JP5087404B2 - 光学活性ベンジルアミン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬および農薬の分野において、製造上重要な中間体化合物である光学活性ベンジルアミン誘導体およびその製造法に関する。より詳細には、光学活性ベンジルアルコール誘導体を、光学活性ベンジルアミン誘導体へと導く方法に関する。
一般式（１）；
（式中、Ａｒは炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数４〜２０の置換もしくは無置換のヘテロ芳香族基を表す。Ｒは炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。＊１は不斉炭素を表す。）で示される光学活性ベンジルアルコール誘導体から、一般式（７）；
（式中、Ａｒ、Ｒ，は前記に同じ。Ｒ6は、水素、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。＊２は不斉炭素を表す。）で示される光学活性ベンジルアミン誘導体を製造する方法としては、
１）光学活性ベンジルアルコール誘導体の水酸基を塩素などのハロゲンに置換した後に窒素求核剤と反応させ、光学活性ベンジルアミン誘導体を製造する方法（非特許文献１）。
２）光学活性ベンジルアルコール誘導体とジフェニルホスホリルアジドを反応させ、
続いて還元することで光学活性ベンジルアミン誘導体を製造する方法（非特許文献２，３）。
３）光学活性ベンジルアルコール誘導体をスルホニル化した後に窒素求核剤と反応させ、光学活性ベンジルアミン誘導体を製造する方法（特許文献１）。
４）光学活性ベンジルアルコール誘導体をアゾジカルボニル化合物存在下、窒素求核剤と反応させ、光学活性ベンジルアミン誘導体を製造する方法（非特許文献４）。
などが報告されている。
特開２００２−３００４８
Journal of Organic Chemistry, 1998, 63, 6273
Journal of Organic Chemistry, 1996, 61, 3561
Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7, 2809
Journal of Organic Chemistry, 1990, 55, 215
１）光学活性ベンジルアルコール誘導体の水酸基を塩素などのハロゲンに置換した後に窒素求核剤と反応させ、光学活性ベンジルアミン誘導体を製造する方法（非特許文献１）。
２）光学活性ベンジルアルコール誘導体とジフェニルホスホリルアジドを反応させ、
続いて還元することで光学活性ベンジルアミン誘導体を製造する方法（非特許文献２，３）。
３）光学活性ベンジルアルコール誘導体をスルホニル化した後に窒素求核剤と反応させ、光学活性ベンジルアミン誘導体を製造する方法（特許文献１）。
４）光学活性ベンジルアルコール誘導体をアゾジカルボニル化合物存在下、窒素求核剤と反応させ、光学活性ベンジルアミン誘導体を製造する方法（非特許文献４）。
などが報告されている。
しかしながら、１）の方法は、ベンジル位での求核置換反応であるために、ベンジルカチオンの安定化効果の影響を受け、ＳN１型の置換反応とＳN２型の置換反応とが競争し、部分的にラセミ化が進行することが知られている。従って、高光学純度の光学活性ベンジルアミン誘導体の製造は困難であった。
２）の方法は高い不斉転写率で置換反応が進行するものの、窒素求核種がアジドであるため、光学活性Ｎ−アルキルベンジルアミン、光学活性Ｎ−アリールベンジルアミンもしくは光学活性Ｎ−アラルキルベンジルアミンを製造するためには、得られた光学活性アジド化合物を還元した後にＮ−アルキル化、Ｎ−アリール化もしくはＮ−アラルキル化を行なう必要があり、工程数が増え、操作が煩雑となる。また、アミンのモノアルキル化反応は、一般的に３級アミン及び／又は四級アンモニウム塩の副生が問題となり、高収率にて目的物を得るのは困難である。さらには爆発危険性を有するアジド化合物の扱いは、工業的な生産において、安全面、設備面の両面において課題の残る方法であった。
３）の方法もベンジル位での求核置換であるために、高光学純度の光学活性ベンジルアミン誘導体の取得は困難であった。特許文献１に記載の製造法はラセミ化が比較的抑制されてはいるが、使用できる窒素求核剤がベンジルアミン、アリルアミン、ベンジルカーバメート、ヒドロキシルアミン、フタルイミドカリウム、アジ化ナトリウム等に限定されており、該置換反応終了後に脱保護を行うことで、製造できるアミンは一級アミンに限られていた。従って、二級アミンを合成するためには該置換反応をおこなった後、脱保護操作および、Ｎ−アルキル化、Ｎ−アリール化もしくはＮ−アラルキル化を行う必要が生じ、工程数が長く煩雑になるという問題があった。また、アミンのモノアルキル化反応は、一般的に３級アミン及び／又は四級アンモニウム塩が副生し、高収率にて目的物を得るのは困難である。
４）の方法は、一般的に非常に高い不斉転写率にて反応が進行することが知られているものの、使える窒素求核剤に制限があり、例えばフタルイミド等のイミド、ジアシルアミン等、酸性度の低い化合物のみが一般的に用いられている。イミドまたはジアシルアミンを窒素求核剤に用いた場合、直接的にＮ−アルキル、Ｎ−アリールまたはＮ−アラルキルアミンの合成は不可能であり、脱保護をした後にＮ−アルキル化、Ｎ−アリール化、もしくはＮ−アラルキル化が必要となり、工程数が長く煩雑になる。また、脱保護条件としては毒性の強いヒドラジンを使用する方法、もしくは過酷な酸，アルカリ条件下で加熱する方法が知られているが、前者は毒性の問題、後者は分子内の他の官能基が存在する場合、基質が分解してしまうという問題があった。
上記現状に鑑み、光学活性ベンジルアミンの製造方法に関して、光学活性ベンジルアルコール誘導体と窒素求核剤との反応を鋭意検討した結果、以下による製造方法を見出した。
即ち本発明は、一般式（５）；
（式中、Ａｒは炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数４〜２０の置換もしくは無置換のヘテロ芳香族基を表す。Ｒは炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。Ｒ6は、水素、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。ｍは１〜３の整数を表す。＊２は不斉炭素を表す。）で示される光学活性ベンジルスルホニルアミド誘導体の製造方法であって、一般式（１）；
（式中、Ａｒ及びＲは前記と同じ。＊１は不斉炭素を表す。）で示される光学活性ベンジルアルコール誘導体を、一般式（４）；
（式中、Ｒ6は前記と同じ。ｍは前記に同じ。）で示されるスルホニルアミド誘導体と反応させることを特徴とする方法に関する。
また、本発明は、一般式（７）；
（式中、Ａｒは炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数４〜２０の置換もしくは無置換のヘテロ芳香族基を表す。Ｒは炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。Ｒ6は、水素、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。＊２は不斉炭素を表す。）で示される光学活性ベンジルアミン誘導体の製造方法であって、前記式（５）で示される光学活性ベンジルスルホニルアミド誘導体を、一般式（６）；
Ｒ7ＳＭ （６）
（式中、Ｒ7は、水素、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。Ｍは水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す。）で示されるチオール誘導体と反応させることを特徴とする方法に関する。
Ｒ7ＳＭ （６）
（式中、Ｒ7は、水素、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。Ｍは水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す。）で示されるチオール誘導体と反応させることを特徴とする方法に関する。
また、本発明は、前記式（５）で示される光学活性ベンジルスルホニルアミド誘導体に関する。
本発明により、非常に高い不斉転写率にて光学活性ベンジルアミン誘導体の製造が可能となる。また、本発明により、光学活性Ｎ−アルキルベンジルアミン、光学活性Ｎ−アリールベンジルアミンもしくは光学活性Ｎ−アラルキルベンジルアミンを簡便に短工程にて製造が可能となる。
まず、一般式（１）；
で表される光学活性ベンジルアルコール誘導体を、一般式（４）；
で示される光学活性ベンジルスルホニルアミド誘導体と反応させ、一般式（５）；
で示される光学活性ベンジルスルホニルアミド誘導体を製造する工程について述べる。
