JP5084267B2 - 多特異性抗体との使用のための治療および診断用コンジュゲート - Google Patents
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Description
本明細書では、治療方法または診断方法で標的可能な構築物として有用である化合物を開示する。標的可能な構築物は、標的可能な構築物を結合する少なくとも1つのアームおよび標的化組織を結合する少なくとも1つの他のアームを有する、二重特異性抗体(bsAb)または抗体断片(bsFab)などの結合分子によって特異的に結合される。望ましくは、標的可能な構築物は、認識可能なハプテンの少なくとも2つの単位を有するペプチドを含む。認識可能なハプテンの例は、これに限定されるわけではないが、DTPAおよびHSGを含む。標的可能な構築物はエフェクター分子にコンジュゲートされ、エフェクター分子は疾患組織を処置または同定するために有用な各種の薬剤を含む。コンジュゲートされたハプテンおよび/またはエフェクター分子の例は、これに限定されるわけではないが、キレート剤、金属キレート錯体、薬物、酵素、および毒素(例えばリシン、アブリン、リボヌクレアーゼ(例えばRNase)、DNaseI、ブドウ球菌エンテロトキシン−A、アメリカヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、ゲロニン、ジフテリア毒素、シュードモナスエキソトキシン、シュードモナスエンドトキシン)を含む。エフェクター分子は、本明細書で述べる他のエフェクター細分子と結合される脂質またはポリマーを含んでもよい。例えば脂質またはポリマーは、ミセル/リポソームまたはポリマー構造などの高次構造を形成してもよい。エフェクター分子は、本明細書で述べるようにエフェクター分子を送達するために使用できるナノ粒子を含んでもよい。
記載したように、上述の化合物は標的可能な構築物として使用できる。標的可能な構築物は多様な構造であり得るが、免疫反応の誘発を低下させるだけではなく、bsAbターゲティング法の中で使用されるときには迅速なインビボクリアランスのためにも選択されている。疎水性剤は強い免疫反応を誘発させるのに迅速で最良であるが、これに対して親水性剤は迅速なインビボクリアランスにとって好ましく、従って理想的な構築物は、疎水性および親水性品質の両方を所有するであろう。これは一部は、多くの有機エフェクター(例えばカンプトセシンなどの毒素)の固有の疎水性を相殺するために、親水性キレート化剤(例えばDTPA)の使用に依存することによって実現される。また、反対の溶解特性を有する標的可能な構築物のサブユニット、例えばその一部が疎水性であり、その一部が親水性であるアミノ酸を含有するペプチドが選択される。本明細書で述べる化合物を合成するために、ペプチドとは別に、炭水化物も使用できるか、または他の適切な分子を使用できる。
標的可能な構築物上の親水性キレート部分の存在は、迅速なインビボクリアランスを確実にするのに役立つ。親水性に加えて、キレート剤はその金属結合特性のために選択され、少なくともbsAbエピトープがキレート剤でないそれらの標的可能な構築物では、金属キレート錯体の認識が必要ないため、自由自在に変更することができる。
キレート剤ペプチドコンジュゲート体は、長期間に渡って固体として保存できる。それらは金属結合反応のために単位用量として計量されて、固体、水性または半水性溶液、凍結溶液あるいは凍結乾燥調製物のいずれかとして単位用量で保存される。それらは周知の手順で標識できる。
以下に示す議論の多くが、疾患組織を処置する状況における二重特異性抗体および標的可能な構築物の使用に焦点を当てていることに注目すべきである。しかしながら、参照により本明細書に組み入れられた米国特許第6,126,916号;第6,077,499号;第6,010,680号;第5,776,095号;第5,776,094号;第5,776,093号;第5,772,981号;第5,753,206号;第5,746,996号;第5,697,902号;第5,328,679号;第5,128,119号;第5,101,827号;および第4,735,210号で述べられた方法を使用する、正常組織および臓器の処置および/または撮像における標的可能な構築物および二重特異性抗体の使用も考慮される。本明細書で使用するように、「組織」という用語は、これに限定されるわけではないが、卵巣、胸腺、副甲状腺、骨髄または脾臓からの組織を含む組織を指す。正常組織を標的化するときの重要な用途は、子宮内膜症の場合などに、それらが異所性である(すなわちその正常な位置から移動された)ときに、それらを同定および処置することである。
1つの実施形態において、免疫調整剤、例えばサイトカインは、リンカーによって、または当業者によって既知の他の方法によって標的可能な構築物にコンジュゲートできる。本明細書で使用するように、「免疫調整剤」という用語は、サイトカイン、幹細胞増殖因子、リンホトキシン、例えば腫瘍壊死因子(TNF)、および造血因子、例えばインターロイキンs(例えばインターロイキン−1(IL−1)、IL−2、IL−3、IL−6、IL−10、IL−12、IL−18、およびIL−21)、コロニー刺激因子(例えば顆粒球−コロニー刺激因子(G−CSF)および顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子(GM−CSF))、インターフェロン(例えばインターフェロン−α、−βおよび−γ)、「S1因子」と呼ばれる幹細胞増殖因子、エリスロポエチンおよびトロンボポイエチンを含む。適切な免疫調整剤部分の例は、IL−2、IL−6、IL−10、IL−12、IL−18、IL−21、インターフェロン、TNF(例えばTNF−α)などを含む。
抗癌療法に有用なある細胞毒性薬は、血清中で比較的不溶性である。加えて、一部の細胞毒性薬も、非コンジュゲート形では非常に毒性であり、その毒性はプロドラッグへの変換によってかなり低減される。溶解性の低い薬物の、より溶解性のコンジュゲート体、例えばグルクロニド、親水性酸のエステルまたは親水性アミンへのアミドへの変換は、血清の水相での溶解度と、静脈細胞壁、動脈細胞壁または毛細血管細胞壁を通過して、腫瘍を浸す間質液に達するその能力を改良する。プロドラッグの開裂は、より溶解性の低い薬物を標的部位に沈積させる。そのようなプロドラッグから薬物への変換の多くの例が、Hansenへの米国特許第5,851,527号に開示されている。
