JP5102030B2 - ヒト胚性幹細胞における自己再生および分化のための組成物および方法 - Google Patents
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Description
従来技術に関連した1つまたは複数の困難および不完全を克服または少なくとも軽減することが本発明の目的である。本発明の一実施形態は、多能性細胞を用いて培養物中に胚体内胚葉細胞を産生するための新規な定義された工程に関する。これらの工程は、膵臓、肝臓、肺、胃、腸および甲状腺などの内胚葉由来組織を効率的に産生するための基礎を提供する。
本出願人は、PI3−キナーゼ阻害剤およびTGF−βファミリーのメンバーと共に多能性哺乳動物細胞を培養することにより、分化した細胞が生成し、ここで、これらの細胞は自然に分化した細胞よりも大きい均一性を有することを実証した。
ヒトES細胞の培養
日常的なヒトES細胞培養
ヒト胚性幹細胞系BG01(BresaGen,Inc.、Athens、ジョージア州)を本実験に使用した。20%ノックアウト血清代替添加物(KSR;Invitrogen)、0.1mM MEM可欠アミノ酸(NEAA;Invitrogen)、2mM L−グルタミン(Invitrogen)、50U/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン(Invitrogen)、4ng/ml bFGF(Sigma)および0.1mMβ−メルカプトエタノール(Sigma)を補充したDMEM/F−12(50/50)からなるhES培地でBG01細胞を成長させた。マイトマイシンCで有糸分裂を不活性化したマウス初代胚性線維芽フィーダー層上でこれらの細胞を成長させた。フィーダー細胞を35mm皿あたり1.2×106細胞で平板培養した。コラゲナーゼ/トリプシン法を使用してBG01細胞を継代した。簡潔には、皿から培地を除き、200U/mlコラゲナーゼIV型(GibcoBRL)1mlを添加し、37℃で1〜2分間細胞をインキュベートした。コラゲナーゼを除去し、0.05%トリプシン/0.53mM EDTA(GIBCO)1mlを適用した。37℃で30秒間細胞をインキュベートし、次にフィーダー層から細胞を洗い出し、10%胎仔ウシ血清(FBS;Hyclone)を有するDMEM/F−12中でトリプシンを不活性化した。細胞を35mm皿あたり100000〜300000細胞でフィーダー層に再平板培養して、3日毎に継代した。
hES培地(25ml)を、56000細胞/cm2で75cm2フラスコに平板培養したマイトマイシン処理MEF上で一晩馴化した。MEFを最長1週間使用して、24時間毎に馴化培地(CM)を採集した。使用前に、CMに追加の8ng/ml hbFGFを補給した。成長因子低減BDマトリゲルマトリックス(BD Biosciences)を終濃度1:30に例DMEM/F−12中に希釈することによって、マトリゲルを被覆した皿を調製した。1ml/35mm皿を使用して、室温で1〜2時間、または4℃で少なくとも一晩皿を被覆した。平板を4℃で最長1週間保存した。使用直前にマトリゲル溶液を除去した。
上記のコラゲナーゼ/トリプシン法を使用してBG01細胞を脱凝集させた。約10000細胞をEB培地50μl(10%FBS(Atlanta Biolabs)、0.1mM NEAA、2mM L−グルタミン、50U/mlペニシリン、および50μg/mlストレプトマイシンを補給したDMEM(Cellgro))に懸濁し、p200ピペットチップで100mmペトリ皿の蓋に滴下した。蓋1枚あたり約50滴を落とした。その蓋を皿にかぶせ、PBS10mlを皿に入れた。3および5日目にEBを蓋から洗い出し、トリプシンを加えて室温で5分間インキュベートして、引き伸ばしたガラスピペットで脱凝集させた。1×PBS中で細胞を1回洗浄し、室温で10分間2%PFA/2%スクロース中で固定した。次に、細胞をPBS中で2回洗浄し、抗体染色の準備が完了した状態で1%BSA/PBS中で保存した。
PI3−キナーゼ阻害剤を用いたHES細胞の処理はHES細胞の分化を導く
阻害剤の研究
コラゲナーゼ/トリプシン法を使用してBG01細胞をフィーダーから継代し、マトリゲルで被覆した皿に1×105細胞/35mm皿で馴化培地(CM;MEF馴化培地+8ng/ml bFGF)中で平板培養した。約24時間後に、新鮮CM、阻害剤(EtOHに再懸濁)を有するCM、EtOHを有するCM、または自然分化培地(hES培地−bFGF)にその培地を置換した。
PI3−キナーゼ阻害剤で処理された細胞の性質
実施例2に記載されたように阻害剤実験を行った。
フローサイトメトリーのために、BG01細胞を1×PBSで洗浄し、2%パラホルムアルデヒド/1×PBS中で10分間、室温で固定した。次に、細胞を1×PBS中で洗浄し、約2×105細胞を、1%BSA/1×PBSに希釈した一次抗体と共にインキュベートした。使用した一次抗体は、1:10希釈の抗CD9FITCコンジュゲートマウスモノクローナル抗体および抗トロンボモジュリンFITCコンジュゲートマウスモノクローナル抗体(Cymbus Biotechnology)であった。4℃で30分間細胞をインキュベートし、次に1×PBS中で2回洗浄した。適切ならば、1%BSA/PBSに1:1000希釈した二次抗体である抗マウスAlexa-488(Molecular Probes)に細胞を再懸濁し、4℃で30分間インキュベートし、次に1×PBS中で2回洗浄した。細胞を1%BSA/1×PBSに再懸濁し、Beckman Coulter FC500を用いて表面での発現を分析した。
