JP5044780B2 - アンギオテンシン変換酵素阻害薬またはアンギオテンシン受容体拮抗薬投与有効群の選別方法 - Google Patents
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Description
Swedberg K et al on behalf of the CONSENSUS II study group., N Engl J Med. 1992; 327: 678-684 Dickstein K, Kjekshus J and the OPTIMAAL steering committee, Lancet. 2002; 360: 752-60 Pfeffer MA et al, N Engl J Med. 2003; 349: 1893-906 Marenberg ME, et al., N Engl J Med 1994, 330, 1041-1046 Nara JJ, et al., Circulation, 1980, 61,503-508 Cambien F, et al., Nature 1992, 359, 641-644 Weiss EJ, et al., N Engl J Med 1996, 334, 1090-1094 Kuiven hoven JA, et al., N Engl J Med 1998, 338, 86-93 Ozaki,K., et al: Nature Genet 32, 650-654 (2002)
(a)心筋梗塞患者の生体試料を対象として、β1-アドレナリン受容体(B1AR)遺伝子のコード領域1165位の遺伝子型を検出する工程、
(b)B1AR遺伝子のコード領域1165位の遺伝子型が、Cのホモ接合体であるか否かを識別する工程。
(c)B1AR遺伝子のコード領域1165位の遺伝子型が、Cのホモ接合体である場合に当該患者をACEI/ARB有効者として判定する工程。
(a’)心筋梗塞患者の生体試料を対象として、β1-アドレナリン受容体(B1AR)の389位のアミノ酸を検出する工程、
(b’)B1ARの389位のアミノ酸が、Argのホモ接合体であるか否かを識別する工程。
(c’)B1ARの389位のアミノ酸が、Argのホモ接合体である場合に当該患者をACEI/ARB有効者として判定する工程。
(1) ヒト第10染色体(10q24-q26)のβ1-アドレナリン受容体(B1AR)遺伝子を含む塩基配列において、B1AR遺伝子のコード領域1165番目に位置するヌクレオチドを含む16塩基長以上の連続したオリゴ若しくはポリヌクレオチドにハイブリダイズし、当該オリゴ若しくはポリヌクレオチドを特異的に増幅するために用いられる15〜35塩基長のオリゴヌクレオチドまたはその標識物からなるプライマー、
(2) ヒト第10染色体(10q24-q26)のB1AR遺伝子を含む塩基配列において、B1AR遺伝子のコード領域1165番目に位置するヌクレオチドを含む16〜500塩基長の連続したオリゴ若しくはポリヌクレオチドまたはその相補配列にハイブリダイズする16〜500塩基長のオリゴ若しくはポリヌクレオチドまたはその標識物からなる固相に固定されていてもよいプローブ。
本明細書における塩基配列(ヌクレオチド配列)や核酸またはアミノ酸などの略号による表示は、IUPAC−IUBの規定〔IUPAc-IUB communication on Biological Nomenclature, Eur. J. Biochem., 138; 9 (1984)〕、「塩基配列又はアミノ酸配列を含む明細書等の作製のためのガイドライン」(特許庁編)及び当該分野における慣用記号に従うものとする。
本発明において「予後リスク」とは、心筋梗塞を発症した患者が、生存退院した後、心筋梗塞を再発するか、または心筋梗塞に関連する疾患(例えば狭心症、鬱血性心不全、致死性不整脈などの心血管疾患、脳卒中などの脳血管疾患、その他の臓器不全など)を発症することに基づいて、死に至る確率を意味する。本発明において「予後が不良」または「予後リスクが高い」とは、心筋梗塞生存退院から1年以内に、上記原因によって死亡する確率が2%以上であることを意味し、逆に「予後が良好」または「予後リスクが低い」とは、心筋梗塞生存退院から1年以内に、上記原因によって死亡する確率が2%未満であることを意味する。