なお、本明細書における炭素数は置換基の炭素数を含まない数である。また、後述のアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基の置換基としては、アルキル基、アリール基、アラルキル基、オキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、チオ基、アミノ基、カルボニル基、ニトリル基、スルホニル基、ハロゲンなどがあげられる。また、本明細書において例えば「２−、３−、または４−メチル置換フェニル基」とは、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、または、４−メチルフェニル基をあらわす。
一般式（１）、（５）中、Ａｒは炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数４〜２０の置換もしくは無置換のヘテロ芳香族基を表す。
炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基としては具体的にはフェニル基、２−、３−、または４−メチル置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジメチル置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリメチル置換フェニル基、２−、３−、または４−エチル置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジエチル置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリエチル置換フェニル基、２−、３−、または４−プロピル置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジプロピル置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリプロピル置換フェニル基、２−、３−、または４−イソプロピル置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジイソプロピル置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリイソプロピル置換フェニル基、２−、３−、または４−ブチル置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジブチル置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリブチル置換フェニル基、２−、３−、または４−イソブチル置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジイソブチル置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリイソブチル置換フェニル基、２−、３−、または４−オクチル置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジオクチル置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリオクチル置換フェニル基、２−、３−、または４−ドデシル置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジドデシル置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリドデシル置換フェニル基、２−、３−、または４−トリフルオロメチル置換フェニル基、２，３−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ビス（トリフルオロメチル）置換フェニル基、２，３，４−トリス（トリフルオロメチル）フェニル基、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリス（トリフルオロメチル）置換フェニル基、２−、３−、または４−トリフルオロエチル置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ビス（トリフルオロエチル）置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリス（トリフルオロエチル）置換フェニル基等のアルキル置換フェニル基；
２−、３−、または４−ヒドロキシ置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジヒドロキシ置換フェニル基、２，３，４−基、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリヒドロキシ置換フェニル基、２−、３−、または４−メトキシ置換フェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジメトキシ置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリメトキシ置換フェニル基、２−、３−、または４−エトキシ置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジエトキシ置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリエトキシ置換フェニル基、２−、３−、または４−ブトキシ置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジブトキシ置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリブトキシ置換フェニル基、２−、３−、または４−オクトキシ置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジオクトキシ置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリオクトキシ置換フェニル基、２−、３−、または４−トリフルオロメトキシ置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ビス（トリフルオロメトキシ）置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリス（トリフルオロメトキシ）置換フェニル基等の酸素原子置換フェニル基；
２−、３−、または４−（メチルチオ）置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ビス（メチルチオ）置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリス（メチルチオ）置換フェニル基、２−、３−、または４−（エチルチオ）置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ビス（エチルチオ）置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリス（エチルチオ）置換フェニル基、２−、３−、または４−（オクチルチオ）置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ビス（オクチルチオ）置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリス（オクチルチオ）置換フェニル基等の硫黄置換フェニル基；
２−、３−、または４−アミノ置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジアミノ置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリアミノ置換フェニル基、２−、３−、または４−（Ｎ−メチルアミノ）置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ビス（Ｎ−メチルアミノ）置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリス（Ｎ−メチルアミノ）置換フェニル基、２−、３−、４−（Ｎ−エチルアミノ）置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ビス（Ｎ−エチルアミノ）置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリス（Ｎ−エチルアミノ）置換フェニル基、２−、３−、または４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）置換フェニル基、２−、３−、または４−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ビス（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリス（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）置換フェニル基等のアミノ置換フェニル基；
