WO2007132807A1 - 抗歯周病剤、および当該抗歯周病剤を含有する飲食物又は口腔衛生剤 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to one or more selected from the group consisting of ⁇ -alkyl isothiocyanate compounds, ⁇ -alkyl thioalkyl isothiocyanate compounds and ⁇ -phenol alkyl isothiocyanate compounds.
- the present invention relates to an anti-periodontal agent comprising an isothiocyanate-toy compound and a mint essential oil or mint essential oil component, and a food or beverage or oral hygiene agent containing the anti-periodontal agent.
- Periodontal disease is caused by infection with anaerobic gram-negative bacteria such as Borphyromonas gingivalis.
- Anaerobic gram-negative bacteria such as Borphyromonas gingivalis.
- the prevalence rate in Japan is increasing with age (Shimoyuki Hamada et al., “Oral Microbiology and Immunity”, Ishiyaku Shuppan Co., Ltd. p.291, 2000). It is a serious disease.
- Periodontal diseases include various types of diseases, such as chronic gingivitis, adolescent gingivitis, gestational gingivitis and acute necrotizing ulcerative gingivitis, gingivitis, adult periodontitis, There are early-onset periodontitis, rapidly progressive periodontitis, and refractory periodontitis, and an association between a specific disease type and a specific bacterium has been proposed.
- Porphyromonas gingivalis (hereinafter referred to as "Pg bacteria") is said to be a typical anaerobic gram-negative bacterium associated with periodontal disease.
- Pg bacteria Porphyromonas gingivalis
- a comprehensive treatment method that covers other bacteria including Pg bacteria is also included. And you must think about preventive measures.
- bacteria that have been suggested to be associated with periodontal disease include Actinobacillus actinomycetemcomitans. FF.niij), Prevotella'-Gresence (Prevotella nigrescens, hereinafter referred to as "Pn bacteria”) and Prevotella 'intermedia (hereinafter referred to as "Pi bacteria”).
- Pn bacteria Prevotella nigrescens, hereinafter referred to as "Pn bacteria”
- Pi bacteria Prevotella nigrescens
- Pi bacteria Prevotella 'intermedia
- Fn bacteria are detected at refractory sites with a high frequency of recurrence, and are also found in chronic gingivitis and adult periodontitis.
- Pi and Pn are adolescent and gestational gingivitis, acute necrotizing.
- Synthetic antibacterial agents are effective for the prevention and improvement of periodontal diseases, and in particular, drugs such as chlorhexidine hydrochloride are frequently used. Synthetic antibacterial agents are highly active against all microorganisms and can effectively inhibit the growth of periodontal disease bacteria, but there is a risk of disrupting the normal bacteria layer within the oral cavity. In particular, there is a need for caution when using repeatedly or taking for a long time, and there is a need for a naturally-derived and safe high-V anti-periodontal disease agent that can replace synthetic antibacterial agents.
- Patent Document 4 describes that gram-negative bacteria that grow in plaque can be prevented by inhibiting the formation of plaque, thereby preventing periodontal disease.
- the isothiocyana-toy compound is a characteristic component of the rust flavor, has a low fragrance threshold, and has a strong rust-like irritation, similar to the plant-derived antibacterial component of Patent Documents 1 to 3 above. Even if it could be expected to be effective enough in practical use, it was very powerful.
- Patent Document 1 Japanese Patent No. 2582736
- Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 7-25670
- Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2004-18470
- Patent Document 4 Japanese Patent No. 3749604
- the problem of the present invention is to solve the above-mentioned problems in the prior art, originate from ingredients in plants that have been used for food and have no safety problems, and have a unique spice-like fragrance.
- providing an anti-periodontal agent that has a high antibacterial effect against periodontal disease-causing bacteria and can prevent or treat periodontal disease and The purpose is to provide applied food and drink and oral hygiene.
- the present inventors have one or more selected from the group consisting of ⁇ -alkyl isothiocyanate compounds, ⁇ -alkyl thioalkyl isothiocyanates and ⁇ -alkyl alkyl isothiocyanate compounds. Used as an anti-periodontal agent when a mixture of two or more isothiocyanate-toy compounds and mint essential oil or mint essential oil components are exposed to periodontal disease-causing bacteria.
- the present invention has been found that it can be used as an anti-periodontal agent for preventing or treating periodontal disease in a safe and effective manner, taking into consideration the long-term dietary experience, as well as having antibacterial activity that can be used It came to complete.
- the present invention provides an ⁇ -alkenyl isothiocyanate compound represented by the following formula [1], an ⁇ alkylthioalkyl isothiocyanate compound represented by the following formula [2], and ⁇ -phenylalkyl isothiocyanate toy compound represented by the formula [3] includes one or more isothiocyanate toy compounds selected from the group and mint essential oil or mint essential oil component It is an anti-periodontal agent characterized by the above.
- m represents an integer of 1 to 10.
- n represents an integer of 1 to 10
- R represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
- the present invention relates to an aryleno isothiocyanate, 3 butenole isothiocyanate, 4 pentyl isothiocyanate, 5-hexyl isothiocyanate, 6-heptyl isothiocyanate, methyl thiol.
- the present invention also relates to one or more compounds selected from the group consisting of 5-methylthiopentyl isothiocyanate, allyl isothiocyanate, and benzyl isothiocyanate, and mint. It is an anti-periodontal agent characterized by containing an essential oil or a mint essential oil component.
- mint essential oil or mint essential oil component strength peppermint essential oil, spearmint essential oil, menthol, menthone, carvone, menthyl acetate, 1,8-cineole, limonene, ⁇ -caryophyllene It is a mixture of at least one or two or more components selected from the group that also has strength; 0.01 parts of mint essential oil or mint essential oil component is added to 100 parts by weight of isothiocyana one toy compound, and LOOOO parts by weight Each is characterized by
- the present invention is a food or drink or oral hygiene agent containing the anti-periodontal disease agent, and a food or drink or oral hygiene agent containing 0.001 to 1% by mass of the anti-periodontal disease agent.
- the anti-periodontal disease agent of the present invention exhibits bactericidal action at a high concentration against the various periodontal disease-causing bacteria, and suppresses the growth of periodontal disease-causing bacteria even at a low concentration Therefore, it is effective as an anti-periodontal agent because it prevents and ameliorates the occurrence of gingival inflammation and malodor associated with the growth of periodontal disease-causing bacteria.
- the anti-periodontal agent of the present invention is a highly safe component because it is a natural isothiocyanate-toihi compound and mint essential oil component contained in the flavor component of wasabi that has long been used in food. .
- isothiocyana toy compound mint essential oil or mint essential oil component each have a unique flavor
- combining them together provides a remarkable antibacterial effect s. Since low effective concentrations of the agents are sufficient, they do not significantly impair their flavor to the final product. Therefore, it can be used by blending with food and drink such as confectionery and juice, or oral hygiene such as toothpaste and mouth rinse.
- FIG. 1 An isobologram showing the results of adding allyl isothiocyanate and 1-limonene to P. g.
- FIG. 2 An isobologram showing the results when 5-methylthiopentyl isothiocyanate and 1-limonene are added to P. g.
- FIG. 3 is an isobologram showing the results when benzyl isothiocyanate and 1-limonene are added to P. g.
- FIG. 4 An isobologram showing the results when 5-methylthiopentyl isothiocyanate and 1 menthol were added to P.i.
- FIG. 5 is an isobologram showing the results when 5-methylthiopentyl isothiocyanate and 1-limonene are added to P.i.
- FIG. 6 An isobologram showing the results when 5-methylthiopentyl isothiocyanate and 1-strength rubon were added to P.i.
- FIG. 7 is a graph showing the results of measuring changes in the number of bacteria over time after adding 5-methylthiopentyl isothiocyanate and 1-limonene to P. g.
- the loading force of 5-methylthiopentyl isothiocyanate is 65 ppm, the same as that of MIC, and that of 1-limonene is 350 ppm, the same as that of MIC.
- FIG. 8 is a graph showing the results of measuring changes in the number of bacteria over time after adding 5-methylthiopentyl isothiocyanate and 1-limonene to P.n bacteria.
- the addition amount of 5-methylthiopentinoisolethiocyanate is 50 ppm, the same as that of MIC, and that of 1-limonene is 350 ppm, the same as that of MIC of P. g. (The MIC of 1-limonene against P.n bacteria was as high as ⁇ m, so the MIC of P.g bacteria was used.)
- FIG. 9 is a graph showing the results of measuring changes in the number of bacteria over time after adding 5-methylthiopentyl isothiocyanate and 1-limonene to P.i bacteria.
