JP5137016B2 - 超高感度c−反応性タンパク質測定試薬及び測定方法 - Google Patents
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Description
従来のCRP測定は、急性炎症時における通常時からの大幅な濃度上昇を測定していたため、感度に優れた測定法はあまり必要とされていなかった。しかし、近年、例えばラテックス粒子に抗体を担持させた免疫測定試薬等を用いたラテックス凝集法などの高感度CRP測定法が開発され、CRP濃度を低濃度域で測定することが、心筋梗塞や新生児感染症等の予知マーカーとして、また歯周病等の様々な疾患との関連性からも注目されている(特許文献1、非特許文献2参照)。
また、本発明は、上記測定試薬を被検試料中の抗原物質と反応させ、生じる凝集を測定することを特徴とするC−反応性タンパク質の測定方法を提供するものである。
本発明における不溶性担体粒子としては、不溶性で、非特異的な反応を起こさず、かつ安定である限り、いかなる担体を使用してもよい。例えば、ラテックス粒子、ベントナイト、コロジオン、カオリン、固定羊赤血球等を使用することができ、特にラテックス粒子を使用するのが好ましい。
また、ラテックス粒子は、その粒子表面に官能基を有していてもよい。官能基は、スペーサー分子として用いられるアミノ酸類を固定化できるものであればよく、例えばカルボキシル基、アミノ基、アルデヒド基、チオール基、グリシジル基、ハロゲン化アシル基、イソシアナート基、イソチオシアナート基、活性エステル基、酸無水物基等が挙げられる。このうち、特にカルボキシル基修飾のラテックス粒子を用いるのが好ましい。市販品としては、例えば「Immutex」(JSR(株)製)等を用いることができる。
不溶性担体に担持されるアミノ酸類は、1つの不溶性担体に複数個固定化されているのが好ましい。
また、本発明で用いられる抗体は、抗体の全体分子に限られず、CRPに結合する限り、抗体の断片またはその修飾物であってもよく、二価抗体も一価抗体も含まれる。例えば、抗体の断片としては、Fab、F(ab’)2、Fv、1個のFabと完全なFcを有するFab/c、またはH鎖若しくはL鎖のFvを適当なリンカーで連結させたシングルチェインFv(scFv)が挙げられる。
すなわち、ラテックス粒子表面のカルボキシル基とアミノ酸のN末端アミノ基とを、例えば活性エステル法、混合酸無水物法等の公知の方法により脱水縮合してペプチド結合を形成させる。次いで、抗CRP抗体溶液を加え、公知のカップリング方法によりアミノ酸と結合させることで、本発明のラテックス試薬を得ることができる。
そのような疾患の例としては、リウマチ、ウィルス性肝炎、肺炎、黄斑変性症、尿路感染症などの炎症、組織破壊性疾患、感染症、口蓋扁桃腺の炎症悪化等が挙げられる。
さらに、本発明のCRP測定試薬は、抗CRP抗体がアミノ酸を介して担持された不溶性担体を分散及び溶解させた1液型試薬であってもよく、2液型又は3液型試薬として使用してもよい。また、試薬には、キットも含まれ、該キットは、適宜、ブロッキング溶液、反応溶液、試料を処理するための試薬等を含んでいてもよい。
このうち、生成した凝集に近赤外光を照射して得られた単位時間当たりの吸光度変化から、CRP濃度を定量する方法が好ましい。測定波長は、400〜1000nm、好ましくは500〜800nmである。CRPの定量を行うには、例えば標準血清とその希釈系列等の既知量の測定試料について、本発明のCRP測定試薬を用いたCRP測定を行い、その測定値と既知濃度とから検量線を作成しておき、未知量の測定試料について同一条件で測定した測定値から予め作成しておいた検量線において対応する量を求めることによって行うことができる。
ラテックス粒子;平均粒径0.25〜0.37μmの表面にカルボキシル基が修飾されたポリスチレンラテックス(「Immutex」JSR(株)製)を用いた。
ラテックス懸濁用緩衝液、抗CRP抗体希釈用緩衝液、抗CRP抗体、抗原CRP標準液;Dako社製のCRP測定用の試薬を用いた。
