JP5107605B2 - 創傷被覆組成物および創傷被覆材 - Google Patents

Description

本発明は、創傷被覆組成物および創傷被覆材に関し、さらに詳細には創傷面の治癒を促進し、治癒速度を高めることが可能な創傷被覆組成物およびこれを利用した創傷被覆材に関する。

従来より皮膚欠損創あるいは皮膚切創などの創傷の治療において、創傷面を覆って保護し治癒を補助するために創傷被覆材が用いられている。この創傷被覆材として様々なものが提案されており、例えばポリウレタンフィルムを用いたもの（特許文献１）やポリプロピレンシートを用いた創傷被覆材（特許文献２）等が開示されている。また、ポリエチレンテレフタレート製またはポリウレタン製のフィルム状創傷被覆材が市販されている。

しかしながら、これらの創傷被覆材は治癒速度が十分なものではなく、より創傷治療効果の高いものがもとめられていた。

特開平５−１２３３５４号公報 特開２００７−７５１７６号公報

したがって、創傷の治癒を促進し、より治癒に要する時間を短縮することができる創傷被覆材の開発が求められており、本発明は、そのような創傷被覆材を提供することを課題とする。

本発明者らは、創傷被覆材として利用可能な組成物について、鋭意検討の結果、分子構造中に特定のベタイン基を含む構成単位と特定の１価の有機基を含む構成単位とを有するビニル系コポリマーは、これを用いて創傷面を被覆することによって、創傷の治癒が促進されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、下記式（１）および式（２）

［式中、Ｒ^１は水素原子またはメチル基、Ｒ^２は炭素数１〜６のアルキレン基、Ｒ^３お
よびＲ^４はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ^５は炭素数１〜４のア
ルキレン基、Ｒ^６は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ^７は−
ＣＯＯＲ^８基（Ｒ^８は炭素数１〜２２のアルキル基を示す）、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０
基（Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１〜４のアル
キル基を示す）、−ＯＣＯ−Ｒ^１１基（Ｒ^１１はメチル基またはエチル基を示す）の
基を示し、Ｚは酸素原子または−ＮＨ基を示す］
で表される構成単位を有するビニル系コポリマーを含有することを特徴とする創傷被覆組成物である。

また本発明は、上記の創傷被覆組成物層を支持体上に形成してなる創傷被覆材である。

本発明の創傷被覆組成物を利用した創傷被覆材は、創傷の治癒促進効果が高く、治癒に要する時間を短縮することができるものである。

本発明の創傷被覆組成物（以下、「本発明組成物」という）に用いられるビニル系コポリマーは、下記式（１）で表される構成単位（以下、「構成単位（１）」という）および式（２）で表される構成単位（以下、「構成単位（２）」という）を含有するものである。

このうち、構成単位（１）は、上記したとおりのものであるが、化学的安定性を保持すると共に、親水性を高くすることができるため、このうちの基Ｒ^１としては、メチル基が好ましく、基Ｒ^２としては、炭素数２〜４のアルキレン基が好ましい。また、Ｒ^３およびＲ^４としては、炭素数１〜２のアルキル基が好ましく、Ｒ^５としては炭素数 〜 のアルキレン基が好ましく、Ｒ^６としては、炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。

上記構成単位（１）は、下記式（５）で表されるモノマーに由来するものであることが好ましい。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＺは前記と同じである）

このモノマー（５）の具体例としては、Ｎ−（メタ）アクリロイルオキシメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン、Ｎ−（メタ）アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン、Ｎ−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン、Ｎ−（メタ）アクリロイルオキシメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン、Ｎ−（メタ）アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン、Ｎ−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタインなどが挙げられ、これらの１種または２種以上を用いることができる。これらのうち、特にＮ−メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタインが好ましく用いられる。

以上説明した構成単位（１）のうち、吸湿性が低く、取扱が容易であることから、特に下記式（３）で表される構成単位であることが好ましい。

一方、ビニル系コポリマーを構成する他の構成単位である構成単位（２）も上記したとおりであるが、このうち基Ｒ^７としては、非親水性であり、支持体を用いなくとも十分に機械的強度を有する自立膜を形成させることができるため、−ＣＯＯＲ^８基が好ましい。またこの基Ｒ^８としては、前記式（５）のモノマーとの共重合性（相溶性）の確保という観点から炭素数２〜６のアルキル基が好ましい。