体の解毒経路を制御することによって、プロドラッグを標的部位で活性化できる、または通常の治療薬の有効性を改良できる酵素は、(例えばスペーサーまたはハプテンにコンジュゲートされた)化合物の成分であってよい。酵素−ハプテンコンジュゲート体は、プレターゲティングbsAbの投与後に対象に投与でき、標的部位に向けることができる。酵素が標的部位に局在化した後に、標的部位で作用することが既知である細胞毒性薬、またはプレターゲティングされた酵素によりインサイチューで薬物に変換されるそのプロドラッグ形が注入される。薬物は投与後に解毒されて、哺乳類の通常の解毒プロセスを使用して、より毒性の低い中間体、最も一般的にはグルクロニドを形成する。解毒中間体、例えばグルクロニドはプレターゲティングされた酵素によってそのより強い毒性形に再変換され、従って標的部位において強化された細胞毒性を有する。これは薬物の再利用をもたらす。同様に、投与されたプロドラッグは、正常な生体内プロセスを通じて活性薬物に変換できる。プレターゲティングされた酵素は、解毒された薬物を再利用することによって治療の有効性を改善する。この手法は、酵素−薬物対と使用するために採用できる。
ポリアミノ酸、例えばポリリジン、ポリグルタミン酸(E)およびアスパラギン酸(D)を含む、各種のペプチドキャリア(例えばスペーサーとして)は、そのD−アミノ酸類似物質、およびコポリマー、例えばポリ(Lys−Glu){ポリ[KE]}を含めて、好都合には1:10〜10:1の比でのプロドラッグへのコンジュゲートに非常に適している。ポリ(Lys−Ala−Glu−Tyr(配列番号3)(KAEY;5:6:2:1)などの、アミノ酸混合物をベースとするコポリマーも利用できる。規定の分子量のより小型のポリマー性キャリアは、固相ペプチド合成技法によって合成可能であり、鎖長が2〜50残基のポリペプチドが直ちに生成される。この種の試薬の別の利点は、正確な構造定義以外に、鎖内のある位置に1つまたは任意の所望の数の化学ハンドルを配置する能力である。これらは、各部分の選択したレベルでの認識および治療ハプテンの結合のために後で使用できる。
上述の化合物(例えば標的可能な構築物およびその成分)および結合分子(例えばbsAb)は、(1)エフェクター(例えば薬物)を送達可能な脂質;(2)エフェクター(例えば薬物)を送達できる、高次構造を形成できる分子(例えば両親媒性脂質またはポリマー);および/または(3)エフェクターを送達できる高次構造(例えばミセル、リポソーム、ポリマー構造、またはナノ粒子)にコンジュゲートされる。リポソーム、ミセル、およびエマルジョンの形成は、当分野で既知である(例えばWrobel et al.,Biochimica et Biophysica Acta,1235:296(1995);Lundberg et al.,J.Pharm.Pharmacol.,51:1099−1105(1999);Lundberg et al.Int.J.Pharm.,205:101−108(2000);Lundberg,J.Pharm.Sci.,83:72−75(1994);Xu et al.,Molec.Cancer Ther.,1:337−346(2002);Torchilin et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.100:6039−6044(2003);米国特許第5,565,215号;米国特許第6,379,698号;および米国特許出願第2003/0082154号を参照)。薬剤送達または撮像に有用であるポリマー、シリカ、または金属から形成されたナノ粒子またはナノカプセルも同様に説明されている(例えばWest et al.,Applications of Nanotechnology to Biotechnology,11:215−217(2000);米国特許第5,620,708号;米国特許第5,702,727号;および米国特許第6,530,944号を参照)。
脂質コンジュゲート分子は、薬物などのエフェクターを含むエマルジョンまたはリポソームを形成できる。エマルジョンは、2つの主要な部分:(1)油性コア(例えばトリグリセリド);および(2)油性コアを安定化する乳化剤(例えばリン脂質)から構成される。トリオレイン(TO)、卵黄ホスファチジルコリン(EPC)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、コレステロール(CHOL)、8−ヒドロキシ−1,3,6−ピレントリスルホナート(HPTS)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート(ソルビタン80)、メトキシポリエチレングリコール(PEG平均分子量2000)、オレオイルクロライド、3−(4,5−ジメチルジアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)およびDL−ジチオトレイトール(DTT)は、Sigma Chemical Co.(セントルイス、ミズーリ州)などの市販元から入手した。ポリ(エチレングリコール)−マレイミド−N−ヒドロキシ−スクシンイミジルエステル(MAL−PEG2000−NHS)は、Shearwater Polymers Europe(ヘンスヘーデ、オランダ)から購入できる。[3H]コレステリルオレオイルエーテル(COE)および[14C]ジパルミトイルホスファチジルコリンは、Amersham International plc(アマシャム、英国)より得た。PEG鎖の末端にマレイミド基を有するジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)のPEG2000誘導体(DPPE−PEG−MAL)は、NHS−PEG−MAL 25molをDPPE 23molおよびクロロホルム中のトリエチルアミン50molと40℃にて6時間反応させることによって合成される。生成物は、分取シリカゲルTLCによって精製できる。
