JP5064299B2 - 多孔質重合体粒子の乾燥粉体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、例えば、水中、多孔質化剤としての有機溶媒を用いる懸濁重合によって得られた多孔質重合体粒子の分散液から、残存溶媒量が少なく、しかも、表面の多孔質構造の損傷の少ない多孔質重合体粒子の乾燥粉体の製造方法に関する。

従来、多孔質重合体粒子は、イオン交換樹脂、種々の用途における吸着剤、タンパク質合成用の担体等に用いられており、近年においては、医薬品として用いられるアンチセンスオリゴＤＮＡやｓｉＲＮＡ等の合成用担体としても用いられるようになっており（例えば、特許文献１参照）、そこで、一層、不純物が少ない多孔質重合体粒子を一層、効率よく製造する方法が求められている。特に、アンチセンスオリゴＤＮＡやｓｉＲＮＡ等の合成用担体では、多孔質重合体粒子に不純物として残存する溶媒がアンチセンスオリゴＤＮＡやｓｉＲＮＡ等の合成を阻害するために、極めて低い残存溶媒量が要求される。

一般に、多孔質重合体粒子は、操作が比較的簡単で、しかも、低コストであることから、単量体と重合開始剤を多孔質化剤としての有機溶媒（例えば、２−エチルヘキサノール、デカノール等、比較的高沸点の有機溶媒）に溶解させ、これを分散剤を含む水に分散させ、懸濁重合を行う方法によって製造されている。

このように、多孔質化剤としての有機溶媒を用いる懸濁重合によって多孔質重合体粒子を製造するときは、懸濁重合によって得られた多孔質重合体粒子を含む反応混合物を濾過し、得られた多孔質重合体粒子を水洗し、次いで、比較的低沸点の有機溶媒（例えば、メタノールやアセトン等）を洗浄溶媒として用いて洗浄して、上記多孔質化剤として用いた有機溶媒を含む種々の不純物を除去した後、濾過して、多孔質重合体粒子のケーキを得、これを乾燥して、残存溶媒量の少ない多孔質重合体粒子の乾燥粉体を得る。従って、このようにして、多孔質重合体粒子を製造する場合は、上記残存溶媒とは、洗浄溶媒として用いた有機溶媒である。

従来、このような多孔質重合体粒子の乾燥粉体は、懸濁重合によって得られた反応混合物を濾過装置に移送し、遠心分離、濾過処理等によって多孔質重合体粒子をケーキとして得、次いで、このケーキを乾燥装置に移送して、乾燥することによって製造されている。しかし、このような方法によれば、懸濁重合によって得られた反応混合物を濾過装置に移送し、また、得られた多孔質重合体粒子のケーキを乾燥装置に移送する間にロスや不純物の混入のおそれがあるほか、製造効率が悪いという問題がある。

そこで、このような問題を解決するために、最近、多孔質重合体粒子の洗浄と濾過と共に、乾燥を単一の容器内で行うことができる装置が開発されている。このような装置における乾燥方式としては、熱風・送風乾燥、加温乾燥、凍結乾燥、真空・減圧乾燥等が可能であるが、多孔質重合体粒子中の残存溶媒を効率的に低減させるためには、なかでも、加温と真空を組み合わせた加温真空乾燥方式が有利である。しかし、多孔質重合体粒子の製造規模が大きい場合には、加温真空乾燥方式では、多孔質重合体粒子の容積が増えて、多孔質重合体粒子のケーキの内部への伝熱効率が悪くなるために、乾燥に時間がかかり、製造コストが増加するという問題がある。

多孔質重合体粒子のケーキの乾燥効率を高めるために、装置内に攪拌機を設けて、ケーキを攪拌、解砕しながら乾燥する方法、装置全体を回転させ、ケーキを攪拌、解砕しながら乾燥する方法、装置内部に振動を与えてケーキを攪拌、解砕しながら乾燥する方法等、多孔質粒子を機械的に攪拌、解砕しながら、乾燥するようにした装置が提案されている。

しかし、前述したように、懸濁重合によって得られた多孔質重合体粒子は、多孔質化剤として用いた有機溶媒を尚も、その空隙内に含有しているために、重量が大きくなっていることに加えて、多孔質重合体粒子が溶媒によって膨潤もしているために、多孔質重合体粒子の強度が低下しているので、上述したように、多孔質重合体粒子のケーキを機械的に攪拌、解砕しながら乾燥するときは、多孔質重合体粒子の表面の多孔質構造が潰れて、製品の品質が低下する問題がある。
特開平０３−０６８５９３号公報