２−、３−、または４−クロロ置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジクロロ置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリクロロ置換フェニル基、２−、３−、または４−ブロモ置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジブロモ置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリブロモ置換フェニル基、２−、３−、または４−フルオロ置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジフルオロ置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリフルオロ置換フェニル基等のハロゲン置換フェニル基；
２−、３−、または４−フェニル置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジフェニル置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリフェニル置換フェニル基、２−、３−、または４−（２−クロロフェニル）置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ビス（２−クロロフェニル）置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリス（２−クロロフェニル）置換フェニル基等のアリール置換フェニル基等が挙げられる。
２−、３−、または４−ヒドロキシ置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジヒドロキシ置換フェニル基、２，３，４−基、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリヒドロキシ置換フェニル基、２−、３−、または４−メトキシ置換フェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジメトキシ置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリメトキシ置換フェニル基、２−、３−、または４−エトキシ置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジエトキシ置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリエトキシ置換フェニル基、２−、３−、または４−ブトキシ置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジブトキシ置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリブトキシ置換フェニル基、２−、３−、または４−オクトキシ置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジオクトキシ置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリオクトキシ置換フェニル基、２−、３−、または４−トリフルオロメトキシ置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ビス（トリフルオロメトキシ）置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリス（トリフルオロメトキシ）置換フェニル基等の酸素原子置換フェニル基；
２−、３−、または４−（メチルチオ）置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ビス（メチルチオ）置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリス（メチルチオ）置換フェニル基、２−、３−、または４−（エチルチオ）置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ビス（エチルチオ）置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリス（エチルチオ）置換フェニル基、２−、３−、または４−（オクチルチオ）置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ビス（オクチルチオ）置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリス（オクチルチオ）置換フェニル基等の硫黄置換フェニル基；
２−、３−、または４−アミノ置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジアミノ置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリアミノ置換フェニル基、２−、３−、または４−（Ｎ−メチルアミノ）置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ビス（Ｎ−メチルアミノ）置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリス（Ｎ−メチルアミノ）置換フェニル基、２−、３−、４−（Ｎ−エチルアミノ）置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ビス（Ｎ−エチルアミノ）置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリス（Ｎ−エチルアミノ）置換フェニル基、２−、３−、または４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）置換フェニル基、２−、３−、または４−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ビス（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリス（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）置換フェニル基等のアミノ置換フェニル基；
２−、３−、または４−クロロ置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジクロロ置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリクロロ置換フェニル基、２−、３−、または４−ブロモ置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジブロモ置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリブロモ置換フェニル基、２−、３−、または４−フルオロ置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジフルオロ置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリフルオロ置換フェニル基等のハロゲン置換フェニル基；
２−、３−、または４−フェニル置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジフェニル置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリフェニル置換フェニル基、２−、３−、または４−（２−クロロフェニル）置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ビス（２−クロロフェニル）置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリス（２−クロロフェニル）置換フェニル基等のアリール置換フェニル基等が挙げられる。