上述の化合物(すなわち標的可能な構築物)または結合分子の脂質薬物キャリアへのカップリングは、マレイミド(MAL)基をキャリア表面のPEG末端および標的可能な構築物または結合分子上の遊離チオール基、または他の適切な基と反応させることによって実施できる。標的可能な構築物または結合分子がジスルフィド基を含有する場合、0.2Mトリス緩衝液(pH6.5)中での50mMジチオトレイトールとの4℃での1時間に渡るカップリング反応の前に、遊離チオール基を供給するためにジスルフィド基を還元することができる。還元した分子は、50mM酢酸ナトリウム緩衝0.9%食塩水(pH5.3)で平衡にしたSephadex G−25スピンカラムを使用して過剰なジチオトレイトールから分離できる。コンジュゲートは、HEPES緩衝食塩水(pH7.4)中で室温にてアルゴン雰囲気下で16時間に渡って実施できる。過剰なマレイミド基は、2mM 2−メルカプトエタノールで30分間に渡って遮断可能であり、その後、過剰なAbおよび2−メルカプトエタノールをSepharose CL−4Bカラムで除去できる。コンジュゲートしたリポソームをカラムの空隙体積付近で収集して、0.22μm滅菌フィルタを通過させて、4℃で保存できる。カップリング効率は、フルオレセイン標識された標的可能な構築物または結合分子の使用によって概算できる。
なお他の実施形態において、治療薬またはプロドラッグポリマーのインビボ標的への二重特異性抗体定方向送達は、組合せ化学療法および放射免疫療法が実現されるように、放射性核種の二重特異性抗体送達と組合せることができる。各エフェクター(例えば核種および薬物)は、標的可能な構築物とコンジュゲートするか、または非共有結合して、同時に投与されるか、あるいは核種は第1の標的可能な構築物の一部として投与可能であり、薬物は後のステップで第2の標的可能な構築物の一部として与えられる。1つの実施形態において、1つのプロドラッグおよび1つの核種を含有するペプチドが構築される。例えばトリペプチドAc−Glu−Gly−Lys−NH2は、標的可能な構築物のキャリア部分として使用でき、それによりSN−38はアリールエステルとしてγグルタミルカルボキシル基に結合して、同時にキレートはアミドとしてイプシロンアミノ基に結合して、錯体Ac−Glu(SN−38)−Gly−Lys(キレート)−NH2を生成する。次にキレートは撮像および治療の目的で、111In、90Y、153Sm、177Luおよび89Zrを含む各種の金属によって放射性標識できる。金属キレート錯体は、標的可能な構築物上で認識されたハプテンを示すことができるため、抗体は、選択した金属キレート錯体を十分に高い親和性で認識および結合するように設計できる。一般にこの親和性(log Ka)は6〜11である。ポリマーペプチドは、上記のより既知組成の低分子量の試薬と同様に直ちに投与可能であり、実際に好ましい。また3置換ポリマー、例えばポリ[Glu(Sn−38)10−Lys(Y−90−キレート)n(ヒスタミン−スクシナート)mは、認識剤は放射免疫治療剤と無関係であるように使用可能であり、nおよびmは整数である。プロドラッグは、腫瘍部位に存在するカルボキシルエステラーゼによって、または第2の標的可能な構築物を使用して部位に標的化されるカルボキシエステラーゼによって活性化できる。
標的部位にて抗原に対して特異性の少なくとも1つの結合部位および抗体酵素コンジュゲート体の酵素成分に対して特異性の少なくとも1つの他の結合部位を持つ二重特異性抗体または抗体断片は、本方法において使用できる。そのような抗体は、注射の前に酵素を結合可能であり、それにより酵素を抗体に共有結合的にコンジュゲートさせる必要がなくなる。あるいは、抗体を注射して標的部位に局在化させることが可能であり、非標的化抗体が哺乳類の循環系から実質的に除去された後に、酵素は、十分な量の酵素が局在化抗体または抗体断片に到達して、それを結合して抗体酵素コンジュゲート体をインサイチューで形成できる量および経路で注射できる。
bsAbおよび標的可能な構築物の用量の間で与えられるクリアリング剤を使用できる。新規な機械的作用のクリアリング剤、すなわちbsAbの疾患ターゲティングアームに対して標的化されたグリコシル化抗イディオタイプFab’断片が本明細書で述べた方法によって使用できることが発見されている。抗CEA(MN−14Ab)×抗ペプチドbsAbが投与されて、疾患標的にて最大限まで結合する。残存bsAbを排除するために、W12と呼ばれるMN−14への抗イディオタイプAbが好ましくはグリコシル化Fab’断片として投与される。クリアリング剤は、bsAbに1価方法で結合するのに対して、その追加されたグリコシル残基は錯体全体を腎臓に向け、そこで迅速な代謝が起こる。次に標的可能な構築物と結合する治療剤または診断剤を対象に投与する。bsAbのMN−14アームに対してWI2Abは高い親和性を有し、排除機構は、WI2−Fab’が1価部分であるために架橋に関与しないので開示された他の機構とは異なる(Goodwin et al.,ibidを参照)。クリアリング剤およびその使用は、米国特許第6,667,024号;米国特許第6,468,530号;米国特許第6,387,350号;米国特許第6,096,289号;米国特許第5,922,302号;米国特許第5,736,119号;米国特許第5,698,405号;米国特許第5,698,178号;米国特許第5,686,578号;および米国特許第5,525,338号に述べられており;その全ては参照によりその全体が本明細書に組み入れられている。
化合物は、本明細書で開示した方法を実施することによって、患者の疾患組織の治療または同定に使用するために適切なキットとして包装できる。キットは最低限、本明細書の化合物の1つ以上を含む(例えば標的可能な構築物または標的可能な分子として)。キットは、1つ以上の結合分子(例えばターゲティング分子としての抗体またはその断片)および/または1つ以上のクリアリング剤も含むことができる。キットは、疾患組織の同定または治療を促進する器具も含むことができる。例はこれに限定されるわけではないが使用器具、例えば注射器を含む。キットは、疾患組織を同定または治療するために必要な溶液も含むことができる。キットは、説明書および/または説明付きのラベルも含むことができる。
ペプチド主鎖および/またはハプテンに対するAbは、Ab産生のための周知の方法によって生成される。例えば免疫原は、免疫応答性動物に注射できる。免疫原は、KLHにコンジュゲートされたペプチド(例えばフロイント完全アジュバント中の(ペプチド)n−KLH(式中、KLHはキーホールリンペットヘモシアニンであり、n=1−30である))を含むことができる。最初の注射の後にフロイント不完全アジュバントに懸濁させた同じ免疫原の注射を2回続けて、これらの注射の後に次の抗原(すなわちペプチド)の静脈内ブーストを続けてもよい。抗原の静脈ブーストの3日後、脾臓細胞を収集して、Sp2/0−Ag14骨髄腫細胞と融合させた。次に生じたクローンの培養上清は、定方向結合ELISAを使用して抗ペプチド反応性について分析した。生成されたAbの精細な特異性マッピングは、元の抗原/ペプチドのペプチド断片を使用して分析できる。これらの断片は、自動化ペプチドシンセサイザを使用して直ちに調製できる。Ab産生では、酵素欠乏ハイブリドーマを単離して融合細胞系の選択を可能にする。この技法は、リンカーを含むキレート、例えばIn(III)−DTPAキレートの1つ以上に対して抗体を産生させることにも使用できる。In(III)−ジ−DTPAに対するモノクローナルマウス抗体が既知である(Barbet’395同上)。