本発明は、多孔質重合体粒子の乾燥粉体の製造における上述した問題を解決するためになされたものであって、表面の多孔質構造の損傷なしに、残存溶媒を含む不純物を効率よく除去して、多孔質重合体粒子の懸濁液から多孔質重合体粒子の乾燥粉体を得る方法を提供することを目的とする。

本発明によれば、多孔質重合体粒子の分散液を濾過して、多孔質重合体粒子のケーキを得、これを乾燥する多孔質重合体粒子の乾燥粉体の製造方法において、濾材を備えた濾過容器に多孔質重合体粒子の分散液を投入し、濾過して、多孔質重合体粒子をケーキとして得、次いで、濾過容器内において減圧下に多孔質重合体粒子を加熱しつつ、乾燥気体を容器の底部から供給して、多孔質重合体粒子を流動させながら乾燥することを特徴とする多孔質重合体粒子の乾燥粉体の製造方法が提供される。

本発明の方法によれば、例えば、懸濁重合によって得られた多孔質重合体粒子の分散液から、残存溶媒が少なく、しかも、多表面の多孔質構造の損傷の少ない多孔質重合体粒子の乾燥粉体を得ることができる。

本発明において、多孔質重合体粒子は、特に限定されるものではないが、好ましい一例として、スチレンのような芳香族ビニル単量体とジビニルベンゼンのような芳香族ジビニル単量体と必要に応じてその他の単量体を重合開始剤と共に、多孔質化剤としての有機溶媒に溶解させ、これを分散剤を含む水中に分散させ、懸濁重合させて得られるものを挙げることができる。

本発明において、このような多孔質重合体粒子の粒子径は、特に限定されるものではないが、前述したようなイオン交換樹脂、種々の用途における吸着剤、タンパク質合成用の担体、オリゴＤＮＡやｓｉＲＮＡ合成用の担体等に用いる場合には、通常、メジアン粒子径２〜３０００μｍの範囲であり、好ましくは、１０〜１０００μｍの範囲であり、最も好ましくは、４０〜２００μｍの範囲である。

本発明において、多孔質重合体粒子の分散液の一例として、上述したような懸濁重合によって得られた多孔質重合体粒子を含む分散液を挙げることができるが、これに限られるものではなく、例えば、上記懸濁重合によって得られた多孔質重合体粒子を含む分散液を濾過し、洗浄し、得られた多孔質重合体粒子を再度、溶媒に分散させた分散液も、本発明における多孔質重合体粒子の分散液である。要すれば、本発明において、多孔質重合体粒子の分散液とは、多孔質重合体粒子が溶媒に分散されているものをいう。ここに、溶媒は水でも、有機溶媒でもよい。

本発明によれば、多孔質重合体粒子の分散液を濾過して、多孔質重合体粒子のケーキを得、これを乾燥する多孔質重合体粒子の乾燥粉体の製造方法において、濾材を備えた濾過容器に多孔質重合体粒子の分散液を投入し、濾過して、多孔質重合体粒子をケーキとして得、次いで、濾過容器内において減圧下に多孔質重合体粒子を加熱しつつ、乾燥気体を容器の底部から供給して、多孔質重合体粒子を流動させながら乾燥することによって、多孔質重合体粒子の乾燥粉体を得る。

本発明によるこのような方法を実施するために好適に用いることができる濾過装置の好ましい一例を図１に示す。この濾過装置は、円筒形の容器１の底部に下部開口２を有し、上部にも上部開口３を有する。下部開口は、分散液を濾過したときの濾液を排水するための開口として、また、容器内に乾燥空気を送入するための開口として用いられる。

容器の下部には周壁に沿って環状の濾材支持枠４が設けられており、この支持枠上に溶媒を通過させることができる濾材支持体５が置かれている。この濾材支持体は、例えば、多数の貫通孔を穿設した金属板や金属網であるが、これらに限定されるものではない。濾材６はこの濾材支持体上に置かれる。

容器は、更に、攪拌装置７を備えており、この攪拌装置は、回転可能に且つ容器内をその軸方向に上下に可動であるように容器の頂部において軸体８を支持していると共に、その軸体の下端に容器の半径方向に延びる攪拌羽根９を有している。更に、容器は、周壁に沿って、ジャケット１０を有し、また、底部にもジャケット１１を有し、このジャケット内に温水のような加熱媒体を流通させることによって、容器内の分散液やケーキを所定の温度に加熱することができる。

