JP5029354B2 - 新規ポリマー及びこれを用いたコレステロール測定法 - Google Patents
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Description
また、特許文献10には、ポリエチレングリコールを主鎖に有するブロック共重合体及びこれを化粧料として使用することが開示されている。
(ii)一般式[2]
(iii)メタクリル酸tert-ブチル、メタクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸2-エチルヘキシル、メタクリル酸ドデシル、メタクリル酸ボルニル、メタクリル酸ジ(トリフルオロメチル)メチル、メタクリル酸2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロペンチル、メタクリル酸ヘプタデカフルオロオクチルエチル、シクロヘキシルメタクリルアミド、アクリル酸シクロヘキシル、ビニルシクロヘキシル、アリルシクロヘキシル、シクロヘキシルビニルエーテル又はアリルベンゼン由来の第3モノマー単位からなるポリマー(以下、「本発明のポリマー(a)」と略記する場合がある。)、
の共存下で測定を行うことを特徴とする、特定のリポ蛋白中のコレステロールの測定方法、
1−1.ポリマー
一般式[1]に於いて、kは通常10〜250、好ましくは20〜200、より好ましくは40〜150の整数である。
一般式[1]で示される基を有するポリエチレングリコールセグメント、一般式[2]で示されるモノマー単位及び一般式[3]で示されるモノマー単位を構成成分として含んで成るポリマー(本発明に係るポリマー)は、例えば一般式[10]
尚、反応後の後処理等はこの分野に於いて通常行われる後処理法に準じてこれを行えばよい。
このようにして得られた本発明に係るポリマーは、例えば塗料用樹脂組成物、被覆用樹脂組成物等の樹脂組成物、例えば頭髪化粧料用基材(例えばセット剤、トリートメント剤等)、基礎化粧料用基材等の化粧料用基材等として、或いは、離型剤、コーティング剤、表面改質剤、医療材料等としての用途が期待されているが、中でも、特定のリポ蛋白中のコレステロール測定用添加剤として有用である。
尚、本発明に於いて「阻害」とは、保護された特定のリポ蛋白中のコレステロールの反応を、遅延ないしは一時的に停止させることを意味する。
(iii)メタクリル酸tert-ブチル、メタクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸2-エチルヘキシル、メタクリル酸ドデシル、メタクリル酸ボルニル、メタクリル酸ジ(トリフルオロメチル)メチル、メタクリル酸2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロペンチル、メタクリル酸ヘプタデカフルオロオクチルエチル、シクロヘキシルメタクリルアミド、アクリル酸シクロヘキシル、ビニルシクロヘキシル、アリルシクロヘキシル、シクロヘキシルビニルエーテル及びアリルベンゼンから選ばれる第3モノマー単位
例えば、HDLを保護し、HDL中のコレステロールの反応を阻害するポリマーとしては、一般式[2]で示されるモノマー単位(モノマーA)と一般式[3]で示されるモノマー単位(モノマーB)との組成比が、通常2≦モノマーB/モノマーA、好ましくは2≦モノマーB/モノマーA≦3であって、一般式[2]で示されるモノマー単位と一般式[3]で示されるモノマー単位の合計(AB)と一般式[1]で示されるポリエチレングリコールセグメント(PEG)との組成比は、通常1≦AB/PEG≦10、好ましくは2≦AB/PEG≦5であるポリマーが好ましい。
例えば、LDLを保護し、LDL中のコレステロールの反応を阻害するポリマーとしては、一般式[2]で示されるモノマー単位(A)と一般式[3]で示されるモノマー単位(B)との組成比が、通常B/A≦1、好ましくは0.5≦B/A≦1であって、一般式[2]で示されるモノマー単位と一般式[3]で示されるモノマー単位から成るコポリマー(AB)と一般式[1]で示されるポリエチレングリコールセグメント(PEG)との組成比は、通常1≦AB/PEG≦10、好ましくは2≦AB/PEG≦5であるポリマーが好ましい。
例えば、LDLとHDLとを保護し、HDL中のコレステロール及びLDL中のコレステロールの反応を阻害するポリマーとしては、一般式[2]で示されるモノマー単位(A)と一般式[3]で示されるモノマー単位(B)との組成比が、通常1<B/A<2であって、一般式[2]で示されるモノマー単位と一般式[3]で示されるモノマー単位から成るコポリマー(AB)と一般式[1]で示されるポリエチレングリコールセグメント(PEG)との組成比(AB/C)は、通常1≦AB/C≦10、好ましくは2≦AB/C≦5であるポリマーが好ましい。
本発明のリポ蛋白中のコレステロールの測定法は、上記した如き本発明に係るポリマー(以下、単に「ポリマー」と略記する場合がある。)の存在下で、生体由来試料中の特定のリポ蛋白中のコレステロールを測定すればよい。
