｌ)を固体として加え、ＡＰＭＡ-クロロホルム懸濁液になるまで攪拌した。７.４２ｍｌ(５３.２ｍｍｏｌ)のＴＥＡを含む２０ｍｌのクロロホルムの溶液を１.５時間に渡り加え、次に室温へとゆっくり暖めた。混合物を１６時間室温で乾燥チューブの下で攪拌させた。この時間の後に、反応液を０.１Ｎ・ＨＣｌで洗浄し、そして少量のフェノチアジンを阻害剤として加えた後に、溶媒を吸引下で取り除いた。得られた産物をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)/トルエン(３/１)で再結晶し、そして風乾後に８.８７ｇ(８８.７％の収率)の産物を与えた。ＭＴＡ-ＡＰＭＡの構造を、ＮＭＲ分析により確認した。
次にＭＴＡ-ＡＰＭＡを、アクリルアミドを含むＤＭＳＯで、２-メルカプトエタノール(鎖トランスファー試薬)、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-エチレンジアミン(共触媒)、及び２,２'-アゾビス(２-メチル-プロピオニトリル)(遊離ラジカル開始物質)の存在下で室温で共重合させた。溶液に窒素を２０分間通気し、密封し、そして５５℃で２０時間インキュベートした。溶液を３日間連続流入透析を用いてＤＩ水に対して３日間透析した。得られたＭＴＡ-ＰＡＡｍを凍結乾燥し、乾燥化で貯蔵し、そいて室温で遮光した。
実施例３
アミロース被膜の形成
実施例１で調製された１００ｍｇのアクリル化アミロースを、８ｍｌのアンバーバイアル中に入れた。アクリル化アミロースに、３ｍｇのＭＴＡ-ＰＡＡｍ(凍結乾燥)、２μｌの２-ＮＶＰ(Ｎ-ビニル-２-ピロリドン；促進剤(Ｂｉｍａｘ))、及び１ｍｌの１×リン酸緩衝生理食塩水(１×ＰＢＳ)を加えた。次に３７℃で試薬を１時間シェーカーにて混合した。５０μｌの量の混合物をガラススライド上に配置し、そして４００〜５００ｎｍフィルター(５０ｍＷ/ｃｍ２)を備えるＥＦＯＳ１００ＳＳ照射システムで５０秒間照射した。照射後に、エラストマー性質を有する半固体ゲルを形成させることが発見された。
実施例４
４-ブロモメチルベンゾフェノン(ＢＭＢＰ)の製造
４-メチルベンゾフェノン(７５０ｇ；３.８２mol)を、オーバーヘッド攪拌子を備える５リットルのＭｏｒｔｏｎフラスコに加え、そして２８５０ｍｌのベンゼン中に溶解した。次に、溶液を還流状態まで熱し、続いて６１０ｇ(３.８２ｍｏｌ)の臭素を含む３３０ｍｌのベンゼンを加えた。添加割合は、約１.５ｍｌ/分であり、そしてフラスコを９０ワット(９０ジュール/秒)ハロゲンスポットライトで照射して、反応を開始させた。タイマーを用いて、１０％の負荷サイクル(５秒のオン、４０秒のオフ)、続いて１時間の２０％の負荷サイクル(１０秒のオン、４０秒のオフ)をランプで与えた。添加の終わりに、生成物をガスクロマトグラフィーにより分析し、そして７１％の所望される４-ブロモメチルベンゾフェノン、８％のジブロモ生成物、及び２０％の未反応性４-メチルベンゾフェノンを含むことが発見された。冷却した後に、反応混合物を１０ｇの亜硫酸ナトリウムを含む１００ｍｌの水で洗浄し、続いて、３×２００ｍｌの水で洗浄した。生成物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして１：３のトルエン：ヘキサンで２回再結晶した。吸引下で乾燥した後に、６３５ｇの４-ブロモメチルベンゾフェノンを単離し、６０％の収率を与え、１１２℃〜１１４℃の融点を有した。核磁気共鳴(ＮＭＲ)分析(1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は、所望される生成物と一致した：芳香族プロトン(７.２０〜７.８０(ｍ、９Ｈ))及びメチレンプロトン(４.４８(Ｓ,２Ｈ))。全ての化学シフト値を、テトラメチルシラン内部基準からの下方向にｐｐｍで表す。
実施例５
エチレンビス(４-ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム)ジブロミドの製造
Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルエチレンジアミン(６ｇ；５１.７ｍｍｏｌ)を２２５ｍｌのクロロホルム中で攪拌しながら溶解した。実施例４に記載される様に、ＢＭＢＰ(２９.１５ｇ；１０６.０ｍｍｏｌ)を固体として加え、そして反応混合液を室温で７２時間攪拌した。この時間の後に、得られた固体をろ過により単離し、そして白色固体を冷クロロホルムで洗浄した。残りの溶媒を減圧下で取り除き、そして３４.４ｇの固体を９９.７％の収率で単離した(融点２１８℃〜２２０℃)。ＮＭＲ分光計での分析は、所望の生成物と一致した：1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)、芳香族プロトン７.２０-７.８０(ｍ、１８Ｈ)、ベンジルメチレン４.８０(ｂｒ.ｓ、４Ｈ)、メチレンアミン４.１５(ｂｒ.ｓ、４Ｈ)、及びメチル３.１５(ｂｒ.ｓ、１２Ｈ)。
実施例６
ＰＥＴメッシュ上へのアミロースマトリックスの形成
実施例１に記載されるアクリル化アミロース(１００ｍｇ)を８ｍｌのアンバーバイアルに配置した。実施例５に記載されるエチレンビス(４-ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム)ジブロミド(３ｍｇ)、２μｌの２-ＮＶＰ、及び１ｍｌの１×リン酸緩衝生理食塩水(１×ＰＢＳ)をアクリル化アミロースに加え、そしてシェーカー上で２時間３７℃で混合した。混合物(２５０μｌ)を３ｃｍ×２ｃｍポリエチレンテレフタラート(ＰＥＴ)メッシュ支持体(４１μｍモノフィル直径；Goodfellow Cambridge Ltd., UK)に広げた。適用されたアミロース混合物を有するＰＥＴ支持体をDymax Lightweld PC-2 illumination system (Dymax Corp.; 軽密度.５ｍＷ／ｃｍ2)に光源から１５ｃｍの位置に配置し、そして６０秒照射した。照射後、適用されたアミロース混合物がエラストマー性質を有するＰＥＴ支持体上で半固体ゲルを形成することが発見された。
実施例７
１-(６-オキソ-６-ヒドロキシヘキシル)マレイミド(Ｍａｌ-ＥＡＣＡ)の製造
マレイミド機能酸（maleimide functional acid)を、以下の方法で製造し、そして実施例８で使用した。ＥＡＣＡ(６-アミノカプロン酸)(１００ｇ、０.７６２ｍｏｌ)をオーバーヘッド攪拌子及び乾燥チューブを備える３ｌの三つ首フラスコ中で３００ｍｌの酢酸に溶解した。マレイン酸無水物(７８.５ｇ；０.８０１ｍｏｌ)を２００ｍｌの酢酸に溶解し、そしてＥＡＣＡ溶液に加えた。混合物を１時間攪拌し、沸騰水浴で加熱し、白色固体の形成をもたらした。一晩室温で冷却した後に、固体をろ過により回収し、そして５０ｍｌのヘキサンで２回洗浄した。乾燥した後に、(ｚ)-４-オキソ-５-アザ-ウンデカ-２-エン二酸(化合物１)の収率は、１５８〜１６５ｇ(９０〜９５％)であり、融点は１６０〜１６５℃であった。ＮＭＲ分光計での分析は、所望の産物と一致した：1ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯｄ6、４００ＭＨｚ)δ６.４１、６.２４(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２.６Ｈｚ；ビニルプロトン)、３.６-３.２(ｂ、１Ｈ；アミドプロトン)、３.２０-３.１４(ｍ、２Ｈ：窒素に隣接するメチレン)、２.２０(ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７.３；カルボニルに隣接するメチレン)、１.５３-１.４４(ｍ、４Ｈ；中心メチレンに隣接するメチレン)、及び１.３２-１.２６(ｍ、２Ｈ；中心メチレン)。
(ｚ)-４-オキソ-５-アザ-ウンデカ-２-エン二酸(１６０ｇ；０.６９８ｍｏｌ)、塩化亜鉛２８０ｇ(２.０５ｍｏｌ)、及びフェノチアジン、０.１５ｇをオーバーヘッド攪拌子、コンデンサー、熱電温度計、追加漏斗、不活性ガスの入り口、及び加熱マントルを備えた２ｌの丸底フラスコに加えた。クロロホルム(ＣＨＣｌ3)３２０ｍｌを２ｌの反応フラスコに加え、そして混合物の攪拌を開始した。トリエチルアミン(４８０ｍｌ；３４８ｇ、３.４４ｍｏｌ(ＴＥＡ))を１時間かけて加えた。次に、クロロトリメチルシラン(６００ｍｌ；５１０ｇ、４.６９ｍｏｌ)を２時間かけて加えた。反応液を還流条件にし、そして一晩(〜１６時間)還流した。反応液を冷却し、そしてＣＨＣｌ3(５００ｍＬ)、水(１.０リットル)、氷(３００ｇ)、及び１２Ｎ塩酸(２４０ｍｌ)を入れた２０ｌの容器に１５分かけて加えた。１５分の攪拌の後に、水相を試験して、ｐＨが５未満であることを確かめた。有機相を分離し、そして水層をＣＨＣｌ3(各抽出あたり、７００ｍｌ)で３回抽出した。有機相を混合し、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させた。残渣を２０ｌの容器内に配置した。炭酸水素ナトリウム(１９２ｇ)を含む水溶液(２.４ｌ)を残渣に加えた。固体が溶解するまで炭酸水素ナトリウムを攪拌した。炭酸水素ナトリウム溶液を塩酸で(１.１Ｎ、２６ｌ)で５分かけて処理して、ｐＨを２未満にした。次に、酸性混合物をＣＨＣｌ3(１.２ｌ及び０.８ｌ)で２回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をトルエン及びヘキサンから再結晶した。次に結晶産物をろ過により単離し、そして乾燥させて、８５.６ｇの白色Ｎ-(６-オキソ-６-ヒドロキシヘキシル)マレイミド(Ｍａｌ-ＥＡＣＡ；化合物２)を生成した。ＮＭＲ分光計での分析は、所望の産物と一致した：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ)δ６.７２(ｓ,２Ｈ；マレイミドプロトン),３.５２(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈｚ；マレイミドの次のメチレン)、２.３５(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.４；カルボニルの次のメチレン)、１.６９-１.５７(ｍ,４Ｈ；中心メチレンに隣接するメチレン)、及び１.３９-１.３０(ｍ,２Ｈ；中心メチレン)。当該産物は、８９.９℃のＤＳＣ(示差走査熱量計)融点ピークを有した。