20−O−クロロアセチルカンプトセシンは説明されている。米国特許第4,943,579号を参照。カンプトセシン(1.0gm)をCHCl3 40mLに溶解させた。クロロ酢酸無水物(1.2当量)、ピリジン(1.0当量)およびDMAP(0.1当量)をこの混合物に添加して、次に2時間還流させた。反応混合物に目に見える変化がなければ、続いてクロロ酢酸無水物(1.2当量)およびピリジン(1.0当量)をさらに添加して、混合物をさらに2時間還流させた。HPLCは反応が起こっていることを示した。追加量のクロロ酢酸無水物(2.1当量)およびピリジン(4.3当量)を添加して、反応混合物をさらに2時間還流させた。HPLCは反応が完了したことを示した。H2O 65mL、次に0.1N NaOH溶液、次にさらなるH2O 65mLで洗浄することによって、混合物をワークアップした。有機層をNa2SO4で乾燥させ、次に濾過して、最後に減圧下で除去した。黄色沈殿が形成した。HPLCは1つの生成物を示した。ESMSの結果は、MH+:425を示した。乾燥後の最終収量:1.178g(2.772×10-3mol、96.5%)。
IMP 274ペプチド(図1を参照)は、Karacay et.al.Bioconjugate Chem.11:842−854(2000)によって述べられたのと同様のプロトコルを使用して合成した。IMP 222、(Ac−Cys−Lys(DTPA)−Tyr−Lys(DTPA)−NH2)(38.1mg)および20−O−クロロアセチルカンプトセシン11.7mg(1.0当量)をそれぞれ別個にDMF 150μLに溶解させた。2つの量を合せて撹拌した。ピリジン(100μL)を添加して、反応溶液にアルゴンをパージして、パラフィルムで密封した。1.5時間後にHPLCによってわずかな変化が認められた。次にDIEA(50mL)を反応混合物に添加した。HPLCは、2時間後に反応が完了に達したことを示している。分取カラムを使用して反応混合物を精製して、画分をESMSによる分析に回した(MH+:1721)。4つの画分がRT〜7.1分を有する純生成物を示す。最終収量:22.2mg(1.290×10-5mol、46.9%)。同様に当分野で周知の化学作用を使用して、図2〜4に示すようにIMP 274の誘導体を合成できる。
標識キットはDI H2O 80mLにクエン酸(0.414gm)、HPCD(5.0074gm)を溶解させて作成した。次にこの混合物をpH4.25に調整して、その後、IMP 274(0.0021gm)を添加した。容量をDI H2Oの十分量によって100mLとして、0.22μmフィルタを通じて濾過したこの溶液の分割量1mLを凍結乾燥バイアルに添加し、次に真空下で凍結させ、乾燥させて密栓した。
IMP 274 In−111標識キットをDI水0.5mLに溶解させた。溶液110μLを除去して、酸で洗浄したエッペンドルフ管に入れた。In−111 1.8mCi(好ましくはPerkin Elmer製)をエッペンドルフ管に添加した。溶液を室温にて20分間インキュベートして、1.0×10-4M In(III)溶液(0.1M NaOAc pH4.5)250μLを添加した。冷インジウムを含有する溶液を室温にて30分間インキュベートした。分割量140μLを除去して、PBSまたは食塩水によって血清密栓バイアル内で7.0mLまで希釈した。
インビトロ試験用の、IMP 274 1mgを含有する凍結乾燥キットを調製した。キットは、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(賦形剤および安定剤)、緩衝液、およびDTPA部分との錯体を形成するための冷インジウムを含有している。反復凍結解凍サイクル後の安定性を試験するために、キットを解凍した;分割量を取出して、逆相HPLC、サイズ排除HPLC(希釈および操作なしで)によって試験した。溶液はWaters 4.6×250mm XTerra RP C18 5μmカラムを使用して試験した。UVを220nmにて監視し、HPLC条件は次の通りであった:流速1mL/分、線形勾配30分間に渡って100% A(水中で0.1%TFA)〜100% B(90% CH3CN、10%水、0.1%TFA)。ペプチドは、調合緩衝液中での安定性を示した。図7および8を参照。
IMP 274を111Inで標識した。標識した後、このタンパク質を、ヒトおよびヌードマウス血清中での安定性について24時間の期間に渡って試験した。試験は、ヒト血清(t1/2=4時間)およびマウス血清(t1/2=18時間)両方の存在下で、ペプチドが安定性変化を受けることを示している。IMP 274は、ヒト化抗体m734xhMN14との結合についても試験した。試験は逆相およびサイズ排除HPLCシステムの両方で分析した。
111InCl3(31μLおよび21μL)をDI H2O 500μLにそれぞれ添加した。これらの量をIMP 274の調製バイアルに添加して、約20分間静置した。それぞれに冷酢酸インジウム緩衝液(1.0×10-4M、0.5M NaOAc、pH6.5)900μLをさらに添加して、さらに45分間静置した。各バイアルの総容量は1431μLおよび1421μLであり、IMP 274の1.220×10-8モルのモル量は、マウス血清試験では8.526×10-6M、ヒト血清試験では8.586×10-6Mの濃度を生じた。
1つの標識ペプチド混合物50μLを、新しいマウス血清450μLと、もう1つを新しいヒト血清450μLと合せた。これらをボルテックスにかけて、37℃の一定温度に置いた。0時間〜23時間の間で各種の時点にてHPLCによって安定性についてサンプルを分析した。放射クロマトグラムは、標識ペプチドが経時的に変化したことを示す(図9および10)。溶液500μLでのペプチド50μLの希釈は、両方の混合物の濃度をマウス実験では8.526×10-7M、ヒト血清実験では8.586×10-7Mまで変化させた。