炭素数４〜２０の置換もしくは無置換のヘテロ芳香族基として具体的には、２−フリル基、３−フリル基、３−、４−、または５−メチル置換−２−フリル基、２−、４−、または５−メチル置換−３−フリル基、３−、または５−エチル置換−２−フリル基、３−、または５−フェニル置換−２−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、３−、４−、または５−メチル置換−２−チエニル基、２−、４−、または５−メチル置換−３−チエニル基、３−、または５−エチル置換−２−チエニル基、３−、または５−フェニル置換−２−チエニル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−、４−、または５−メチル置換−２−ピロリル基、２−、４−、または５−メチル置換−３−ピロリル基、３−、または５−エチル置換−２−ピロリル基、３−、または５−フェニル置換−２−ピロリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、３−、４−、５−、または６−メチル置換−２−ピリジル基、２−、４−、５−、または６−メチル置換−３−ピリジル基、３−、または５−エチル置換−２−ピリジル基、３−、または５−フェニル置換−２−ピリジル基、２−イミダゾイル基、４−、または５−メチル置換−２−イミダゾイル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、４−、または５−メチル置換−３−イソチアゾリル基、３−メチル−４−イソチアゾリル基、５−フェニル−３−イソチアゾリル基、２−インドイル基、３−インドイル基、４−メチル−２−インドイル基、７−メチル−４−インドイル基などがあげられる。
これらの中で、Ａｒとして好ましくは、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基であり、さらに好ましくは、１〜３つのトリフルオロメチル基、フルオロ基またはトリフルオロメトキシ基に置換されたフェニル基であり、とりわけ好ましくは、１〜３つのトリフルオロメチル基に置換されたフェニル基である。具体的には２−、３−、または、４−トリフルオロメチル置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ビス（トリフルオロメチル）置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリス（トリフルオロメチル）置換フェニル基があげられ、さらに好ましくは３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。
一般式（１）、（５）中、Ｒは炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。
炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ドデシル基、ｔ−ドデシル基等の鎖状アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の環状アルキル基をあげることができる。
炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基等を挙げることができる。
炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−エトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。
これらの中で、好ましくは無置換のアルキル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
＊１は不斉炭素を表し、その絶対配置は特に限定せず、（Ｒ）−体であっても良いし、（Ｓ）−体であっても良いが、好ましくは（Ｓ）−体である。また、＊２は不斉炭素を表し、その絶対配置は特に限定せず、（Ｒ）−体であっても良いし、（Ｓ）−体であっても良いが、好ましくは（Ｒ）−体である。本工程の反応は立体反転で進行するため、（Ｒ）−体のベンジルアルコール誘導体からは（Ｓ）−体のベンジルスルホニルアミド誘導体が生成し、（Ｓ）−体のベンジルアルコール誘導体からは（Ｒ）−体のベンジルスルホニルアミド誘導体が生成する。
一般式（４）、（５）中、Ｒ6は水素、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基の具体例としては、前述のものがあげられる。これらの中でも、Ｒ6としては炭素数１〜１８の無置換のアルキル基が好ましく、さらに好ましくは、メチル基、エチル基である。
一般式（４）、（５）中、ｍは１〜３の整数を表す。ニトロ基の置換位置は特に限定しないが、好ましくは、２−位に一置換、３−位に一置換、４−位に一置換、２，４−位に二置換であり、具体的には、ニトロ基の置換したフェニル基が、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２，４−ジニトロフェニル基である。さらに好ましくはｍが１であり、ニトロ基の置換したフェニル基が２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基である。
光学活性ベンジルアルコール誘導体（１）は、例えばTetrahedron Asymmetry, 2003, 14, 3581に従って、対応するケトンを不斉水素化することにより容易に合成可能である。
光学活性ベンジルアルコール誘導体（１）から光学活性ベンジルスルホニルアミド誘導体（５）への変換は、一般式（２）；
で示されるホスフィン誘導体と、一般式（３）；
で示されるアゾジカルボニル化合物の存在下、実施することができる。一般式（２）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立して、同じであっても異なっていてもよく、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。具体的には、Ｒで例示したものと同様なものがあげられる。Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3の全てがフェニル基もしくはｎ−ブチル基のものは、安価で毒性もひくく、より好ましい。
一般式（３）中、Ｒ4，Ｒ5は、それぞれ独立して、同じでも異なっていてもよく、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルコキシ基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリールオキシ基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、または、置換もしくは無置換のアミノ基を表す。
炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、ｎ−ドデシルオキシ基、ｔ−ドデシルオキシ基等をあげることができる。
炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリールオキシ基としては、例えば、フェニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基、２−メチルフェニルオキシ基、３−メチルフェニルオキシ基、４−メチルフェニルオキシ基、２−エチルフェニルオキシ基、３−エチルフェニルオキシ基、４−エチルフェニルオキシ基、２−メトキシフェニルオキシ基、３−メトキシフェニルオキシ基、４−メトキシフェニルオキシ基、２−ニトロフェニルオキシ基、４−フェニルフェニルオキシ基、４−クロロフェニルオキシ基、４−ブロモフェニルオキシ基、４−フルオロフェニルオキシ基等を挙げることができる。
炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ基、２−メチルベンジルオキシ基、３−メチルベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、２−メトキシベンジルオキシ基、３−エトキシベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、２−フェニルエチルオキシ基、１−（４−メチルフェニル）エチルオキシ基、１−（４−メトキシフェニル）エチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、２−フェニルプロピルオキシ基等を挙げることができる。
置換アミノ基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基のいずれかに１置換、もしくは、それぞれ独立して２置換されたアミノ基をあげることができる。これらアミノ基の置換基の具体例としては、Ｒで例示したものと同様なもの等を挙げることができる。
これらの中でも、Ｒ4、Ｒ5が共にメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基のものが工業的に入手し易いため好ましい。さらに好ましくはＲ4、Ｒ5が共にイソプロポキシ基のものである。