Figure 0005139301
実施例７
Ｎ-(５-イソシアナトペンチル)マレイミド (Ｍａｌ-Ｃ５-ＮＣＯ)の調製
実施例６のＭａｌ-ＥＡＣＡ(５.０ｇ；２３.５ｍｍｏｌ)及びＣＨＣｌ3(２５ｍＬ)を１００ｍｌの丸底フラスコに配置し、そして氷浴中で冷却しながら磁性攪拌子を用いて攪拌した。塩化オキサリル(１０.３ｍｌ；〜１５ｇ；１１８ｍｍｏｌ)を加え、そして反応液を一晩攪拌して室温にした。ロータリーエバポレーターで揮発物質を取り除き、そして残渣を各回あたり１０ｍｌのＣＨＣｌ3で３回共沸した。中間体Ｍａｌ-ＥＡＣ-Ｃｌ［Ｎ-(６-オキソ-６-クロロヘキシル)マレイミド］(化合物３)をアセトン(１０ｍｌ)中に溶解し、そしてアジ化ナトリウム(２.２３ｇ；３４.３ｍｍｏｌ)を含む攪拌水溶液に加えた。氷浴を用いて混合物を１時間攪拌した。有機相を氷浴に取っておき、そして水相を１０ｍｌのＣＨＣｌ3で３回抽出した。アシルアジドの全ての操作を氷浴温度で行なった。アジド反応の混合された有機溶液を、１時間無水硫酸ナトリウムで乾燥した。Ｎ-(６-オキソ-６-アジドヘキシル)マレイミド(化合物４)溶液をさらに一晩分子シーブとゆっくり混合することにより乾燥させた。冷アジド溶液をろ過し、そして還流ＣＨＣｌ3(５ｍｌ)に１０分かけて加えた。アジド溶液を２時間還流した。得られたＭａｌ-Ｃ５-ＮＣＯ(化合物５)の溶液の重量は、５５.５ｇであり、当該物質を湿気から保護した。イソシアネート溶液のサンプル１３６ｍｇを蒸発させ、ＤＢＢ(１,４-ジブロモベンゼン)、７.５４ｍｇ及びクロロホルム-ｄ０.９ｍｌで処理した：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ)δ６.７２(ｓ,２Ｈ)、３.５５(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈｚ)、３.３２(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.６Ｈｚ)、１.７０-１.５９(ｍ,４Ｈ)、１.４４-１.３５(ｍ,２Ｈ)。当該ＮＭＲスペクトルは、所望の産物と一致した。７.３８でのＤＢＢ内部標準δ(積算値は２.０であり、産物１モルあたり４Ｈ)を用いて、Ｍａｌ-Ｃ５-ＮＣＯを含む溶液の分子を見積もるために用いた。溶液中の生成物の計算量は、２３.２ｍｍｏｌで９８％の収率であった。ＮＣＯ試薬(濃度は０.４２ｍｍｏｌ/ｇ)を用いて実施例１４のマクロマーを製造した。
Figure 0005139301
実施例９
３-(アクリロイルオキシ)プロパン酸(２-カルボキシエチル・アクリレート；ＣＥＡ)
アクリル酸(１００ｇ；１.３９ｍｏｌ)及びフェノチアジン(０.１ｇ)を５００ｍｌの丸底フラスコにいれた。反応液を９２℃で１４時間攪拌した。過剰量のアクリル酸を２５℃で吸引ポンプ機を用いてロータリーエバポレーターで取り除いた。得られた残渣量は５１.３ｇであった。ＣＥＡ(化合物６)をさらに精製することなく、実施例１０で用いた。
Figure 0005139301
実施例１０
３-クロロ-３-オキソプロピル・アクリレート(ＣＥＡ-Ｃｌ)の製造
実施例９から得たＣＥＡ(５１ｇ；約０.３５ｍｏｌ)及びジメチルホルムアミド(ＤＭＦ；０.２ｍｌ；０.２６ｍｍｏｌ)をＣＨ2Ｃｌ3(１００ｍｌ)に溶解した。ＣＥＡ溶液をゆっくり(２時間かけて)塩化オキサリルの攪拌溶液に加え(５３ｍｌ；０.６１ｍｏｌ)、ＤＭＦ(０.２ｍｌ；２.６ｍｍｏｌ)、アンスラキノン(０.５ｇ；２.４ｍｍｏｌ)、フェノチアジン(０.１ｇ、０.５ｍｍｏｌ)及びＣＨ2Ｃｌ3(７５ｍｌ)を、２００ｍｍ圧で氷浴の５００ｍｌの丸底フラスコに加えた。ドライアイスコンデンサーを用いて、ＣＨ2Ｃｌ3を反応フラスコ中に留めておいた。添加を完了した後に、反応液を室温で一晩攪拌した。反応溶液の重量は３６９ｇであった。ＣＥＡ-Ｃｌ(化合物７)反応溶液(１２４ｍｇ)のサンプルを、１,４-ジブロモベンゼン(ＤＢＢ,６.８５ｍｇ)で処理し、蒸発させ、そしてＣＤＣｌ3中に溶解した：1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ)δ７.３８(ｓ,４Ｈ；ＤＢＢ内部標準)、６.４５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７.４Ｈｚ)、６.１３(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７.４、１０.４Ｈｚ)、５.９０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１０.４Ｈｚ)、４.４７(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈｚ)、３.２８(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９)。当該スペクトルは、所望の産物と一致した。１.０モルのＣＥＡ-Ｃｌには、０.３９４ｍｏｌのＤＢＢが存在する。これは、６１％の収率が計算される。市販されるＣＥＡ(４２６ｇ；Aldrich)は、上に記載される方法と同様の方法で塩化オキサリルと反応される。残渣ＣＥＡ-Ｃｌ(４９０ｇ)を、油浴を用いて１４０℃、１８ｍｍＨｇで蒸留した。蒸留温度を９８℃にし、そして１５０ｇの蒸留産物を回収した。１２０℃の最大油浴温度で１８ｍｍＨｇで蒸留した。蒸留の温度範囲は、３０℃〜７０℃であり、１１ｇの物質を与えた。蒸留産物は、３-クロロ-３-オキソプロピル３-クロロプロパノエートであるようだ。第２蒸留物の残渣(１２５ｇ；理論上２６％)を実施例１０に用いた。
Figure 0005139301
実施例１１
３-アジド-３-オキソプロピル・アクリレート(ＣＥＡ-Ｎ３)の調製
実施例１０から得たＣＥＡ-Ｃｌ(１０９.２ｇ；０.６７１ｍｏｌ)をアセトンに溶解した。アジ化ナトリウム(５７.２ｇ；０.８０６ｍｏｌ)を水(１３５ｍｌ)に溶解し、そして冷却した。次にＣＥＡ-Ｃｌ溶液を、冷却アジド溶液に加え、氷浴で１.５時間激しく攪拌した。反応混合液を、各抽出あたり１５０ｍｌのＣＨＣｌ3で２回抽出した。４０ｍｍの直径×１２７ｍｍのシリカゲルカラムにＣＨＣｌ3溶液を通過させた。３-アジド-３-オキソプロピル・アクリレート(化合物８)溶液を、４℃で一晩乾燥分子シーブとゆっくり攪拌した。乾燥溶液を精製せずに実施例１２に用いた。
Figure 0005139301
実施例１２
２-イソシアナトエチルアクリレート(ＥＡ-ＮＣＯ)の製造
(実施例１１の)乾燥アジド溶液を還流ＣＨＣｌ3、７５ｍｌにゆっくり加えた。添加を終えた後に、還流を２時間続けた。ＥＡ-ＮＣＯ(化合物９)溶液(５９４.３ｇ)を湿気から保護した。ＥＡ-ＮＣＯ溶液のサンプル(２８３.４ｍｇ)をＤＢＢ(８.６ｍｇ)と混合し、そして蒸発させた。残渣をＣＤＣｌ3に溶解した： 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ)δ７.３８(ｓ,４Ｈ；ＤＢＢ内部標準)、６.５０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７.３Ｈｚ)、６.１９(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７.３,１０.５Ｈｚ)、５.９３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１０.５Ｈｚ)、４.３２(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈｚ)、３.５９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.３)。スペクトルは、所望のＥＡ-ＮＣＯと一致した。１.０ｍｏｌのＥＡ-ＮＣＯには、０.１６５ｍｏｌのＤＢＢが存在した。これは、１１０ｍｇＥＡＮＣＯ/ｇ溶液の計算濃度を与えた。ＥＡ-ＮＣＯ溶液を用いて実施例１３のマクロマーを製造した。
Figure 0005139301
実施例１３
マルトデキストリン-アクリレートモノマー(ＭＤ-Ａｃｒｙｌａｔｅ)の製造
マルトデキストリン(ＭＤ；Aldrich；９.６４ｇ；約３.２１Ｍｏｌ；ＤＥ(デキストロース相当量)：４.０〜７.０)をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)６０ｍｌに溶解した。マルトデキストリンのサイズを計算して、２０００Ｄａ〜４０００Ｄａの範囲にした。実施例１２のＥＡ-ＮＣＯ(２４.７３ｇ；１９.３ｍｍｏｌ)の溶液を蒸発させ、そして乾燥ＤＭＳＯ(７.５ｍｌ)に溶解した。２つのＤＭＳＯ溶液を混合し、そして一晩５５℃に熱した。ＤＭＳＯ溶液を透析チューブ(１０００ＭＷＣＯ、４５ｍｍフラット幅×５０ｃｍ長)に配置し、そして水に対して３日間透析した。マクロマー溶液をろ過し、そして凍結乾燥して７.９１ｇの白色固体を与えた。マクロマー(４９ｍｇ)及びＤＢＢ(４.８４ｍｇ)のサンプルを０.８ｍｌのＤＭＳＯ-ｄ6に溶解した：1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6, ４００ＭＨｚ)δ７.３８(ｓ,４Ｈ；内部標準、積算値２.７８１５)、６.５０,６.１９,及び５.９３(二重線、3H;ビニルプロトン積算値３.０６９６)。マクロマーの計算されたアクリレート充填量は、０.６１６μｍｏｌ/ｍｇポリマーであった。
実施例１４
マルトデキストリン-マレイミドマクロマー(ＭＤ-Ｍａｌ)の製造