111In−IMP 274(10μL)を抗体(抗体/ペプチド比〜22:1)3μLおよび0.9%食塩水290μLに添加した。混合物をボルテックスにかけて、サイズ排除HPLCで分析した(図11)。
111In−IMP 274(16μL)を抗体(抗体/ペプチド比〜23:1)10μLおよび0.9%食塩水24μLに添加した。混合物ボルテックスにかけて、サイズ排除HPLCで分析した(図12)。
樹脂上のペプチドは、樹脂をカップリング当たりアミノ酸6当量と反応させて合成した。活性化剤は、ジイソプロピルカルボジイミドおよびN−ヒドロキシベンゾトリアゾールであった。カップリングは室温にて一晩実施した。樹脂(Ac−Phe−Lys(Aloc)−Tyr(But)−Lys(Aloc)NH−Sieberアミド樹脂2.109g(〜7×10-4mol))をCH2Cl2 2×40mLで洗浄した。トリブチルスズヒドリド5mLを樹脂に添加した。ピペリジン2mLを酢酸1mLで洗浄すると、混合物は高温となり、結晶が形成した。結晶をCH2Cl2 40mLに溶解させて、Pd[P(Ph3)]4 0.729gと混合した。この溶液を樹脂混合物に添加して、室温にて1.5時間撹拌した。開裂溶液を樹脂から排出させた。次に樹脂を、新しいAloc開裂試薬を用いた2回目の1時間処理によって処理した。樹脂は、CH2Cl2 40mLポーション×3、DMFによる25%ピペリジン溶液 50mLポーション×2、NMP、IPA、NMP、IPA、×NMP4 IPA 40mLポーションで洗浄した。DTPAテトラ−t−ブチルエステル3.679g(5.95×10-3mol)をNMP 20mLに溶解させて、ジイソプロピルカルボジイミド1mLおよびN−ヒドロキシベンゾトリアゾールモノヒドレート0.991gと混合した。この溶液を室温にて10分間インキュベートして、次に樹脂に添加した。DTPAを室温にて15時間に渡って樹脂と反応させた。次に樹脂をNMP、IPA、NMP、IPA、IPA(樹脂はニンヒドリン陰性であった)、NMP4×、4×CH2Cl2 40mLポーションで洗浄して、続いて窒素流の下で乾燥させた。ペプチドは、TFA 14mL、トリイソプロピルシラン0.5mL、アニソール0.5mLを含有する溶液による3時間の処理によって樹脂から開裂させた。粗ペプチドをエーテル中に沈殿させて、遠心分離によって回収して、室温にて真空中で乾燥させた。粗ペプチドをTFAに1.5時間再懸濁させて、ペプチドからの保護基の開裂を終了させた。ペプチドを0.1% TFA緩衝液を用いた逆相HPLCによって精製して、凍結乾燥の後に純生成物0.54gを得た(ESMS MH+1377)。
Fmoc−Lys(Aloc)−Tyr(But)−Lys(Aloc)−NH−Sieberアミド樹脂(5.148g、〜1.0×10-2mol)をカラムに添加して、NMP 50mLですすいで、次に2回目のNMP 50mLポーションの添加によって膨潤させた。N2ガスを添加して、樹脂に〜30分間に渡って通気した(すなわちカラムに通気した)。溶液を除去して、25%ピペリジン/NMP 40mLを添加した。カラムに4分間通気して、溶液を除去した。2回目の25%ピペリジン/NMP 40mLポーションを添加した。カラムにさらに15分間通気して、溶液を除去した。樹脂をNMP、IPA、NMP、IPA、そして次に4×NMP 50mLポーションですすいだ。Fmoc−Cys(Trt)OH(5.860g)、およびN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.535g)をどちらもNMP〜35mLに溶解させた。ジイソプロピルカルボジイミド(1.6mL)を添加した。試薬が溶解した後に、溶液を樹脂に添加して、N2ガスを使用してカラムに〜18時間通気した。溶液を除去して、樹脂をNMP、IPA、NMP、IPA、そして次に4×NMP 50mLポーションですすいだ。25%ピペリジン/NMP溶液を添加した。再びカラムにN2ガスで4分間通気して、溶液を除去した。これを再度、25%ピペリジン/NMP溶液を用いて15分間に渡って反復して、溶液を除去した。樹脂は、NMP、IPA、NMP、IPA、そして次に4×NMP 50mLポーションによってすすいだ。酢酸無水物(4.8mL)をNMP 40mLに添加して、次にジイソプロピルエチルアミン(8.9mL)を添加した。この溶液を樹脂に添加して、カラムにN2ガスによって〜2時間通気した。樹脂をNMP、IPA、NMP、IPA、そして次に4×NMP 50mLポーションですすいだ。次に樹脂をCH2Cl2 2×50mLですすいだ。トリブチルスズヒドリド(5mL)を樹脂に添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.095g)、氷酢酸(2mL)、ピペリジン(4mL)およびCH2Cl2 〜55mLの以前に混合した溶液も樹脂に添加した。カラムにN2ガスを〜2時間通気して、溶液を除去した。トリブチルスズヒドリド(5mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.001g)、氷酢酸(2mL)、ピペリジン(4mL)およびCH2Cl2〜55mLを用いて手順を反復した。カラムにN2ガスを〜1時間通気して、溶液を除去した。樹脂をNMP、IPA、NMP、IPA、そして次に4×NMP 50mLポーションですすいだ。テトラt−ブチルエステル DTPA(7.087g)をNMP〜25mLに溶解させた。この溶液にN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.715g)およびジイソプロピルカルボジイミド(1.8mL)を添加した。カラムにN2ガスを〜18時間通気して、溶液を除去した。樹脂をNMP、IPA、NMP、IPA、そして次に4×NMP 50mLポーションですすいだ。これにCH2Cl2 3×50mLでのすすぎが続いた。樹脂をN2ガスの低速パージによって〜30分間乾燥させた。ペプチドを樹脂から開裂させて、トリフルオロ酢酸60mL、アニソール2mL、およびトリイソプロピルシラン2mLからなる事前に混合した溶液の添加によって脱保護した。カラムにN2ガスを〜2時間通気し、溶液を除去して、上清を回収した。樹脂をトリフルオロ酢酸25mLのさらなる量ですすいで、これも同様に回収した。上清を50mL ポリエチレン遠心管に注入した(管につき〜10mL)。