- the addition amount of 5-methylthiopentylisothiocyanate is 50 ppm, the same as that of MIC, and that of 1-limonene is 350 ppm, the same as that of MIC in P. g. (1-Limonene was not active against P.i bacteria, so we used MIC with P. g.)
- the present invention is an anti-periodontal agent comprising an isothiocyanate-toy compound described in detail below and mint essential oil or a mint essential oil component.
- the isothiocyanate compound used in the present invention is selected from the group consisting of ⁇ -alkenyl isothiocyanate compound, ⁇ alkylthioalkyl isothiocyanate compound, and ⁇ -phenol alkyl isothiocyanate compound 1 Species or two or more isothiocyanate compounds.
- m represents a force representing an integer of 1 to 10 2 to 8 force S, and 2 to 4 is particularly preferable.
- Specific examples of the compound having the structure of the formula [1] include allyl isothiocyanate, 3 butenoreisothiocyanate, 4 pentenoreisothiocyanate, 5-hexenoreisothiocyanate, 6-heptul. Examples include isothiocyanate. Among these, 5-hexenylisothiocyanate is preferable from the viewpoint that the irritating odor is relatively weak and the residual fragrance property is relatively low.
- a method for synthesizing the compound is disclosed in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-221255.
- ⁇ is preferably a force 3 to 8 representing an integer of 1 to 10, and 4 to 7 is particularly preferable.
- R represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Preferred examples include methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isobutyl, sec-butyl and the like. The methyl group is preferred because it has a relatively low residual fragrance with no flavor.
- Examples of the compound having the structure of the formula [2] include methylthiomethyl isothiocyanate, ethyl thiomethyl isothiocyanate, n-propyl thiomethyl isothiocyanate, isopropyl thiomethyl isothiocyanate, n —Butylthiomethyl isothiocyanate, Isobutyl thiomethyl isothiocyanate, sec—Butyl thiomethyl isothiocyanate, 2-Methinoretino thio isocyanate, 2-Ethino retino thioisocyanate 2-n-propylthioethyl isothiocyanate, 3-methylthiopropyl isothiocyanate, 4-methylthiobutyl isothiocyanate, 5-methylthiopentyl isothiocyanate, 6-methylthiohexyl isothiocyanate, 7-methylthioheptyl Isothiocyanate, 8— Chi Lucio
- 6-methylthiohexyl isothiocyanate and 5-methylthiopentyl isothiocyanate are preferred because they have a relatively low residual fragrance that does not add to the flavor.
- a method for synthesizing the compound is disclosed in, for example, JP-A-7-215931, and its outline is described in an inert solvent.
- n an integer from 3 to 10.
- p is a force representing an integer of 1 to 10, preferably 1 to 8, particularly preferably 1 or 2.
- the compound having the structure of the formula [3] include benzyl isothiocyanate and phenethyl isothiocyanate.
- benzyl isothiocyanate is preferred because of its relatively weak irritating odor and relatively low residual fragrance V.
- a method for synthesizing the compound is disclosed, for example, in JP-A-2-221255, the outline of which is outlined in an inert solvent,
- X represents a halogen atom such as bromine, chlorine or iodine
- Mint essential oil or mint essential oil component used in the present invention is composed of peppermint essential oil, menthol, menthone, carvone, menthyl acetate, 1,8-cineole, limonene, and / 3-caryophyllene power contained in spearmint essential oil. It is a mixture of at least one or more selected ingredients.
- the anti-periodontal disease agent of the present invention 0.01 to: LOOOO parts by weight, especially 10 to: LOOO parts by weight of mint essential oil or mint essential oil component is added to 100 parts by weight of the isothiocyana toy compound. It is preferred to obtain a synergistic effect of both components.
- Anti-periodontal agents are preservatives, stabilizers, excipients, additives, pigments, fragrances, antioxidants, ethanol, wetting agents, surfactants, abrasives, as long as the effects of the present invention are not impaired. Etc. can be blended appropriately.
- the anti-periodontal disease agent of the present invention can be applied by adding it to food or drink or oral hygiene agent.
- the dosage form of the oral hygiene agent to be added may be liquid, solid or semi-solid. It can be applied to dentifrices, troches, liquid or powdered mouthwashes, coating liquids, chewing gums and the like.
- soft drinks such as juice, and confectionery such as candy and chewing gum are suitable.
- the anti-periodontal agent of the present invention is used by adding to the final product so that the concentration is preferably 0.001 to 2% by mass, particularly preferably about 0.002 to 0.1% by mass. It is done. If the added amount is less than the lower limit mass, the periodontal disease inhibitory effect is not exerted.On the other hand, if the added amount exceeds the upper limit mass, a wasabi-like or mint stimulating odor is strongly felt. It may not be suitable for blending with oral hygiene agents.
- 35 g of 5 hexyl bromide was dissolved in 40 g of 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone, 24 g of potassium thiocyanate and 5.5 g of calcium carbonate were added, and the mixture was heated and stirred at 75 ° C. for 1 hour.
- the mint essential oil component to be mixed with the above isothiocyanate is separated and refined from peppermint essential oil and spare mint essential oil, menthol, menthone, carvone, menthyl acetate, 1,8 cineole, limonene, 13 and so on. These are one A commercially available product can also be used.
- the strain used for the evaluation was a typical periodontal disease-causing bacterium Borphyromonas gingivalis ATCC33277 (American Type Culture Collection) which had been cryopreserved in advance. Pg tooth) and Fusobaterium 'Nucleatum subsp, nucleatum JCM8532 strain (Fn), Prevotella nigrescens JCM6322 strain (Pn) , Prevotella 'intermedia (Pre votella intermedia) JCM 12248 strain (Pi fungus).
- strains were inoculated into 5 ml of modified GAM liquid medium and pre-cultured at 37 ° C for 44 hours for Pg and Fn bacteria and 24 hours for Pi and Pn bacteria. These were then planted in a new modified GAM liquid medium and adjusted to a final viable cell count of 1.0 ⁇ 10 8 CFUZml.
- Antibacterial activity was measured by the microplate checkerboard method using the prepared bacterial solution and the sample dissolved in DMF.
- the pre-cultured bacterial solution was added to a modified GAM liquid medium in a 96-well microplate at 1.0 X 10 8 CFUZml, and the isothiocyanate toy compound adjusted to a predetermined concentration in a vertical row. Added well mixed.
- mint essential oil components adjusted to a predetermined concentration in a horizontal row were mixed well.
- First lane force in a single vertical row 2x dilution system by transferring to the following lane (right adjacent) with stepwise mixing Created a column.
- Next, a two-fold dilution series was created by transferring while mixing in stages from the first row of horizontal lanes to the following lanes (next to the bottom).
- a dilution series of the isothiocyanate compound was obtained in the horizontal direction, and a dilution series of the mint essential oil component and a dilution series of the mixture were formed in the vertical direction.
- they were sealed with a silicon plate seal and cultured at 37 ° C for 44 hours for P. g bacteria and 24 hours for P. i bacteria. All cultures and operations were performed in an anaerobic glove bot.
- Figure 1-6 shows the combined effect of each isothiocyanate-toy compound and mint essential oil component on the isobologram.
- the FIC (Fractional Inhibit Concentration) index and! /, Concept were used as indicators of the combined effect of the combination of the two agents of the present invention (Yutsu Therapy Handbook revised third edition, Yasushi Ueda, Shimizu Edited by Kihachiro, Nagai Shoten, P.97, 1986). Low FIC index value! It is said that the synergistic effect is high.
- the FIC index is expressed by the following formula.
- the number of tests was set 3 times. If the value including the error range is less than 1, synergistic action is taken, if 1, the action is added, and if it exceeds 1, the action is antagonism.
- Table 1 shows the FIC index for Pg bacteria of the isothiocyanate-toihi compound, which is a combination of allyl isothiocyanate, 5-methylthiopentyl isothiocyanate and benzyl isothiocyanate, and a mint essential oil component. . From the results in Table 1, the antibacterial effect more than a simple sum against P. g bacteria was observed in the mixture of each isothiocyanate compound and mint essential oil component.
- Toothpaste 1 containing 5-methylthiopentyl isothiocyanate and 1-limonene was obtained according to the following formulation. [0047] [Table 2]
- Toothpaste 2 was obtained by blending arylisothiocyanate in place of 5-methinoretiopentinoreisothiocyanate in the formulation of Example 1.
- Toothpaste 3 was obtained by blending and blending 6-methylthiohexyl isothiocyanate in place of 5-methylthiopentyl isothiocyanate in the formulation of Example 1.
- Toothpaste 4 was obtained by blending benzylisothiocyanate in place of 5-methylthiopentylisothiocyanate in the formulation of Example 1.