本工程におけるホスフィン誘導体（２）の使用量は、通常、光学活性ベンジルアルコール誘導体（１）に対して１当量以上使用すればよく、好ましくは１〜１０当量であり、さらに好ましくは１〜３当量である。
本工程におけるアゾジカルボニル化合物（３）の使用量は、通常、光学活性ベンジルアルコール誘導体（１）に対して１当量以上使用すればよく、好ましくは１〜１０当量であり、さらに好ましくは１〜３当量である。
本工程におけるスルホニルアミド誘導体（４）の使用量は、通常、光学活性ベンジルアルコール誘導体（１）に対して１当量以上使用すればよく、好ましくは１〜１０当量であり、さらに好ましくは１〜３当量である。
本工程において、用いられる溶媒は特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒；ヘキサメチルベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、オクタノール等のアルコール；水などが挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用しても良い。なかでもテトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチルが好ましく、さらに好ましくはトルエンである。
反応温度は、通常−５０〜１１０℃の範囲内であり、好ましくは−２０〜５０℃である。
本反応において、ベンジルアルコール誘導体（１）、ホスフィン誘導体（２）、アゾジカルボニル化合物（３）及び溶媒の添加順序に特に制限はない。
反応終了後、反応液から生成物を取得するためには、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水を加え、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的化合物が得られる。また、反応終了後、減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去してから同様の操作を行っても良い。さらには、反応液にヘキサン、ヘプタン等の炭化水素溶媒を加え、副生するホスフィンオキシドを析出させ、これをろ別した後に溶媒留去する方法をとっても良い。このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等、一般的な手法により精製を加え、さらに純度を高めても良い。
次に前記式（５）で表される光学活性ベンジルスルホニルアミド誘導体を、一般式（６）；
Ｒ7ＳＭ （６）
で示されるチオール誘導体と反応させ、一般式（７）；
Ｒ7ＳＭ （６）
で示されるチオール誘導体と反応させ、一般式（７）；
で示される光学活性ベンジルアミン誘導体を製造する工程について述べる。
一般式（７）中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ6、＊２は前記に同じである。
一般式（６）中、Ｒ7は、水素、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。具体例としては、Ｒで例示したものと同様なもの等を挙げることができる。これらの中でも、無置換のアルキル基またはフェニル基が好ましく、さらに好ましくはドデシル基である。
また、Ｍは水素、もしくはリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム等のアルカリ金属、もしくはベリリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属を表す。これらの中でも好ましくは水素、アルカリ金属であり、さらに好ましくは水素、ナトリウム、カリウムである。
光学活性ベンジルスルホニルアミド誘導体（５）は前述の工程で得られた反応液をそのまま用いても良いし、単離、精製されたものを用いても良い。
本工程におけるチオール誘導体（６）の使用量は、通常、光学活性ベンジルスルホニルアミド誘導体（５）に対して１当量以上使用すればよく、好ましくは１〜１０当量であり、さらに好ましくは１〜３当量である。
本工程において、塩基を共存させてもよい。チオール誘導体（６）中のＭが水素の場合、塩基の共存により反応が促進される。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸塩等が挙げられる。なかでも好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムであり、特にこのましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。
これらの塩基はそのまま用いても良いが、特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを使用する場合、１〜５０重量％の水溶液として用いるのが好ましく、さらに好ましくは５〜３０重量％水溶液として用いるのが好ましい。
用いられる塩基の量は、通常、光学活性ベンジルスルホニルアミド誘導体（５）に対して１当量以上使用すればよく、好ましくは１〜１０当量であり、さらに好ましくは１〜５当量である。
反応温度は、通常−５０〜１１０℃の範囲内であり、好ましくは０〜１１０℃である。
本工程において、用いられる溶媒は特に限定されず、具体的には光学活性ベンジルスルホニルアミド誘導体を製造する工程であげた溶媒と同様なものがあげられる。なかでもジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水、トルエンが好ましく、さらに好ましくは、水−トルエンの２層系である。
本工程において、相関移動触媒を共存させると、反応が促進されることがあり、好ましい。使用する相間移動触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、トリオクチルメチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩類；テトラブチルホスホニウムクロリド、テトラブチルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムクロリド、テトラフェニルホスホニウムブロミド等のホスホン酸塩類；１５−クラウン−５、１８−クラウン−６等のクラウンエ−テル類；ポリエチレングリコール等のポリエーテル類等を使用することができる。好ましくはは四級アンモニウム塩類であり、さらに好ましくはテトラブチルアンモニウムブロミドである。
相間移動触媒を共存させる場合の使用量としては、好ましくは光学活性ベンジルスルホニルアミド誘導体に対して、０．００１〜２００ｍｏｌ％であり、より好ましくは、０．０１〜１００ｍｏｌ％である。
本反応における基質、触媒及び溶媒の添加順序に特に制限はない。
反応終了後、反応液から生成物を取得するためには、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水を加え、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的化合物が得られる。また、反応終了後、減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去してから同様の操作を行っても良い。このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等、一般的な手法により精製を加え、さらに純度を高めても良い。
また、本発明によって効率よく製造できる光学活性ベンジルスルホニルアミド誘導体（５）は、光学活性化合物としては文献未記載の新規化合物である。本化合物は、本発明者らによる検討の結果、上記製造法によって発明され、医薬品中間体としての用途が開発された。
本発明の化合物である光学活性ベンジルスルホニルアミド誘導体（５）においてＡｒ、Ｒ、Ｒ6、ｍ、＊２は前記に同じである。
Ａｒとして好ましくは、１〜３つのトリフルオロメチル基、フルオロ基またはトリフルオロメトキシ基に置換されたフェニル基であり、さらに好ましくは、１〜３つのトリフルオロメチル基に置換されたフェニル基である。具体的には２−、３−、または４−トリフルオロメチル置換フェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ビス（トリフルオロメチル）置換フェニル基、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリス（トリフルオロメチル）置換フェニル基、である。さらに好ましくは３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。
Ｒとして好ましくは無置換のアルキル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
Ｒ6としては無置換のアルキル基が好ましく、さらに好ましくは、メチル基、エチル基である。