上記濾材は、何ら限定されるものではなく、例えば、濾紙、ステンレス焼結フィルター、ガラス繊維濾紙、ガラス焼結フィルター、ポリプロピレンやポリエチレン製の濾布、ナイロンメッシュ等が用いられる。なかでも、単層のナイロンメッシュが耐薬品性、強度、良好な濾過性を兼ね備えており、薄く軽量で取扱いが容易であり、好ましく用いられる。ナイロンメッシュの目開きは、特に限定されるものではなく、濾過する多孔質重合体粒子の粒子径に応じて適宜に選択すればよく、粒子径に対してその１／１０〜３／４サイズの目開きのものが好ましい。

特に、多層構造の濾材に比べて、単層のナイロンメッシュは、多孔質重合体粒子を濾過する際に目詰まりし難く、また、後の乾燥工程において、容器の底部の下部開口から容器内に乾燥空気を送入した場合の通気性が高いことから、好ましく用いられる。更に、単層の濾材は、濾過時に多少の目詰まりが生じても、後の乾燥工程での通気時に目詰まりが自然に解消されて、通気性が確保されるので、効率的に多孔質重合体粒子を乾燥することができる。

このような濾過装置を参照しつつ、本発明による多孔質重合体粒子の乾燥粉体の製造について詳細に説明する。例えば、懸濁重合によって得られた多孔質重合体粒子を含む反応混合物を分散液として濾過装置の容器内に投入し、先ず、好ましくは加圧下又は減圧下に、濾過して、多孔質重合体粒子のケーキを得る。必要に応じて、容器中に水や有機溶媒を洗浄液として加え、攪拌して再分散させ、洗浄した後、同様に、好ましくは加圧下又は減圧下に、濾過して、多孔質重合体粒子のケーキを得る。このようにして、多孔質重合体粒子を十分に洗浄して、不純物を十分に除去した多孔質重合体粒子のケーキを得る。

洗浄に水を用いる場合には、不純物の少ないものが好ましく、イオン交換水、精製水、蒸留水、超純水等が用いられ、有機溶媒を用いるときは、特に限定されるものではないが、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、ヘキサン、トルエン、アセトン等、比較的低沸点の溶媒が用いられる。これら有機溶媒は単独で、又は２種以上を組み合わせて用いられる。

懸濁重合によって得られた多孔質重合体粒子を含む反応混合物を分散液として用いて、これを上述したように、濾過し、洗浄するときは、反応混合物を最初、水を用いて、洗浄、濾過して、分散剤を含む水相を除去し、次いで、有機溶媒を洗浄溶媒として用いて、洗浄、濾過して、懸濁重合において多孔質化剤として用いた有機溶媒を除去するのが好ましい。

このように、多孔質重合体粒子の分散液を濾過、洗浄して得られた多孔質重合体粒子のケーキは、次いで、本発明によれば、同じ濾過装置内にて乾燥する。即ち、多孔質重合体粒子の溶融や粒子相互の融着が起こらない温度に調節した加熱媒体をジャケット内に流通させて、容器内のケーキを所定の温度まで加熱し、同時に、上部開口を真空ポンプに接続して、真空度がゲージ圧で−０．０５ＭＰａ以下、好ましくは、−０．０８ＭＰａ以下になるように容器内を減圧すると共に、容器の下部開口から濾材を経て、大気圧露点が−５℃以下、好ましくは、−１５℃以下である乾燥空気を送入し、かくして、多孔質重合体粒子のケーキを減圧下に乾燥空気によって解砕し、多孔質重合体粒子を流動させつつ、乾燥する。この場合において、必要に応じて、上部開口と真空ポンプとの間に多孔質重合体粒子の流出を防止するためにバグフィルターを設けてもよく、また、揮発した溶媒を回収するための冷却コンデンサー等のトラップを設けてもよい。

容器中への乾燥空気の通気量は、装置の大きさや、乾燥させる多孔質重合体粒子のケーキの容量、真空ポンプの能力等に合わせて設定すればよい。通気量を過大にすれば、真空ポンプの能力によっては、容器内を所定の真空度に維持することができなくなるので、乾燥効率が低下し、他方、通気量が少なすぎるときは、多孔質粒子をよく流動させることができず、多孔質重合体粒子の乾燥に「むら」が生じて、乾燥効率が低下する。

実施例１
（洗浄及び濾過工程)
容器の内径が５５０ｍｍである図１に示す濾過装置において、濾材支持体として、直径６ｍｍの貫通孔を多数、穿設した厚さ３ｍｍのステンレス板を用い、その上に濾材（ＮＲＫ製、ナイロンメッシュ、目開き４５μｍ）を置いた。