- Toothpaste 5 was obtained by blending 1 menthol instead of 1-limonene in the formulation of Example 1 [0053] [Example 6]
- Toothpaste 7 was obtained by adding 1 1, 8 cineole instead of 1-limonene in the formulation of Example 1.
- Toothpaste 8 was obtained by blending 1-carvone instead of 1-limonene in the formulation of Example 1.
- Toothpaste 9 was obtained by blending 1 menthyl acetate instead of 1-limonene in the formulation of Example 1.
- Toothpaste 10 was obtained by blending 1 ⁇ -strength riophyllene instead of 1-limonene in the formulation of Example 1.
- Chewing gum 1 containing 5-methylthiopentyl isothiocyanate of the present invention and 1-limonene was obtained according to the formulation shown in Table 4 below.
- Chewing gum 2 was obtained by blending allyl isothiocyanate instead of 5-methylthiopentyl isothiocyanate in the formulation of Example 11.
- Chewing gum 3 was obtained by blending 6-methylthiohexyl isothiocyanate in place of 5-methylthiopentyl isothiocyanate in the formulation of Example 11.
- Chewing gum 4 was obtained by blending benzylisothiocyanate in place of 5-methylthiopentylisothiocyanate in the formulation of Example 11.
- Chewing gum 5 was obtained by blending 1-menthol instead of 1-limonene in the formulation of Example 11.
- Chewing gum 6 was obtained by blending 1-menton instead of 1-limonene in the formulation of Example 11.
- Chewing gum 7 was obtained by blending 1 1, 8 cineole instead of 1-limonene in the formulation of Example 11.
- the mouth rinse 1 containing 5-methylthiopentyl isothiocyanate of the present invention and 1-limonene was obtained according to the formulation shown in Table 6 below.
- Mouthwash 2 was obtained by blending allyl isothiocyanate instead of 5-methylthiopentyl isothiocyanate in the formulation of Example 21.
- Mouthwash 3 was obtained by blending 6-methylthiohexyl isothiocyanate in place of 5-methylthiopentyl isothiocyanate in the formulation of Example 21.
- Mouthwash 4 was obtained by blending benzylisothiocyanate instead of 5-methylthiopentylisothiocyanate in the formulation of Example 21.
- Mouthwash 5 was obtained by blending 1-menthol instead of 1-limonene in the formulation of Example 21.
- Mouth cleaner 9 was obtained by blending 1 menthyl acetate instead of 1-limonene in the formulation of Example 21.
- Hard candy 1 containing 5-methylthiopentyl isothiocyanate of the present invention and 1-limonene was obtained according to the formulation shown in Table 8 below.
- Hard candy 2 was obtained by blending allyl isothiocyanate instead of 5-methylthiopentyl isothiocyanate in the formulation of Example 31.
- Hard candy 3 was obtained by blending and blending 6-methylthiohexyl isothiocyanate instead of 5-methylthiopentyl isothiocyanate in the formulation of Example 31.
- Hard candy 4 was obtained by blending benzyl isothiocyanate in place of 5-methylthiopentyl isothiocyanate in the formulation of Example 31.
- Hard candy 5 was obtained by blending 1 menthol instead of 1-limonene in the formulation of Example 31.
- Hard candy 6 was obtained by blending 1-menton instead of 1-limonene in the formulation of Example 31.
- Hard candy 7 was obtained by blending 1 1,8 cineole instead of 1-limonene in the formulation of Example 31. [Example 38]
- Hard candy 9 was obtained by blending 1 menthyl acetate in place of 1-limonene in the formulation of Example 31.
- Hard candy 10 was obtained by blending 1- ⁇ -caryophyllene instead of 1-limonene in the formulation of Example 31.
- Test Example 8 The results of Test Example 8 and Test Example 9 are shown in Table 9.
- the isothiocyana toihi compound has a flavor of mint essential oil component, but has a flavor that does not feel uncomfortable as a food product.
- the addition amount is small enough to have a sufficient effect, so it became clear that L, which does not significantly impair the flavor of the product.
- the anti-periodontal disease agent of the present invention is effective as a preventive agent for periodontal disease because it suppresses oral diseases caused by typical periodontal disease-causing bacteria.