実施例１３に類似する製法を用いて、ＭＤ-Ｍａｌマクロマーを製造した。実施例８から得たＭａｌ-Ｃ５-ＮＣＯ(０.４１２ｇ；１.９８ｍｍｏｌ)の溶液を蒸発させ、そして乾燥ＤＭＳＯ(２ｍｌ)に溶解した。ＭＤ(０.９９１ｇ；０.３３ｍｍｏｌ)をＤＭＳＯ(５ｍｌ)に溶解した。ＤＭＳＯ溶液を混合し、そして５５℃で１６時間攪拌した。透析及び凍結乾燥により、０.５６６ｇの産物を得た。マクロマー(４４ｍｇ)のサンプルとＤＢＢ(２.７４ｍｇ)を０.０８ｍｌのＤＭＳＯ-ｄ6に溶解した：1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ-ｄ6,４００ＭＨｚ)δ７.３８(ｓ,４Ｈ；内部標準積算値２.３８３２)、６.９(ｓ,２Ｈ；マレイミドプロトン積算値１.０００)。マクロマーの計算されたアクリレート充填量は、０.２２２μｍｏｌ/ｍｇポリマーであった。マトリックスを製造する能力についてマクロマーを試験した(実施例１７を参照のこと)。
実施例１５
ＭＴＡ-ＰＡＡｍを用いたマルトデキストリン-アクリレート生分解性マトリックスの形成
実施例１３に製造される２５０ｍｇのＭＤ-アクリレートを８ｍｌのアンバーバイアルに入れた。ＭＤ-アクリレートに３ｍｇのＭＴＡ-ＰＡＡｍ(凍結乾燥)、２μｌの２-ＮＶＰ、及び１ｍｌの１×リン酸緩衝生理食塩水(１×ＰＢＳ)を加え、ＭＤ-アクリレートを有する組成物を２５０ｍｇ/ｍｌで提供した。次に、当該試薬を３７℃でシェーカー上で１時間混合した。５０μｌの混合物をスライドガラス上に配置し、そして４００〜５００ｎｍフィルターを備えるＥＦＯＳ１００ＳＳ照射システムを用いて４０秒間照射した。照射後、ポリマーがエラストマー性質を有する半固体ゲルが形成することを発見した。
実施例１６
カンファーキノンを用いたＭＤ-アクリレート生分解性マトリックスの形成
実施例１３で製造された２５０ｍｇのＭＤ-アクリレートを８ｍｌのアンバーバイアルに入れた。ＭＤ-アクリレートに、１４ｍｇのカンファーキノン-１０-スルホン酸水和物(Toronto Research Chemicals, Inc.)、３μｌの２-ＮＶＰ、及び１ｍｌの蒸留水を加えた。次に試薬を１時間シェーカー上で３７度で混合した。５０μｌの量の混合物をスライドガラスに配置し、そしてＳｍａｒｔｌｉｔｅＩＱ(商標)ＬＥＤ硬化光(Dentsply Caulk)を用いて４０秒間照射した。照射後、ポリマーがエラストマー性質を有する半固体ゲルを形成することが発見された。
実施例１７
ＭＴＡ-ＰＡＡｍを用いたＭＤ-Ｍａｌ生分解性マトリックスの形成
実施例１４に調製される２５０ｍｇのＭＤ-Ｍａｌを８ｍｌのアンバーバイアルに配置した。ＭＤ-Ｍａｌに、３ｍｇのＭＴＡ-ＰＡＡｍ(凍結乾燥)、２μｌの２-ＮＶＰ、及び１ｍｌの１×リン酸緩衝生理食塩水(１×ＰＢＳ)を加えた。次に、試薬を３７℃シェーカー上で１時間混合した。５０μｌの量の混合物をスライドガラスに配置し、そして４００〜５００ｎｍフィルターを備えたＥＦＯＳ１００ＳＳ照射システムで４０秒間照射した。照射後、ポリマーがエラストマー性質を有する半固体ゲルを形成することが発見された。
実施例１８
ＭＤ-アクリレートでのＰＥＢＡＸ(商標)ロッドの被膜
米国特許第５,６３７,４６０号に記載される様に製造される１００ｍｇの光誘導性ポリ(ビニルピロリドン)(フォト-ＰＶＰ)、及び米国特許第５,４１４,０７５号(実施例１)に記載される様に製造され、そしてSurModics, Inc.(Eden Prairie, MN)からＰＲ０１として市販されているペンタエリスリトールの光開始物質テトラキス(４-ベンゾイルベンジルエーテル) [(テトラ-ＢＢＥ-ＰＥＴ)](５ｍｇ)を１０ｍｌイソプロピルアルコール(ＩＰＡ；Fisher)と１分間混合した。１ｍｌの量の混合物を１.８ｍｌのエッペンドルフチューブ(ＶＷＲ)に入れた。１.２ｃｍＰＥＢＡＸ(商標)ロッド(Medical Profiles, Inc)を、浸漬速度０.１ｃｍ/秒で１０秒間溶液に浸漬し、そして次に同じ速度で取り出した。ロッドを５分間風乾させた。ロッドを、Dymax Lightweld PC-2照射システム(Dymax Corp;光度６.５ｍW/ｃｍ2)の光源から３０ｃｍのところに配置し、１８０秒間照射し、そして取り出した。
実施例１３に記載される３００ｍｇのＭＤ-アクリレートを８ｍｌアンバーバイアルに配置した。ＭＤアクリレートに、米国特許第６,２７８,０１８号(実施例１)に記載されるように製造され、そしてSurModics Inc.(Eden Prairie, MN)からＤＢＤＳとして市販されている４,５-ビス(４-ベンゾイルフェニルメチレンオキシ)ベンゼン-１,３-ジスルホン酸(５ｍｇ)(ＤＢＤＳ)、１ｍｌの１×リン酸緩衝生理食塩水(１×ＰＢＳ)を加えた。次に当該試薬を３７℃でシェーカー上にて１時間混合した。１ｍｌの量の混合物を１.８ｍｌエッペンドルフチューブ(ＶＷＲ)に入れた。フォト-ＰＶＰ/テトラ-ＢＢＥ-ＰＥＴで被膜されたＰＥＢＡＸ(商標)ロッドを、０.３ｃｍ/ｓの浸漬速度で３０秒間混合物へと浸し、そして次に同じ速度で取り出した。すぐにロッドをＤｙｍａｘＬｉｇｈｔｗｅｌｄＰＣ-２照射システム(Dymax Crop.：光度６.５ｍＷ/ｃｍ2)の光源から３０ｃｍはなれたところに配置し、そして１８０秒照射して取り出した。
ＭＤ-アクリレート被膜ロッドを、走査電子顕微鏡(ＳＥＭ；ＬＥＯ Ｓｕｐｒａ３５ＶＰ)で試験した；ＭＤ-アクリレート被膜の厚さは、２.１μｍ〜２.５μｍであり、平均被膜の厚さは２.３μｍであった。
実施例１９
ＭＤ-アクリレートマトリックスから取り込まれ/放出される生物活性薬
実施例１３に記載される５００ｍｇのＭＤ-アクリレートを、８ｍｌのアンバーバイアルに配置した。ＭＤ-アクリレートに、３ｍｇのＭＴＡ-ＰＡＡｍ(凍結乾燥)、２μｌの２-ＮＶＰ、及び１ｍｌの１×リン酸緩衝生理食塩水(１×ＰＢＳ)を加えた。次に試薬を１時間シェーカー上で３７℃で混合した。この混合物に、５ｍｇの７０ｋＤ・ＦＩＴＣ-デキストラン又は５ｍｇ１０ｋＤのＦＩＴＣ-デキストラン(Ｓｉｇｍａ)を加え、そして３０秒間ボルテックスした。２００μｌの量の混合物をＴｅｆｌｏｎウェルプレート(８ｍｍ直径、４ｍｍの深さ)に入れ、そして４００〜５００ｎｍフィルターを備えるＥＦＯＳ１００ＳＳ照射システムで４０秒間照射した。形成されたマトリックスは緩く、そして実施例１７の形成されたＭＤ-アクリレートマトリックスとして架橋されていなかった。照射の後に、マトリックスは１２ウェルプレート(FALCON)に移され、そして０.６ｍｌのＰＢＳを含むウェル中に配置される。一日おきに、６日間、１５０μｌのＰＢＳを各ウェルから取り出し、そして９６ウェルプレートに配置した。残りの８５０μｌをサンプルから取り出し、そして１ｍｌの新たなＰＢＳと取り替えた。９６ウェルプレートを４９０の吸光で、分光高度計(Shimadzu)でＦＩＴＣ-デキストランについて分析した。結果は、検出可能な１０ｋｄ又は７０ｋＤのＦＩＴＣ-デキストランの少なくとも７０％が、２日後にマトリックスから放出されたことを示した。視覚観察により、６日後において、マトリックス内に定量できない量の１０ｋＤ又は７０ｋＤのＦＩＴＣ-デキストランが残っていたことが示された。
実施例２０
ＭＤ-アクリレートマトリックスの酵素分解
(実施例１８からの)ＭＤ-アクリレート被膜ＰＥＢＡＸロッドを、回転プレート上の２４μｇのα-アミラーゼ(Sigma；カタログ番号Ａ６８１４)を含む５ｍｌの１×リン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)中に７日間３７℃で配置した。７日後、ロッドをＰＢＳから取り除き、そして蒸留水で洗浄した。次にロッドを走査電子顕微鏡(ＬＥＯ Ｓｕｐｒａ３５ＶＰ)で試験した；試験の際に、ＭＤ-アクリレート被膜の残りは検出されなかった。対照として、ＭＤ-アクリレート被膜ＰＥＢＡＸを、α-アミラーゼを伴わない１×リン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)中に配置し、試験の際に、ＭＤ-アクリレート被膜は無傷であり、分解の跡を示さなかった。
実施例２１
ポリアルジトール-アクリレート合成
ポリアルジトール(ＰＡ；ＧＰＣ；９.６４ｇ；〜３.２１ｍｏｌ)をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)６０ｍｌに溶解した。ポリアルジトールのサイズは、２,０００Ｄａ〜４,０００Ｄａの範囲であると計算された。実施例１２からのＥＡ-ＮＣＯの溶液(２４.７３ｇ；１９.３ｍｍｏｌ)を蒸発させ、そして乾燥ＤＭＳＯ(７.５ｍｌ)中に溶解した。２個のＤＭＳＯ溶液を混合し、そして一晩５５℃に熱した。ＤＭＳＯ溶液を溶解チューブ(１０００ＭＷＣＯ、４５ｍｍフラット幅×５０ｃｍ長)に配置し、そして３日間水に対して透析した。ポリアルジトール・マクロマー溶液をろ過し、そして凍結乾燥して７.９１ｇの白色固体を与えた。マクロマー(４９ｍｇ)、及びＤＢＢ(４.８４ｍｇ)のサンプルを０.８ｍｌＤＭＳＯ-ｄ6中に溶解した：1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ-ｄ6,４００ＭＨｚ)δ７.３８(ｓ,４Ｈ；内部標準積算値２.７８１５)、６.５０、６.１９、及び５.９３(二重線,３Ｈ；ビニルプロトン積算値３.０６９６)。マクロマーの計算されたアクリレート充填量は、０.６１６μｍｏｌ/ｍｇポリマーであった。
実施例２２
マルトデキストリン-アクリレートフィラメント
実施例１３で製造される１１００ｍｇのＭＤ-アクリレートを８ｍｌのアンバーバイアルに配置した。ＭＤ-アクリレートに対し、１ｍｇの光開始物質である４,５-ビス(４-ベンゾイルフェニル-メチレンオキシ)ベンゼン-ｌ,３-ジスルホン酸(５ｍｇ)(ＤＢＤＳ)及び１ｍｌの１×リン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)を加えた。次にこれらの試薬を１時間３７℃でシェーカー上で混合した。１０μｌの量の混合物を、２３ゲージの針を用いて２２ｍｍ長の不透明シリコーンチューブ(P/N10-447-01;Helix Medical, Carpinteria, CA)に注入した。当該チューブをDymax Lightweld PC-２照射システム(Dymax Crop.；光度６.５ｍＷ/ｃｍ2)に、光源から１５ｃｍのところに配置し、２７０秒間照射し、そして次に取り除いた。照射後、後ろからペンシルをチューブ上で回転させることにより、シリコーンチューブからフィラメントを取り出した。フィラメントは硬く、このことはＭＤ-アクリレートの完全な重合を指し示す。過剰量の液体は観察されなかった。フィラメントは、鉗子で操作した。マルトデキストリンフィラメントを、２００ｍｇ/ｍｌの濃度を有するＭＤ-アクリレート溶液から作成した。これらは、物理的に硬く、そして１１００ｍｇ/ｍｌと同じである。