上記の構成単位（２）としては、下記式（６）で表されるモノマーに由来するものが好ましい。

（式中、Ｒ^６およびＲ^７は前記と同じである）

このモノマー（６）としては、具体的に（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチル、（メタ）アクリル酸ネオペンチル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸ステアリル、（メタ）アクリル酸セチル等のアルキル（メタ）アクリレート；Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−イソプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブトキシメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル（メタ）アクリルアミド等のアルキル（メタ）アクリルアミド；酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどを例示することでき、これらのうち１種または２種以上を用いることができる。

これらのモノマーのうち好ましいものとしては、アルキル（メタ）アクリレート、アルキル（メタ）アクリルアミド等の非親水性のモノマーが挙げられ、具体的には、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸ｎ−オクチル等が好ましく用いられる。

本発明に用いられるビニル系コポリマー中の、構成単位（１）の含有量は５〜８０モル％が好ましく、さらに１０〜５０モル％が好ましい。この範囲であると、製膜性が良好であり、ベタイン部位が表面に露出しやすく、且つ水に溶出しないという利点がある。

本発明に用いられるビニル系ポリマーの製造は、例えば、前記式（５）および（６）で表されるモノマーを公知の重合方法で共重合させることによって行うことができ、具体的には、国際公開第０５／１１３６２０号パンフレット等に記載の方法によって得ることができる。また、このビニル系ポリマーはランダムコポリマーであることが好ましい。

本発明に用いられるビニル系ポリマーは、重量平均分子量が１０，０００〜１０００，０００であることが好ましく、さらに５０，０００〜５００，０００であることが好ましい。この範囲であると、製膜性が良好であり、創傷面から剥離しにくいという点で好ましい。

かくして得られるビニル系ポリマーをそのまま、あるいはこれに薬学的に許容される任意成分を加えて創傷被覆組成物とし、これで、皮膚や粘膜の創傷面を被覆した後、その上から包帯や接着テープなどで固定するだけでも創傷治療に使用でき、その効果を発揮するが、さらにこの創傷被覆組成物を支持体上に積層してフィルム状の形態の創傷被覆材としてもよい。

この創傷被覆材を製造するために用いられる支持体としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン、ガラス、紙、金属等を用いることができ、これらより適宜選択し使用すれば良いが、ビニル系ポリマーとの親和性および可撓性の面から、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタンが好ましい。

この支持体に対する創傷治療組成物の塗布量は、上記ビニル系コポリマー量として、通常１００〜１００，０００ｍｇ／ｍ^２の範囲であり、好ましくは、１，０００〜１０，０００ｍｇ／ｍ²である。このような範囲の量のビニル系ポリマーを、例えばスピンコート法等により、支持体に展延することによって支持体上に創傷被覆組成物層を積層させることができる。

本発明の創傷被覆材は、さらに前記支持体と創傷被覆組成物層を合わせて基材上に設けた粘着剤層上に保持させてパッチ剤とすることもできる。

図１に、本発明の一態様である創傷被覆材の構成を模式的に示す。図中、１は基材、２は粘着剤層、３は支持体、４は創傷被覆組成物層を示す。この図１に示す態様の創傷被覆材では、基材１、粘着剤層２、支持体３、創傷被覆組成物層４がこの順序で積層されており、支持体３および創傷被覆組成物層４は、それぞれ粘着剤層２より小さい面積であり、粘着剤層２は、これら２層に被覆されていない部分によって皮膚や粘膜に接着される。

上記基材としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン、ガラス、紙、金属等からなるフィルム、繊維、または多孔質素材を用いることができ、その中でもポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタンからなるフィルムが好ましく用いられる。

また粘着剤層に用いられる粘着剤としては、皮膚等に対して適当な粘着性を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば天然ゴム系、アクリル系等の粘着剤が例示できる。粘着剤層には、これらの粘着剤の他に粘着付与剤や軟化剤等を含んでいてもよい。

さらに創傷被覆組成物層側には、必要に応じて、剥離フィルム等の剥離層を用いて被覆しても良い。剥離層としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン、ガラス、シリコーンコートされた紙、金属等を用いることができる。