- the anti-periodontal agent of the present invention is a natural product isothiocyanate toy compound and mint essential oil component contained in the wasabi flavor component. Therefore, the taste does not significantly affect the final product with high anti-periodontal disease effect despite its high safety and low addition amount! /.
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Abstract
安全性の懸念のない植物中の成分に由来し、しかも独特の香辛料様の香味がなく、歯周病原因菌に対する高い抗菌効果を有し、歯周病の予防や治療をすることができる抗歯周病剤を提供すること、並びにかかる抗歯周病剤を適用した飲食物や口腔衛生剤を提供することである。
下記式〔１〕で表されるω－アルケニルイソチオシアナート化合物、下記式〔２〕で表されるω－アルキルチオアルキルイソチオシアナート化合物、及び下記式〔３〕で表されるω－フェニルアルキルイソチオシアナート化合物からなる群より選ばれた１種又は２種以上のイソチオシアナート化合物と、ミント精油またはミント精油成分とを含むことを特徴とする抗歯周病剤であり、当該抗歯周病剤を含有する飲食物、口腔衛生剤である。
式〔１〕：ＣＨ2＝ＣＨ－(ＣＨ2)m－ＮＣＳ
（式中、ｍは１～１０の整数を表す）
式〔２〕：Ｒ－Ｓ－(ＣＨ2)n－ＮＣＳ
（式中、ｎは１～１０の整数を表し、Ｒは炭素数が１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す）
式〔３〕：Ｐｈ－(ＣＨ2)p－ＮＣＳ
（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、ｐは１～１０の整数を表す）
Description
明 細 書
抗歯周病剤、および当該抗歯周病剤を含有する飲食物又は口腔衛生剤 技術分野
[0001] 本発明は、 ω—ァルケ-ルイソチオシアナート化合物、 ω—アルキルチオアルキル イソチオシアナート化合物および ω—フエ-ルアルキルイソチオシアナート化合物か らなる群より選ばれた 1種又は 2種以上のイソチオシアナ一トイ匕合物と、ミント精油また はミント精油成分とを含む抗歯周病剤、および当該抗歯周病剤を含有する飲食物又 は口腔衛生剤に関する。
背景技術
[0002] 歯周病はボルフイロモナス ·ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis)を代表とする嫌 気性グラム陰性菌の感染により発症する。わが国における罹患率は年齢に伴い増加 傾向である (浜田茂幸ら、「口腔微生物学 ·免疫」、医歯薬出版 (株） p.291、 2000年 )ことから、高齢ィ匕社会を迎えるわが国にとって深刻な疾患である。
その症状は初期では歯肉の腫れ、出血などの歯肉炎が生じ、さらには炎症が歯槽 骨、歯根骨にまで波及し、歯の動揺、歯肉の減退、口臭、歯の着色などがあらわれる 歯周炎へ進行し、ついには歯を喪失することとなる。
[0003] このような症状は感染した原因菌の菌体構造物および菌体成分などが歯周組織細 胞を刺激し、炎症性サイト力インの産生を促し、産生されたサイト力インの多種多様な 生物学的作用を介して歯肉の炎症や歯槽骨の吸収という病態を成立させるものと考 えられている。さらに歯周病には様々な病型が含まれ、歯肉炎では慢性歯肉炎、思 春期性歯肉炎、妊娠性歯肉炎および急性壊死性潰瘍性歯肉炎、歯周炎では成人 性歯周炎、早期発症型歯周炎、急速進行性歯周炎および難治性歯周炎などがあり 、特定の病型と特定の細菌との関連が提唱されている。
[0004] そのためボルフイロモナス ·ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis,以下「P.g菌」と 略する）が歯周病に関わる代表的な嫌気性グラム陰性菌であると言われているが、他 にも病型により深 、関連が示唆される細菌が存在し、それら細菌は P.g菌と生態の異 なるものであることから、 P.g菌を含め他の細菌についても網羅した包括的な治療法
および予防法を考えなければなければならない。
[0005] P.g菌の他に歯周病との関連が示唆されている細菌には、ァクチノバシラス 'ァクチ ノミセテムコミタンス (Actinobacillus actinomycetemcomitans八フソノ クテリゥム'ヌクレ タム 植ヌクレフタム (Fusobacterium nucleatum suosp, nucleatum ^以 f FF.niijと 略する）、プレボテラ' -グレセンス（Prevotella nigrescens、以下「P.n菌」と略する）お よびプレボテラ'インターメディア（Prevotella intermedia,以下「P.i菌」と略する）など 力 Sあげられる。これら細菌のうち F.n菌は再発頻度の高い難治性部位で検出され、慢 性歯肉炎、成人性歯周炎においてもみられ、 P.i菌および P.n菌は思春期性および 妊娠性歯肉炎、急性壊死性潰瘍性歯肉炎の病巣局所に圧倒的に多ぐ P.g菌ととも に成人性歯周病の活動部位でも高頻度で検出される (梅本俊夫ら、「図説口腔微生 物学」、（株)学建書院 p.354— 357、 1982年)などの特徴がある。このような細菌の 増殖を抑制し、殺菌することは包括的な歯周病の予防や治療に有効であるといえる。
[0006] また、歯周病罹患者にはこれら歯周に関する病態だけでなぐ脳梗塞や動脈硬化 などが多いことが報告され (奥田克爾著、「デンタルプラーク細菌 第二版」、医歯薬 出版 (株)、 P.161— 163、 1993年）、近年では全身の疾患との関わりが注目されてい る。そのため、歯周病原因菌の増殖を抑制し、殺菌することは歯周病の予防や治療、 さらには全身疾患につながる病因を減滅することに有効であるといえる。
[0007] 歯周病の予防や改善に有効とされているのは合成抗菌剤であり、なかでも塩酸クロ ルへキシジンなどの医薬品が多用されている。合成抗菌剤は微生物全般に対する活 性が高いため、効果的に歯周病菌の増殖を抑制することができるが、口腔内の常在 菌層のノ ランスを崩してしまう危険性がある。とりわけ繰り返しの使用や、長期間服用 する場合は十分注意する必要があり、合成抗菌剤に代わる天然由来で安全性の高 Vヽ抗歯周病剤が求められて 、る。
[0008] こうした状況の下、植物の精油成分は多くの生理活性を有していることが近年の研 究から明らかにされつつあり、精油成分の多くが抗菌効果を有していることに着目し て、食品として摂取可能な植物中の成分に前記歯周病菌（P.g菌、 F.n菌、 P.n菌ぉ よび P.i菌）に対する抗菌性を示す物質を見出す試みがなされている (特許文献 1〜 3)。こうした植物成分は、人体に安全である力 マイルドな抗菌作用である分、口腔
で効果のある濃度域が高すぎる。そのため、効果的な量を保持しょうとすると大量に 投与する必要があり、添加後の食品や口腔衛生剤の香味や色に大きく影響してしま う問題があった。
[0009] また、香辛料のヮサビに含まれるイソチオシアナ一トイ匕合物がもたらす抗菌作用に 着目し、同化合物を用いてストレプトコッカス'ミュータンスによる歯垢形成を抑制して 間接的に歯周病を予防する方法 (特許文献 4)も提案されている。すなわち、特許文 献 4では、歯垢形成の抑制によって歯垢中に繁殖するグラム陰性菌の繁殖を防止で き、これにより歯周病の予防が可能であると記載されている。しかし、当該イソチオシ アナート化合物の前記歯周病菌に対する抗菌効果にっ 、ては述べられて 、な 、。 イソチオシアナ一トイ匕合物はヮサビ香味に特徴的な成分であり、香りの閾値が低ぐ 強いヮサビ様の刺激を有しており、前記特許文献 1〜3の植物由来の抗菌成分と同 様に実用面で有効性を充分に期待できるものでもな力つた。
特許文献 1：特許第 2582736号公報
特許文献 2：特公平 7— 25670号公報
特許文献 3：特開 2004— 18470公報
特許文献 4：特許第 3749604号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明の課題は、従来技術における上記のような問題点を解決し、古くから食用に 供されて安全性に問題がない植物中の成分に由来し、しかも独特の香辛料様の香 味がなぐその一方で、歯周病原因菌に対する高い抗菌効果を有し、歯周病の予防 や治療をすることができる抗歯周病剤を提供すること、並びにかかる抗歯周病剤を適 用した飲食物や口腔衛生剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは、 ω—ァルケ-ルイソチオシアナ一トイ匕合物、 ω—アルキルチオアル キルイソチオシアナートおよび ω—フエ-ルアルキルイソチオシアナ一トイヒ合物から なる群より選ばれる 1種又は 2種以上のイソチオシアナ一トイ匕合物と、ミント精油また はミント精油成分との混合物を歯周病原因菌に暴露したときに、抗歯周病剤として使
用可能な抗菌活性効果を持つことを見出し、長い食経験の裏付けも考え合わせ、安 全で効果的に歯周病を予防もしくは治療する抗歯周病剤として応用できることを見出 して本発明を完成するに至った。
[0012] すなわち、本発明は、下記式〔1〕で表される ω—ァルケ二ルイソチオシアナ一トイ匕 合物、下記式〔2〕で表される ω アルキルチオアルキルイソチオシアナ一トイヒ合物、 及び下記式〔3〕で表される ω フエニルアルキルイソチオシアナ一トイ匕合物力 なる 群より選ばれた 1種又は 2種以上のイソチオシアナ一トイ匕合物と、ミント精油またはミン ト精油成分とを含むことを特徴とする抗歯周病剤である。