実施例２３
ポリアルジトールアクリレート・フィラメント
実施例２１に配置される１５００ｍｇのポリアルジトール・アクリレートを８ｍｌアンバーバイアル中に配置した。ポリアルジトール-アクリレートに、１ｍｇのＤＢＤＳ(凍結乾燥)１５ｍｇのウシ血清アルブミン及び２００μｌの１×リン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)を加えた。次に試薬を１時間３７℃でシェーカー上で混合した。１０μｌの量で混合物を、２３ゲージの針を用いて、２２ｍｍ長の不透明シリコーンチューブ(P/N 10-447-01; Helix Medical, Carpinteria, CA)に注入した。チューブをDymax Lightweld PC-2照射システム(Dymax Corp.; 光度６.５ｍＷ／ｃｍ2)に光源から１５ｃｍの距離に配置し、２７０秒間照射し、そして次に取り出した。照射後、フィラメントを、後ろからペンシルをチューブ上で回転させることによりシリコーンチューブから取り出した。フィラメントは硬く、これによりポリアルジトール・アクリレートの完全な重合が示唆された。過剰量の液体は観察されない。フィラメントは鉗子で操作した。
実施例２４
マルトデキストリンフィラメントのアミラーゼ分解
マルトデキストリン-アクリレートフィラメントを、２００ｍｇ/ｍｌ及び１１００ｍｇ/ｍｌの実施例２２で記載されるＭＤアクリレートを用いて合成し、そしてアミラーゼ溶液の分解を試験した。１ｍｌの１×ＰＢＳ(対照)、０.１２１μｇ/ｍｌのα-アミラーゼ(Sigma； カタログ番号A6814)を含む１×ＰＢＳ、又は２４μｇ/ｍｌのα-アミラーゼを含む１×ＰＢＳを含むマイクロ遠心チューブにフィラメントを配置した。次に当該チューブを、３７℃でインキュベーターに配置した。
０.１２１μｇ/ｍｌのα-アミラーゼ溶液を含むＰＢＳで２日の後に、２００ｍｇ/ｍｌのフィラメントは完全に分解し、そしてフィラメントの痕跡は観測できなかった。２００ｍｇ/ｍｌのフィラメントを含むＰＢＳ(対照)は、分解の兆候を示さなかった。
０.１２１μｇ/ｍｌでα-アミラーゼを含む１×ＰＢＳ中で３３日後、１１００ｍｇ/ｍｌのフィラメントは、その最初の硬さ(フィラメントの完全な硬化により示される)を失ったが、それでも完全に無傷であった。２４μｇのアミラーゼを含むＰＢＳ中の１１００ｍｇ/ｍｌのフィラメントが、４８時間後に完全に分解された。ＰＢＳ中の１１００ｍｇ/ｍｌのフィラメントは分解の兆候を示さなかった。
実施例２５
生物活性薬を有するマルトデキストリン-アクリレートフィラメントとその放出
実施例１３に調製された１１００ｍｇの量のＭＤ-アクリレートを、８ｍｌアンバーバイアルに入れた。ＭＤ-アクリレートに、１ｍｇのＤＢＤＳ(凍結乾燥品)、１５ｍｇウシ血清アルブミン(生物活性薬を示す)；及び１ｍｌの１×リン酸生理食塩水(１×ＰＢＳ)を加えた。次に試薬を１時間シェーカー上で３７℃で混合した。１０μｌの量の混合物を２３ゲージの針を用いて、２２ｍｍ長の不透明シリコーンチューブに加えた(Ｐ／Ｎ１０-４４７-０１；Helix Medical, Corpinteria, CA)に注射した。チューブをDymax Lightweld PC-2照射システム(Dymax Corp:光度６.５ｍＷ／ｃｍ2)に、光源から１５ｃｍの位置に配置し、２７０秒間照射し、そして次に取り出した。照射後に、後ろからチューブ上でペンシルを回転させることによりシリコーンチューブからフィラメントを取り出した。フィラメントは硬く、このことはＭＤ-アクリレートの完全な重合を示した。過剰量の液体は観察されなかった。
１ｍｌの１×ＰＢＳを含む１.７ｍｌのマイクロ遠心チューブにフィラメントを配置した。１日おきに６日間、１５０μｌのＰＢＳを各ウェルから取り出し、そして次なる分析のために９６ウェルプレートに配置した。残りの８５０マイクロｌをサンプルから取り出し、そしてチューブに１ｍｌの１×ＰＢＳを加えた。６日後、０.１２１μｇ／ｍｌのα-アミラーゼを含む１×ＰＢＳを含む１.７ｍｌのマイクロ遠心チューブにフィラメントを配置した。一日おきに３５日間、１５０μｌのＰＢＳを各ウェルから取り出し、そして次なる分析のために９６ウェルプレートに配置した。残りの８５０μｌをサンプルから取り出し、そしてチューブに１ｍｌの新たな０.１２１μｇ／ｍｌのα-アミラーゼを含む１×ＰＢＳを加えた。９６ウェルプレートをQuanitproアッセイキット(Sigma)を用いてＢＳＡを分析した。最初の６日で、ＢＳＡの最初の増加が見られ、続いてかなりゆっくりした放出が見られた。ＰＢＳ＋アミラーゼの添加後に、ＢＳＡ放出の速度は、有意に増加し、そして次の３５日間の間比較的一定であった。結果を表２及び図１に示した。
Figure 0005139301
実施例２６
生物活性薬を有するポリアルジトール-アクリレート及びその放出
実施例２１に製造される１５００ｍｇの量のポリアルジトールアクリレートを、８ｍｌアンバーバイアルに入れた。ＰＡ-アクリレートに、１ｍｇのＤＢＤＳ(凍結乾燥品)、１５ｍｇのウシ血清アルブミン、及び１ｍｌの１×リン酸緩衝生理食塩水(１×ＰＢＳ)を加えた。次に試薬を１時間シェーカー上で３７℃で混合した。１０μｌの量の混合物を、２３ゲージの針を用いて２２ｍｍ長の不透明シリコーンチューブ(P/N 10-447-01; Helix Medical, Carpinteria, CA)に注入した。チューブをDymax Lightweld PC-2照射システム(Dymax Corp.; 光度６.５ｍＷ／ｃｍ2)に光源から１５ｃｍの距離に配置し、２７０秒間照射し、そして次に取り出した。照射後、フィラメントを、後ろからペンシルをチューブ上で回転させることによりシリコーンチューブから取り出した。フィラメントは硬く、これによりポリアルジトール・アクリレートの完全な重合が示唆された。過剰量の液体は観察されなかった。フィラメントは鉗子で操作した。
０.１２１μｇ／ｍｌのα-アミラーゼを含む１ｍｌＰＢＳを含む１.７ｍｌのマイクロ遠心チューブにフィラメントを配置した。一日おきに１５日間、１５０μｌのＰＢＳを各ウェルから取り出し、そして次なる分析のために９６ウェルプレートに配置した。残りの８５０μｌをサンプルから取り出し、そしてチューブに１ｍｌの新たな０.１２１μｇ／ｍｌを含む１×ＰＢＳを加えた。９６ウェルプレートをQuanitproアッセイキット(Sigma)を用いてＢＳＡについて分析した。
実施例２７
生物活性薬を有するマルトデキストリン-アクリレートフィラメント及びその放出
実施例２５に記載される１１００ｍｇ／ｍｌ溶液を用いて、抗ホースラディッシュペルオキシダーゼ抗体(P７８９９；Sigma)を用いて、マルトデキストリン・フィラメントを合成した。フィラメントは、８００μｇの抗ホースラディッシュペルオキシダーゼ抗体を含んだ。α-アミラーゼを０.１２１μｇ／ｍｌを含む１ｍｌの１×ＰＢＳを含む１.７ｍｌのマイクロ遠心管にフィラメントを配置した。一日おきに、５日間、１００μｌのＰＢＳをサンプルから取り出し、９６ウェルプレートに配置し、そして６０分間３７℃でインキュベートした。残りの８５0μｌをサンプルから取り出し、そして０.１２１μｇ／ｍｌのα-アミラーゼを含む１ｍｌの新たなＰＢＳと取り替えた。１時間後、プレートを１ｍｌのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ(Ｓｉｇｍａ)で洗浄した。１５０μｌのＳｔａｂｉｌＣｏａｔ(商標)免疫アッセイ安定剤(ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ Ｅｄｅｎ Ｐｒａｉｒｉｅ, ＭＮ)をウェルに加え、そして室温で３０分間インキュベートした。３０分後、９６ウェルプレートを３回ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで洗浄した。０.５ｍｇ／ｍｌのホースラディシュペルオキシダーゼ(Ｓｉｇｍａ)を含む１×ＰＢＳ溶液(１００μＬ)をウェルに加えて、６０分間インキュベートした。６０分後、９６ウェルプレートを６回ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで洗浄した。発色アッセイを次に行なった。１５分後、５６０ｎｍの吸光度で、分光計(Ｔｅｃａｎ)で９６ウェルプレートをＨＲＰコンジュゲートについて分析した。検出可能な抗体を各時点で見つけた。
実施例２８
生物活性薬の取り込み及びＭＤ-アクリレート/フォト-ＰＶＰ-被膜ＰＥＢＡＸロッドからの放出
１００ｍｇのフォト-ＰＶＰと５ｍｇの光開始物質であるテトラ-ＢＢＥ-ＰＥＴを１０ｍｌのイソプロピルアルコール(ＩＰＡ；Fisher)と１分間混合した。１ｍｌの量の混合物を１.７ｍｌのエッペンドルフチューブ(ＶＷＲ)に入れた。１.２ｃｍのＰＥＢＡＸ(商標)ロッド(Medical Profiles, Inc)を溶液に１０秒間、０.７５ｃｍ/秒の浸漬速度で浸し、そして次に同じ速度で取り出した。ロッドを１０分間風乾した。ロッドをDymax Lightweld PC-２照射システム(Dymax Crop.;光度６.５ｍW/ｃｍ2)に、光源から３０ｃｍの位置に配置し、１８０秒間照射し、そして次に取り出した。