1%カルボキシル基修飾ラテックス粒子懸濁液1.0mLに、20mg/mL濃度WSC溶液2.0mLと50mg/mL濃度NHS溶液0.23mLを攪拌しながら順に加え、25℃で30分間攪拌しラテックス表面のカルボキシル基を活性化させた。活性化後、0.05M MES緩衝液(pH6.5)で洗浄し、次いで同MES緩衝液で1.33×10−4mol/mLに調製した各スペーサー分子(Arg、His、Lys、Glu、Asp、Gly、Ala、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Leu、Ile、Val、Met、Phe、Tyr、Trp、Pro)2mLを加え、37℃で1時間撹拌し、ラテックス粒子に結合させた。得られた溶液に、上記WSC溶液2mLとNHS溶液0.23mLを順に加えて撹拌し、スペーサー分子のカルボキシル基を活性化させた。攪拌後遠心分離(16000rpm、4℃、20min)し、上澄みと沈殿に分けた。沈殿は上記MES緩衝液で洗浄した。これに5.0mg/mLの抗CRP抗体溶液30μLを加え、37℃で30分間攪拌しスペーサー分子に結合させた。結合後遠心分離(16000rpm、4℃、20min)し、上澄みと沈殿に分けた。上澄みは後の操作でラテックス粒子への抗CRP抗体結合量の定量に使用した。
沈殿を、上記MES緩衝液2mLに懸濁し、粒子洗浄のため、1回結合後遠心分離(16000rpm、4℃、20min)した。遠心分離後、同MES緩衝液1.0mLに懸濁し、変性BSAを1mL加え、25℃で30分間攪拌し、ラテックス粒子表面の抗CRP抗体結合部位のブロッキングを行った。ブロッキング後、0.1M Tris−HCl緩衝液(pH8.2)2.0mLに懸濁し、未反応活性化カルボキシル基を加水分解した。加水分解後粒子洗浄のため、同Tris−HCl緩衝液2.0mLに懸濁して2回遠心分離(16000rpm、4℃、20min)した。最終的にTris−HCl緩衝液2.0mLに懸濁したものを、ラテックス試薬(1)とした。
比較例として用いるため、スペーサー分子を介さずに抗CRP抗体を担持させたラテックス試薬を作製した。
1%カルボキシル基修飾ラテックス懸濁液1.0mLに、20mg/mL濃度WSC溶液2.0mLと50mg/mL濃度NHS溶液0.23mLを攪拌しながら順に加え、25℃で30分間攪拌しラテックス表面のカルボキシル基を活性化させた。これに5.0mg/mLの抗CRP抗体溶液30μlを加え、37℃で30分間攪拌しラテックス粒子に結合させた。結合後遠心分離(16000rpm、4℃、20min)し、上澄みと沈殿に分けた。上清は後の操作でラテックス粒子への抗CRP抗体結合量の定量に使用した。
沈殿を、上記MES緩衝液2.0mLに懸濁し、1.5%変性BSAを1.0mL加え、25℃で30分間攪拌し、ラテックス粒子表面の抗CRP抗体結合部位のブロッキングを行った。ブロッキング後、0.1M Tris−HCl緩衝液(pH8.2)2.0mLに懸濁し、未反応活性化カルボキシル基を加水分解した。最終的にTris−HCl緩衝液2.0mLに懸濁したものを、ラテックス試薬(2)とした。
スペーサー分子としてプロテインA(SIGMA社製)0.5mgを1mLの0.05M MES緩衝液(pH6.5)に溶解したものを用い、ラテックス粒子に結合させた以外は、実施例1と同様にしてラテックス試薬(3)を作製した。
上記実施例1及び比較例1で得られた上清を用いて、BCA法によりラテックス粒子への抗CRP抗体結合量を測定した。すなわち、サンプル溶液とビシンコニン酸試薬をよく混和して、波長562nmにおける吸光度測定を行い結合量を算出した。
その結果、ラテックス試薬(1)における結合量は、抗体添加量に対し、平均で約65〜75%結合していることが確認された。また、ラテックス試薬(2)における結合量は、抗体添加量に対し、約70%であった。