本発明者らは、β1-アドレナリン受容体(B1AR)遺伝子のコード領域1165位がCのホモ接合体である患者は、降圧薬であるアンギオテンシン変換酵素阻害薬(ACEI)またはアンギオテンシン受容体拮抗薬(ARB)による生命予後改善または心血管イベント抑制効果が大きく、心筋梗塞発症後、ACEIまたはARBを投与することによって予後が良好に改善すること(予後リスクが低減すること)、それに対して、B1AR遺伝子のコード領域1165位がGのホモまたはヘテロ接合体の患者はACEIまたはARBによる生命予後改善または心血管イベント抑制効果が小さく、心筋梗塞発症後、ACEIまたはARBを投与しても予後に影響しない(現状以上の改善効果が認められない)ことを確認し、上記B1AR遺伝子およびそのコード領域1165位の遺伝子型がACEIまたはARBの有効性と有意に関係していることを確信した。
本発明は、心筋梗塞発症患者の中から、心筋梗塞発症後の予後改善にACEIまたはARBの投与が有効な患者(ACEI/ARB有効群)を選別するためのマーカー(ACEI/ARB有効群選別マーカー)として、心筋梗塞発症患者の予後改善に対するACEIまたはARB投与の有効性を決定する遺伝子(またはオリゴもしくはポリヌクレオチド)を提供する。
本発明は、心筋梗塞を発症した患者に対して、アンギオテンシン変換酵素阻害薬(ACEI)またはアンギオテンシン受容体拮抗薬(ARB)の投与が、心筋梗塞の再発や関連疾患の発症によって死にいたる予後リスクの低減に有効であるか否かを判定し、ACEI/ARB有効群を選別する方法を提供する。
(a)心筋梗塞患者の生体試料を対象として、B1AR遺伝子のコード領域1165位の遺伝子型を検出する工程、
(b)上記B1AR遺伝子のコード領域1165位の遺伝子型が、Cのホモ接合体であるか否かを識別する工程。
(c)上記(b)の結果に基づいて、B1AR遺伝子のコード領域1165位の遺伝子型(すなわち、配列番号7記載の塩基配列と配列番号8記載の塩基配列により挟まれた塩基の遺伝子型)が、Cのホモ接合体(C/C型)である場合に、当該被験者をACEI/ARB有効者として判定する工程。
1162201896890_0
)参照〕、(r)DNAチップまたはDNAマイクロアレイ(「SNP遺伝子多型の戦略」松原謙一・榊佳之、中山書店、p128-135)、(s)ECA法〔Anal. Chem., 72, 1334-1341, (2000)〕。
(1)プローブ
目的とする遺伝子多型(ACEI/ARB感受性SNP、SNP1165)並びに当該塩基を含むオリゴまたはポリヌクレオチドの検出には、ヒト第10染色体(10q24-q26)の塩基配列において、ACEI/ARB感受性遺伝子(B1AR遺伝子)のコード領域1165番目に位置するACEI/ARB感受性SNP(SNP1165)を含むオリゴまたはポリヌクレオチドまたはその相補配列に特異的にハイブリダイズし、当該SNP(SNP1165)を検出することができるオリゴまたはポリヌクレオチドが用いられる。かかるオリゴまたはポリヌクレオチドは、ヒト第10染色体(10q24-q26)のB1AR遺伝子を含む塩基配列において、上記SNP1165を含む16〜500塩基長、好ましくは20〜200塩基長、より好ましくは20〜50塩基長の連続した遺伝子領域と特異的にハイブリダイズするように、上記塩基長を有するオリゴまたはポリヌクレオチドとして設計される。
本発明は、またヒト第10染色体(10q24-q26)にあるACEI/ARB感受性遺伝子(B1AR遺伝子)を含む塩基配列において、当該B1AR遺伝子のACEI/ARB感受性SNP(B1AR遺伝子のコード領域1165番目に位置するSNP1165)を含む配列領域を特異的に増幅するためのプライマーとして用いられるオリゴヌクレオチドを提供する。このようなプライマー(オリゴヌクレオチド)は、ACEI/ARB感受性遺伝子において、ACEI/ARB感受性SNP(SNP1165)部位のヌクレオチドを含む連続したオリゴまたはポリヌクレオチドの1部に特異的にハイブリダイズし、当該オリゴまたはポリヌクレオチドを特異的に増幅するための15〜35塩基長、好ましくは18〜30塩基長程度のオリゴヌクレオチドとして設計される。増幅するオリゴまたはポリヌクレオチドの長さは、用いられる検出方法に応じて適宜設定されるが、一般的には15〜1000塩基長、好ましくは20〜500塩基長、より好ましくは20〜200塩基長である。