実施例１３で調製された１０００ｍｇのＭＤ-アクリレートを８ｍｌのアンバーバイアルに入れた。ＭＤ-アクリレートに５ｍｇのＤＢＤＳ、１ｍｌの１×リン酸緩衝生理食塩水(１×ＰＢＳ)、及び１００ｍｇのＢＳＡを加えた。当該試薬を３７℃にてシェーカー上で１時間混合した。１ｍｌの量の混合物を１.８ｍｌのエッペンドルフチューブ(ＶＷＲ)に入れた。フォト-ＰＶＰ/テトラ-ＢＢＥ-ＰＥＴで被膜されたＰＥＢＡＸ(商標)ロッドを混合液に３０秒間、０.３ｃｍ/秒の浸漬速度で浸し、そして次に同じ速度で取り出した。ロッドを直ぐにDymax Lightweld PC-２照射システム(Dymax Crop.;光度６.５ｍW/ｃｍ2)に、光源から３０ｃｍの位置に配置し、１８０秒間照射し、そして次に取り出した。
α-アミラーゼ(０.１２１μg/ｍｌ)を含む１ｍｌの１×PBSを含んだ１.７ｍｌのマイクロ遠心チューブに入れた。９日間おいて、１５０μｌのＰＢＳを各ウェルから取り出し、そして９６ウェルプレートに配置した。残りの８５０μlをサンプルから取り出し、そしてα-アミラーゼを０.１２１μｇ/ｍｌを含む新たな１ｍｌの１×PBSと取り替えた。Ｑｕａｎｔｉｐｒｏアッセイキット(Sigma)を用いて９６ウェルプレートをBSA放出について分析した。ＢＳＡを各時間点で検出した。結果を表３及び図２に示す。
Figure 0005139301
実施例２９
ＭＤ-アクリレート被膜の分解
ＭＤ-アクリレート被膜ＰＥＢＡＸロッド(実施例２８に製造される通りである)を、α-アミラーゼ(２４μｇ/ｍｌ)を含有する５ｍｌの１×リン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)にいれ、７日間、３７℃で回転させた。７日後、ＰＢＳからロッドを回収し、そして蒸留水で洗浄した。次にロッドを走査電子顕微鏡(ＬＥＯ Ｓｕｐｒａ３５ ＶＰ)で試験し；試験の際に、ＭＤアクリレート被膜の痕跡は検出されなかった。
実施例３０
硝子体液でのＭＤ-アクリレートフィラメントの分解
ブタの眼の前眼部(角膜、眼房水、レンズ)の円周解剖を行い、そしてガラス体を眼球から２０ｍｌのアンバーバイアルへと搾り出して入れた。全部で約１０ｍｌを４個の眼球から回収した。実施例２１で形成された２００ｍｇ/ｍｌと１１００ｍｇ/ｍｌのマルトデキストリン・フィラメントを２ｍｌのガラス体液にいれ、そして３７℃で回転プレート上に配置した。２４時間後に、２００ｍｇ/ｍｌのフィラメントは完全に溶解した。１１００ｍｇ/ｍｌのフィラメントは、ガラス体中で３０日後に完全に分解した。
実施例３１
ＲＥＤＯＸ化学を用いたマルトデキストリンアクリレート生分解性マトリックスの形成
２の溶液を調製した。溶液＃１を以下のように調製した：実施例１３で調製された２５０ｍｇのＭＤ-アクリレートを、８ｍｌのバイアルに入れた。ＭＤ-アクリレートに、１５ｍｇのグルコン酸第一鉄(Ｓｉｇｍａ)、３０ｍｇのアスコルビン酸(Sigma)、６７μｌのＡＭＰＳ(Lubriozol)及び１０００μｌの脱イオン水を加えた。溶液＃２を以下のように調製した：実施例１３に製造される２５０ｍｇのＭＤ-アクリレートを８ｍｌの第二バイアルに入れた。このＭＤ-アクリレートに、３０μｌのＡＭＰＳを加え、８０μｌの過酸化水素(Sigma)及び８９０μｌの０.１M酢酸緩衝液(ｐＨ５.５)を加えた。
５０μｌの溶液＃１をスライドガラスに加えた。５０μｌの溶液＃２を溶液＃１に加え、すこしボルテックスをかけた。２秒間の混合の後に、混合物は重合し、そしてエラストマー性質を有する半固体ゲルを形成した。
実施例３２
ＲＥＤＯＸ化学を用いたマルトデキストリン-アクリレート生分解性マトリックスの形成
実施例３１と同様に、２個の溶液を調製したが、この実施例の溶液＃１では、異なる濃度のグルコン酸第一鉄(Sigma)及びアスコルビン酸を用いた。溶液＃１を以下のように調製した：(実施例１３で製造された)２５０ｍｇのＭＤ-アクリレートを、８ｍｌのバイアルに入れた。当該ＭＤアクリレートに５ｍｇのグルコン酸第一鉄(Sigma)、４０ｍｇのアスコルビン酸(Sigma)、６７μｌのAMPS(Lubrizol)及び１０００μｌの脱イオン水を加えた。溶液＃２を以下のように調製した：実施例７で調製された２５０ｍｇのＭＤ-アクリレートを８ｍｌの第２バイアルへと入れた。当該ＭＤ-アクリレートに３０μｌのＡＭＰＳ、８０μｌの過酸化水素(Sigma)及び８９０μｌの０.１M酢酸緩衝液(ｐＨ５.５)を加えた。
５０μｌの溶液＃１をスライドガラスに加えた。５０μｌの溶液＃２を溶液＃１に加え、すこしボルテックスにかけた。８秒間混合した後に、混合物は重合し、そしてエラストマー性質を有する半固体を形成した。
実施例３３
ＲＥＤＯＸ化学を用いたマルトデキストリン-アクリレート生分解性マトリックスの形成
２個の溶液を調製した。溶液＃１を以下のように製造した：(実施例１３で調製された)２５０ｍｇのＭＤ-アクリレートを８ｍｌのバイアルに入れた。当該ＭＤ-アクリレートに１５ｍｇのアスコルビン酸鉄(ＩＩ)(Sigma)、３０ｍｇのアスコルビン酸(Sigma)、６７μｌのAMPS(Lubrizol)及び１０００μｌの脱イオン水を加えた。溶液＃２を以下のように製造した：実施例７に製造される２５０ｍｇのＭＤ-アクリレートを８ｍｌの第二バイアルに入れた。当該ＭＤ-アクリレートに、３０μｌのＡＭＰＳ、８０μｌの過酸化水素(Sigma)及び８９０μｌの０.１Ｍ酢酸緩衝液(ｐＨ５.５)を加えた。
５０μｌの溶液＃１をスライドガラスに加えた。５０μｌの溶液＃２を溶液＃１に加え、少しボルテックスにかけた。２秒間混合後に、混合物は重合し、そしてエラストマー性質を有する半固体ゲルを形成した。
実施例３４
ＲＥＤＯＸ化学を用いたポリアルジトール-アクリレート生分解性マトリックスの形成
２の溶液を調製した。溶液＃１を以下のように製造した：実施例２１で製造される１０００ｍｇのポリアルジトール・アクリレートを８ｍｌバイアルに入れた。ポリアルジトール・アクリレートに、１５ｍｇの硫酸鉄７水和物(Ｓｉｇｍａ)、３０ｍｇのアスコルビン酸(Ｓｉｇｍａ)、６７μｌのＡＭＰＳ(Ｌｕｂｒｉｚｏｌ)及び１０００μｌの脱イオン水を加えた。溶液＃２を以下のように製造した：実施例で製造される１０００ｍｇのポリアルジトール-アクリレートを８ｍｌの第二バイアルにいれた。このポリアルジトール・アクリレートに、３０μｌのＡＭＰＳ、８０μｌの過酸化水素(Ｓｉｇｍａ)及び８９０μｌの０.１Ｍ酢酸緩衝液(ｐＨ５.５)を加えた。
５０μｌの溶液＃１をスライドガラスに加えた。５０μｌの溶液＃２を溶液＃１に加え、少しボルテックスにかけた。２秒間混合後に、混合物は重合し、そしてエラストマー性質を有する半固体ゲルを形成した。
実施例３５
ＲＥＤＯＸを用いた、ＭＤ-アクリレートでのＰＥＢＡＸ(商標)ロッドの被膜
フォトＰＶＰ(１００ｍｇ)及び光開始物質であるテトラ-ＢＢＥ-ＰＥＴ(５ｍｇ)を１０ｍｌのイソプロピルアルコール(ＩＰＡ；Ｆｉｓｈｅｒ)と１時間混合した。１ｍｌの量の混合物を１.８ｍｌのエッペンドルフチューブ(ＶＷＲ)に入れた。１.２ｃｍのＰＥＢＡＸ(商標)ロッド(Medical Profiles, Inc)を溶液に１０秒間、０.１ｃｍ/秒の浸漬速度で浸漬し、そして同じ速度で取り出した。ロッドを５分間風乾させた。ロッドを、Dymax Lightweld PC-2照射システム(Dymax Corp;光度６.５ｍW/ｃｍ2)の光源から３０ｃｍのところに配置し、１８０秒間照射し、そして取り出した。
２個の溶液を調製した。溶液＃１を以下のように調製した：(実施例１３で調製された)２５０ｍｇのＭＤ-アクリレートを、８ｍｌのバイアルに入れた。ＭＤ-アクリレートに、１５ｍｇのアスコルビン酸鉄(II)(Ｓｉｇｍａ)、３０ｍｇのアスコルビン酸(Sigma)、６７μｌのＡＭＰＳ(Lubriozol)及び１０００μｌの脱イオン水を加えた。溶液＃２を以下のように調製した：２５０ｍｇのＭＤ-アクリレートを８ｍｌの第二バイアルに入れた。このＭＤ-アクリレートに、３０μｌのＡＭＰＳを加え、８０μｌの過酸化水素(Sigma)及び８９０μｌの０.１M酢酸緩衝液(ｐＨ５.５)を加えた。
１ｍｌの量の溶液＃１を１.８ｍｌのエッペンドルフチューブ(VWR)に入れた。フォト-ＰＶＰ/テトラＢＢＥ-ＰＥＴ被膜ＰＥＢＡＸ(商標)ロッドを混合物に３０秒間、０.５ｃｍの浸漬速度で浸漬し、次に同じ速度で取り除いた。ＰＥＢＡＸロッドを１０分間風乾させた。１ｍｌの量の溶液＃２を１.８ｍｌの第二エッペンドルフチューブ(ＶＷＲ)に入れた。フォト-ＰＶＰ/テトラ-ＢＢＥ-ＰＥＴ及び溶液＃１で被膜されたＰＥＢＡＸ(商標)ロッドを、混合物中に３０秒間、０.５ｃｍ/ｓの浸漬速度で浸漬し、そして同じ速度で取り出した。
ＭＤ-アクリレート被膜されたロッドを走査電子顕微鏡(ＳＥＭ；ＬＥＯ Ｓｕｐｒａ３５ＶＰ)で試験した；ＭＤ-アクリレート被膜の厚さは、１５〜２０μｍの範囲であり、１６.８μｍの平均の厚さであった。
実施例３６
ＭＤ-アクリレートマトリックスへの生物活性薬の取り込み
２の溶液を調製した。溶液＃１を以下のように調製した：(実施例１３で調製された)２５０ｍｇのＭＤ-アクリレートを、８ｍｌのバイアルに入れた。当該ＭＤ-アクリレートに、１５ｍｇの酢酸鉄(ＩＩ)(Ｓｉｇｍａ)、３０ｍｇのアスコルビン酸(Sigma)、６７μｌのＡＭＰＳ(Lubriozol)、７５ｍｇのウシ血清アルブミン(ＢＳＡ；生物活性薬を示す)及び１０００μｌの脱イオン水を加えた。溶液＃１を以下のように調製した：２５０ｍｇのＭＤ-アクリレートを８ｍｌの第二バイアルに入れた。このＭＤ-アクリレートに、３０μｌのＡＭＰＳ、８０μｌの過酸化水素(Sigma)、７５ｍｇのＢＳＡ及び８９０μｌの酢酸緩衝液(ｐＨ５.５)を加えた。
５０μｌの溶液＃１をスライドガラスに加えた。５０μｌの溶液＃２を溶液＃１に加え、すこしボルテックスをかけた。２秒間の混合の後に、混合物は重合し、そしてエラストマー性質を有する半固体ゲルを形成した。
実施例３７
ＲＥＤＯＸにより形成されるＭＤ-アクリレートの酵素分解
実施例３１に記載される濃度で試薬を用いてマルトデキストリン-アクリレートフィラメントを製造した。これらのフィラメントを１ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)又はα-アミラーゼ(０.１２１μｇ/ｍｌ)を含む１×ＰＢＳを含むマイクロ遠心管に入れられた。次にチューブをインキュベーターで３７℃に配置した。
