JP5091426B2 - 抗歯周病剤、および当該抗歯周病剤を含有する飲食物又は口腔衛生剤 - Google Patents
抗歯周病剤、および当該抗歯周病剤を含有する飲食物又は口腔衛生剤 Download PDFInfo
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Description
その症状は初期では歯肉の腫れ、出血などの歯肉炎が生じ、さらには炎症が歯槽骨、歯根骨にまで波及し、歯の動揺、歯肉の減退、口臭、歯の着色などがあらわれる歯周炎へ進行し、ついには歯を喪失することとなる。
イソチオシアナート化合物はワサビ香味に特徴的な成分であり、香りの閾値が低く、強いワサビ様の刺激を有しており、前記特許文献1〜3の植物由来の抗菌成分と同様に実用面で有効性を充分に期待できるものでもなかった。
式〔1〕:CH2=CH−(CH2)m−NCS
(式中、mは1〜10の整数を表す)
式〔2〕:R−S−(CH2)n−NCS
(式中、nは1〜10の整数を表し、Rは炭素数が1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表す)
式〔3〕:Ph−(CH2)p−NCS
(式中、Phはフェニル基を表し、pは1〜10の整数を表す)
さらに、本発明は、上記抗歯周病剤を含有する飲食物又は口腔衛生剤であり、また、上記抗歯周病剤を0.001〜1質量%含有する飲食物又は口腔衛生剤である。
また、本発明の抗歯周病剤の成分は、古くから食に供されているわさびの香味成分に含まれている天然物のイソチオシアナート化合物およびミント精油成分であるので安全性が高い。
さらに、イソチオシアナート化合物やミント精油またはミント精油成分は、それぞれ独特の香味を有するが、それらを組み合わせることにより顕著な抗菌効果がもたらされることから本発明の抗歯周病剤の有効濃度が低濃度でも十分であるため、最終製品に対してそれらの香味を大きく損なうことはない。従って、菓子類、ジュースのような飲食物あるいは歯磨き、口中洗浄剤のような口腔衛生剤に配合して使用することができる。
<A>抗歯周病剤
本発明は、下記に詳述するイソチオシアナート化合物と、ミント精油またはミント精油成分とを含む抗歯周病剤である。
本発明に使用するイソチオシアナート化合物は、ω−アルケニルイソチオシアナート化合物、ω−アルキルチオアルキルイソチオシアナート化合物、及びω−フェニルアルキルイソチオシアナート化合物からなる群より選ばれた1種又は2種以上のイソチオシアナート化合物である。
式〔1〕:CH2=CH−(CH2)m−NCS
上記式中、mは1〜10の整数を表すが、2〜8が好ましく、2〜4が特に好ましい。
式〔1〕の構造を有する化合物の具体例としては、アリルイソチオシアナート、3−ブテニルイソチオシアナート、4−ペンテニルイソチオシアナート、5−ヘキセニルイソチオシアナート、6−ヘプテニルイソチオシアナートなどが挙げられる。これらの中でも、刺激臭が比較的弱く、残香性が比較的低いといった点から5−ヘキセニルイソチオシアナートが好ましい。
当該化合物の合成方法は、例えば特開平2−221255号公報に開示されているが、その概略は、不活性溶媒中、
CH2=CH−(CH2)m−X
(式中、mは前述したものと同一の意味を有し、Xは臭素、塩素、ヨウ素のようなハロゲン原子を表す)
の構造を有するω−アルケニルハライドをチオシアン酸塩と反応させ、得られたω−アルケニルチオシアナートを極性非プロトン性溶媒中で異性化することにより得られる。
式〔2〕:R−S−(CH2)n−NCS
上記式中、nは1〜10の整数を表すが、3〜8が好ましく、4〜7が特に好ましい。また、Rは炭素数が1〜4の直鎖又は分岐アルキル基を表すが、好ましい例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルなどが挙げられ、香味にくせがなく、残香性が比較的低いといった点からメチル基が好ましい。
これらの中でも、香味にくせがなく、残香性が比較的低いといった点から6−メチルチオヘキシルイソチオシアナート、5−メチルチオペンチルイソチオシアナートが好ましい。
当該化合物の合成方法は、例えば特開平7−215931号公報に開示されているが、その概略は、不活性溶媒中、
CH2=CH−(CH2)n-2−NCS
(式中、nは3〜10の整数を表す)
の構造を有するω−アルケニルイソチオシアナートを、
R−SH
(式中、Rは前述したものと同一の意味を有する)
を有するアルキルメルカプタンと反応させることにより得られる。
式〔3〕:Ph−(CH2)p−NCS
(Phはフェニル基である)
上記式中、pは1〜10の整数を表すが、好ましくは1〜8、特に1または2が好ましい。
式〔3〕の構造を有する化合物の例としては、ベンジルイソチオシアナート、フェネチルイソチオシアナートなどが挙げられるが、刺激臭が比較的弱く、残香性が比較的低いといった点からベンジルイソチオシアナートが好ましい。
式〔3〕において、pが2以下である化合物は、ワサビやホースラディッシュなどの香気成分の中に含まれていることが知られているが、それらの量は極めて微量であるので工業的に得るには合成によるのが適切である。