式〔1〕：CH =CH— (CH ) -NCS
2 2 m
(式中、 mは 1〜10の整数を表す）
式〔2〕： R— S— (CH ) -NCS
2 n
(式中、 nは 1〜10の整数を表し、 Rは炭素数が 1〜4の直鎖又は分岐の アルキル基を表す）
式〔3〕： Ph-(CH ) -NCS
2 p
(式中、 Phはフ -ル基を表し、 pは 1〜10の整数を表す）
[0013] また、本発明は、ァリノレイソチオシアナート、 3 ブテニノレイソチオシアナート、 4 ペンテ-ルイソチオシアナート、 5—へキセ-ルイソチオシアナート、 6—ヘプテュル イソチオシアナート、メチルチオメチルイソチオシアナート、ェチルチオメチルイソチォ シアナート、 n プロピルチオメチルイソチオシアナート、イソプロピルチオメチルイソ チオシアナート、 n—ブチノレチオメチノレイソチオシアナート、イソブチノレチオメチノレイソ チオシアナート、 sec—ブチルチオメチルイソチオシアナート、 2—メチルチオェチルイ ソチオシアナート、 2—ェチノレチォェチノレイソチオシアナート、 2— n プロピノレチォ ェチルイソチオシアナート、 3—メチルチオプロピルイソチオシアナート、 4ーメチルチ ォブチルイソチオシアナート、 5—メチルチオペンチルイソチオシアナート、 6—メチル チォへキシルイソチオシアナート、 7—メチルチオへプチルイソチオシアナート、 8—メ チルチオォクチルイソチオシアナート、 9ーメチルチオノ-ルイソチオシアナート、ベ ンジルイソチオシアナート及びフエネチルイソチオシアナートからなる群より選ばれた 1種又は 2種以上の化合物からなる抗歯周病剤であり、また、 5—メチルチオペンチ
ルイソチオシアナート、 6—メチルチオへキシルイソチオシアナート及びべンジルイソ チオシアナートからなる群より選ばれた 1種又は 2種以上の化合物と、ミント精油また はミント精油成分とを含むことを特徴とする抗歯周病剤である。
[0014] また、本発明は、 5—メチルチオペンチルイソチオシアナート、ァリルイソチオシアナ ート及びべンジルイソチオシアナートからなる群より選ばれた 1種又は 2種以上の化 合物と、ミント精油またはミント精油成分とを含むことを特徴とする抗歯周病剤である。
[0015] また、上記の抗歯周病剤において、ミント精油またはミント精油成分力 ペパーミント 精油、スペアミント精油中に含まれるメントール、メントン、カルボン、メンチルァセテー ト、 1,8—シネオール、リモネン、 β—カリオフィレン力もなる群より選ばれる少なくとも 1つまたは 2つ以上の成分の混合物であること;イソチオシアナ一トイ匕合物 100重量 部に対して、ミント精油またはミント精油成分を 0.01〜： LOOOO重量部配合してなるこ とをそれぞれ特徴とする。
さらに、本発明は、上記抗歯周病剤を含有する飲食物又は口腔衛生剤であり、また 、上記抗歯周病剤を 0.001〜1質量％含有する飲食物又は口腔衛生剤である。 発明の効果
[0016] 本発明の抗歯周病剤は、前記各種の歯周病原因菌に対して、高濃度では殺菌作 用を示し、また低濃度であっても歯周病原因菌の増殖を抑制し、歯周病原因菌の増 殖に伴う歯肉の炎症や悪臭の発生を予防、改善することから抗歯周病剤として有効 である。
また、本発明の抗歯周病剤の成分は、古くから食に供されているわさびの香味成分 に含まれている天然物のイソチオシアナ一トイヒ合物およびミント精油成分であるので 安全性が高い。
さらに、イソチオシアナ一トイ匕合物やミント精油またはミント精油成分は、それぞれ独 特の香味を有するが、それらを組み合わせることにより顕著な抗菌効果力 sもたらされ ることから本発明の抗歯周病剤の有効濃度が低濃度でも十分であるため、最終製品 に対してそれらの香味を大きく損なうことはない。従って、菓子類、ジュースのような飲 食物あるいは歯磨き、口中洗浄剤のような口腔衛生剤に配合して使用することができ る。
図面の簡単な説明
[図 1]ァリルイソチオシアナートと 1ーリモネンを P.g菌に添加したときの結果を示したァ イソボログラムである。
[図 2]5—メチルチオペンチルイソチオシアナートと 1ーリモネンを P.g菌に添カ卩したとき の結果を示したアイソボログラムである。
[図 3]ベンジルイソチオシアナートと 1ーリモネンを P.g菌に添カ卩したときの結果を示し たアイソボログラムである。
[図 4]5—メチルチオペンチルイソチオシアナートと 1 メントールを P.i菌に添カ卩したと きの結果を示したアイソボログラムである。
[図 5]5—メチルチオペンチルイソチオシアナートと 1ーリモネンを P.i菌に添カ卩したとき の結果を示したアイソボログラムである。
[図 6]5—メチルチオペンチルイソチオシアナートと 1一力ルボンを P.i菌に添カ卩したとき の結果を示したアイソボログラムである。
[図 7]5—メチルチオペンチルイソチオシアナートと 1ーリモネンを P.g菌に添加後、菌 数の経時変化を測定した結果を表したグラフである。 なお、 5—メチルチオペンチ ルイソチオシアナ一トの添力卩量は MICと同じ 65ppm、 1—リモネンの添力卩量は MICと 同じ 350ppmである。
[図 8]5—メチルチオペンチルイソチオシアナートと 1ーリモネンを P.n菌に添加後、菌 数の経時変化を測定した結果を表したグラフである。 なお、 5—メチルチオペンチ ノレイソチオシアナ一トの添力卩量は MICと同じ 50ppm、 1ーリモネンの添力卩量は P.g菌 での MICと同じ 350ppmである。（1—リモネンの P.n菌に対する MICは約 ΙΟΟΟΟρρ mと高かったため、 P.g菌での MICを用いた。 )
[図 9]5—メチルチオペンチルイソチオシアナートと 1ーリモネンを P.i菌に添加後、菌数 の経時変化を測定した結果を表したグラフである。 なお、 5—メチルチオペンチルイ ソチオシアナ一トの添力卩量は MICと同じ 50ppm、 1ーリモネンの添力卩量は P.g菌での MICと同じ 350ppmである。（1—リモネンは P.i菌に対し活性を示さなかったため、 P. g菌での MICを用いた。 )
[図 10]5—メチルチオペンチルイソチオシアナートと 1ーリモネンを F.n菌に添加後、菌
数の経時変化を測定した結果を表したグラフである。 なお、 5—メチルチオペンチ ルイソチオシアナ一トの添力卩量は MICと同じ 220ppm、 1—リモネンの添力卩量は P.g菌 での MICと同じ 350ppmである。（1—リモネンは F.n菌に対し活性を示さなかったた め、 P.g菌での MICを用いた。 )
発明を実施するための最良の形態
[0018] 以下、本発明について詳細に説明する。
<A>抗歯周病剤
本発明は、下記に詳述するイソチオシアナ一トイ匕合物と、ミント精油またはミント精 油成分とを含む抗歯周病剤である。
[0019] (1)イソチオシアナート化合物
本発明に使用するイソチオシアナ一トイ匕合物は、 ω—ァルケ二ルイソチオシアナ一 ト化合物、 ω アルキルチオアルキルイソチオシアナート化合物、及び ω フエ-ル アルキルイソチオシアナ一トイ匕合物力 なる群より選ばれた 1種又は 2種以上のイソチ オシアナート化合物である。
[0020] (a) ω—ァルケ二ルイソチオシアナ一トイヒ合物は、下記式〔1〕で表される。
式〔1〕：CH =CH-(CH ) -NCS
2 2 m
上記式中、 mは 1〜10の整数を表す力 2〜8力 S好ましく、 2〜4が特に好ましい。 式〔1〕の構造を有する化合物の具体例としては、ァリルイソチオシアナート、 3 ブ テ-ノレイソチオシアナート、 4 ペンテ-ノレイソチオシアナート、 5—へキセ-ノレイソチ オシアナート、 6—ヘプテュルイソチオシアナートなどが挙げられる。これらの中でも、 刺激臭が比較的弱ぐ残香性が比較的低いといった点から 5—へキセニルイソチオシ アナートが好ましい。
[0021] 式〔1〕において、 mが 5以下である化合物は、ヮサビやホースラディッシュなどの香 気成分の中に含まれて 、ることが知られて 、るが、それらの量は極めて微量であるの で工業的に得るには合成によるのが適切である。
当該化合物の合成方法は、例えば特開平 2— 221255号公報に開示されているが 、その概略は、不活性溶媒中、
CH =CH-(CH ) -X
2 2 m
(式中、 mは前述したものと同一の意味を有し、 Xは臭素、塩素、ヨウ素のようなハロゲ ン原子を表す）
の構造を有する ω—ァルケ-ルハライドをチオシアン酸塩と反応させ、得られた ω— ァルケ-ルチオシアナートを極性非プロトン性溶媒中で異性ィ匕することにより得られ る。
[0022] (b) ω—アルキルチオアルキルイソチオシアナ一トイ匕合物は、下記式〔2〕で表される 式〔2〕： R— S— (CH )— NCS
2 η
上記式中、 ηは 1〜10の整数を表す力 3〜8が好ましぐ 4〜7が特に好ましい。ま た、 Rは炭素数が 1〜4の直鎖又は分岐アルキル基を表すが、好ましい例として、メチ ル、ェチル、 η—プロピル、イソプロピル、 η—ブチル、イソブチル、 sec—ブチルなどが 挙げられ、香味にくせがなぐ残香性が比較的低いといった点からメチル基が好まし い。
[0023] 式〔2〕の構造を有する化合物の例としては、メチルチオメチルイソチオシアナート、 ェチルチオメチルイソチオシアナート、 n—プロピルチオメチルイソチオシアナート、ィ ソプロピルチオメチルイソチオシアナート、 n—ブチルチオメチルイソチオシアナート、 イソブチルチオメチルイソチオシアナ一ト、 sec—ブチルチオメチルイソチオシアナート 、 2—メチノレチォェチノレイソチオシアナート、 2—ェチノレチォェチノレイソチオシアナ一 ト、 2— n—プロピルチオェチルイソチオシアナート、 3—メチルチオプロピルイソチォ シアナート、 4ーメチルチオブチルイソチオシアナート、 5—メチルチオペンチルイソチ オシアナート、 6—メチルチオへキシルイソチオシアナート、 7—メチルチオへプチル イソチオシアナート、 8—メチルチオォクチルイソチオシアナート、 9ーメチルチオノニ ルイソチオシアナートなどが挙げられる。
