JP5127180B2

JP5127180B2 - 医療用容器および該医療用容器の処理方法

Info

Publication number: JP5127180B2
Application number: JP2006209231A
Authority: JP
Inventors: 真一黒田; 優池田
Original assignee: Daikyo Seiko Ltd
Current assignee: Daikyo Seiko Ltd
Priority date: 2006-07-31
Filing date: 2006-07-31
Publication date: 2013-01-23
Anticipated expiration: 2026-07-31
Also published as: JP2008029763A; US20080110852A1; EP1884535A1

Description

本発明は、医療用容器および該医療用容器の処理方法に関する。
更に詳しくは、耐溶剤性、低ガス透過性、耐熱性などに優れた医療用容器および該容器の処理方法に関する。

従来、医療用容器として、長い間ガラス製容器が使用されてきた。しかしながら、ガラス製容器は、薬剤等が充填された状態での保管中に、容器の内容液にアルカリ（Ｎａ⁺）
が溶出したり、フレークスという微細な物質を発生したり、着色した遮光性ガラス製容器を使用する場合には、着色用の金属が薬品や食品等の内容物に混入する可能性がある。

ガラス製容器に関しては上記のアルカリ等の溶出の問題に加えて、ガラス製アンプルの開封時の問題がある。最近のアンプルは、イージーカット方式等の如く特別な道具を使用せずに容易に開封できるものが増加しているが、カット面に鋭利な部分が出現し危険な状態となること、及びカット時にガラス屑が発生することも通常のアンプルと同様であり、ガラス屑が薬液に混入した場合の危険性も指摘されている。又、薬剤の種類によっては、ガラス製容器への薬剤成分の吸着がプラスチック製容器への吸着よりも大きいという問題もある。

以上のような問題を回避するために、ガラス製容器に代わってプラスチック製容器を採用することが多くなっている。
プラスチックは、ガラスに比べて軽量である利点を有する反面、プラスチックの種類によっては、成形性が悪かったり、成形物の強度が不十分であったり、耐気体透過性や耐水蒸気透過性が劣る等の欠点がある。

そこで、本出願人は、かかる現状に鑑みて、環状オレフィン系重合体表面にガスバリア性ＤＬＣ被膜を設けることで上記欠点を解消した医療用容器を提案している。（特許文献１）。

ところで、最近では安全性や取り扱い性の観点、さらにはガスバリア性や耐薬品性などのから、さらに優れた新たな容器の出現が望まれている。
このため、本発明者は、さらに検討を行い、従来、医療用容器に使用するのが困難であったポリエチレンナフタレートに着目した。

ポリエチレンナフタレート(PEN)は耐溶剤性、低ガス透過性、耐熱性など優れた性質を
有しており、医療用容器としての応用が期待できる。特に、低ガス透過性は他のプラスチックに比べて著しく優れている。また、ポリエステルではあるが通常の温度条件のもとでは加水分解はほとんど起こらず、耐加水分解性は同様の構造をもつPETよりも高い。しか
しながら、高温の水蒸気に対しては加水分解が見られ、特に医療用容器として使用するときに、高圧蒸気滅菌の工程を行うとポリマーの一部が加水分解し、低分子量物が薬液中に溶出することがある。このため、薬局法の溶出試験においては溶出量が規格値よりも多いため、適合しないという問題点があった。

ポリエチレンナフタレートを飲料水用のボトルに使用することについては、特開平11-217427号公報(特許文献２)などに提案されているものの、飲料水用の成形品をそのまま医
療用容器には、内容薬剤の性質、不純物溶出などの点で転用は困難である。

また、特開2001-301731号公報（特許文献３）には、ガスバリア性と、低分子量物質の
溶出を抑制するため、２種以上の樹脂を積層した容器からなり、一方の樹脂層をポリエチレンナレフタレート樹脂としてその内側表面に、プラズマＣＶＤ法による無機化合物の蒸着層を設けることが開示されている。さらに、特開2002-177364号公報（特許文献４）に
は、ポリエチレンナフタレートからなる薬剤収納容器であり、液体と接触する表面の少なくとも一部がパリレン層に覆われたものが開示されている。特開2006-117269号公報（特
許文献５）には、ポリエステル製容器本体の内側の全面に無機酸化物を主体とする薄膜または硬質炭素薄膜を形成することが開示されている。
特開2004-323058号公報特開平11-217427号公報特開2001-301731号公報特開2002-177364号公報特開2006-117269号公報