また、本発明の創傷被覆材の別の態様として、上記創傷被覆組成物をコンタクトレンズ表面に被覆し、眼内の角膜に適用する角膜損傷治療材とすることもできる。

以下、実施例等を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら制約されるものではない。

製 造 例 １
メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎジメチルアンモニウム−α−メチルカル
ボキシベタインとｎ−ブチルメタクリレートのコポリマーの調製：
ｎ−ブチルメタクリレート８．８ｇとＮ−メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎジメチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン６．１９ｇ（モル比７：３）からなるモノマー組成物に重合開始剤として２，２−アゾビスイソブチロニトリル７．３ ｍｇを添加し、これを溶媒エタノール７５ｍＬに溶解させた。この溶液を７０℃で２４時間重合反応させた。反応後、分画分子量３５００の透析膜を用いて、メタノール中で、未反応モノマーを除去し、ヘキサン中に投入した際に沈殿したポリマーを回収した（収量１２．４ｇ）。このポリマーの重量平均分子量は１９３，０００であった。

製 造 例 ２
創傷被覆材の調製：
製造例１で得られたメタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎジメチルアンモニウム−α−メチルカルボキシベタインとｎ−ブチルメタクリレートのコポリマーを、厚さ２５μｍのポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴ）フィルム（Ｓ１００−２５；三菱ポリエステル社製）にスピンコート法で展延し創傷被覆材を得た（本発明品１）。

製造比較例 １
ｎ−ブチルメタクリレートホモポリマーの調製：
ｎ−ブチルメタクリレート１５ｇに重合開始剤として２，２−アゾビスイソブチロニトリル７．３ ｍｇを添加し、これを溶媒７５ｍＬ（エタノール）に溶解した。この溶液を７０℃で２４時間重合反応させた。反応後、溶媒を減圧下において除去した。アセトンに再溶解した溶液を、メタノール中に投入した際に沈殿したポリマーを回収した（収量７．５ｇ）。このポリマーの重量平均分子量は７８，０００であった。

製造比較例 ２
ｎ−ブチルメタクリレートホモポリマー（ＰＢＭＡ）フィルムの調製：
製造比較例１で得られたＰＢＭＡを、厚さ２５μｍのポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴ）フィルム（Ｓ１００−２５；三菱ポリエステル社製）にスピンコート法で展延しＰＢＭＡフィルムを得た（比較品１）。

試 験 例 １
ヘアレスラット皮膚欠損傷モデルにおける創傷治癒試験：
雄性ＨＷＹ系ヘアレスラット（９週齢、体重２７５〜３２０ｇ；日本エスエルシー株式会社）を用いた。ヘアレスラットは予備飼育および試験期間を通じて２３℃±１℃、湿度５５±５％に設定され、特に微生物学的に統御されていない飼育室において、個別ゲージで飼育した。試験期間を通じて固形試料および水を自由に摂取させた。

試料として、本発明品１および比較品１のフィルムと、厚さ２５μｍのＰＥＴフィルム（Ｓ１００−２５：三菱ポリエステル社製；比較品２）を直径２８ｍｍの円形にカットしたものを用いた。

ヘアレスラットの背部皮膚の正中線上(正中線上で肩から約３ｃｍの部位）に、エーテル麻酔下、外科用ハサミで直径１６ｍｍの皮膚欠損部を作製した。その際生じた欠損部の出血は滅菌生理食塩水に浸した脱脂綿で清拭した。創傷面を滅菌生理食塩水に浸した脱脂綿で洗浄した後、創傷面の面積を測定した。創傷面の面積を測定後、各群の平均損傷度がほぼ等しくなるように４群（ｎ＝５）に分けた。なお、無処置の群をコントロールとした。創傷面の面積は、創傷面をデジタルカメラで撮影後、画像処理ソフトウェアを用いて算出した。

各試料で創傷面を被覆し、その上から不織布粘着性包帯(メッシュポアテープ、ニチバン株式会社)を貼付して試料を固定した。経日的に創傷面積を測定した。各試料は２日ごとに交換した。なお、撮影の際は痂皮を除去した。創傷面の上皮形成が完了するまでに要した日数を治癒日数とした。結果は平均値±標準誤差で表し、有意差の検定はＳｔｕｄｅｎｔのｔ−検定を適用して実施した。結果を図２に示す。