これらの中でも、香味にくせがなぐ残香性が比較的低いといった点から 6—メチル チォへキシルイソチオシアナート、 5—メチルチオペンチルイソチオシアナートが好ま しい。
[0024] 式〔2〕にお!/、て、 nが 8以下である化合物は、ヮサビやホースラディッシュなどの香 気成分の中に含まれて 、ることが知られて 、るが、それらの量は極めて微量であるの
で工業的に得るには合成によるのが適切である。
当該化合物の合成方法は、例えば特開平 7— 215931号公報に開示されているが 、その概略は、不活性溶媒中、
CH =CH-(CH ) -NCS
2 2 n-2
(式中、 nは 3〜10の整数を表す）
の構造を有する ω—ァルケ-ルイソチオシアナートを、
R-SH
(式中、 Rは前述したものと同一の意味を有する）
を有するアルキルメルカプタンと反応させることにより得られる。
[0025] (c) ω—フエ-ルアルキルイソチオシアナ一トイ匕合物は、下記式〔3〕で表される。
式〔3〕： Ph-(CH ) -NCS
2 p
(Phはフ -ル基である）
上記式中、 pは 1〜10の整数を表す力 好ましくは 1〜8、特に 1または 2が好ましい 式〔3〕の構造を有する化合物の例としては、ベンジルイソチオシアナート、フエネチ ルイソチオシアナートなどが挙げられる力 刺激臭が比較的弱ぐ残香性が比較的低 V、と 、つた点からベンジルイソチオシアナートが好まし!/、。
式〔3〕において、 pが 2以下である化合物は、ヮサビやホースラディッシュなどの香 気成分の中に含まれて 、ることが知られて 、るが、それらの量は極めて微量であるの で工業的に得るには合成によるのが適切である。
[0026] 当該化合物の合成方法は、例えば特開平 2— 221255号公報に開示されているが 、その概略は、不活性溶媒中、
Ph-(CH ) -X
2 p
(式中、 pは前述したものと同一の意味を有し、 Xは臭素、塩素、ヨウ素のようなハロゲ ン原子を示す）
を有する ω—フエ-ルアルキルノヽライドをチオシアン酸塩と反応させ、得られた ω— フエニルアルキルチオシアナートを極性非プロトン溶媒中で異性ィ匕することにより得ら れる。
[0027] (2)ミント精油またはミント精油成分
本発明に使用するミント精油またはミント精油成分は、ペパーミント精油、スペアミン ト精油中に含まれるメントール、メントン、カルボン、メンチルアセテート、 1,8—シネオ ール、リモネン、 /3—カリオフィレン力もなる群より選ばれる少なくとも 1つまたは 2っ以 上の成分の混合物である。
[0028] 本発明の抗歯周病剤においてはイソチオシアナ一トイ匕合物 100重量部に対して、ミ ント精油またはミント精油成分を 0.01〜： LOOOO重量部、特に 10〜： LOOO重量部配合 することが両成分の相乗効果を得るために好まし 、。
[0029] (3)その他の成分
抗歯周病剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、保存料、安定剤、賦形剤、 添加剤、色素、香料、酸化防止剤、エタノール、湿潤剤、界面活性剤、研磨剤等を適 宜配合することができる。
[0030] < B>抗歯周病剤を含有する飲食物、口腔衛生剤
本発明の抗歯周病剤は、飲食物又は口腔衛生剤に添加して適用することができる
。添加する口腔衛生剤の剤型は液剤、固形剤、半固形剤のいずれであっても良ぐ 歯磨き剤、トローチ剤、液状又は粉末状うがい薬、塗布液、チューインガムなどに適 用可能である。
また、本発明の抗歯周病剤組成物を配合する飲食物としてはジュースなどの清涼 飲料、キャンデー、チューインガムなどの菓子類が適当である。
[0031] 本発明の抗歯周病剤は、上記最終製品に対し、好ましくは 0.001〜2質量％の濃 度で、特に好ましくは 0.002〜0.1質量％程度の濃度になるように添加して使用され る。添加量が下限質量未満では歯周病抑制効果が発揮されず、一方、添加量が上 限質量を超えると、わさび様やミント刺激臭が強く感じられるため、抗歯周病剤として 飲食物や口腔衛生剤等に配合するには適さないこともある。
実施例
[0032] 次に、実施例を示して本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は、これらの実 施例に限定されるものではない。
<A>抗歯周病剤の調製例
抗歯周病剤を構成するイソチオシアナ一トイ匕合物を、下記参考例 1〜4のとおり合 成した。
[0033] 〔参考例 1〕 5 へキセ-ルイソチオシアナートの合成
臭化 5 へキセ-ル 35gを 1,3 ジメチルー 2—イミダゾリジノン 40gに溶解し、チォ シアン酸カリウム 24gと炭酸カルシウム 5.5gを加え、混合液を 75°Cで 1時間加熱攪拌 した。
次いで、内温 155°Cまで加温上昇させて 6時間、加熱攪拌した。不溶物を除去後、 塩化メチレンで抽出し、粗油を得た。粗油を減圧蒸留し、 5—へキセ-ルイソチオシ アナート 9.4gを得た。収率 31%、沸点 74°CZ3.5mmHgであった。
[0034] 〔参考例 2〕 5ーメチルチオペンチルイソチオシアナートの合成
4 ペンテ-ルイソチオシアナート 38gおよびメチルメルカプタンのメタノール溶液（ 30%) 144gの混合物にァゾビスイソブチ口-トリル 0.9gを加え、室温で 9時間攪拌し た。酢酸ェチルをカ卩え、水洗後、蒸留し 5—メチルチオペンチルイソチオシアナート 3 3gが得られた。収率 63%、沸点 101〜103°CZlmmHgであった。
[0035] 〔参考例 3〕 6ーメチルチオへキシルイソチオシアナートの合成
5 へキセ-ルイソチオシアナート 28gおよびメチルメルカプタンのメタノール溶液（ 30%) 50gの混合物に t—ブチルヒドロペルォキシド (TBHP) 0.4gをカ卩え、室温で 2 時間攪拌した。酢酸ェチルをカ卩え、水洗後、蒸留し 6—メチルチオへキシルイソチォ シアナート 32gが得られた。収率 82%、沸点 119°CZ0.5mmHgであった。
[0036] 〔参考例 4〕ベンジルイソチオシアナートの合成
臭化べンジル 17gを 1 , 3 -ジメチル - 2 イミダゾリジノン 40gに溶解し、チォシアン 酸カリウム 10gと炭酸カルシウム 3.5gを加え、混合液を 75°Cで 1時間加熱攪拌した。 次いで、内温 155°Cまで加温上昇させて 6時間加熱攪拌した。不溶物を除去後、塩 ィ匕メチレンで抽出し、粗油を得た。粗油を減圧蒸留し、ベンジルイソチオシアナート 9. 6gを得た。収率 65%、沸点 110°CZl0mmHg。
[0037] 上記イソチオシアナートに混合するミント精油成分はペパーミント精油およびスペア ミント精油から分離精製されるものであって、メントール、メントン、カルボン、メンチル アセテート、 1,8 シネオール、リモネン、 13一力リオフィレンなどがある。これらは一
般に市販されて 、るものを用いることもできる。
[0038] 〔試験例 1〕
次に、参考例 1〜4で合成した各種イソチオシアナ一トイ匕合物およびァリルイソチォ シアナート（シグマ ·アルドリッチジャパン (株)製）、 5—メチルチオペンチルイソチオシ ナート（小川香料 (株)製）、ベンジルイソチオシアナート (シグマ'アルドリッチジャパン ( 株)製)およびミント精油成分であるメントール、メントン、カルボン、メンチルアセテート 、 1,8—シネオール、リモネン、 β一力リオフィレンを用いて、本発明の抗歯周病剤が 、歯周病原因菌に対して強い増殖抑制作用を持つことを、（1)薬剤の併用効果の評 価に用いられるアイソボログラム (isobologram)と、（2)暴露時間における菌数の変化 を測定、および (3)2剤の併用効果を評価する FICインデックスを算出することで確認 した。
[0039] 評価に用いた菌株は、予め凍結保存してある ATCC (American Type Culture Coll ection)カゝら分譲された代表的な歯周病原因菌であるボルフイロモナス ·ジンジバリス（ Porphyromonas gingivalis)ATCC33277株 (P.g歯)および JCM (Japan Correction o f Microorganisms)から分譲されたフソバタテリゥム 'ヌクレアタム亜種ヌクレアタム（Fus obacterium nucleatum subsp,nucleatum)JCM8532株 (F.n菌)、プレボテラ.ニグレセ ンス（Prevotella nigrescens)JCM6322株（P.n菌）、プレボテラ 'インターメディア（Pre votella intermedia) JCM 12248株（P.i菌）である。
これらの菌株を変法 GAM液体培地 5mlに植菌し、 37°Cで P.g菌および F.n菌は 4 4時間、 P.i菌および P.n菌は 24時間前培養した。次いで、これらを新しい変法 GAM 液体培地に植え、最終生菌数が 1.0 X 108CFUZmlとなるように調整した。
[0040] (1)アイソボログラム（isobologram)による評価