上記特許文献に開示されているように、このように内容物への溶出を抑制するために、蒸着層や皮膜を形成することは知られていたが、別途皮膜を形成することに伴う不純物の混入、皮膜の形成ムラ、工程の煩雑さなどの点で必ずしも満足しうるものではなく、安全性や取り扱い性の観点、さらには薬剤成分の吸着性、ガスバリア性や耐薬品性から、さらに優れた容器の出現が望まれていた。特に医療用に使う場合は、高温条件下で加水分解し、低分子量物が溶出しないことが望ましく、接液部に酸化ケイ素、酸化チタン、酸化アルミニウムなどの無機膜を形成すると、薬液の吸着、金属の溶出があり、目的とする医療用容器としては使用することは困難である。

そこで、上記課題を解決するために、本発明者らは検討を行った結果、ポリエチレンナフタレート製医療用容器が薬液と接触する接液部に特定の処理を施すことで、新たな皮膜を形成することなく、溶出性能を著しく改善でき、医療用容器として使用できることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明の構成は以下の通りである。
[1]ポリエチレンナフタレート樹脂からなる医療用容器であって、容器内面接液部が、光
照射および／またはプラズマ照射によって低溶出化されてなる医療用容器。なお、低溶出化とは、低分子量物が溶出しにくいことを示す。
[2]照射光の波長が、350〜450nmの範囲にある[1]の医療用容器。
[3]医療用容器が、バレルまたは注射器である[1]または[2]の医療用容器。
[4]ポリエチレンナフタレート製医療用容器の接液部に、光照射および／またはプラズマ
照射することを特徴とする医療用容器の処理方法。
[5]照射される光の波長が、350〜450nmの範囲にある[4]の処理方法。

なお、特開平５−２９５６５５号公報には、ポリエステルに紫外線パルスレーザーを照射させる技術が開示されているものの、かかる技術は、紫外線遮蔽のために、ポリエステル分子鎖を分解させることを目的とするものであり、本発明のように、ガスバリア性、耐溶剤性を高めるために、どうしたらよいのか全く示唆するものではない。さらに、ポリエステルとして、ポリエチレンナフレートの使用について示唆するものではなく、またその特性について、一切教示するものではない。

本発明の構成によれば、ポリエチレンナフタレート製容器の接液部表面に、架橋構造を
形成させ、あるいは表面に膜を形成させPEN内部からの溶出を防ぐことが可能となる。こ
れにより、ポリエチレンナフタレート自体のガスバリア性が高いという特性とともに、従来より医療用容器として使用されていた環状ポリオレフィンと比べて耐薬品性も高く、ガラスなど比べて容器への薬剤の吸着性が低いという、従来になかった優れた性能を有する医療用容器が提供可能となる。

次に、発明を実施するための最良の形態について説明する。
本発明では、ポリエチレンナフタレートが使用される。
ポリエチレンナフタレートは、ナフタレンジカルボン酸とエチレングリコールとの重縮合物であり、公知のものである。

なお本発明で使用されるポリエチレンナフタレートは、ポリエチレン−２，６−ナフタレンジカルボキシレートのホモポリマーであるが、例えば２，６−ナフタレンジカルボン酸成分の一部（３０モル％未満）を２，７−、１，５−、１，７−その他のナフタレンジカルボン酸の異性体、テレフタル酸あるいはイソフタル酸、ジフェニルジカルボン酸、ジフェノキシエタンジカルボン酸、ジフェニルエーテルジカルボン酸、ジフェニルスルホンジカルボン酸などの他の芳香族ジカルボン酸；ヘキサヒドロテレフタル酸、ヘキサヒドロイソフタル酸などの脂環属族ジカルボン酸；アジピン酸、セバチン酸、アゼライン酸、２，６−デカリンジカルボン酸などの脂肪族ジカルボン酸；ｐ−β−ヒドロキシエトキシ安息香酸、ε−オキシカプロン酸等などのオキシ酸等の他の二官能性カルボン酸で置換されたコポリマーでもよい。