それぞれへのジエチルエーテル40mLの添加により、溶液からペプチドが沈殿して、ボルテックスおよび約5分間の遠心分離が続いた。上清をデカンテーションして、手順をさらに2回反復した。残った粗ペプチドを真空下で一晩乾燥させた。粗ペプチドをトリフルオロ酢酸約10mLに溶解させて、不完全な開裂のためにHPLCによって監視した。ジエチルエーテルを使用する沈殿手順を〜2時間後に反復した。全ての乾燥粗ペプチドを合せて、脱イオン水8mLに溶解させた。ペプチド溶液をWaters RCM(登録商標)分取カラムに装填して、移動相A(DI H2O中0.1% TFA)およびB(90%アセトニトリル/10% DI H2O中の0.1%TFA)を使用して、100%/0%〜70%/30%の勾配を用いて、65mL/分-1にて80分間に渡り精製した。画分番号7、8、9および10は、分析HPLCによって純物質を含有していた。画分を凍結し、凍結乾燥させて、総量で純物質521.4mgを得た。サンプルをESMS分析に回すと、各画分についてMH+:1333および[M−H]-:1331を示した。
ドキソルビシンヒドロクロライド0.9993g(1.72×10-3mol)をDMF 10mLに溶解させて、ピリジン0.5mLと混合した。溶液を氷浴で冷却した。ブロモアセチルブロミド160μL(1.84×10-3mol)を反応混合物に添加した。ジイソプロピルエチルアミン0.6mLを3.5時間後に添加した。HPLC分析は、ほとんど開始物質を示したため、エーテルを混合することによって開始物質が沈殿した。沈殿物をエーテル 2×30mLポーションで洗浄して、真空オーブン内で室温にて乾燥させた。ドキソルビシンをDMF 10mLに再溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン1mLを添加して、さらなるブロモアセチルブロミド250μL(2.87×10-3mol)の添加を続けた。溶液を17分間混合して、エーテル60mLで沈殿させた。赤色固体沈殿物をさらにエーテル60mLポーション×3で洗浄した。赤色沈殿物をCH3CN 10mLに再懸濁させて、エーテル50mL中に注入することによって沈殿させて、赤色粉末を得た。赤色粉末を遠心分離によって回収して、エーテル3×60mLポーションによって再度洗浄した。次に粗生成物をCHCl3に溶解させて、150mL焼成ガラス漏斗に3/4まで充填したフラッシュシリカに入れることによって、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。シリカをエーテル、クロロホルム、95:5 クロロホルム/メタノール×4、90:10 クロロホルム/メタノール×2 200mLポーションで溶出させた。生成物は、2回目(0.1390g)および3回目(0.2816g)の95:5 クロロホルム/メタノール画分であった。
ブロモアセチルドキソルビシン(0.0714g、1.08×10-4mol)をIMP 222 0.1333g(1.00×10-4mol)と混合して、DMF 1.0mLに溶解させた。カリウムバイカーボネート0.4544gをH2O 1mLに懸濁させて、次にDMF溶液に添加して、これを少し温めた。反応混合物を室温にて一晩インキュベートした。反応混合物を50mL遠心管内のエーテル30mLに注入した。管の内容を混合して、エーテル層をデカンテーションした。2回目のエーテル30mLポーションを用いて、エーテル洗浄を反復した。次に溶液を1M HClによって酸性化して、Waters 19×300mm Prep Nova−Pak HRC18 6μm 60AカラムでのHPLCによって2回に分けて精製した。勾配を流速25mL/分にて、100% 0.1%水中TFA(緩衝液A)にて開始し、線形勾配を使用して、80分間に渡って50:50緩衝液A:B(緩衝液Bは90% CH3CN 0.1%TFA、10% H2Oである)まで進めた。所望の生成物を含有する画分を回収し、凍結乾燥して、所望の生成物0.0895g(収率47%)を得た(ESMS MH+1916)。IMP 225の化学構造については図5を参照。
H2O 15mLにクエン酸0.386gを溶解させて、0.1Mクエン酸緩衝液を調製した。1M NaOHの添加により緩衝溶液をpH3.60に調整して、溶液を20mLまで希釈した。ペプチド0.293g(1.53×10-5mol、100mol%)をInCl3 0.0128g(5.79×10−5mol、378mol%)と混合して、クエン酸緩衝液5mLに溶解させた。反応溶液を室温で一晩インキュベートして、次にWaters 19×300mm Prep Nova−Pak HRC18 6μm 60ÅカラムでのHPLCによって精製した。勾配を流速25mL/分にて、90%緩衝液A(上で定義した通り)および10%緩衝液B(上で定義した通り)にて開始し、線形勾配を使用して、80分間に渡って60:40 緩衝液A:Bまで進めた。所望の生成物を含有する画分を回収して、凍結乾燥させて、所望の生成物0.0160g(収率49%)を得た(ESMS MH-2318)。
ペプチドであるIMP 156 0.1299g(9.43×10-5mol、100mol%)を0.0740g(3.34×10-4mol、355mol%)と混合して、pH3.6の0.1Mクエン酸緩衝液5mLに溶解させた。反応溶液を室温にて〜4時間インキュベートして、次にWaters 19×300mm Prep Nova−Pak HRC18 6μm 60AカラムでのHPLCによって精製した。勾配は流速25mL/分にて、100%緩衝液A(上で定義した通り)にて開始し、線形勾配を使用して、80分間に渡って50:50緩衝液A:Bまで進めた。所望の生成物を含有する画分を回収して、凍結乾燥させて、所望の生成物0.1095g(収率73%)を得た(ESMS MH-1598)。
Na2HPO4 2.535g、NaH2PO4.H2O 0.450g、NaCl 4.391gを混合して、H2Oで500mLまで希釈することによって、リン酸緩衝食塩水(PBS)溶液を調製した。IMP 294のストック溶液は、ペプチド0.0011gをPBS 5.00mLに溶解させることによって調製した。ストック溶液の2.0mL分割量を除去し、PBS 4.9mLと混合して、IMP 294(In2IMP 225)のPBSによる3×10-5M溶液を得た。IMP 295のストック溶液は、ペプチド0.0011gをPBS 5.00mLに溶解することによって調製した。ストック溶液の2.0mL分割量を除去し、PBS 7.2mLと混合して、IMP 295(In2IMP 156)のPBSによる3×10-5M溶液を得た。Waters Alliance HPLCのオートインジェクタで25℃にてサンプルをインキュベートした。25℃で加熱したWaters Xterra(商標)RP18 5μm 4.6×250mmカラム、部品番号W10891R 015を使用して、逆相HPLCによってサンプルを分析した。カラムの流速は1mL/分であり、PDA検出器を用いて220nmにて溶出液を監視した。線形勾配を使用して、100%緩衝液Aから開始し、30分に渡って100%緩衝液Bまで進めた。注射(100μl)は1週間に渡って毎日実施した。図13AおよびBを参照。