試 験 例 ２
ヘアレスラット皮膚欠損傷モデルにおける創傷治癒試験：
試料として本発明品１および比較品１のフィルムを用い、各群のｎ数を８〜９とした以外は試験例１と同様にして治癒日数を調べた。結果を図３に示す。

この結果から明らかなように、本発明品１を用いた群は、ＰＥＴフィルムやＰＢＭＡフィルムを用いた群と比較して有意に治癒日数が減少し、本発明の創傷被覆材は優れた治癒促進効果を有することが示された。

試 験 例 ３
ヘアレスラット皮膚欠損傷モデルにおける創傷治癒試験：
試料として本発明品１および市販の創傷被覆材（ポリウレタンフィルム製；比較品３）を用い、各群９〜１０匹とした以外は試験例１と同様にして治癒日数を調べた。結果を図４に示す。

この結果から、本発明品１を用いた群は、ポリウレタンフィルム製の市販品を用いた群と比較して有意に治癒日数が少なく、本発明の創傷被覆材は治癒速度が速いことが示された。

本発明は、皮膚欠損創あるいは皮膚切創などの創傷の治癒促進効果が高く、治癒に要する日数を短縮することができる創傷被覆材として有用なものである。

本発明の創傷被覆材の一態様を示す図である。 試験例１における各試料の治癒日数を示すグラフである。 試験例２における各試料の治癒日数を示すグラフである。 試験例３における各試料の治癒日数を示すグラフである。

符号の説明

１ 基材
２ 粘着剤層
３ 支持体
４ 創傷被覆組成物層

Claims (11)

1. 下記式（１）および式（２）
   

   

   ［式中、Ｒ^１は水素原子またはメチル基、Ｒ^２は炭素数１〜６のアルキレン基、Ｒ^３およ
   びＲ^４はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ^５は炭素数１〜４のアルキ
   レン基、Ｒ^６は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ^７は−ＣＯＯ
   Ｒ^８基（Ｒ^８は炭素数１〜２２のアルキル基を示す）、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０基（Ｒ^９
   およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を
   示す）、−ＯＣＯ−Ｒ^１１基（Ｒ^１１はメチル基またはエチル基を示す）の基を示し
   、Ｚは酸素原子または−ＮＨ基を示す］
   で表される構成単位を有するビニル系コポリマーを含有し、式（１）で表される構成単位の含有量が５〜８０モル％であることを特徴とする創傷被覆組成物。
2. 式（１）で表される構成単位が、下記式（３）
   

   

   で表される構成単位である請求項１に記載の創傷被覆組成物。
3. 式（２）で表される構成単位が、下記式（４）
   

   

   （式中、Ｒ^８は炭素数１〜２２のアルキル基を示す）
   で表される構成単位である請求項１または２に記載の創傷被覆組成物。
4. ビニル系コポリマーにおける式（１）で表される構成単位の含有量が１０〜５０モル％である請求項１ないし３のいずれかの項に記載の創傷被覆組成物。
5. ビニル系コポリマーがランダムコポリマーである請求項１ないし４のいずれかの項に記載の創傷被覆組成物。
6. 式（１）で表される構成単位が、下記式（５）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＺは前記と同じである）
   で表されるモノマー由来のものである請求項１ないし５のいずれかの項に記載の創傷被覆組成物。
7. 式（２）で表される構成単位が、下記式（６）
   

   

   （式中、Ｒ^６およびＲ^７は前記と同じである）
   で表されるモノマー由来のものである請求項１ないし６のいずれかの項に記載の創傷被覆組成物。
8. 請求項第１項ないし第７項の何れかの項に記載の創傷被覆組成物層を支持体上に形成してなる創傷被覆材。
9. 基材、粘着剤層、支持体および請求項第１項ないし第７項の何れかの項に記載の創傷被覆組成物層をこの順に積層してなる創傷被覆材であって、支持体および前記創傷被覆組成物層の面積が粘着剤層および基材よりも小さいものである創傷被覆材。
10. 損傷皮膚または損傷粘膜に適用されるものである請求項８または９に記載の創傷被覆材。
11. 眼内で損傷角膜に適用されるものである請求項８に記載の創傷被覆材。
    

Images