更に、エチレングリコール成分の一部（３０モル％未満）が、例えばトリメチレングリコール、テトラメチレングリコール、ヘキサメチレングリコール、デカメチレングリコール、ネオペンチルグリコール、ジエチレングリコール、１，１−シクロヘキサンジメタノール、１，４−シクロヘキサンジメタノール、２，２−ビス（４′−β−ヒドロキシエトキシフェニル）プロパン、ビス（４′−β−ヒドロキシエトキシフェニル）スルホン酸等の他の多官能化合物の１種以上で置換されたコポリマーであってもよい。

本発明で使用する重合体は、容器に成形した場合に要求される性能が損なわれない範囲で他のプラスチックやゴム状重合体と混合して、或いはアロイ化して使用することができる。他のプラスチックとしては、例えば、各種のポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、各種ナイロン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、エチレン−アクリル酸共重合体等が挙げられる。ゴム状重合体としては、例えば、イソプレンゴム、ブタジエンゴム、ブタジエン−イソプレン共重合ゴム、エチレン−プロピレン共重合ゴム、エチレン−プロピレン系三元共重合ゴム、ブチルゴム、臭素化ブチルゴム等が挙げられる。

このようなポリエチレンナフタレートは市販のものを特に制限なく採用できる。また、必要に応じて、ポリエチレンナフタレートには、各種添加剤が添加されていてもよい。
又、上記重合体は、重量平均分子量10000以上、軟化点（ＡＳＴＭＤ１５２５）が１２０℃以上のものが好ましい。

医療用容器は、前記ポリエチレンナフタレートに、必要に応じて他のプラスチック、老化防止剤、加工助剤等の添加剤を配合し、該配合物をインターナルミキサー、ニーダー、ロール、バンバリー、押出機等の公知の混合機を用いて混合する。得られた混合物（組成物）を、射出成形、押出成形、圧縮成形（シート成形、ブロー成形）等の成形手段によって所望の容器形状に成形することにより製造される。該容器の形状は特に限定されるものではないが、例えば、アンプル、バイアル瓶、バレル、注射器等が挙げられる。また、キ
ャップも本発明で医療用容器に含まれ、キャップはとも蓋であっても、異なる材質のものから構成されるものであってもよく、さらには、容器-キャップ一体型のものであっても
、いずれでもよい。また、その大きさも成形可能なものであれば特に制限されない。本発明では、これらのなかでもバレルまたは注射器であることが望ましい。

容器の厚さは、使用目的や大きさによるが0.5〜20mm程度のものであればよい。また、
厚さは均一であっても、厚さを変えたものであってもいずれでもよい。また表面（処理されない）に長期保存安定の目的で、別のガスバリア膜や遮光膜が形成されていてもよい。かかる膜およびその形成方法としては、本願出願人による特開2004-323058号公報に記載
された方法などを採用できる。

本発明では、接液部が、日本薬局法による溶出物試験を行ったときに、溶出液の紫外線吸光度が未処理のものに比べて低下する、好ましくは紫外線波長220〜240ｎｍの区間の吸収が0.08以下、241〜340ｎｍの吸収が0.05以下である。

接液部とは、内容液（薬剤）と直接接する部分である。したがって、接液しない外表面を構成する材質については、溶出物試験が上記範囲にあってもなくともよい。しかしながら、通常、接液部だけではなく、容器全体での溶出量が前記範囲にあればガスバリア性などの観点からもより望ましい。

日本薬局法の溶出物試験とは、厚さ1mmポリエチレンナフタレートサンプルの表面積が600cm²になるように平板を用意し、さらにこれを長さ約5cm、幅0.5cmの大きさに細断して
、水で洗った後、室温で乾燥させる。ついで、これを300mLビーカーにいれ、蒸留水200mL加えてアルミホイルをかぶせた後、高圧蒸気滅菌機(オートクレーブ)を用いて121℃で1時間滅菌処理する。得られた試験液を、1cm長の石英セルを使用し、紫外可視分光光度計に
よって220〜340ｎｍの吸光度を測定して溶出量を評価する。医療用容器に適合する規格は、波長220〜240ｎｍの区間の吸収が0.08以下、241〜340ｎｍの吸収が0.05以下である。

かかる溶出量は少なければ少ないほど、耐加水分解性が高くて優れている。なお、無処理のポリエチレンナフタレートに上記溶出物試験を行うと、241nmの吸収が0.05を越えて
しまい、この量では医療用容器として使用すると用途が限られてしまう。