上記本発明のプローブまたはプライマーには、遺伝子多型(SNP1165)検出のための適当な標識物、例えば蛍光色素、酵素、タンパク質、放射性同位体、化学発光物質、ビオチン等が付加されたものが含まれる。
本発明はまた、上記のACEI/ARB有効群を選別するための試薬を、キットとして提供するものである。当該キットは、上記プローブまたはプライマーとして用いられるオリゴまたはポリヌクレオチド(なお、これらは標識されていても、また固相に固定化されていてもよい)を少なくとも1つ含むものである。本発明のキットは上記プローブまたはプライマーの他、必要に応じてハイブリダイゼーション用の試薬、プローブの標識、ラベル体の検出剤、緩衝液など、本発明の方法の実施に必要な他の試薬、器具などを適宜含んでいてもよい。さらに本発明の試薬キットには、プライマーやプローブなどの試薬の使用方法や、それを用いたACEI/ARB有効群の選別方法(判定基準)を説明する書面が含まれていても良い。
上記に説明するように、B1AR遺伝子のコード領域1165位の遺伝子型(Cのホモ接合体か、Gのホモまたはヘテロ接合体か)が、アンギオテンシン変換酵素阻害薬(ACEI)またはアンギオテンシン受容体拮抗薬(ARB)による治療の有効性に深く関わっており、当該遺伝子型(SNP1165)がCのホモ接合体である患者は、ACEIまたはARBに感受性であり、ACEIまたはARBによる治療が有効に作用し、一方、当該遺伝子型(SNP1165)がGのホモまたはヘテロ接合体(Gアレル型)である患者は、ACEIまたはARBに非感受性(抵抗性)でありACEIまたはARBによる治療の有効性が認められない(現状以上に改善しない)ことが判明した。
(1)被験者
急性心筋梗塞を発症し、大阪地区の心臓救急病院25施設に入院し、遺伝子を含む調査研究に対する同意および予後に関する情報が得られた生存退院2370例を対象とした。平均年齢は64±11歳、男性77.6%、糖尿病33.6%、高血圧53.0%、高脂血症47.1%、喫煙歴65.9%、心筋梗塞の既往は11.7%であった。また、梗塞重症度の指標であるKillip分類でII型以上に分類される中等度以上の重症度は12.7%であり、前壁梗塞の割合は48.4%であった。さらに、24時間以内に再灌流治療を施行された割合は88.5%であった。
被験者の末梢静脈より凝固剤(EDTA50nmol/L)入りの採血管に採血し、市販のDNA精製キットを用いて、定法に従ってゲノムDNAを調整した。調整したゲノムDNAを鋳型としてIFP(Intercalater mediated FRET Probe)法を用いてB1AR遺伝子のコード領域1165位(SNP1165)の塩基を同定した。
順方向プライマー:5’-AGCCCCGACTTCCGCAAG-3’(配列番号9) 、
逆方向プライマー:5’-GTCTCCGTG GGTCGCGTG-3’(配列番号10)、
次いで、下記のプローブを用いて、IFP(Intercalater mediated FRET Probe)法により増幅された遺伝子の遺伝子型を同定した:
プローブ:5’-CAGCAGAGCAGTCCCTGGAAG-3’(配列番号11)。
各遺伝子群の累積生存曲線をKapran-Meier法により作成し、その差異をLog-rank testにより検討した。各群間の背景因子(年齢, 性別 , Body Mass Index, 糖尿病, 高血圧, 高脂血症, 喫煙, 心筋梗塞の既往, 前壁梗塞, Killip II型以上, 再潅流治療)の差異を補正するため、Cox比例ハザードモデルを用いてCアレル保持者のC/Cゲノタイプに対するハザード比および95%信頼区間を算出した。
配列番号11はプローブを意味する。