調整菌液と DMFに溶解させたサンプルを用いて、マイクロプレートチェッカーボー ド法による抗菌活性の測定を行った。すなわち、 96穴マイクロプレート中の変法 GA M液体培地に 1.0 X 108CFUZmlになるように前培養菌液を添カ卩し、縦一列に所定 の濃度に調整したイソチオシアナ一トイ匕合物を加えよく混合した。
一方で横一列に所定の濃度に調整したミント精油成分をよく混合した。縦一列の始 発レーン力 以降のレーン (右隣り）に段階的に混合しながら移すことで 2倍希釈系
列を作成した。ついで横一列の始発レーンから以降のレーン (下隣り）に段階的に混 合しながら移すことで 2倍希釈系列を作成した。
この操作により横方向にイソチオシアナ一トイ匕合物の希釈系列が、縦方向にミント 精油成分の希釈系列およびその混合の希釈系列ができた。隣り合うゥエルどうしのク ロスコンタミネーシヨンを防ぐため、シリコンプレートシールを使い密閉し、 37°Cで P.g 菌は 44時間、 P.i菌は 24時間培養した。培養および各操作は全て嫌気グローブボッ タス内で行った。
[0041] 試料を添カ卩しな 、コントロールとして溶媒である Ν,Ν—ジメチルホルムアミド（DMF )、陽性指標として塩酸クロルへキシジンを用いてコンタミネーシヨン等の確認を試験 毎に行った。
菌の生育の有無の判定は各ゥヱルの 655nmにおける吸収を測定し、 0.05abs以 下であるものを生育阻害効果ありとした。生育阻害効果の見られた各濃度の交差点 をプロットして作成されるグラフであるアイソボログラム（isobologram)から、併用効果 が相乗、相加、拮抗のいずれにあたるかを判定した。 MIC (Minimum Inhibitory Cone entration,最小発育阻止濃度）どうしを結ぶ線より内側が相乗、誤差範囲内であれば 相加、外側であれば拮抗作用を示す。
各イソチオシアナ一トイ匕合物とミント精油成分の併用効果を図 1〜6のアイソボログ フム (isobologram)で^:しに。
[0042] (2)菌数変化の測定
調整した菌液のうち 4.9mlを滅菌した試験管に分注し、所定の濃度に調整した各 サンプル (対照として DMF、イソチオシアナート類およびミント精油成分）を 50 μ 1ず つ添加した。濃度調整おいて溶媒である DMFの影響が菌体に及ばないよう、 DMF の最終濃度を 0.25%以下になるようにした。各サンプルを添加後よく混合し、 0分、 3 分後、 6分後に試験管力 取り出した菌液を予備還元済みの変法 GAM寒天平板に 塗末した。菌液は必要に応じて希釈をし、寒天平板に塗末した。塗末した平板を嫌 気培養し、生じたコロニー数をカウントして被検菌液の菌数を算出した。植菌から培 養までの全ての操作は嫌気的に行った。
各イソチオシアナ一トイ匕合物とミント精油成分の併用効果は図 7〜10の菌数変化プ
ロットで表した。
[0043] (3) FICインデックスによる評価
P.g菌を用いて、本発明の 2剤配合の併用効果の指標として FIC (Fractional Inhibit ory Concentration)インデックスと!/、う概念を用いた（ィ匕学療法ハンドブック改訂第 3 版、上田 泰、清水喜八郎 編、永井書店、 P.97、 1986年)。 FICインデックス値が 低！、ほど相乗効果が高 、とされる。
サンプル Aおよびサンプル Bの併用における系では FICインデックスは以下の式で 表される。
Aの FICインデックス =併用時の Aの MICZ単独使用時の Aの MIC Bの FICインデックス =併用時の Bの MIC/単独使用時の Bの MIC 本発明における実験では試験数を 3回設け、その誤差範囲を含めた値が 1未満で あれば相乗作用、 1ならば相加作用、 1を超えれば拮抗作用とした。
[0044] イソチオシアナ一トイヒ合物のうちァリルイソチオシアナート、 5—メチルチオペンチル イソチオシアナートおよびべンジルイソチオシアナートと、ミント精油成分とを併用した ものの P.g菌に対する FICインデックスを表 1に示す。表 1の結果より、各イソチオシァ ナートイヒ合物とミント精油成分との混合物において P.g菌に対する単純和以上の抗 菌効果が見られた。
[0045] [表 1]
表 1 P . g歯に対する F I Cインデックス
[0046] < B >抗歯周病剤の適用例
〔実施例 1〕
下記の処方により 5—メチルチオペンチルイソチオシアナートおよび 1ーリモネンを 配合した歯磨き 1を得た。
[0047] [表 2]
表 2 歯磨き 1の組成
[0048] 〔実施例 2〕
実施例 1の処方中の 5—メチノレチォペンチノレイソチオシアナートの代わりにァリルイ ソチオシアナートを配合して歯磨き 2を得た。
[0049] 〔実施例 3〕
実施例 1の処方中の 5—メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりに 6—メチ ルチオへキシルイソチオシアナートを配合して配合して歯磨き 3を得た。
[0050] 〔実施例 4〕
実施例 1の処方中の 5—メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりにベンジ ルイソチオシアナートを配合して歯磨き 4を得た。
[0051] 〔試験例 2〕
実施例 1の処方中の 5—メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりに水を配 合して作成した歯磨きの香味をコントロールとして、歯磨き:!〜 4の香味風味評価を専 門パネル 10人で行った。結果は下記の表 3のとおりである。
[0052] 〔実施例 5〕
実施例 1の処方中の 1ーリモネンの代わりに 1 メントールを配合して歯磨き 5を得た [0053] 〔実施例 6〕
実施例 1の処方中の 1ーリモネンの代わりに 1ーメントンを配合して配合して歯磨き 6
を得た。
[0054] 〔実施例 7〕
実施例 1の処方中の 1ーリモネンの代わりに 1 1 , 8 シネオールを配合して歯磨き 7 を得た。
[0055] 〔実施例 8〕
実施例 1の処方中の 1ーリモネンの代わりに 1—カルボンを配合して歯磨き 8を得た。
[0056] 〔実施例 9〕
実施例 1の処方中の 1ーリモネンの代わりに 1 メンチルアセテートを配合して歯磨き 9を得た。
[0057] 〔実施例 10〕
実施例 1の処方中の 1ーリモネンの代わりに 1 β一力リオフィレンを配合して歯磨き 10を得た。
[0058] 〔試験例 3〕
実施例 1の処方中の 1ーリモネンの代わりに水を配合して作成した歯磨きの香味をコ ントロールとして、歯磨き 5〜 10の香味風味評価を専門パネル 10人で行った。結果 は下記の表 3のとおりである。
[0059] [表 3]
歯磨きの評価
[0060] 〔実施例 11〕
下記の表 4の処方により本発明の 5—メチルチオペンチルイソチオシアナートと 1ーリ モネンを配合したチューインガム 1を得た。
[0061] [表 4]
表 4 チュ一^ f ンガム 1の組成
[0062] 〔実施例 12〕
実施例 11の処方中の 5—メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりにァリル イソチオシアナートを配合してチューインガム 2を得た。
[0063] 〔実施例 13〕
実施例 11の処方中の 5—メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりに 6—メ チルチオへキシルイソチオシアナートを配合して配合してチューインガム 3を得た。
[0064] 〔実施例 14〕
実施例 11の処方中の 5—メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりにベンジ ルイソチオシアナートを配合してチューインガム 4を得た。
[0065] 〔試験例 4〕
実施例 11の処方中の 5—メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりに水を配 合して作成したチューインガムの香味をコントロールとして、チューインガム 1〜4の香 味風味評価を専門パネル 10人で行った。結果を下記の表 5に示す。
[0066] 〔実施例 15〕
実施例 11の処方中の 1ーリモネンの代わりに 1—メントールを配合してチューインガ ム 5を得た。
[0067] 〔実施例 16〕
実施例 11の処方中の 1ーリモネンの代わりに 1—メントンを配合して配合してチューィ ンガム 6を得た。
[0068] 〔実施例 17〕
実施例 11の処方中の 1ーリモネンの代わりに 1 1 , 8 シネオールを配合してチュー インガム 7を得た。
[0069] 〔実施例 18〕
実施例 11の処方中の 1 リモネンの代わりに 1一力ルボンを配合してチューインガム 8を得た。
[0070] 〔実施例 19〕
実施例 11の処方中の 1 リモネンの代わりに 1 メンチルアセテートを配合してチ: 一インガム 9を得た。
[0071] 〔実施例 20〕
実施例 11の処方中の 1 リモネンの代わりに 1 β一力リオフィレンを配合してチ: 一インガム 10を得た。
[0072] 〔試験例 5〕
実施例 11の処方中の 1ーリモネンの代わりに水を配合して作成したチューインガム の香味をコントロールとして、チューインガム 5〜 10の香味風味評価を専門パネル 10 人で行った。結果を下記の表 5に示す。
[0073] [表 5]
表 5 チューインガムの評価
[0074] 〔実施例 21〕
下記の表 6の処方により本発明の 5—メチルチオペンチルイソチオシアナートと 1ーリ モネンを配合した口中洗浄剤 1を得た。
[0075] [表 6]
口中清浄剤 1の組成
[0076] 〔実施例 22〕