Ph−(CH2)p−X
(式中、pは前述したものと同一の意味を有し、Xは臭素、塩素、ヨウ素のようなハロゲン原子を示す)
を有するω−フェニルアルキルハライドをチオシアン酸塩と反応させ、得られたω−フェニルアルキルチオシアナートを極性非プロトン溶媒中で異性化することにより得られる。
本発明に使用するミント精油またはミント精油成分は、ペパーミント精油、スペアミント精油中に含まれるメントール、メントン、カルボン、メンチルアセテート、1,8−シネオール、リモネン、β−カリオフィレンからなる群より選ばれる少なくとも1つまたは2つ以上の成分の混合物である。
抗歯周病剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、保存料、安定剤、賦形剤、添加剤、色素、香料、酸化防止剤、エタノール、湿潤剤、界面活性剤、研磨剤等を適宜配合することができる。
本発明の抗歯周病剤は、飲食物又は口腔衛生剤に添加して適用することができる。添加する口腔衛生剤の剤型は液剤、固形剤、半固形剤のいずれであっても良く、歯磨き剤、トローチ剤、液状又は粉末状うがい薬、塗布液、チューインガムなどに適用可能である。
また、本発明の抗歯周病剤組成物を配合する飲食物としてはジュースなどの清涼飲料、キャンデー、チューインガムなどの菓子類が適当である。
<A>抗歯周病剤の調製例
抗歯周病剤を構成するイソチオシアナート化合物を、下記参考例1〜4のとおり合成した。
臭化5−ヘキセニル35gを1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン40gに溶解し、チオシアン酸カリウム24gと炭酸カルシウム5.5gを加え、混合液を75℃で1時間加熱攪拌した。
次いで、内温155℃まで加温上昇させて6時間、加熱攪拌した。不溶物を除去後、塩化メチレンで抽出し、粗油を得た。粗油を減圧蒸留し、5−ヘキセニルイソチオシアナート9.4gを得た。収率31%、沸点74℃/3.5mmHgであった。
4−ペンテニルイソチオシアナート38gおよびメチルメルカプタンのメタノール溶液(30%)144gの混合物にアゾビスイソブチロニトリル0.9gを加え、室温で9時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水洗後、蒸留し5−メチルチオペンチルイソチオシアナート33gが得られた。収率63%、沸点101〜103℃/1mmHgであった。
5−ヘキセニルイソチオシアナート28gおよびメチルメルカプタンのメタノール溶液(30%)50gの混合物にt−ブチルヒドロペルオキシド(TBHP)0.4gを加え、室温で2時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水洗後、蒸留し6−メチルチオヘキシルイソチオシアナート32gが得られた。収率82%、沸点119℃/0.5mmHgであった。
臭化ベンジル17gを1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン40gに溶解し、チオシアン酸カリウム10gと炭酸カルシウム3.5gを加え、混合液を75℃で1時間加熱攪拌した。次いで、内温155℃まで加温上昇させて6時間加熱攪拌した。不溶物を除去後、塩化メチレンで抽出し、粗油を得た。粗油を減圧蒸留し、ベンジルイソチオシアナート9.6gを得た。収率65%、沸点110℃/10mmHg。
次に、参考例1〜4で合成した各種イソチオシアナート化合物およびアリルイソチオシアナート(シグマ・アルドリッチジャパン(株)製)、5−メチルチオペンチルイソチオシナート(小川香料(株)製)、ベンジルイソチオシアナート(シグマ・アルドリッチジャパン(株)製)およびミント精油成分であるメントール、メントン、カルボン、メンチルアセテート、1,8−シネオール、リモネン、β−カリオフィレンを用いて、本発明の抗歯周病剤が、歯周病原因菌に対して強い増殖抑制作用を持つことを、(1)薬剤の併用効果の評価に用いられるアイソボログラム(isobologram)と、(2)暴露時間における菌数の変化を測定、および(3)2剤の併用効果を評価するFICインデックスを算出することで確認した。
これらの菌株を変法GAM液体培地5mlに植菌し、37℃でP.g菌およびF.n菌は44時間、P.i菌およびP.n菌は24時間前培養した。次いで、これらを新しい変法GAM液体培地に植え、最終生菌数が1.0×108CFU/mlとなるように調整した。
調整菌液とDMFに溶解させたサンプルを用いて、マイクロプレートチェッカーボード法による抗菌活性の測定を行った。すなわち、96穴マイクロプレート中の変法GAM液体培地に1.0×108CFU/mlになるように前培養菌液を添加し、縦一列に所定の濃度に調整したイソチオシアナート化合物を加えよく混合した。
一方で横一列に所定の濃度に調整したミント精油成分をよく混合した。縦一列の始発レーンから以降のレーン(右隣り)に段階的に混合しながら移すことで2倍希釈系列を作成した。ついで横一列の始発レーンから以降のレーン(下隣り)に段階的に混合しながら移すことで2倍希釈系列を作成した。