ペプチドであるIMP 221(H2N−NH−C6H4−CO−Lys(DTPA)−Tyr−Lys(DTPA)−NH2 MH+1322、Fmoc SPPSより作成)を含有するフェニルヒドラジン0.0596gの量を、DMF3mL中でドキソルビシンヒドロクロライド0.0245gと混合した。反応溶液を暗所で室温にて反応させた。4時間後、追加のIMP 221 0.0263gを添加して、反応を一晩続けた。次に反応混合物全体をWaters Nova−Pak(3−40×100mmセグメント、6μm、60A)分取カラムでHPLCによって精製して、80:20〜60:40緩衝液A:Bの勾配で40分間に渡って溶出させた(緩衝液A=0.3% NH4OAc、緩衝液B= 90% CH3CN中0.3%NH4OAc)。生成物を含有する画分を合せ、凍結乾燥させて、所望の生成物0.0453gを得て、これをESMS MH+1847によって確認した。IMP 224の化学構造については図6を参照。
実施例14のペプチドをIn−111標識のキットへ調合した。2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン5.014g、およびクエン酸0.598gを85mL中に含有する溶液を調製した。1 M NaOHの添加によって溶液をpH4.20に調整して、水100mLに希釈した。ペプチドIMP 224 0.0010gの量を緩衝液100mLに溶解させて、1mLの分割量を2mL凍結乾燥バイアル内へ0.22μm Millex GVフィルタを通じて滅菌濾過して、直ちに凍結および凍結乾燥させた。
In−111を水0.5mLに溶解させて、凍結乾燥したキットに注入した。キット溶液を室温にて10分間インキュベートして、次に0.5M NaOAcおよび2.56×10-5M冷インジウムを含有するpH7.2緩衝液0.5mLを添加した。
IMP 224キットを上述のようにIn−111 2.52 mCiで標識した。分割量(0.15mL、370 μCi)を取出して、pH4.0の0.5Mクエン酸緩衝液0.9mL、pH5.0の0.5Mクエン酸緩衝液0.9mL、およびpH7.5の0.5Mリン酸緩衝液0.9mLと混合した。標識ペプチドの安定性を逆相HPLCによって追跡した。HPLC条件:Waters Radial−Pak C−18 Nova−Pak 8×100mm、流速3mL/分、勾配:10分間に渡って100% A=0.3% NH4OAc〜100% B=90% CH3CN、0.3% NH4OAc。安定性の結果を表1に示す。
ヌードマウス70匹にCALU−3細胞を移植した。これらのマウスを使用して、腫瘍を発現するEGP−1を用いたプレターゲティング実施の可能性を考察した。二重特異性抗体I−125 hRS−7×734の腫瘍結合およびインビボクリアランスを、2、4、24および48時間の時点を使用して評価した。加えて、我々はI−125 hRS−7×734を用いたプレターゲティング実験を実施した。プレターゲティング実験では、ペプチドIn−111/In IMP 274を、二重特異性抗体hRS−7×734注射の16および24時間後に注射した。プレターゲティング試験の動物は、ペプチド注射の3および24時間後に殺処分した。第3グループの動物は、In−111/In IMP 274ペプチドのみを投与された。これらの動物は、ペプチド注射の1、3、6および24時間後に殺処分された。通例、各時点でマウス5匹を使用した。以下の組織を秤量およびカウントした:腫瘍、肝臓、脾臓、腎臓、肺、血液、胃、小腸、大腸、心臓および尿。
キットを水0.5mL中のIn−111 400μCiで再構成した。In−111キット溶液を室温にて10分間インキュベートして、次にpH7.2の0.5Mアセテート緩衝液を含有する冷インジウム1.5mLで希釈した。標識ペプチドを飽和NaCl中でITLCによって分析した。バラのIn−111は、ITLCストリップの上部20%に位置していた。
キットを水0.5mL中のIn−111 4 mCiで再構成した。In−111キットを室温にて10分間インキュベートして、次にpH7.2の0.5Mアセテート緩衝液を含有する冷インジウム0.5mLで希釈した。標識ペプチドを飽和NaCl中でITLCによって分析した。バラのIn−111は、ITLCストリップの上部20%に位置していた。
ペプチド10マイクログラムを含有するIMP 224の凍結乾燥キットを使用した。キットを2mLバイアル中で凍結乾燥させて、滅菌水1mLによって再構成した。0.5mL分割量を除去して、In−111 1.0 mCiと混合した。In−111キット溶液を室温にて10分間インキュベートして、次に0.1mLを除去して、滅菌バイアル内でアセテート緩衝液BM 8−12を含有する冷インジウム1.9mLで希釈した。標識ペプチドを飽和NaCl中でITLCによって分析した。バラのIn−111は、ITLCストリップの上部20%に位置していた。
SCIDマウスにDaudi(バーキットリンパ腫)細胞を接種して、播種性疾患を生じさせた。マウスの1グループは、1、3、7、および9日目に投与したLL2×734の腹腔内注射4回を受けた。これに2、4、8、および10日目のIMP−225の腹腔内注射4回が続いた。対照グループ(IMP−225なし)には、2、4、8、および10日目にIMP−225を与えた。図14Aを参照。生存の終点としてのマウスの麻痺の徴候を毎日観察した。生存パーセントの中央値を計算して、Kaplan−Meierプロットを使用して解析した(log−rank解析)。図14Bを参照。
DTPAを、図15および16に示した概略図に概説するように合成できる。