ｍとして好ましくは、１または２であり、２−位に一置換、３−位に一置換、４−位に一置換、２，４−位に二置換がより好ましい。具体的には、ニトロ基の置換したフェニル基が、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２，４−ジニトロフェニル基である。さらに好ましくは、ｍが１であり、ニトロ基の置換したフェニル基が２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基である。
＊２は（Ｒ）−体であっても良いし、（Ｓ）−体であっても良いが、好ましくは（Ｒ）−体である。
以下に例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（３．８７ｍｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホニルアミド（３．８７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．６４ｍｍｍｏｌ）からなるトルエン（６ｍＬ）懸濁液に対して、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４．６４ｍｍｍｏｌ）のトルエン（１．７ｍＬ）溶液を、内温１０〜１９℃にて滴下した。滴下終了後１時間の攪拌を行なったのち、ヘキサン（３ｍＬ）を添加し、さらに１時間の攪拌を行った。析出した固体をろ別し、母液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、下記式；
α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（３．８７ｍｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホニルアミド（３．８７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．６４ｍｍｍｏｌ）からなるトルエン（６ｍＬ）懸濁液に対して、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４．６４ｍｍｍｏｌ）のトルエン（１．７ｍＬ）溶液を、内温１０〜１９℃にて滴下した。滴下終了後１時間の攪拌を行なったのち、ヘキサン（３ｍＬ）を添加し、さらに１時間の攪拌を行った。析出した固体をろ別し、母液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、下記式；
で示される（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−ニトロベンゼンスルホニルアミドが１．５７ｇ含有していることが確認された（収率８９％）。得られた粗生成物はそのまま次工程に使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ１．６０（３Ｈ，ｄ），２．７３（３Ｈ，ｓ），５．３７−５．４２（１Ｈ，ｑ），７．６６−７．７９（６Ｈ，ｍ），８．０５−８．０７（１Ｈ，ｍ）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ１．６０（３Ｈ，ｄ），２．７３（３Ｈ，ｓ），５．３７−５．４２（１Ｈ，ｑ），７．６６−７．７９（６Ｈ，ｍ），８．０５−８．０７（１Ｈ，ｍ）
（実施例２）
実施例１で得られた（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−ニトロベンゼンスルホニルアミド（１２．９５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１．３０ｍｍｏｌ）、ｎ−ドデカンチオール（１４．２５ｍｍｏｌ）を含有するトルエン（２０ｍＬ）溶液に対して、内温が２５℃を超えないように、３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３８．５８ｍｍｏｌ、１２．９ｍＬ）を添加した。添加終了後、内温２０〜２５℃にて１時間の攪拌を行った。反応溶液に水（１０ｍＬ）を添加し、分液操作により、有機層を取得した。取得した有機層に水（３０ｍＬ）を加え、これに濃塩酸を添加することで、系内のｐＨを１．８（内温２５℃）とし、分液操作により水層を取得した。得られた水層に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、これに３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液を添加することで、系内のｐＨを８．０（内温２３℃）とし、分液操作により有機層を取得した。得られた有機層を減圧加熱濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンを２．７６ｇ得た。収率は７９％であった。粗生成物の光学純度は９９．７％ｅｅであり、２ステップの不斉転写率は９９．７％で、窒素求核剤による置換反応は反転で進行した。
実施例１で得られた（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−ニトロベンゼンスルホニルアミド（１２．９５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１．３０ｍｍｏｌ）、ｎ−ドデカンチオール（１４．２５ｍｍｏｌ）を含有するトルエン（２０ｍＬ）溶液に対して、内温が２５℃を超えないように、３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３８．５８ｍｍｏｌ、１２．９ｍＬ）を添加した。添加終了後、内温２０〜２５℃にて１時間の攪拌を行った。反応溶液に水（１０ｍＬ）を添加し、分液操作により、有機層を取得した。取得した有機層に水（３０ｍＬ）を加え、これに濃塩酸を添加することで、系内のｐＨを１．８（内温２５℃）とし、分液操作により水層を取得した。得られた水層に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、これに３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液を添加することで、系内のｐＨを８．０（内温２３℃）とし、分液操作により有機層を取得した。得られた有機層を減圧加熱濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンを２．７６ｇ得た。収率は７９％であった。粗生成物の光学純度は９９．７％ｅｅであり、２ステップの不斉転写率は９９．７％で、窒素求核剤による置換反応は反転で進行した。
不斉転写率は以下の式で算出できる。
不斉転写率（％）＝（反応生成物の光学純度（％ｅｅ）／反応基質（原料）の光学純度（％ｅｅ））Ｘ１００
不斉転写率（％）＝（反応生成物の光学純度（％ｅｅ）／反応基質（原料）の光学純度（％ｅｅ））Ｘ１００
（実施例３）
実施例１で得られた（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−ニトロベンゼンスルホニルアミド（０．６６ｍｍｏｌ）、ベンゼンチオール（０．７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）を含有する懸濁溶液を、内温２４℃にて２時間の攪拌を行なった。反応溶液にトルエン（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）を添加し、分液操作により、有機層を取得した。取得した有機層に水（１０ｍＬ）を加え、これに濃塩酸を添加することで、系内のｐＨを１．７（内温２３℃）とし、分液操作により水層を取得した。得られた水層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンが１５８ｍｇ含有していることが確認された。収率は８９％であった。粗生成物の光学純度は９９．５％ｅｅであり、２ステップの不斉転写率は９９．５％で、窒素求核剤による置換反応は反転で進行した。
実施例１で得られた（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−ニトロベンゼンスルホニルアミド（０．６６ｍｍｏｌ）、ベンゼンチオール（０．７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）を含有する懸濁溶液を、内温２４℃にて２時間の攪拌を行なった。反応溶液にトルエン（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）を添加し、分液操作により、有機層を取得した。取得した有機層に水（１０ｍＬ）を加え、これに濃塩酸を添加することで、系内のｐＨを１．７（内温２３℃）とし、分液操作により水層を取得した。得られた水層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンが１５８ｍｇ含有していることが確認された。収率は８９％であった。粗生成物の光学純度は９９．５％ｅｅであり、２ステップの不斉転写率は９９．５％で、窒素求核剤による置換反応は反転で進行した。