この操作により横方向にイソチオシアナート化合物の希釈系列が、縦方向にミント精油成分の希釈系列およびその混合の希釈系列ができた。隣り合うウェルどうしのクロスコンタミネーションを防ぐため、シリコンプレートシールを使い密閉し、37℃でP.g菌は44時間、P.i菌は24時間培養した。培養および各操作は全て嫌気グローブボックス内で行った。
菌の生育の有無の判定は各ウェルの655nmにおける吸収を測定し、0.05abs
以下であるものを生育阻害効果ありとした。生育阻害効果の見られた各濃度の交差点をプロットして作成されるグラフであるアイソボログラム(isobologram)から、併用効果が相乗、相加、拮抗のいずれにあたるかを判定した。MIC(Minimum Inhibitory Concentration、最小発育阻止濃度)どうしを結ぶ線より内側が相乗、誤差範囲内であれば相加、外側であれば拮抗作用を示す。
各イソチオシアナート化合物とミント精油成分の併用効果を図1〜6のアイソボログラム(isobologram)で示した。
調整した菌液のうち4.9mlを滅菌した試験管に分注し、所定の濃度に調整した各サンプル(対照としてDMF、イソチオシアナート類およびミント精油成分)を50μlずつ添加した。濃度調整おいて溶媒であるDMFの影響が菌体に及ばないよう、DMFの最終濃度を0.25%以下になるようにした。各サンプルを添加後よく混合し、0分、3分後、6分後に試験管から取り出した菌液を予備還元済みの変法GAM寒天平板に塗末した。菌液は必要に応じて希釈をし、寒天平板に塗末した。塗末した平板を嫌気培養し、生じたコロニー数をカウントして被検菌液の菌数を算出した。植菌から培養までの全ての操作は嫌気的に行った。
各イソチオシアナート化合物とミント精油成分の併用効果は図7〜10の菌数変化プロットで表した。
P.g菌を用いて、本発明の2剤配合の併用効果の指標としてFIC(Fractional Inhibitory Concentration)インデックスという概念を用いた(化学療法ハンドブック改訂第3版、上田 泰、清水喜八郎 編、永井書店、p.97、1986年)。FICインデックス値が低いほど相乗効果が高いとされる。
サンプルAおよびサンプルBの併用における系ではFICインデックスは以下の式で表される。
AのFICインデックス = 併用時のAのMIC/単独使用時のAのMIC
BのFICインデックス = 併用時のBのMIC/単独使用時のBのMIC
本発明における実験では試験数を3回設け、その誤差範囲を含めた値が1未満であれば相乗作用、1ならば相加作用、1を超えれば拮抗作用とした。
〔実施例1〕
下記の処方により5−メチルチオペンチルイソチオシアナートおよびl−リモネンを配合した歯磨き1を得た。
実施例1の処方中の5−メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりにアリルイソチオシアナートを配合して歯磨き2を得た。
実施例1の処方中の5−メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりに6−メチルチオヘキシルイソチオシアナートを配合して配合して歯磨き3を得た。
実施例1の処方中の5−メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりにベンジルイソチオシアナートを配合して歯磨き4を得た。
実施例1の処方中の5−メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりに水を配合して作成した歯磨きの香味をコントロールとして、歯磨き1〜4の香味風味評価を専門パネル10人で行った。結果は下記の表3のとおりである。
実施例1の処方中のl−リモネンの代わりにl−メントールを配合して歯磨き5を得た。
実施例1の処方中のl−リモネンの代わりにl−メントンを配合して配合して歯磨き6を得た。
実施例1の処方中のl−リモネンの代わりにl−1,8−シネオールを配合して歯磨き7を得た。
実施例1の処方中のl−リモネンの代わりにl−カルボンを配合して歯磨き8を得た。
実施例1の処方中のl−リモネンの代わりにl−メンチルアセテートを配合して歯磨き9を得た。
実施例1の処方中のl−リモネンの代わりにl−β−カリオフィレンを配合して歯磨き10を得た。
実施例1の処方中のl−リモネンの代わりに水を配合して作成した歯磨きの香味をコントロールとして、歯磨き5〜10の香味風味評価を専門パネル10人で行った。結果は下記の表3のとおりである。
下記の表4の処方により本発明の5−メチルチオペンチルイソチオシアナートとl−リモネンを配合したチューインガム1を得た。
実施例11の処方中の5−メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりにアリルイソチオシアナートを配合してチューインガム2を得た。
実施例11の処方中の5−メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりに6−メチルチオヘキシルイソチオシアナートを配合して配合してチューインガム3を得た。