実施例 21の処方中の 5—メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりにァリル イソチオシアナートを配合して口中洗浄剤 2を得た。
[0077] 〔実施例 23〕
実施例 21の処方中の 5—メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりに 6—メ チルチオへキシルイソチオシアナートを配合して配合して口中洗浄剤 3を得た。
[0078] 〔実施例 24〕
実施例 21の処方中の 5—メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりにべンジ ルイソチオシアナートを配合して口中洗浄剤 4を得た。
[0079] 〔試験例 6〕
実施例 21の処方中の 5—メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりに水を配 合して作成した口中洗浄剤の香味をコントロールとして、口中洗浄剤 1〜4の香味風 味評価を専門パネル 10人で行った。結果を下記の表 7に示す。
[0080] 〔実施例 25〕
実施例 21の処方中の 1ーリモネンの代わりに 1—メントールを配合して口中洗浄剤 5 を得た。
[0081] 〔実施例 26〕
実施例 21の処方中の 1ーリモネンの代わりに 1—メントンを配合して配合して口中洗
浄剤 6を得た。
[0082] 〔実施例 27〕
実施例 21の処方中の 1- リモネンの代わりに 1 1,8 シネオールを配合して口中 洗浄剤 7を得た。
[0083] 〔実施例 28〕
実施例 21の処方中の 1- リモネンの代わりに 1一力ルボンを配合して口中洗浄剤 8を 得た。
[0084] 〔実施例 29〕
実施例 21の処方中の 1- リモネンの代わりに 1 メンチルアセテートを配合して口中 洗浄剤 9を得た。
[0085] 〔実施例 30〕
実施例 21の処方中の 1- リモネンの代わりに 1 β一力リオフィレンを配合して口中 洗浄剤 10を得た。
[0086] 〔試験例 7〕
実施例 21の処方中の 1ーリモネンの代わりに水を配合して作成した歯磨きの香味を コントロールとして、口中洗浄剤 5〜10の香味風味評価を専門パネル 10人で行った 。結果を下記の表 7に示す。
[0087] [表 7]
表 7 口中清浄剤
[0088] 〔実施例 31〕
ノヽードキャンテー
下記の表 8の処方により本発明の 5—メチルチオペンチルイソチオシアナートと 1ーリ モネンを配合したハードキャンデー 1を得た。
[0089] [表 8]
表 8 ハードキャンデー 1の組成
[0090] 〔実施例 32〕
実施例 31の処方中の 5—メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりにァリル イソチオシアナートを配合してハードキャンデー 2を得た。
[0091] 〔実施例 33〕
実施例 31の処方中の 5—メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりに 6—メ チルチオへキシルイソチオシアナートを配合して配合してハードキャンデー 3を得た。
[0092] 〔実施例 34〕
実施例 31の処方中の 5—メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりにベンジ ルイソチオシアナートを配合してハードキャンデー 4を得た。
[0093] 〔試験例 8〕
実施例 31の処方中の 5—メチルチオペンチルイソチオシアナートの代わりに水を配 合して作成したハードキャンデーの香味をコントロールとして、ハードキャンデー 1〜4 の香味風味評価を専門パネル 10人で行った。結果を下記の表 9に示す。
[0094] 〔実施例 35〕
実施例 31の処方中の 1ーリモネンの代わりに 1 メントールを配合してハードキャン デー 5を得た。
[0095] 〔実施例 36〕
実施例 31の処方中の 1ーリモネンの代わりに 1—メントンを配合して配合してハード キャンデー 6を得た。
[0096] 〔実施例 37〕
実施例 31の処方中の 1ーリモネンの代わりに 1 1,8 シネオールを配合してハード キャンデー 7を得た。
[0097] 〔実施例 38〕
実施例 31の処方中の 1ーリモネンの代わりに 1一力ルボンを配合してハードキャンデ 一 8を得た。
[0098] 〔実施例 39〕
実施例 31の処方中の 1ーリモネンの代わりに 1 メンチルアセテートを配合してハー ドキャンデー 9を得た。
[0099] 〔実施例 40〕
実施例 31の処方中の 1ーリモネンの代わりに 1— β—カリオフィレンを配合してハー ドキャンデー 10を得た。
[0100] 〔試験例 9〕
実施例 31の処方中の 1ーリモネンの代わりに水を配合して作成したハードキャンデ 一の香味をコントロールとして、ハードキャンデー 5〜 10の香味風味評価を専門パネ ル 10人で行った。
前記試験例 8と試験例 9の結果を表 9に示す。
[0101] [表 9]
表 9 ハ一ドキャンデーの評価
[0102] 以上の結果より、本発明の抗歯周病剤を用いた時、イソチオシアナ トイヒ合物ゃミ ント精油成分の風味は感じるものの、食品として違和感のない風味であると共に、製 品への添加量も少量で十分効果があるため、製品の香味風味を大きく損なわな L、こ とが明ら力となった。
産業上の利用可能性
[0103] 本発明の抗歯周病剤は、代表的な歯周病原因菌群による口腔疾患を抑制するた め、歯周病の予防剤として有効である。本発明の抗歯周病剤は、わさび香味成分に 含まれている天然物であるイソチオシアナ トイ匕合物およびミント精油成分であるた
め安全性が高ぐ添加量が低いにもかかわらず抗歯周病効果が大きぐ最終製品に 対してそれらの味が大きく影響することはな!/、。
従って、菓子類、ジュースのような飲食物あるいは歯磨き、口中洗浄剤のような口腔 衛生剤に配合して使用するのに適して 、る。
Claims
[1] 下記式〔1〕で表される ω—ァルケ二ルイソチオシアナート化合物、下記式〔2〕で表 される ω アルキルチオアルキルイソチオシアナ一トイヒ合物、及び下記式〔3〕で表さ れる ω フエニルアルキルイソチオシアナ一トイ匕合物力 なる群より選ばれた 1種又 は 2種以上のイソチオシアナ一トイヒ合物と、ミント精油またはミント精油成分とを含むこ とを特徴とする抗歯周病剤。
式〔1〕：CH =CH— (CH ) -NCS
2 2 m
(式中、 mは 1〜10の整数を表す）
式〔2〕： R— S— (CH ) -NCS
2 n
(式中、 nは 1〜10の整数を表し、 Rは炭素数が 1〜4の直鎖又は分岐の アルキル基を表す）
式〔3〕： Ph-(CH ) -NCS
2 p
(式中、 Phはフ -ル基を表し、 pは 1〜10の整数を表す）
[2] ァリルイソチオシアナート、 3 ブテュルイソチオシアナート、 4 ペンテ-ルイソチ オシアナート、 5—へキセ-ノレイソチオシアナート、 6—へプテ-ノレイソチオシアナート 、メチノレチオメチノレイソチオシアナート、ェチノレチオメチノレイソチオシアナート、 n—プ 口ピノレチオメチノレイソチオシアナート、イソプロピルチォメチルイソチオシアナート、 n ーブチノレチオメチノレイソチオシアナート、イソブチノレチオメチノレイソチオシアナート、 s ec ブチノレチオメチノレイソチオシアナート、 2 メチノレチォェチノレイソチオシアナ一ト 、 2—ェチルチオェチルイソチオシアナート、 2— n プロピルチオェチルイソチオシ アナート、 3—メチルチオプロピルイソチオシアナート、 4ーメチルチオブチルイソチォ シアナート、 5—メチルチオペンチルイソチオシアナート、 6—メチルチオへキシルイソ チオシアナート、 7—メチルチオへプチルイソチオシアナート、 8—メチルチオォクチ ルイソチオシアナート、 9ーメチルチオノ-ルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシ アナート及びフエネチルイソチオシアナートからなる群より選ばれた 1種又は 2種以上 の化合物と、ミント精油またはミント精油成分とを含むことを特徴とする抗歯周病剤。
[3] 5—メチルチオペンチルイソチオシアナート、ァリルイソチオシアナート及びべンジ ルイソチオシアナートからなる群より選ばれた 1種又は 2種以上の化合物と、ミント精
油またはミント精油成分とを含むことを特徴とする抗歯周病剤。
[4] ミント精油またはミント精油成分が、ペパーミント精油、スペアミント精油中に含まれ るメントール、メントン、カルボン、メンチルアセテート、 1,8—シネオール、リモネン、 13 —カリオフィレン力 なる群より選ばれる少なくとも 1つまたは 2つ以上の成分の混合 物である請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の抗歯周病剤。
[5] イソチオシアナ一トイ匕合物 100重量部に対して、ミント精油またはミント精油成分を 0 .01〜10000重量部配合してなる請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の抗歯周病剤
[6] 請求項 1〜5のいずれか 1項に記載の抗歯周病剤を含有することを特徴とする飲食 物又は口腔衛生剤。
[7] 請求項 1〜5のいずれか 1項に記載の抗歯周病剤を 0.001〜1質量％の濃度で含 有することを特徴とする飲食物又は口腔衛生剤。
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