（実施例４）
実施例１で得られた（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−ニトロベンゼンスルホニルアミド（３．５１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１０．５２ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３ｍＬ）を含有する懸濁溶液に、内温２７〜３１℃にてｎ−ドデカンチオール（３．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を添加した。添加終了後、３時間の攪拌を行なった。反応溶液にトルエン（２１ｍＬ）、水（１３ｍＬ）を添加し、分液操作により、有機層を取得した。取得した有機層に水（２０ｍＬ）を加え、これに濃塩酸を添加することで、系内のｐＨを１．９（内温２３℃）とし、分液操作により水層を取得した。得られた水層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンが８５７ｍｇ含有していることが確認された。収率は９０％であった。粗生成物の光学純度は９９．５％ｅｅであり、２ステップの不斉転写率は９９．５％で、窒素求核剤による置換反応は反転で進行した。
実施例１で得られた（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［α−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−ニトロベンゼンスルホニルアミド（３．５１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１０．５２ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３ｍＬ）を含有する懸濁溶液に、内温２７〜３１℃にてｎ−ドデカンチオール（３．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を添加した。添加終了後、３時間の攪拌を行なった。反応溶液にトルエン（２１ｍＬ）、水（１３ｍＬ）を添加し、分液操作により、有機層を取得した。取得した有機層に水（２０ｍＬ）を加え、これに濃塩酸を添加することで、系内のｐＨを１．９（内温２３℃）とし、分液操作により水層を取得した。得られた水層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンが８５７ｍｇ含有していることが確認された。収率は９０％であった。粗生成物の光学純度は９９．５％ｅｅであり、２ステップの不斉転写率は９９．５％で、窒素求核剤による置換反応は反転で進行した。
（実施例５）
（Ｓ）−１−フェニル−１−プロパノール（４．０４ｍｍｍｏｌ）（９６．３％ｅｅ）、Ｎ−ベンジル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（４．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．０６ｍｍｍｏｌ）からなるトルエン（５ｍＬ）懸濁液に対して、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６．０６ｍｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液を、内温−３℃に保ちながら滴下した。滴下終了後１時間の攪拌を行なったのち、ヘキサン（２．５ｍＬ）を添加し、さらに１時間の攪拌を行った。析出した固体をろ別し、母液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドが１．５５ｇ含有していることが確認された（収率９４％）。得られた粗生成物はそのまま次工程に使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ０．７８（３Ｈ，ｔ），１．８８−１．９５（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｄｄ），４．９７−５．００（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．６２（１４Ｈ，ｍ）
（Ｓ）−１−フェニル−１−プロパノール（４．０４ｍｍｍｏｌ）（９６．３％ｅｅ）、Ｎ−ベンジル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（４．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．０６ｍｍｍｏｌ）からなるトルエン（５ｍＬ）懸濁液に対して、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６．０６ｍｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液を、内温−３℃に保ちながら滴下した。滴下終了後１時間の攪拌を行なったのち、ヘキサン（２．５ｍＬ）を添加し、さらに１時間の攪拌を行った。析出した固体をろ別し、母液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドが１．５５ｇ含有していることが確認された（収率９４％）。得られた粗生成物はそのまま次工程に使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ０．７８（３Ｈ，ｔ），１．８８−１．９５（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｄｄ），４．９７−５．００（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．６２（１４Ｈ，ｍ）
（実施例６）
実施例５で得られた（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（３．７９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．３８ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１１．３７ｍｍｏｌ、１１．４ｍＬ）とトルエン（１２ｍＬ）を混合し、内温３０〜３５℃にて、ｎ−ドデカンチオール（５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、同温にて４時間の攪拌を行ったのち、分液操作により、有機層を取得した。取得した有機層に水（１５ｍＬ）を加え、これに濃塩酸を添加することで、系内のｐＨを１．７（内温２７℃）とし、その後分液操作を行い水層を取得した。得られた水層に３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液を添加することで、系内のｐＨを９．７（内温２３℃）とし、酢酸エチル（２０ｍL）を添加後、分液操作により有機層を取得した。得られた有機層を減圧加熱濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルプロピルアミンを０．６２ｇ得た。収率は６４％であった。生成物の光学純度は９０．０％ｅｅであり、２ステップの不斉転写率は９３．５％で、窒素求核剤による置換反応は反転で進行した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ０．８０（３Ｈ，ｔ），１．５９−１．８０（３Ｈ，ｍ），３．４６−３．６６（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．３６（１０Ｈ，ｍ）
実施例５で得られた（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（３．７９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．３８ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１１．３７ｍｍｏｌ、１１．４ｍＬ）とトルエン（１２ｍＬ）を混合し、内温３０〜３５℃にて、ｎ−ドデカンチオール（５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、同温にて４時間の攪拌を行ったのち、分液操作により、有機層を取得した。取得した有機層に水（１５ｍＬ）を加え、これに濃塩酸を添加することで、系内のｐＨを１．７（内温２７℃）とし、その後分液操作を行い水層を取得した。得られた水層に３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液を添加することで、系内のｐＨを９．７（内温２３℃）とし、酢酸エチル（２０ｍL）を添加後、分液操作により有機層を取得した。得られた有機層を減圧加熱濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルプロピルアミンを０．６２ｇ得た。収率は６４％であった。生成物の光学純度は９０．０％ｅｅであり、２ステップの不斉転写率は９３．５％で、窒素求核剤による置換反応は反転で進行した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ０．８０（３Ｈ，ｔ），１．５９−１．８０（３Ｈ，ｍ），３．４６−３．６６（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．３６（１０Ｈ，ｍ）