実施例11の処方中の5−メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりにベンジルイソチオシアナートを配合してチューインガム4を得た。
実施例11の処方中の5−メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりに水を配合して作成したチューインガムの香味をコントロールとして、チューインガム1〜4の香味風味評価を専門パネル10人で行った。結果を下記の表5に示す。
実施例11の処方中のl−リモネンの代わりにl−メントールを配合してチューインガム5を得た。
実施例11の処方中のl−リモネンの代わりにl−メントンを配合して配合してチューインガム6を得た。
実施例11の処方中のl−リモネンの代わりにl−1,8−シネオールを配合してチューインガム7を得た。
実施例11の処方中のl−リモネンの代わりにl−カルボンを配合してチューインガム8を得た。
実施例11の処方中のl−リモネンの代わりにl−メンチルアセテートを配合してチューインガム9を得た。
実施例11の処方中のl−リモネンの代わりにl−β−カリオフィレンを配合してチューインガム10を得た。
実施例11の処方中のl−リモネンの代わりに水を配合して作成したチューインガムの香味をコントロールとして、チューインガム5〜10の香味風味評価を専門パネル10人で行った。結果を下記の表5に示す。
下記の表6の処方により本発明の5−メチルチオペンチルイソチオシアナートとl−リモネンを配合した口中洗浄剤1を得た。
実施例21の処方中の5−メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりにアリルイソチオシアナートを配合して口中洗浄剤2を得た。
実施例21の処方中の5−メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりに6−メチルチオヘキシルイソチオシアナートを配合して配合して口中洗浄剤3を得た。
実施例21の処方中の5−メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりにベンジルイソチオシアナートを配合して口中洗浄剤4を得た。
実施例21の処方中の5−メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりに水を配合して作成した口中洗浄剤の香味をコントロールとして、口中洗浄剤1〜4の香味風味評価を専門パネル10人で行った。結果を下記の表7に示す。
実施例21の処方中のl−リモネンの代わりにl−メントールを配合して口中洗浄剤5を得た。
実施例21の処方中のl−リモネンの代わりにl−メントンを配合して配合して口中洗浄剤6を得た。
実施例21の処方中のl−リモネンの代わりにl−1,8−シネオールを配合して口中洗浄剤7を得た。
実施例21の処方中のl−リモネンの代わりにl−カルボンを配合して口中洗浄剤8を得た。
実施例21の処方中のl−リモネンの代わりにl−メンチルアセテートを配合して口中洗浄剤9を得た。
実施例21の処方中のl−リモネンの代わりにl−β−カリオフィレンを配合して口中洗浄剤10を得た。
実施例21の処方中のl−リモネンの代わりに水を配合して作成した口中洗浄剤の香味をコントロールとして、口中洗浄剤5〜10の香味風味評価を専門パネル10人で行った。結果を下記の表7に示す。
ハードキャンデー
下記の表8の処方により本発明の5−メチルチオペンチルイソチオシアナートとl−リモネンを配合したハードキャンデー1を得た。
実施例31の処方中の5−メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりにアリルイソチオシアナートを配合してハードキャンデー2を得た。
実施例31の処方中の5−メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりに6−メチルチオヘキシルイソチオシアナートを配合して配合してハードキャンデー3を得た。
実施例31の処方中の5−メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりにベンジルイソチオシアナートを配合してハードキャンデー4を得た。
実施例31の処方中の5−メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりに水を配合して作成したハードキャンデーの香味をコントロールとして、ハードキャンデー1〜4の香味風味評価を専門パネル10人で行った。結果を下記の表9に示す。
実施例31の処方中のl−リモネンの代わりにl−メントールを配合してハードキャンデー5を得た。
実施例31の処方中のl−リモネンの代わりにl−メントンを配合して配合してハードキャンデー6を得た。
実施例31の処方中のl−リモネンの代わりにl−1,8−シネオールを配合してハードキャンデー7を得た。
実施例31の処方中のl−リモネンの代わりにl−カルボンを配合してハードキャンデー8を得た。
実施例31の処方中のl−リモネンの代わりにl−メンチルアセテートを配合してハードキャンデー9を得た。
実施例31の処方中のl−リモネンの代わりにl−β−カリオフィレンを配合してハードキャンデー10を得た。