本発明では、上記接液部が、光照射および／またはプラズマ照射によって低溶出化されてなる。
この際に、照射される光の波長は、200〜800nmのいずれの範囲であればよく、好適には350〜450nmの範囲にある。この範囲で照射すれば、本発明の目的である溶出量を特定の範囲とすることができる。照射光の強度や時間は、容器の大きさ、厚さ、実際の溶出量をみながら適宜設定すればよい。ただし、あまりに長時間照射してしまうと、容器の透明性が変化したり、強度が低下することがある。

照射温度も特に制限されるものではないが、通常100〜200℃程度の温度で、かつ樹脂が溶融・変性しない程度であれば特に制限されるものではない。
このような、光照射によって、溶出量が低減できる理由は明確ではないものの、Polymer Degradation and stability 56 (1997) 339-350、機能材料1991年10月号vol.11, No.10, 5-16頁などに記載されているように、通常、光照射によって分子鎖の架橋や切断が生じるが、ポリエチレンナフタレートの場合、架橋反応が優先して進行することによって、溶出し難くなるものと考えられる。

また、接液部は、プラズマ照射されていてもよい。プラズマは、He、Ar、などの不活性ガスで化学的に反応しないもの、H₂、O₂、N₂、H₂O、NH₃、CF₄など重合はしないが化学反
応にあずかる気体を使用して発生させる。これらの中でも、Ar、H₂が好ましい。このようなプラズマ照射によっても、光照射処理と同様に低溶出化できる。

このときのプラズマ照射条件は、公知の条件を採用することができ、具体的には、直流から1kHzくらいまでの商用周波数、13.56MHz、27.12MHz、40.68MHz、2.45GHz、5.8GHz、22.125GHzなどの周波数が使用される。

このようなプラズマ照射によって、Journal of Applied Polymer Science 42, 97, (1988), 97-124、低温プラズマ材料化学（産業図書、1994年3月18日初版）191-197頁に記載
されているようにポリエチレンナフタレート表面を改質しポリマーの加水分解を抑制するものと考えられる。そのメカニズムは明確ではないものの、不活性ガスプラズマ中では高分子表面にラジカルが生成し、このラジカルが近傍の分子と反応して架橋構造を生成し、緻密な三次元構造を形成して、高温水蒸気に対する加水分解性を向上させているものと考えられる。

本発明に係る医療用容器の処理方法は、
ポリエチレンナフタレート製医療用容器の接液部に、光照射および／またはプラズマ照射することで、高温水蒸気に対する耐加水分解性を向上させることを特徴とする。

このような処理方法では、接液部に光および／またはプラズマが照射できれば特に制限はないが、たとえば図１および２に示される処理装置が使用される。
図１は光照射時に使用される処理装置の概略図を示す。光源１から、オイルバスなどの加熱手段２により一定温度に保持された試料（医療用容器）３に、所望の波長の光を照射しうる構成となっている。処理時の温度は、100〜200℃、好ましくは130〜150℃の範囲にあることが望ましい。

光源としては、高圧水銀ランプなどの公知ものが使用され、必要に応じて水冷式のランプ冷却管４を取り付けてもよい。なお、必要に応じて、光源１との間にカットフィルター５を置いて波長を調整してもよい。

図２はプラズマ発生装置の概略図であり、減圧下の装置内に載置された試料３に対して、電極６に外部電源より電圧を印加させるとともに、外部よりプラズマガス（水素ガス、非重合性ガス：Ar、N₂、O₂など、重合成ガス：CH₄などのモノマー、あるいはその混合ガ
ス）を導入してプラズマを発生させる。電源出力としては、特に制限されないが、通常10〜200Ｗの範囲にあることが望ましい。また、適宜時間を設定してもよい。このとき、装
置内は通常0.5〜100Paに減圧されている。

このような処理によって、何ら別途に皮膜を形成することなく、ポリエチレンナフタレート樹脂の高温水蒸気に対する耐加水分解性とすることができる。
光および／またはプラズマの照射処理は、接液部に行えばよく、その手段としては、特に制限されないが接液部以外をマスキングしてもよい。また、容器全体に、照射処理を施してもよい。