配列番号12および13は表1のカラム1に記載するそれぞれsenseプライマーおよびanti senseプライマー;配列番号14および15は表1のカラム2に記載するそれぞれsenseプライマーおよびanti senseプライマー;配列番号16および17は表1のカラム3に記載するそれぞれsenseプライマーおよびanti senseプライマー;配列番号18および19は表1のカラム4に記載するそれぞれsenseプライマーおよびanti senseプライマー;配列番号20および21は表1のカラム5に記載するそれぞれsenseプライマーおよびanti senseプライマー;配列番号22および23は表1のカラム6に記載するそれぞれsenseプライマーおよびanti senseプライマーを意味する。
配列番号24、25および26は表2のカラム7に記載するそれぞれsenseプライマー、anti senseプライマーおよびプローブ;配列番号27、28および29は表2のカラム8に記載するそれぞれsenseプライマー、anti senseプライマーおよびプローブを意味する。
Claims (6)
- 下記の工程を有する、アンギオテンシン変換酵素阻害薬またはアンギオテンシン受容体拮抗薬有効群の選別方法:
(a)心筋梗塞患者の生体試料を対象として、β1-アドレナリン受容体(B1AR)遺伝子のコード領域1165位の遺伝子型を検出する工程、
(b)上記B1AR遺伝子のコード領域1165位の遺伝子型が、シトシン(C)のホモ接合体であるか否かを識別する工程、及び
(c)B1AR遺伝子のコード領域1165位の遺伝子型が、シトシン(C)のホモ接合体である場合に当該患者をアンギオテンシン変換酵素阻害薬またはアンギオテンシン受容体拮抗薬の有効者として判定する工程。 - 下記の工程を有する、アンギオテンシン変換酵素阻害薬またはアンギオテンシン受容体拮抗薬有効群の選別方法:
(a’)心筋梗塞患者の生体試料を対象として、β1-アドレナリン受容体(B1AR)の389位のアミノ酸を検出する工程、
(b’)上記B1ARの389位のアミノ酸が、アルギニンのホモ接合体であるか否かを識別する工程、及び
(c’)B1ARの389位のアミノ酸が、アルギニンのホモ接合体である場合に当該患者をアンギオテンシン変換酵素阻害薬またはアンギオテンシン受容体拮抗薬の有効者として判定する工程。 - 下記(1)に記載するプライマーまたは(2)に記載するプローブのいずれかを含む、請求項1に記載する方法を用いて、心筋梗塞患者についてアンギオテンシン変換酵素阻害薬またはアンギオテンシン受容体拮抗薬有効者を選別するための試薬:
(1) ヒト第10染色体(10q24-q26)のβ1-アドレナリン受容体(B1AR)遺伝子の塩基配列(配列番号1)において、B1AR遺伝子のコード領域1165番目に位置するヌクレオチドを含む51塩基長以上の連続したオリゴ若しくはポリヌクレオチドにハイブリダイズし、当該オリゴ若しくはポリヌクレオチドを特異的に増幅するために用いられる15〜35塩基長のオリゴヌクレオチドまたはその標識物からなるプライマー、(2) ヒト第10染色体(10q24-q26)のβ1-アドレナリン受容体(B1AR)遺伝子の塩基配列(配列番号1)において、B1AR遺伝子のコード領域1165番目に位置するヌクレオチドを含む16〜500塩基長の連続したオリゴ若しくはポリヌクレオチドまたはその相補配列にハイブリダイズする16〜500塩基長のオリゴ若しくはポリヌクレオチドまたはその標識物からなるプローブ。 - 上記プローブが固相に固定化されているものである、請求項3に記載する試薬。
- 少なくとも請求項3又は4に記載する(1)プライマーと(2)プローブとを、別個の包装形態で含む、心筋梗塞患者についてアンギオテンシン変換酵素阻害薬またはアンギオテンシン受容体拮抗薬の有効者を選別するための試薬キット。
- 請求項1の方法によりB1AR遺伝子のコード領域1165位の遺伝子型がCのホモ接合体であると判定されるか、または請求項2の方法によりB1ARの389位のアミノ酸がアルギニンのホモ接合体であると判定された心筋梗塞患者に対して、予後改善のための治療指針としてアンギオテンシン変換酵素阻害薬またはアンギオテンシン受容体拮抗薬の投与を選択する、心筋梗塞発症後の予後リスク低減方法。
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