α-アミラーゼ(０.１２１μｇ/ｍｌ)を含有する１×ＰＢＳ中で４日間の後に、２５０ｍｇ/ｍｌのフィラメントを完全に切断し、マトリックスの痕跡を残さなかった。ＰＢＳ中のマトリックスは分解を示さなかった。
実施例３８
ＦＡＢ断片の取り込み及びＭＤ-アクリレートフィラメントからの放出
実施例１３に製造される６００ｍｇのＭＤ-アクリレートを８ｍｌのアンバーバイアルに入れた。ＭＤ-アクリレートに、ＤＢＤＳ(凍結乾燥)、１０ｍｇ(ラビット抗ヤギ断片抗体(カタログ番号３００-００７-００３；Jackson Immunological Research, West Grove, PA)及び１ｍｌの１×リン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)を加えた。次に当該試薬を１時間シェーカー上で３７℃で混合した。１０μｌの量の混合物を、２２ｍｍ長の不透明シリコーンチューブ(Ｐ/Ｎ １０-４４７-０１；Helix Medical, Carpinteria, CA)にピペットで入れた。チューブをDymax Lightweld PC-２照射システム(Dymax Corp.;光度６.５ｍＷ/ｃｍ2)の光源から１５ｃｍのところに配置し、２７０秒間照射して、取り出した。照射後に、後ろからペンシルをチューブ上で回転させることにより、シリコーンチューブからフィラメントを取り出した。フィラメントは硬く、そして完全に架橋しており、過剰量の液体はなかった。
αアミラーゼ(０.１２１μｇ/ｍｌ(溶出溶液))を含む０.５ｍｌの１×ＰＢＳを含む１.７ｍｌのマイクロ遠心チューブにフィラメントを配置した。１７日間の所定の間隔で、２００μｌの溶出溶液を各チューブから取り出し、そして１００μｌを２個の９６ウェルプレートに加えた。残りの３００μｌをサンプルから取り出し、そしてα-アミラーゼ(０.１２１μｇ/ｍｌ)を含む０.５ｍｌの新たな１×ＰＢＳチューブと取り替えた。９６ウェルプレートを、酵素結合免疫吸着アッセイ(ＥＬＩＳＡ)を用いて合計のＦＡＢ分子の放出及びＦＡＢ活性について分析した。簡潔に記載すると、１００μｌの溶出溶液を３７℃で１時間インキュベートし、次に２ｍｌＰＢＳ/Ｔｗｅｅｎ２０(Ｓｉｇｍａ)で３回洗浄した。ウェルを１００μｌＳｔａｂｉｌＣｏａｔ(商標)で１時間室温にてブロッキングし、そして次に２ｍｌのＰＢＳ/Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。分子活性について１００μｌの０.１μｇ/ｍｌ(ＰＢＳ/Ｔｗｅｅｎ)ＨＲＰ標識ヤギＩｇＧ(Jackson Immunological；カタログ番号005-030-003)、又は０.０８μｇ/ｍｌ(PBS/Tween)HRP-標識ヤギ抗ラビットＩｇＧ(Jackson Immunological;カタログ番号111-305-003)を３７℃で１時間インキュベートした。ウェルを２ｍｌのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０で６回洗浄した。１００μｌのＴＭＢマイクロウェルペルオキシダーゼ基質システム(ＫＰＬ、カタログ番号50-76-00；Gaithersburg, ＭＤ)を各ウェルに加えた。１５分後、６５０ｎｍの吸光度で分光計(Ｔｅｃａｎ)でＨＲＰコンジュゲートについて９６ウェルプレートを分析した。検出可能な抗体が各時点で見られた。結果を表４及び図３に示す。
Figure 0005139301
実施例３９
ラビットの抗体取り込み及びＭＤ-アクリレート(Ｒｅｄｏｘ重合)で被膜されたステンレス鋼ロッドからの放出
イソプロピルアルコール(ＩＰＡ)を含ませたα１０クリーンワイプ(TexWipe;Kernersville, NC)で拭くことにより、３１６Ｖ又は３０４Ｖステンレス鋼のロッド(０.０３５''の直径；Small Parts, Inc.)をきれいにし、そして、10分間の熱水中で１０％VALTRON SP2200界面活性剤(Valtech Corp.)の溶液中で当該ロッドをソニケーションした。当該ロッドを次に３回脱イオン水で洗浄し、続いて熱水中で１分間ソニケーションした。当該洗浄及びソニケーションステップを繰り返した。
０.５％の１,４-ビス(トリメトキシシリルエチル)ベンゼン(B2495.6、ＵＣＴ、Bristol, Pa.)溶液を含む８９.５％のIPA及び１０％の脱イオン水を調製し(米国特許第6,706,408B2号の実施例１を参照のこと)、そして洗浄されたロッドを、脱イオン水から出した２分のうちにシラン溶液に浸漬した。ロッドを３分間シラン溶液に入れ、そして１.０ｃｍ/ｓの速度で引き出した。これらを室温で２分間風乾し、次に１１０℃で５分間配置した。
フォト-ＰＶＰ(１５ｍｇ/ｍｌ)、ＤＢＤＳ(１ｍｇ/ｍｌ)、テトラ-ＢＢＥ-ＰＥＴ０.０７５(ｍｇ/ｍｌ)及びＰＶＰ-Ｋ９０(２０ｍｇ/ｍｌ；ＢＡＳＦ)の溶液を６０％ＩＰＡ/４０％水中に調製した(米国特許第6,706,408号Ｂ２の実施例１を参照のこと)。シラン処理されたロッドを以下のパラメータを用いて上記溶液中に浸漬して被膜させた。
速度＝２.０ｃｍ/ｓ；浸漬時間＝６０秒；取り出し速度＝０.１ｃｍ/ｓ。被膜ロッドを室温で５分間風乾し、そしてＤｙｍａｘ ＬａｍｐＵＶ光チャンバー中で回転させながら３分間照射した。浸漬方法を次に浸漬時間を１２０秒にして繰り返した(他の浸漬パラメーターは同じである)。
２の溶液を調製した。第一溶液(＃１)を、(実施例１３で製造される)６００ｍｇのＭＤ-アクリレートを８ｍｌバイアルに入れ、次に９ｍｇのアスコルビン酸鉄(ＩＩ)(Ｓｉｇｍａ)、３０ｍｇのアスコルビン酸(Ｓｉｇｍａ)、６７μｌのＡＭＰＳ(Ｌｕｂｒｉｚｏｌ)、１６ｍｇのラビット抗-ＨＲＰ抗体(Sigma；カタログ番号P７８９９)、及び１０００μｌの脱イオン水を加えることにより調製した。６００ｍｇのＭＤ-アクリレートを８ｍｌのバイアルにいれ、そして次に３０μｌのＡＭＰＳ、１６ｍｇのラビット抗-ＨＲＰ抗体(Ｓｉｇｍａ；カタログ番号Ｐ７８９９)、８０μｌの過酸化水素(Ｓｉｇｍａ)及び８９０μｌの０.１Ｍ酢酸緩衝液(ｐＨ５.５)を加えることにより、第二溶液(＃２)を製造した。
１ｍｌの量の溶液＃１を１.８ｍｌのエッペンドルフチューブ(ＶＷＲ)に配置した。(ＰＶ０１/Ｋ９０/ＤＢＤＳ/テトラ-ＢＢＥ-ＰＥＴ)-被膜ステンレス鋼ロッド(２０ｎｍ長)を、０.７５ｃｍ/ｓの浸漬速度で２０秒間混合物に浸漬し、そして同じ速度で取り出した。ロッドを１０分間風乾した。１ｍｌの量の溶液＃２を１.８ｍｌの第二エッペンドルフチューブ(ＶＷＲ)に入れた。(ＰＶ０１/Ｋ９０/ＤＢＤＳ/テトラ-ＢＢＥ-ＰＥＴ)被膜及び溶液＃１被膜ロッドを溶液＃２に２０秒間、０.７５ｃｍ/ｓの浸漬速度で浸漬し、次に同じ速度で取り出した。溶液＃２との接触は、レドックス反応を開始させ、そしてＰＶ０１/Ｋ９０/ＤＢＤＳ/テトラ-ＢＢＥ-ＰＥＴ被膜相の形成が引き起こされ；ＭＤアクリレート被膜は、１０秒以内に硬化した。
被膜ロッドを光学インフェロメーター顕微鏡(Ｖｅｅｃｏ)下で試験し、これはＭＤ-アクリレート被膜層が７０μｍの厚さを有したことを明らかにした。
ＭＤ-アクリレート被膜ロッドを０.１２１μｇ/ｍｌのα-アミラーゼを含有する０.５ｍｌの１×ＰＢＳ(溶出溶液)を伴う０.６ｍｌマイクロ遠心チューブに入れて、被膜からの生物活性薬(抗体)の放出を評価した。
１９日間の所定の間隔で、２００μｌの溶出溶液をチューブから取り出し、２つの１００μｌの分量に分け、そして２個の９６ウェルプレートに入れた。残りの３００μｌをμ遠心チューブから取り出し、そして０.５ｍｌの新たな溶出溶液(１×ＰＢＳ含有α-アミラーゼ(０.１２１μｇ/ｍｌ))を、ＭＤ-アクリレート被膜ロッドを含むマイクロ遠心管に加えた。
９６ウェルプレート中の溶出サンプルを合計ラビット抗体分子の放出及び活性について、酵素結合免疫吸着アッセイ(ＥＬＩＳＡ)を用いて分析した。簡潔に記載すると、１００μｌの溶出溶液を３７℃で１時間インキュベートし、そして２ｍｌのＰＢＳ/Ｔｗｅｅｎ２０(Ｓｉｇｍａ)で３回洗浄した。ウェルを１００μｌのＳｔａｂｉｌＣｏat(商標)(SurmModics, Eden Prairie, MN)で１時間室温でブロッキングし、そして２ｍｌのＰＢＳ/Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。分子活性について、１００μｌの０.１μｇ/ｍｌのＨＲＰ(ＰＢＳ/Ｔｗｅｅｎ中)(Sigma；カタログ番号P8375)、又は０.０８μｇ/ｍｌのＨＲＰ標識ヤギ抗ラビットＩｇＧ(ＰＢＳ/Ｔｗｅｅｎ中)(Jackson Immunological；カタログ番号111-305-003)を１時間３７℃でインキュベートした。ウェルを２ｍｌのＰＢＳ/Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄した。１００μｌのＴＭＢマイクロウェルペルオキシダーゼ基質システム(KPL、カタログ番号＃50-76-00；Gaithersburg, MD)を各ウェルに加えた。１５分後、９６ウェルプレートを、６５０ｎｍの吸光度で分光計(Tecan)でHRPコンジュゲートついて分析した。検出可能な抗体は、各時点に見られた。結果を表5及び図４に示す。
Figure 0005139301
実施例４０
ラビット抗体取り込み及びMD-アクリレート(光開始重合)被膜されたステンレスロッドからの放出
イソプロピルアルコール(ＩＰＡ)を含ませたα１０クリーンワイプ(TexWipe)で拭くことにより、３１６Ｖ又は３０４Ｖステンレス鋼のロッド(０.０３５''の直径；Small Parts, Inc.、Miamil Lakes, FL)をきれいにし、そして、１０分間熱水中で１０％ＶＡＬＴＲＯＮ ＳＰ２２００界面活性剤(Valtech Corp.)の溶液中で当該ロッドをソニケーションした。当該ロッドを次に３回脱イオン水で洗浄し、続いて熱水中で１分間ソニケーションした。当該洗浄及びソニケーションステップを繰り返した。