（実施例７）
（Ｓ）−１，２−ジフェニルエタノール（４．０４ｍｍｍｏｌ）（９６．６％ｅｅ）、Ｎ−エチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（４．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．０６ｍｍｍｏｌ）を含有するトルエン（５ｍＬ）懸濁液に対して、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６．０６ｍｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液を、内温−３℃に保ちながら滴下した。滴下終了後１９時間の攪拌を行なったのち、水（１０．０ｍＬ）を添加した。反応液をトルエン（２０．０ｍＬ）にて抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄を行った。得られた抽出液はそのまま次工程に使用した。ＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドが０．６１ｇ含有していることが確認された（収率３７％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ０．９７（３Ｈ，ｔ），３．２６−３．４７（４Ｈ，ｍ），５．３７−５．４１（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．６４（１４Ｈ，ｍ）
（Ｓ）−１，２−ジフェニルエタノール（４．０４ｍｍｍｏｌ）（９６．６％ｅｅ）、Ｎ−エチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（４．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．０６ｍｍｍｏｌ）を含有するトルエン（５ｍＬ）懸濁液に対して、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６．０６ｍｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液を、内温−３℃に保ちながら滴下した。滴下終了後１９時間の攪拌を行なったのち、水（１０．０ｍＬ）を添加した。反応液をトルエン（２０．０ｍＬ）にて抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄を行った。得られた抽出液はそのまま次工程に使用した。ＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドが０．６１ｇ含有していることが確認された（収率３７％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ０．９７（３Ｈ，ｔ），３．２６−３．４７（４Ｈ，ｍ），５．３７−５．４１（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．６４（１４Ｈ，ｍ）
（実施例８）
実施例７で得られた（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．４９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１８ｍｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．１５ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．４７ｍｍｏｌ、４．５ｍＬ）からなる懸濁液に対して、内温が３０〜３５℃にて、ｎ−ドデカンチオール（２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、同温にて１８時間の攪拌を行った後、分液操作により、有機層を取得した。取得した有機層に水（１５ｍＬ）を加え、これに濃塩酸を添加することで、系内のｐＨを０．６（内温２７℃）とした後、分液操作により水層を取得した。得られた水層に３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液を添加することで、系内のｐＨを９．７（内温２３℃）とし、酢酸エチル（２０ｍL）を添加後、分液操作を行うことで有機層を取得した。得られた有機層を減圧加熱濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−エチル−１，２−ジフェニルエチルアミンを０．３３ｇ得た。収率は８３％であった。生成物の光学純度は９３．６％ｅｅであり、２ステップの不斉転写率は９６．９％で、窒素求核剤による置換反応は反転で進行した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ０．９７（３Ｈ，ｄ），１．５１（１Ｈ，ｂｒ），２．３５−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．８７（１Ｈ，ｍ）、７．１６−７．３２（１０Ｈ，ｍ）
実施例７で得られた（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．４９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１８ｍｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．１５ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．４７ｍｍｏｌ、４．５ｍＬ）からなる懸濁液に対して、内温が３０〜３５℃にて、ｎ−ドデカンチオール（２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、同温にて１８時間の攪拌を行った後、分液操作により、有機層を取得した。取得した有機層に水（１５ｍＬ）を加え、これに濃塩酸を添加することで、系内のｐＨを０．６（内温２７℃）とした後、分液操作により水層を取得した。得られた水層に３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液を添加することで、系内のｐＨを９．７（内温２３℃）とし、酢酸エチル（２０ｍL）を添加後、分液操作を行うことで有機層を取得した。得られた有機層を減圧加熱濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−エチル−１，２−ジフェニルエチルアミンを０．３３ｇ得た。収率は８３％であった。生成物の光学純度は９３．６％ｅｅであり、２ステップの不斉転写率は９６．９％で、窒素求核剤による置換反応は反転で進行した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ０．９７（３Ｈ，ｄ），１．５１（１Ｈ，ｂｒ），２．３５−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．８７（１Ｈ，ｍ）、７．１６−７．３２（１０Ｈ，ｍ）
Claims (4)
- 一般式（７）；
Ｒ7ＳＭ （６）
（式中、Ｒ7は、水素、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。Ｍは水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す。）で示されるチオール誘導体とを、水−トルエンの２層系を溶媒とし、相間移動触媒を共存させて反応させることを特徴とする製造方法。 - さらに、塩基を共存させて行うことを特徴とする請求項１記載の製造方法。
- 前記一般式（５）；
一般式（１）；
- 前記一般式（５）で表される光学活性ベンジルスルホニルアミド誘導体が、
一般式（２）；
一般式（３）；
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