a.N−(2−((5−ジベンゾスベリル)アミノ)エチル)−1,2−エタンジアミン、3の合成:ジエチレントリアミン1、350mLを1000ml 3口フラスコに注入して、窒素を流した。溶液を氷/塩浴で3℃まで冷却した。保護基前駆物質5−クロロジベンゾスルベラン2(15.017g、6.57×10-2mol)を、15分の期間に渡って窒素の陽圧下で反応混合物に少しずつゆっくりと添加した。反応物を磁気的に撹拌して、18時間に渡って室温までゆっくりと加温した。次に反応物を氷浴で冷却して、水350mLをゆっくり添加した(温度を50℃以下に維持して)。反応混合物を4×CH2Cl2 100mLで抽出した。有機層を合せて、H2O 100mL×2で洗浄した。次に有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、回転蒸発器で濃縮して、黄色油状生成物19.258g(収率99%)を得た。ESMS MH+296。
a.N−(2−((5−ジベンゾスベリル)アミノ)エチル)−1,2−エタンジアミン、3の合成。ジエチレントリアミン1’250mLを、磁気撹拌棒を装備した1リットル3口丸底フラスコに入れた。溶液を窒素雰囲気下に置き、氷浴で4℃まで冷却した。5−クロロジベンゾスベラン212.108g(5.29×10-2mol)を10分間に渡って少しずつ添加した。反応物を室温までゆっくりと加温して、2.5日間撹拌した。次に反応物を氷浴で冷却して、水350mLを添加した。溶液をCH2Cl2 100mL×4で抽出した。有機層を合せて、水100mL×2で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、回転蒸発器で濃縮して、粗生成物15.268g(収率97.8%)を油として得た。
DTPA 5gをメタノール中の1.0Mテトラブチルアンモニウムヒドロキシド40mLに溶解させた。メタノールを高真空下で除去して、粘性油を得た。油をDMF50mLに溶解させて、揮発性溶媒を回転蒸発器で高真空下にて除去した。DMF処理をさらに2回反復した。次に粘性油をDMF 50mlに溶解させ、HBTU 5gと混合した。次に活性化DTPA溶液の分割量8mlを樹脂に添加して、これをボルテックスで14時間に渡って混合した。カイザー試験を使用して樹脂がアミンに対して陰性の評価を与えるまで、DTPA処理を反復した。あるいはDTPAテトラ−t−ブチルエステルは、DICおよびHBTUなどの従来のカップリング剤と共に使用できる(Arano Y et al.,J Med Chem.1996 Aug 30;39(18):3451−60を参照)。
pH8.0の0.2Mリン酸緩衝液中のカルボキシエステラーゼ(5mg)を5倍モル過剰の架橋剤スルホスクシンイミジル−[4−マレイミドメチル]−シクロヘキサン−1−カルボキシラート(スルホ−SMCC)で処理する。室温にて2時間撹拌した後、1mM EDTAを含有するpH7の0.1Mリン酸緩衝液で平衡にしたG−25 Sephadexのスピンカラムを使用して、活性化酵素を低分子量汚染物質から分離する。テトラペプチドN−アセチル−Cys−Lys(DTPA)−Tyr−Lys(DTPA)−NH2(配列番号1)(10倍モル過剰)を活性化酵素に添加して、スピンカラムで使用したのと同じ緩衝液に溶解させる。室温にて1時間撹拌した後、ペプチドカルボキシエステラーゼコンジュゲート体は、pH6.0の0.25M酢酸緩衝液を用いたG−25 Sephadexでのスピンカラムクロマトグラフィーによって、未反応ペプチドから精製する。コンジュゲートの成功は、コンジュゲート体の分割量のインジウム−111標識、およびサイズ排除HPLCによる分析によって証明される。
ウサギ肝臓カルボキシエステラーゼ(SIGMA;タンパク質含有量〜17mg)バイアル2個をpH7.7の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液2.2mlで再構成して、25倍モル過剰のCA−DTPAと、後者の新たに調製したDMSOによるストック溶液(〜25mg/ml)を使用して混合する。コンジュゲート混合物中のDMSOの最終濃度は3%(体積/体積)である。1時間のインキュベーションの後、混合物を2個の5mLスピンカラム(pH7.3の0.1Mリン酸ナトリウム中のSephadex G50/80)で予備精製して、過剰な試薬およびDMSOを除去する。pH6.8の0.2Mリン酸ナトリウムを4ml/分で使用して、溶出液をTSK 3000G Supelcoカラムで精製する。コンジュゲート体を含有する画分をCentricon−10(商標)濃縮器で濃縮して、pH6.5の0.1M酢酸ナトリウムを用いて緩衝液交換する。回収:0.9ml、4.11mg/ml(3.7mg)。標準条件を使用した分析用HPLC分析は、ライン内UV検出を用いて、95:5比で、保持時間9.3分を持つ主ピークと、10.8分における副ピークを明らかにした。酵素分析は、未修飾カルボキシエステラーゼに匹敵する115酵素単位/mgタンパク質を示した。未修飾およびDTPA−修飾CEのマススペクトル分析(MALDIモード)はどちらも1.5に近い平均DTPA置換比を示す。放射性インジウムでスパイクした既知の過剰なインジウムを使用する金属結合アッセイは、2回の実験でのDTPA:酵素比が1.24および1.41であることを確認した。カルボキシエステラーゼ−DTPAを、12.0mCi/mgの特異的活性にてIn−111アセテートによって標識して、次に過剰な非放射性インジウムアセテートで処理し、最後に10mM EDTAで処理して、過剰な非放射性インジウムを除去した。HPLCおよびITLC分析による包含は、97.7%である。HPLCサンプルを20−倍過剰の二重特異性抗体hMN−14 Fab’×734 Fab’で完全に錯化し、生じた生成物をWI2(hMN−14に対する抗−ID)でさらに錯化し、後者は二重特異性抗体に対して80−倍モル過剰である。
Claims (3)
- 式:
ジエチレントリアミンを、式Z−X1 (式中、保護基Zは式
分子(I)を、式:
を有する分子(II)と反応させて、式:
保護基Zを除去して置換するステップと、ここで、Zは、分子(III)とH2、パラジウム及びグリオキシル酸一水和物を反応させることによって除去され、式:
を有する置換基と置換される
を含む方法。 - X1がブロマイド又はクロライドである、請求項1に記載の方法。
- X2がブロマイド又はクロライドである、請求項1に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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