脱イオン水洗浄から２分以内に(実施例３９に記載される)０.５％の１,４-ビス(トリメトキシシリルエチル)ベンゼン溶液に洗浄されたロッドを浸漬した。当該ロッドを３分間シラン溶液に入れ、そして１.０ｃｍ/ｓの速度で引き出した。当該ロッドを室温で２分間風乾し、次に１１０℃に５分間置いた。
ＰＶ０１(１５ｍｇ/ｍｌ)、ＤＢＤＳ(１ｍｇ/ｍｌ)、テトラ-ＢＢＥ-ＰＥＴ(０.０７５ｍｇ/ｍｌ)及びＫ９０(２０ｍｇ/ｍｌ；ＢＡＳＦ)の溶液を６０％ＩＰＡ/４０％水中に調製した。シラン処理されたロッドを以下のパラメータを用いて上記溶液中に浸漬して被膜させた。
浸漬速度＝２.０ｃｍ/ｓ；浸漬時間＝６０秒；取り出し速度＝０.１ｃｍ/ｓ。被膜ロッドを室温で５分間風乾し、そしてＤｙｍａｘ ＬａｍｐＵＶ光チャンバー中で回転させながら３分間照射した。浸漬方法を次に浸漬時間を１２０秒にして繰り返した(他の浸漬パラメーターは同じである)。
実施例１３で製造される６００ｍｇのＭＤ-アクリレートを８ｍｌのアンバーバイアルに入れた。当該ＭＤ-アクリレートに、５ｍｇのＤＢＤＳ(凍結乾燥品)、１６ｍｇのラビット抗-ＨＲＰ抗体(Sigma；カタログ番号P７８９９)、及び１ｍｌの１×生理食塩水(ＰＢＳ)を加えた。次に試薬をシェーカーで１時間３７℃で混合した。１ｍｌの量のＭＤ-アクリレートを１.８ｍｌエッペンドルフチューブ(ＶＷＲ)に入れた。(ＰＶ０１/Ｋ９０/ＤＢＤＳ/テトラ-ＢＢＥ-ＰＥＴ)-被膜ステンレス鋼ロッド(２０ｎｍ長)を、０.７５ｃｍ/ｓの浸漬速度で２０秒間混合物に浸漬し、そして同じ速度で取り出した。次にロッドを直ぐにＤｙｍａｘ ランプＵＶ光チャンバーで回転させながら３分間照射した。ロッドを５分間風乾し、そして浸漬及び照射手順を１回以上繰り返した。
ＭＤ-アクリレート被膜ロッドを、光学インフェロメーター顕微鏡(Optical Inferometer Microscope)(Veeco)で試験し；ＭＤアクリレート被膜層は、２０μｍの被膜の厚さを有した。
ＭＤ-アクリレート被膜ロッドを、αアミラーゼ(０.１２１μｇ/ｍｌ(溶出溶液))を含む０.５ｍｌの１×ＰＢＳを含む０.６ｍｌのマイクロチューブに配置して、被膜の分解及び当該被膜からの生物活性薬(抗体)の放出を評価した。２５日間の所定の間隔で、２００μｌの溶出溶液を各チューブから取り出し、２個の１００μＬの分量に分け、そして９６ウェルプレートに加えた。残りの３００μｌをマイクロ遠心管から取り出し、そして０.５ｍｌの新たな溶出溶液(１×ＰＢＳ含有α-アミラーゼ(０.１２１μｇ/ｍｌ)を、ＭＤ-アクリレート被膜ロッドを有するマイクロ遠心管に加えた。
酵素結合免疫吸着アッセイ(ＥＬＩＳＡ)を用いて、９６ウェルプレートを合計ラビット抗体分子の放出及び活性について分析した。簡潔に記載すると、１００μｌの溶出溶液をウェルに加え、そして３７℃で１時間インキュベートし、そして２ｍｌのＰＢＳ/Ｔｗｅｅｎ２０(Sigma)で３回洗浄した。当該ウェルを１時間室温で１００μｌのStabilCoat(商標)でブロッキングし、そして２ｍｌのＰＢＳ/Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。分子活性について１００μｌの０.１μｇ/ｍｌ(ＰＢＳ/Ｔｗｅｅｎ中)ＨＲＰ(Sigmaカタログ番号P８３７５)、又は０.０８μｇ/ｍｌ(ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ)ＨＲＰ標識ヤギ抗ラビットＩｇＧ(Jackson Immunological；カタログ番号１１１-３０５-００３）を１時間３７℃でインキュベートした。ウェルを２ｍｌのＰＢＳ/Ｔｗｅｅｎ２０で６回洗浄した。１００μｌのＴＭＢマイクロウェル・ペルオキシダーゼ基質システム(ＫＰＬ、カタログ番号５０-７６-００；Gaithersburg, MD)を各ウェルに加えた。１５分後、６５０ｎｍの吸光度で、分光光度計(Tecan)上でＨＲＰコンジュゲートについて９６ウェルプレートを分析した。検出可能な抗体が、各時点で溶出サンプル中に見られた。
分解前の被膜の開始重量に基いて、抗体の理論上の最大濃度を計算した。ＥＬＩＳＡにより行なわれる計測に加えて、ＭＤ-アクリレートで被膜されたロッドを、様々な時点で計量して、アミラーゼ消化のため生じるロッドからのＭＤ-アクリレート被膜層の失われる物質の量を決定した。結果を、表６及び図５に示す。
Figure 0005139301
実施例４１
ラビット抗体取り込み及びＭＤ-アクリレートフィラメントからの放出
実施例１３で製造される６００ｍｇのＭＤ-アクリレートを８ｍｌのアンバーバイアルに配置した。ＭＤ-アクリレートに５ｍｇのＤＢＤＳ(凍結乾燥品)、１６ｍｇのラビット抗体抗ＨＲＰ(Sigma；カタログ番号#７８９９)及び１ｍｌの１×リン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)を加えた。次にこれらの試薬を１時間３７℃でシェーカー上で混合した。１０μｌの量の混合物を、ピペッティングで２２ｍｍ長の不透明シリコーンチューブ(P/N10-447-01;Helix Medical, Carpinteria, CA)に注入した。当該チューブをDymax Lightweld PC-２照射システム(Dymax Crop.；光度６.５ｍＷ/ｃｍ2)に、光源から１５ｃｍのところに配置し、２７０秒間照射し、そして次に取り除いた。照射後、後ろからペンシルをチューブ上で巻き取ることにより、シリコーンチューブからフィラメントを取り出した。フィラメントは硬く、そして完全に架橋されており、過剰量の液体はなかった。
フィラメントを、０.１２１μg/ｍｌのα-アミラーゼ(溶出溶液)を含む０.５ｍｌ１×ＰＢＳを有する１.７ｍｌ遠心チューブに配置した。２５日所定の間隔で、２００μｌの溶出溶液を各チューブから取り出し、そして１００μｌを９６ウェルプレートに配置した。残りの３００μｌをサンプルから取り出し、そして０.１２１μｇ/ｍｌのα-アミラーゼを含有する０.５ｍｌの新たな１×ＰＢＳと取り替えた。酵素結合免疫吸着アッセイ(ＥＬＩＳＡ)を用いて、合計ラビット抗体分子の放出及び活性を分析した。簡潔に記載すると、１００μｌの溶出溶液をウェルに加え、そして３７℃で１時間インキュベートし、そして次に３回２ｍｌのＰＢＳ/Ｔｗｅｅｎ２０(Sigma)で洗浄した。室温で１時間ウェルを１００μｌのStabilCoat(商標)(SurModics)でブロッキングした。分子活性について１００μｌの０.１μｇ/ｍｌ(PBS/Tween)HRP(Sigma；カタログ番号P８３７５)、又は０．０８μｇ/ｍｌＨＲＰ標識ヤギ抗ラビットＩｇＧ(Jackson Immunological；カタログ番号１１１-３０５-００３)を３７℃で１時間インキュベートした。ウェルを２ｍｌのPBS/Tween２０で５回洗浄した。１００μｌのＴＭＢマイクロウェルペルオキシダーゼ基質システム(ＫＰＬ、カタログ番号５０-７６-００；Gaithersburg, MD)を各ウェルに加えた。１５分後、９６ウェルプレートを、６５０ｎｍの吸光度で、分光光度計でHRPコンジュゲートについて分析した。検出可能な抗体は各時点で見られた。
結果を表７及び図６に示す。
Figure 0005139301
実施例４２
ＲＥＤＯＸ重合を介して形成されたＭＤ-アクリレートディスクの機械的試験
ＭＤ-アクリレート被膜のレドックス重合を介して形成されるＭＤ-アクリレートが、機械的性質について試験された。
実施例１３で製造される３００ｍｇのＭＤ-アクリレートを、８ｍｌのバイアルに配置することにより製造され、そして９ｍｇのアスコルビン酸鉄(ＩＩ)(Sigma)、３０ｍｇのアスコルビン酸(Sigma)、６７μｌのＡＭＰＳ(Lubrizol)、及び１０００μｌの脱イオン水を加えることにより第一溶液(＃１)を調製した。３００ｍｇのＭＤ-アクリレートを８ｍｌの第二バイアルに入れ、そして３０μｌのＡＭＰＳ、８０μｌの過酸化水素(Sigma)及び８９０μｌの０.１Ｍ酢酸緩衝液(ｐＨ５.５)に加えることにより溶液＃２を調製した。
第一及び第二溶液の粘度をBrookfield Viscometerで測定した。両方の溶液の平均粘度は１０.９ｃＰであった。
形成されたマトリックスの弾性は、レオロジー計測により測定された。レオロジー計測を行なうために、第一及び第二溶液を、レオメーター(Rheometeric Scientific;モデル番号SR-2000)の試験プレート上で混合し、そして混合物を重合化してマトリックスを形成させる。サンプルがプレート中で硬化する前にデータの記録を始めた。簡潔に記載すると、１００μｌの溶液＃１及び１００μｌの溶液＃２を試験プレートの下部で混合した。マトリックスが形成した際に、上部試験プレートを下げて、第一と第二溶液の混合物に十分接触するようにして、混合物はマトリックスに重合した。サンプルを１５秒以内に硬化させた。この硬化方法は、試験プレートの間に配置された予め形成されたマトリックスに比べて、正確な試験をもたらす２個の試験プレートの間での最大接触を保証した。
得られたＭＤ-アクリレート・マトリックスは、２７ｋＰａ〜３０ｋＰａの範囲の弾力性粘弾性（貯蔵時）、及び約１ｋＰａしかない粘性粘弾性（消失時）（viscous(loss）modulus）を有する弾性固体の性質を有した。結果を表８及び図７に示す。
Figure 0005139301
実施例４３
ＭＤ-アクリレート被膜ＰＥＢＡＸロッドの潤滑性及び耐久性試験
ＭＤ-アクリレート被膜部分の潤滑性及び耐久性を評価するために、摩擦力試験を行なった。
５０サイクルの試験のうち最後の４０サイクルについて摩擦試験を行なった。被膜ロッドをスレッドスタイル摩擦試験法(以下に記載されるように、ＡＳＴＭ Ｄ-１８９４の変法)により、被膜ロッドを評価した。シリコーン・パッド(７ｍｍの直径)を水和し、そして２００ｇのステンレス鋼のスレッドの周りを包んだ。シリコーンパッドをスレッドの反対側に互いにきつく止めた。回転可能なアームを備えるスレッドを、コンピューターのインターフェースを備える５００ｇのChatillon Digital Force Gauge(DGGHS、500×0.1)に取り付けた。試験表面を、マイクロステッパーモーターコントロール(micro stepper motor control) (Compumotor SC6 Indexer/Drive)を備える２２.５インチの位置レールテーブル上に搭載した。