TRIzol試薬(GibcoBRL)を用いて総RNAを単離した。エチジウムブロミドを含有する1%アガロースゲルでRNAを泳動させ、AlphaImager(商標)2200ドキュメンテーションおよび分析システムを使用して可視化して、RNAの完全性を確認した。RNA10μgをDNアーゼ(Ambion)で処理し、そのDNアーゼをDNアーゼ不活性化試薬(Ambion)で除去した。オリゴ(dT)プライマーを用いたSuperscript II逆転写酵素キット(Invitrogen)を使用して総RNA500ngでcDNAを調製した。cDNA1μlでPCR反応を行った。エチジウムブロミドを含有する2%アガロースゲルでPCR産物を泳動させ、AlphaImager(商標)2200ドキュメンテーションおよび分析システムを使用して可視化した。使用したPCRプライマーセットは、GATA4、Mix1、Msx1、AFP、HNF4α、eHAND、Nanog、AFPおよびGAPDHであった。
PI3−キナーゼシグナル伝達経路の活性をウエスタンブロット分析によって評価した。簡潔には、未処理細胞および処理細胞培養物から洗剤抽出物を調製し、SDS−PAGEによって分離して、ニトロセルロースに転移させた。次に、活性形態PI3−キナーゼの細胞内標的であるPKB/Akt、S6キナーゼおよびS6タンパク質の発現を、これらのタンパク質それぞれのリン酸化形態に対する適切な抗体を用いてニトロセルロースを探査することによって決定した。一般に、総タンパク質30μgを各試料について評価し、抗体の1:1000希釈で一次インキュベーションを行い、各場合の結合を標準的なECLに基づく方法によって検出した。
Q−PCRによって多時点での多マーカー遺伝子について遺伝子発現のリアルタイム測定を分析した。細胞集団の全般的な動力学をいっそうよく理解するために、所望の、および所望でない細胞型の特徴となるマーカー遺伝子を評価した。ゲノム配列が容易に入手できることから、Q−PCR分析の強みは、その最高の感度および必要なマーカーの開発が比較的容易なことが含まれる。さらに、Q−PCRの極めて高い感度により、ずっと大きな集団内の比較的少数の細胞から遺伝子発現を検出することが可能になる。さらに、非常に低レベルの遺伝子発現を検出できることによって、集団内の「分化の偏り」についての指標を提供することができる。それらの細胞表現型の明らかな分化前には、特定の分化経路方向の偏りは、免疫細胞化学技法を用いて認識できそうにないと思われる。この理由から、Q−PCRは、分化処理の成功を選別するための免疫細胞化学技法を補足する分析法を提供する。このツールは、準高スループットスケールの分析で本分化プロトコールの成功を定量形式で評価する手段を提供する。
SOX17抗体
SOX17は原腸形成の間に形成することから、胚体内胚葉全体に発現し、その発現は器官形成の開始前後まで(発現レベルはA−P軸に沿って変動するが)腸管に維持される。SOX17は胚体外内胚葉細胞サブセットでも発現している。このタンパク質の発現は中胚葉および外胚葉では観察されなかった。それとして、SOX17は胚体外系列を除外するためのマーカーと共に使用された場合、胚体内胚葉系列についての適切なマーカーである。
フローサイトメトリーを使用して、接着培養または胚様体において自然分化よりもLY294002またはラパマイシン処理BG01細胞の方が速やかにCD9発現が減少したことに注目された(図3A〜E)。さらに、他の研究者によってCD9発現は細胞の増殖、運動性および接着に影響することが以前に観察された。
馴化培地についてのTGF−βメンバー代替物
BG01細胞をフィーダーからコラゲナーゼ/トリプシン法を使用して継代し、未馴化hES培地(UCM)中で1×105細胞/35mm皿でマトリゲル被覆皿上で平板培養した。約24時間後に培地を、図8Aに示すようにLY294002、アクチビンA、またはNodalを有する新鮮hES培地またはMEF−CMに置換した。LY294002を濃度約60μMで使用し、アクチビンAを濃度約100ng/mlで使用し、Nodalを濃度約1μg/mlで使用した。細胞を約4日間処理し、24時間毎に培地を交換した。Q−PCR分析のためにコラゲナーゼ/トリプシン法を使用して細胞を採取した。実施例3に記載されたようにSox−17のQ−PCRを行った。
AktI−IIは胚体内胚葉の形成を誘導する
BG01細胞をコラゲナーゼ/トリプシン法を使用してフィーダーから継代し、馴化培地(CM;MEF馴化培地+8ng/ml bFGF)中で1×105細胞/35mm皿でマトリゲル被覆皿上に平板培養した。約24時間後に、培地を新鮮CM、阻害剤(EtOHに再懸濁)を有するCM、またはEtOHを有するCMに置換した。
LY294002が誘導する胚体内胚葉形成にはGSK3活性化が必要
AktはGSK3をリン酸化し、GSK3の活性化を阻害することから、またAktの遮断がDE形成を促進することから、我々はGSK3活性化がDE形成に必要かどうかを検討した。
LY294002の腎臓被膜アッセイは胚体内胚葉細胞を誘導した