実施例1及び比較例1で作製したラテックス試薬(1)及び(2)をそれぞれCRPと反応させ、近赤外比濁法(LPIA法)でその凝集反応速度を測定した。測定には、全自動免疫血清検査システムLPIA−200((株)ダイアヤトロン製)を用いた。すなわち、測定キュベット内に、抗原CRP標準液30μL、Tris−HCl−BSA緩衝液(pH8.2)230μL、各ラテックス試薬30μLを分注し、12秒毎に10分間波長950nmの吸光度変化を測定した。CRP定量と検出限界の測定は、スペーサーの異なるラテックス試薬の平均反応速度から検量線を作成し、それをもとに行った。図1に実施例1で得られた各ラテックス試薬の反応性の結果を示す。
その結果、実施例1で得られたラテックス試薬(1)では、CRP抗原濃度10ng/mLまで反応する高感度で安定した測定値を示した。一方、比較例1で得られたラテックス試薬(2)では、500ng/mLであった。よって、ラッテクス粒子表面にスペーサー分子としてアミノ酸を介して抗体を結合させた試薬は、極めて高感度でCRPを測定できることが確認された。スペーサー分子としては、Arg>Gln>Met>Thr>His>Cys>Trp>Glu>Ile>Lys>Gly>Asp>Asn>Phe>Pro>Tyr>Ala>Leu>Val>Serの順で感度が優れていた。同じオキシアミノ酸であるThrとSerに反応性に差があることからヒドロキシル基の位置が反応性に影響を与えると考えられた。また、同じ含硫アミノ酸であるMetとCysでも差が認められたことから、スペーサー自身の性質と側鎖の長さが反応性に影響を与えると考えられた。
実施例1で作製したラテックス試薬(1)のうち、スペーサー分子としてグリシン(Gly)を用いた試薬、比較例1及び2で作製したラテックス試薬(2)、(3)をそれぞれCRPと反応させ、試験例2と同様にして、近赤外比濁法(LPIA法)でその凝集反応速度を測定した。図2に各ラテックス試薬の反応性の結果を示す。
その結果、スペーサー分子としてグリシン(Gly)を用いたラテックス試薬(1)は、低濃度領域において、比較例1及び2で得られたラテックス試薬(2)及び(3)に比して約5倍の高感度で安定した測定値を示した。
上記試験例2の抗原CRP標準液に代えて、正常者及び加齢(老年性)黄斑変性患者から採血して得られた血清0.5μLを用い、血清中のCRP濃度を測定した。
上記試験例2の抗原CRP標準液に代えて、各種肝疾患患者から採血をした血液0.5μLを用い、血中CRP濃度を測定した。ラテックス試薬は、スペーサー分子としてグリシン(Gly)を用いた試薬を用いた。その結果を図3に示す。
測定の結果、CRP抗原濃度は、検体数514で平均値1106ng/mL、最高値14419ng/mL、最低値157ng/mLであった。肝臓疾患ではCRPは肝臓で生産されるため、CRP産生能の低下が示唆されている。しかし、本発明のラテックス試薬を用いることにより、疾患によるこのような高い値のCRPが確認された。このデータから、肝臓疾患がある人にも肝臓の炎症からCRPが産生されていることが明らかとなった。従って、本発明の測定試薬を用いて血清中CRP濃度を測定することにより、肝疾患患者等における合併症や治療経過観察に役立つことが期待出来る。
Claims (2)
- C−反応性タンパク質に対する抗体が、Gly、Ala、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Leu、Ile、Val、Met、Phe、Tyr、Trp、Pro、Asp、Glu、His、Lys及びArgから選ばれるアミノ酸、その塩又はそれらの水和物を介して担持されたカルボキシル基修飾ポリスチレンラテックス粒子を含有するC−反応性タンパク質測定試薬を、被検試料中のC−反応性タンパク質と反応させ、生じる凝集に近赤外光を照射して、得られた単位時間当たりの吸光度変化からC−反応性タンパク質濃度を定量することを特徴とするC−反応性タンパク質の測定方法。
- 被検試料が、血液、血清又は血漿である請求項1記載の測定方法。
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