容器内部に光を照射するためには、たとえば、図３に示される装置が使用される。光源から光ファイバーを通じて容器内面まで光を運び、ファイバーの先をレンズ状にして容器内面全体に光が行き渡るようにして照射する。反応速度を高めるためサンプルを恒温槽中に入れて、高温状態を保つ(室温〜180℃)ことが望ましい。連続的に処理する場合、複数
のファイバーを用いて同時に照射すればよく、温度、雰囲気を保つためにはエアシャワーやパスボックスを組み込んで、系全体を覆うようにしてもよい。

容器内部にプラズマする場合、たとえば図４に示される装置が使用される。プラズマを発生させるRF(Radio frequency)電極にはステンレスなどのチューブ(内径1mm以下のもの
が適当)を使用し、サンプルの周りを覆うようにアース電極を配置する。チューブ状のRF
電源から、処理するためのガス(非重合性：Ar、N₂、O₂など、重合成ガス：CH₄などのモノマー、あるいはその混合ガス)を流す。ここに、電圧を印加して容器の内部にプラズマを
発生させて改質する。このとき、減圧下であっても、大気圧下であってもよい。

このような照射処理によって、耐加水分解性が向上し、容器から薬液内へのモノマーの溶出が低減できる。
[実施例]
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。
実施例１〜３高圧水銀灯を用いた光照射
図１に示す光照射装置を使用して光照射を行った。

光源は水冷式のランプ冷却管を取り付けた高圧水銀ランプを使用し、光照射中サンプルはオイルバスにより130、140、150℃それぞれの条件で加熱した。
照射される試料としては、ペレット状ポリエチレンナフタレート（帝人化成製、ＴＥＯＮＥＸＴＮ８０６５ｓ）を1mm厚の平板状に成形したものを用意し、光源との間の試
料台に載せさらにその上方に390nmカットフィルターを置いて波長を調整した後60分間、
両面を光照射した。

試料について、以下のようにして溶出物試験を行った。
溶出物試験
日本薬局法の一般試験の溶出物試験に準じて試験した。処理された試料を表面積が600cm²になるように集め、水で洗った後、室温で乾燥させた。これを300mLビーカーにいれ、
蒸留水200mL加えてアルミホイルをかぶせた後、高圧蒸気滅菌機(オートクレーブ)を用い
て121℃で1時間加熱した。この試験液を、紫外吸収スペクトルについて試験を行い、吸光度の最大値で評価した。

結果を表1に示す。
実施例１は照射時の温度150℃、実施例２は照射時の温度140℃、実施例３は照射時の温度130℃で処理したときの溶出液の吸光度の最大値を示す。比較例は未処理のサンプルの
吸光度を示す。

光照射時の処理温度が高いほど、溶出液の吸光度が低下し、加水分解による溶出が抑えられたことがわかる。
実施例４
図２に示すプラズマ発生装置を用いて、ポリエチレンナフタレートの表面を処理した。処理される試料は実施例１〜３と同じものを使用した。充填ガスとしては水素を用いて、圧力20Paになるようにした。電源はRF電源を用いて出力電圧は150W、処理時間は10分間照射した。

実施例１〜３と同じ溶出物試験法にしたがって溶出物試験を行い、吸光度の最大値で示した。結果を表１に示す。吸光度は未処理の試料と比べて低下し、モノマーの溶出が減少したことがわかる。

本発明で光照射処理に使用される処理装置の概略図を示す。本発明でプラズマ処理に使用されるプラズマ発生装置の概略図を示す。本発明で光照射処理に使用される処理装置の別態様の概略図を示す。本発明でプラズマ処理に使用されるプラズマ発生装置の別態様の概略図を示す

符号の説明

１…光源
２…加熱手段
３…試料（医療用容器）
４…ランプ冷却管
５…カットフィルター
６…電極

Claims

ポリエチレンナフタレート樹脂からなる医療用容器であって、容器内面接液部が、光照射および／またはプラズマ照射によって、ポリエチレンナフタレートの表面を改質し、何ら別途に皮膜を形成することなく、低溶出化されてなることを特徴とする医療用容器。
照射光の波長が、350〜450nmの範囲にあることを特徴とする請求項１に記載の医療用容器。
医療用容器が、バレルまたは注射器であることを特徴とする請求項１または２に記載の医療用容器。
ポリエチレンナフタレート製医療用容器の接液部に、光照射および／またはプラズマ照射することを特徴とする医療用容器の処理方法。
照射される光の波長が、350〜450nmの範囲にあることを特徴とする請求項４に記載の処理方法。