ＭＤ-被膜ロッド(実施例１８)を脱イオン水で水和し、そして試験表面で１インチ(つまり、約２.５ｃｍ)離して表面上に取り付けた。水和シリコーンパッド(５００ｇでセットされた万力(jaw force))を０.５ｃｍ/秒で５０回の押し/引きサイクルで５ｃｍの領域を移動させ、そして最終的な力の計測を、最後の４０回の押し引きサイクルにおいて行なった。表９及び図８に示されるように、基準合成被膜(米国特許第6706408B2号を参照のこと)に比べ、ＭＤ-アクリレート被膜ロッドは、優れた潤滑性及び耐久性を有し、光開始物質を含むＭＤ-アクリレートで被膜されたロッドは、力の大きさは、最後の４０サイクルの間比較的に一定に維持され、耐久性の被膜であることを示した。
Figure 0005139301
実施例４４
アクリル化マルトデキストリン(ブチリル化ＭＤ)の製造
突出ブチリル基を有するマルトデキストリンを、酪酸無水物を様々な分子比でカップリングすることにより行なった。
ブチリル化ＭＤ(１ブチル/４グルコースユニット、１：４Ｂ/ＧＵ)を提供するために、以下の方法を行なった。マルトデキストリン(ＭＤ；Aldrich；１１.０ｇ；３.６７mmol；DE(デキストロース相当量)：４.０〜７.０)をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)６００ｍｌに攪拌しながら溶解した。マルトデキストリンのサイズを計算して、２０００Ｄａ〜４０００Ｄａの範囲であった。反応溶液が完了すると、１-メチルイミダゾール(Aldrich；２.０ｇ、１.９ｍｌ)及び酪酸無水物(Aldrich；５.０ｇ、５.２ｍｌ)を攪拌して加えた。反応混合液を室温で４時間攪拌した。この時間の後に、反応混合物を水で反応を止め、そして１０００ＭＷＣＯ透析チューブを用いて、ＤＩ水に対し透析した。ブチリル化デンプンを凍結乾燥により単離して、９.３１５ｇ(８５％収率)を与えた。ＮＭＲは、１：３のＢ/ＧＵのブチリル化を確認した(１.９９ｍｍｏｌのブチル/サンプルｇ)。
ブチリル化-ＭＤ(１：８ Ｂ／ＧＵ)に、２.５ｇ(２.６ｍｌ)酪酸無水物を上記酪酸無水物の量の代わりに用いた。７９％の収率(８.７４１ｇ)を得た。ＮＭＲにより、１：５のＢ／ＧＵ(１.３１ｍｍｏｌブチル／ｇサンプル)のブチリル化を確認した。
ブチリル化-ＭＤ(１：２ Ｂ／ＧＵ)に、１０.０ｇ(１０.４ｍｌ)の酪酸無水物を上記酪酸無水物の量の代わりに用いた。９６％の収率(１０.５３６ｇ)を得た。ＮＭＲにより、１：２ Ｂ／ＧＵ(３.４２ｍｍｏｌブチル／ｇサンプル)のブチリル化を確認した。
実施例４５
アクリル化アシル化マルトデキストリン(ブチリル化-ＭＤ-アクリレート)の製造
突出ブチリル基及びアクリレート基を有するアクリル化マルトデキストリン・マクロマーの製造は、酪酸無水物を様々なモル比でカップリングすることにより調製した。
ブチリル化-ＭＤ-アクリレート(１ブチル/４グルコースユニット、１：４のＢ／ＧＵ）を提供するために、以下の方法を行なった。ＭＤ−アクリレート（実施例１３；１.１ｇ；０.３６７ｍｍｏｌ)を、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)６０ｍｌ中で攪拌して溶解させた。反応溶液を完了した後に、１-メチルイミダゾール(０.２０ｇ、０.１９ｍｌ)及び酪酸無水物(０.５０ｇ、０.５２ｍｌ)を攪拌しながら加えた。反応混合液を４時間室温で攪拌した。この時間の後に、反応混合物の反応を水で止め、そして１０００ＭＷＣＯ透析チューブを用いてＤＩ水に対して透析した。ブチリル化デンプンアクリレートを凍結乾燥を介して単離して、８２１ｍｇ(７５％収率、当該物質は単離の間に失われる)。ＮＭＲにより、１：３のＢ／ＧＵ(２.３８ｍｍｏｌブチリル／ｇサンプル)のブチリル化が確認された。
実施例４６
アクリル化アシル化マルトデキストリン(ブチリル化-ＭＤ-アクリレート)の製造
突出ブチリル基及びアクリレート基を有するマルトデキストリンマクロマーを、酪酸無水物を様々な分子比でカップリングすることにより製造した。
ブチリル化-ＭＤ-アクリレートを製造するために以下の方法が行われる。ブチリル化ＭＤ(実施例４３；１.０ｇ；０.３３３ｍｍｏｌ)をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)６０ｍｌ中で攪拌して溶解させた。反応溶液を完了した後に、実施例１２のＥＡ-ＮＣＯの溶液(３５３ｍｇ；２.５０ｎｍｏｌ)を蒸発させ、そして乾燥ＤＭＳＯ１.０ｍｌに溶解した。２個のＤＭＳＯ溶液を混合し、そして一晩５５℃で熱した。ＤＭＳＯ溶液を透析チューブ(１０００ＭＷＣＯ)に入れ、そして水に対して３日間透析した。マクロマー溶液をろ過し、そして凍結乾燥して白色固体を与えた。
図１は、アミラーゼで処理されたマルトデキストリン-アクリレート・フィラメントから放出される、時間に対するＢＳＡの累積量のグラフである。 図２は、アミラーゼで処理されたマルトデキストリン-アクリレート/フォト-ＰＶＰ被膜ＰＥＢＡＸロッドから放出される、時間に対するＢＳＡの累積量のグラフである。 図３は、アミラーゼで処理されたマルトデキストリン-アクリレートフィラメントから放出される活性型ＩｇＧＦａｂ断片と合計のＩｇＧＦａｂ断片の放出の累積吸光度の時間に対するグラフである。 図４は、アミラーゼで処理されたマルトデキストリン-アクリレート(レドックス)/フォト-ＰＶＰ-被膜ステンレスから放出される活性型ＩｇＧＦａｂ断片と合計のＩｇＧＦａｂ断片の放出の累積吸光度の時間に対するグラフである。 図５は、アミラーゼで処理されたマルトデキストリン-アクリレート(光開始)/フォト-ＰＶＰ-被膜ステンレス鋼ロッドから放出される活性型ＩｇＧＦａｂ断片と合計のＩｇＧＦａｂ断片の放出の累積吸光度の時間に対するグラフである。 図６は、アミラーゼで処理されたマルトデキストリン-アクリレートフィラメント、及び当該フィラメントの部分的分解から放出される活性型ＩｇＧＦａｂ断片と合計のＩｇＧの放出の累積吸光度の時間に対するグラフである。 図７は、ＲＥＤＯＸ重合を介して形成されたマルトデキストリン-アクリレートのモジュールのグラフである。 図８は、ＰＥＢＡＸロッド対合成ポリマー被膜ＰＥＢＡＸロッドの繰り返しの強制試験のグラフである。

Claims (17)

  1. 器具の表面に生分解性被膜を形成する方法であって、以下のステップ：
    (ａ)突出重合可能基を含む、アミロース、マルトデキストリン、及びポリアルジトールからなる群から選ばれる生分解性天然多糖
    及び(ｂ)レドックス対の第一メンバーを含む第一組成物を提供し；
    上記第一組成物と上記レドックス対の第二メンバーを含む第二組成物とを接触させ、ここで当該接触ステップにおいて、当該レドックス対が上記生分解性天然多糖の重合を開始させ；そして
    上記第一組成物、上記第二組成物、又は上記第一組成物と第二組成物の混合物を上記器具表面に配置する
    を含む、前記方法。
  2. 前記第二組成物が、生分解性天然多糖を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記生分解性天然多糖が、５００,０００Ｄａ以下の分子量を有する、請求項１に記載の方法。
  4. 前記生分解性天然多糖が、１０００Ｄａ〜１０,０００Ｄａの範囲の分子量を有する、請求項３に記載の方法。
  5. 前記生分解性天然多糖が、マルトデキストリンである、請求項１に記載の方法。
  6. 前記被膜が、生物活性薬を含む、請求項１に記載の方法。
  7. 前記生物活性薬が、ポリペプチド、核酸、及び多糖を含む群から選ばれる、請求項６に記載の方法。
  8. 前記生物活性薬が、１００００Ｄａ以上の分子量を有する、請求項７に記載の方法。
  9. 前記重合可能基が、生分解性天然多糖１ｍｇあたり０.３〜０.７ｍｍｏｌの範囲の重合可能基の量で生分解性天然多糖上に存在する、請求項１に記載の方法。
  10. 以下の：
    重合された基を介して結合された、アミロース、マルトデキストリン、及びポリアルジトールからなる群から選ばれる複数の生分解性天然多糖；
    還元された酸化剤；及び
    酸化された還元剤
    を含む生分解性被膜を有する器具。
  11. 生分解性の生物活性薬放出性被膜を有する器具であって、以下の
    合成ポリマーを含む第一被膜層；及び
    重合された基を介して結合された、アミロース、マルトデキストリン及びポリアルジトールからなる群から選ばれる複数の生分解性天然多糖及び生物活性薬を含む第二被膜層
    を含み、ここで、上記第一被膜層が第二被膜層と上記器具の表面との間に存在し、レドックス対が、生分解性天然多糖の重合を引き起こして第二被膜層を形成する、前記器具。
  12. 生分解性天然多糖がさらに、突出疎水性部分を含む、請求項１０に記載の器具。
  13. 前記突出疎水性部分が、脂肪酸又はその誘導体を含む、請求項１２に記載の器具。
  14. 前記突出疎水性部分が、Ｃ2-Ｃ18アルキル鎖を含む、請求項１２に記載の器具。
  15. 突出重合可能基を介して結合された、アミロース、マルトデキストリン、及びポリアルジトールからなる群から選ばれる複数の生分解性天然多糖を含む生分解性本体部を含み、ここで当該生分解性天然多糖が５００,０００Ｄａ以下の分子量を有し、ここでレドックス対が、生分解性天然多糖の重合を引き起こして本体部を形成する、医療インプラント。
  16. 眼の少なくとも一部に配置するように適用される、請求項１５に記載の医療インプラント。
  17. ｉｎ ｖｉｖｏマトリックス形成組成物の製造用のキットであって、当該キットが以下の：
    突出重合可能基を含む生分解性天然多糖であって、アミロース、マルトデキストリン、及びポリアルジトールからなる群から選択される多糖
    レドックス対の第一メンバー、及び
    レドックス対の第二メンバー
    を含む、前記キット。
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