未処理hESCまたは60μM LY294002で4日間処理したhESCをコラゲナーゼで処理して細胞凝集物(約50細胞/凝集物)を発生させ、温かい培地で洗浄し、次にDMEM/F12(10%FCS)2ml中で静かに再懸濁して、37℃、10%CO2で一晩放置し、さらなる凝集を促進した。約2.5×106細胞を5週齢雄性SCID−ベージュマウスの腎臓被膜に注射した。移植の6週間後にマウスを屠殺し、腎臓を取り出し、4%パラホルムアルデヒド中で固定した。固定後に、腎臓をパラフィンろうに包埋し、切片にして、H&E染色および免疫染色用のプレパラートにしてスライドガラスに封入した。封入後にスライドからパラフィンを取り除き、スライドを再水和し、Trilogy(Cell Marque、CMX−833)を用いた熱誘導性エピトープ回復に供した。アルカリホスファターゼVectastain ABCシステム(Vector Labs、AK−5002)およびVector Red基質(Vector Labs、SK−5100)を用いてスライドを染色した。以下の抗体を免疫細胞化学分析に使用した:アルブミン(Sigma、A0433)、AFP(Cell Marque、CMC700)、ガストリン(CMC106)、HSF(Cell Marque、CMC773)、LFABP(Fitzgerald Industries International、RDI−FABP−L2E3)、TTF−1(Cell Marque、CMC572)、ビリン(Cell Marque、CMC833)。蛍光免疫細胞化学分析のために、以下の二次抗体を使用した:Alexa Fluor488ヤギ抗マウスIgG(Molecular Probes、A11001)、Alexa Fluor594ヤギ抗ウサギIgG(Molecular Probes、A11012)。
Claims (21)
- 多能性ヒト胚性幹細胞を分化させる方法であって、
(a)前記多能性ヒト胚性幹細胞を平板培養するステップと、
(b)前記多能性ヒト胚性幹細胞を有効量のPI3−キナーゼシグナル伝達経路の阻害剤およびTGF−βファミリーのメンバーと接触させるステップであって、PI3−キナーゼシグナル伝達経路の阻害剤およびTGF−βファミリーのメンバーの双方が同時に存在し、該接触させるステップが、前記多能性ヒト胚性幹細胞を胚体内胚葉細胞に分化させる、ステップ
とを含む、方法。 - 前記多能性ヒト胚性幹細胞を、前記阻害剤および前記TGF−βファミリーのメンバーと約24時間よりも長い時間接触させる、請求項1に記載の方法。
- ステップ(b)において、GSK3が活性化している、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記阻害剤が、LY294002、ラパマイシン、ウォルトマンニン(Wortmannin)、塩化リチウム、Akt阻害剤I、Akt阻害剤II、Akt阻害剤III、NL−71−101、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記阻害剤がLY294002である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- LY294002が、当初1μM〜500μMの濃度で存在する、請求項5に記載の方法。
- LY294002が、当初20μM〜163μMの濃度で存在する、請求項5に記載の方法。
- 前記阻害剤がラパマイシンである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- ラパマイシンが、当初0.1nM〜500nMの濃度で存在する、請求項8に記載の方法。
- ラパマイシンが、当初1.5nM〜30nMの濃度で存在する、請求項8に記載の方法。
- 前記阻害剤がAktI−IIである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- AktI−IIが、当初10μM〜50μMの濃度で存在する、請求項11に記載の方法。
- ステップ(b)がbFGFの存在下で行なわれる、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- bFGFが、当初1ng/ml〜12ng/mlの濃度で存在する、請求項13に記載の方法。
- 前記TGF−βファミリーのメンバーが、Nodal、アクチビンA、アクチビンB、TGF−β、BMP2、BMP4、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記TGF−βファミリーのメンバーがアクチビンAである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(b)において、前記TGF−βファミリーのメンバーを含む馴化培地が使用される、請求項15に記載の方法。
- 前記馴化培地が胚性線維芽細胞のフィーダー層から得られたものである、請求項17に記載の方法。
- 前記細胞を前記阻害剤と接触させる前に、前記細胞を本質的に単一な細胞培養物に解離させる、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- プロテアーゼを用いて前記細胞を解離させる、請求項19に記載の方法。
- 前記プロテアーゼがトリプシンである、請求項20に記載の方法。
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