実施例31の処方中のl−リモネンの代わりに水を配合して作成したハードキャンデーの香味をコントロールとして、ハードキャンデー5〜10の香味風味評価を専門パネル10人で行った。
前記試験例8と試験例9の結果を表9に示す。
従って、菓子類、ジュースのような飲食物あるいは歯磨き、口中洗浄剤のような口腔衛生剤に配合して使用するのに適している。
Claims (9)
- 下記式〔1〕で表されるω−アルケニルイソチオシアナート化合物、下記式〔2〕で表されるω−アルキルチオアルキルイソチオシアナート化合物、及び下記式〔3〕で表されるω−フェニルアルキルイソチオシアナート化合物からなる群より選ばれた1種又は2種以上のイソチオシアナート化合物と、ペパーミント精油、スペアミント精油中に含まれるメントール、メントン、メンチルアセテート、l−リモネン、β−カリオフィレンからなる群より選ばれる少なくとも1つまたは2つ以上のミント精油成分と、を含むことを特徴とする抗歯周病剤。
式〔1〕:CH2=CH−(CH2)m−NCS
(式中、mは1〜10の整数を表す)
式〔2〕:R−S−(CH2)n−NCS
(式中、nは1〜10の整数を表し、Rは炭素数が1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表す)
式〔3〕:Ph−(CH2)p−NCS
(式中、Phはフェニル基を表し、pは1〜10の整数を表す) - アリルイソチオシアナート、3−ブテニルイソチオシアナート、4−ペンテニルイソチオシアナート、5−ヘキセニルイソチオシアナート、6−ヘプテニルイソチオシアナート、メチルチオメチルイソチオシアナート、エチルチオメチルイソチオシアナート、n−プロピルチオメチルイソチオシアナート、イソプロピルチオメチルイソチオシアナート、n−ブチルチオメチルイソチオシアナート、イソブチルチオメチルイソチオシアナート、sec−ブチルチオメチルイソチオシアナート、2−メチルチオエチルイソチオシアナート、2−エチルチオエチルイソチオシアナート、2−n−プロピルチオエチルイソチオシアナート、3−メチルチオプロピルイソチオシアナート、4−メチルチオブチルイソチオシアナート、5−メチルチオペンチルイソチオシアナート、6−メチルチオヘキシルイソチオシアナート、7−メチルチオヘプチルイソチオシアナート、8−メチルチオオクチルイソチオシアナート、9−メチルチオノニルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート及びフェネチルイソチオシアナートからなる群より選ばれた1種又は2種以上の化合物と、ペパーミント精油、スペアミント精油中に含まれるメントール、メントン、メンチルアセテート、l−リモネン、β−カリオフィレンからなる群より選ばれる少なくとも1つ
または2つ以上のミント精油成分と、を含むことを特徴とする抗歯周病剤。 - 5−メチルチオペンチルイソチオシアナート、アリルイソチオシアナート及びベンジルイソチオシアナートからなる群より選ばれた1種又は2種以上の化合物と、ペパーミント精油、スペアミント精油中に含まれるメントール、メントン、メンチルアセテート、l−リモネン、β−カリオフィレンからなる群より選ばれる少なくとも1つまたは2つ以上のミント精油成分と、を含むことを特徴とする抗歯周病剤。
- イソチオシアナート化合物100重量部に対して、ミント精油成分を0.01〜10000重量部配合してなる請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗歯周病剤。
- 歯周病の病因菌が、ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)、フソバクテリウム・ヌクレアタム亜種ヌクレアタム(Fusobacterium nucleatum subsp,nucleatum)、プレボテラ・ニグレセンス(Prevotella nigrescens)又はプレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)である請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗歯周病剤。
- 研磨剤を添加して歯磨きの形態を付与した請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗歯周病剤。
- ガムベースを添加してチューインガムの形態を付与した請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗歯周病剤。
- エタノールと水を添加して口中洗浄剤の形態を付与した請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗歯周病剤。
- グラニュー糖と水飴を添加してキャンディーの形態を付与した請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗歯周病剤。
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