メジアン粒子径９０μｍの乾燥した多孔質重合体粒子(日東電工（株）製、商品名NittoPhase) １２Ｋｇにアセトン５６Ｋｇを加え、攪拌して、多孔質重合体粒子をアセトン中に分散させた。この分散液を上記濾過装置の容器中に仕込んだ後、上部開口から容器中に空気を供給して、０．０１ＭＰａの加圧下で濾過を行って、多孔質重合体粒子のケーキを得た。この濾過時の攪拌羽根の位置を図１中、実線で示す。

次いで、容器中にメタノール４２Ｋｇを加え、多孔質重合体粒子のケーキと共に攪拌し、解砕して、多孔質重合体粒子をメタノールに分散させ、攪拌、洗浄した後、再度、上述したように加圧下に濾過を行った。この操作を２回行って、多孔質重合体粒子の細孔内がメタノールで置換された多孔質重合体粒子のケーキを得た。上記攪拌時の攪拌羽根の位置を図１中、破線で示す。

(乾燥工程)
濾過装置の周壁と底部のジャケットに温度８５℃の温水を循環させ、容器内の多孔質重合体粒子のケーキを加熱しながら、上部開口を真空ポンプに接続して容器内を減圧にすると共に、容器の底部の下部開口から大気圧露点−１７℃の乾燥空気を６Ｌ／分の割合で濾材を通して容器内に供給して、上記ケーキを解砕し、かくして、容器内部をゲージ圧−０．０９ＭＰａの減圧としながら、２４時間、多孔質重合体粒子を流動下に乾燥して、残存メタノール量がほぼ０である多孔質重合体粒子の乾燥粉体を得た。

また、このようにして得られた多孔質重合体粒子の乾燥粉体を走査型電子顕微鏡にてその表面を観察したところ、図２に示すように、表面の多孔質構造に潰れがみられなかった。

比較例１
実施例１の洗浄及び濾過工程で得られた多孔質重合体粒子のケーキを濾過装置にて乾燥するに際して、容器中にその底部から乾燥空気を供給することなしに、ジャケットに８５℃の温水を循環させながら、容器内をゲージ圧−０．１ＭＰａの真空にして、ケーキを乾燥して、多孔質重合体粒子の乾燥粉体を得た。

このような方法によれば、ケーキを４０時間の乾燥後にも、得られた粉体中の残存メタノール量は２４０μｇ／ｇであった。但し、走査型電子顕微鏡にてその表面を観察したところ、表面の多孔質構造に潰れはみられなかった。

比較例２
実施例１の洗浄及び濾過工程で得られた多孔質重合体粒子のケーキを濾過装置にて乾燥するに際して、容器中にその底部から乾燥空気を供給することなく、ジャケットに８５℃の温水を循環しながら、容器内をゲージ圧−０．１ＭＰａの真空にすると共に、攪拌装置にて５ｒｐｍの速度でケーキを攪拌、粉砕しながら、乾燥して、多孔質重合体粒子の乾燥粉体を得た。

このような方法によれば、２４時間の乾燥によって、残存メタノール量が２０μｇ／ｇである多孔質重合体粒子の乾燥粉体を得ることができたが、しかし、その表面を走査型電子顕微鏡にてその表面を観察したところ、図３に示すように、表面の多孔質構造に著しい潰れがみられた。

本発明の方法を実施するために好適にもことができる濾過装置の一例を示す断面図である。 本発明の方法に従って得られた多孔質重合体粒子の乾燥粉末の一例の表面の走査型電子顕微鏡写真（２００００倍）である。 比較例として得られた多孔質重合体粒子の乾燥粉末の表面の走査型電子顕微鏡写真（２００００倍）である。

符号の説明

１…容器
２…下部開口
３…上部開口
４…濾材支持枠
５…濾材支持体
６…濾材
７…攪拌装置
８…軸体
９…攪拌羽根

Claims (1)

1. 多孔質重合体粒子の分散液を濾過して、多孔質重合体粒子のケーキを得、これを乾燥する多孔質重合体粒子の乾燥粉体の製造方法において、濾材を備えた濾過容器に多孔質重合体粒子の分散液を投入し、濾過して、多孔質重合体粒子をケーキとして得、次いで、濾過容器内において減圧下に多孔質重合体粒子を加熱しつつ、乾燥気体を容器の底部から供給して、多孔質重合体粒子を流動させながら乾燥することを特徴とする多孔質重合体粒子の乾燥粉体の製造方法。