生体由来試料と本発明に係るポリマーとを接触させて、当該試料中の特定のリポ蛋白中のコレステロールの反応を阻害、言い換えれば、遅延ないしは一時的に停止させ、当該特定のリポ蛋白以外のリポ蛋白中のコレステロールの反応によって生成される前記生成物を測定する。
先ず、生体由来試料と本発明に係るポリマーとを接触させて、当該試料中の特定のリポ蛋白中のコレステロールの反応を阻害、言い換えれば、遅延ないしは一時的に停止させ、その結果として当該特定のリポ蛋白以外のリポ蛋白中のコレステロールの反応を先行させてこれらを消去(消費)し、しかる後、特定のリポ蛋白中のコレステロールの反応によって生成される前記生成物を測定する。
上記した如き直接法としては、例えば以下の如き方法が挙げられる。
本発明に係るポリマーの存在下(共存下)、生体由来試料にCHEとCOを作用させて過酸化水素を生じさせ、生じた過酸化水素にPODと被酸化性呈色試薬(例えばカップラーとデベロッパーとの組合せ、酸化によってそれ自体が発色する発色剤等)を作用させて酸化色素を生じさせ、次いで吸光度を測定し、これに基づいて生体由来試料中のリポ蛋白中のコレステロール量、即ち、生体由来試料と本発明に係るポリマーとの接触によって反応が阻害された特定のリポ蛋白以外のリポ蛋白中のコレステロール量を算出する。
本発明に係るポリマーの存在下(共存下)、生体由来試料にCHE、CHD及びNAD(P)を作用させてNAD(P)Hを生じさせ、次いで吸光度を測定し、これに基づいて生体由来試料中のリポ蛋白中のコレステロール量、即ち、生体由来試料と本発明に係るポリマーとの接触によって反応が阻害された特定のリポ蛋白以外のリポ蛋白中のコレステロール量を算出する。
上記した如き消去法としては、以下のように更に2つに大別される。
上記した如き消去法(1)としては、例えば以下の如き方法が挙げられる。
本発明に係るポリマーの存在下(共存下)、生体由来試料にCHEとCOを作用させて過酸化水素を生じさせ、生じた過酸化水素にPODと被酸化性呈色試薬(例えばカップラーとデベロッパーとの組合せ、酸化によってそれ自体が発色する発色剤等)を作用させて酸化色素を生じさせ、相異なる二つの時点での吸光度を測定し、これらに基づいて生体由来試料中のリポ蛋白中のコレステロール量、即ち、生体由来試料と本発明に係るポリマーとの接触によって反応が阻害された特定のリポ蛋白中のコレステロール量を算出する。
本発明に係るポリマーの存在下(共存下)、生体由来試料にCHE、CHD及びNAD(P)を作用させてNAD(P)Hを生じさせ、相異なる二つの時点での吸光度を測定し、これらに基づいて生体由来試料中のリポ蛋白中のコレステロール量、即ち、生体由来試料と本発明に係るポリマーとの接触によって反応が阻害された特定のリポ蛋白中のコレステロール量を算出する。
本発明の消去法(2)を実施するには、本発明に係るポリマーにより保護されたリポ蛋白以外のリポ蛋白中のコレステロールを消去するための試薬の存在下、当該試薬と本発明に係るポリマーにより保護されたリポ蛋白以外のリポ蛋白中のコレステロールとを反応させて、本発明に係るポリマーにより保護されたリポ蛋白以外のリポ蛋白中のコレステロールを、本発明に係るポリマーにより保護されたリポ蛋白中のコレステロールの反応に関与しない別の反応に導いて消去(消費)した後、本発明に係るポリマーにより保護された特定のリポ蛋白中のコレステロールの反応を実施すればよい。
本発明に係るポリマーの存在下(共存下)、生体由来試料にCHEとCOを作用させて過酸化水素を生じさせ、生じた過酸化水素にPODとカップラー(又はデベロッパー)、又はCATを作用させて、生体由来試料と本発明に係るポリマーとの接触によって反応が阻害された特定のリポ蛋白以外のリポ蛋白中のコレステロールを消去(消費)し、次いでデベロッパー(又はカップラー)、又はCAT阻害剤及び被酸化性呈色試薬を作用させて酸化色素を生じさせ、吸光度を測定し、これに基づいて生体由来試料中のリポ蛋白中のコレステロール量、即ち、生体由来試料と本発明に係るポリマーとの接触によって反応が阻害された特定のリポ蛋白中のコレステロール量を算出する。
本発明に係るポリマーの存在下(共存下)、生体由来試料にCHE、CHD及びNAD(P)(或いはCHE、CO、POD及びカップラー又は/及びデベロッパー)を作用させてNAD(P)H(或いは過酸化水素)を生じさせる反応系に導いて、生体由来試料と本発明に係るポリマーとの接触によって反応が阻害された特定のリポ蛋白以外のリポ蛋白中のコレステロールを消去(消費)した後、次いで、CO、POD、被酸化性呈色試薬及びCHD阻害剤(或いはCHD、NAD(P)及びCO阻害剤)を作用させて酸化色素(或いはNAD(P)H)を生じさせ、吸光度を測定し、これに基づいて生体由来試料中のリポ蛋白中のコレステロール量、即ち、生体由来試料と本発明に係るポリマーとの接触によって反応が阻害された特定のリポ蛋白中のコレステロール量を算出する。
(1)直接法〔直接法(1)及び(2)〕
本発明の直接法〔直接法(1)及び(2)〕は、1液法でも2液法でも或いはそれ以上の試液を用いる方法の何れでもよく、2液以上の試液を用いる方法においては、本発明に係るポリマーを、生体由来試料と直接混合させる試薬中に含有させればよい。尚、1液法の場合には、本発明に係るポリマー及びコレステロール測定用の試薬類の全てが当該試液に含まれることは言うまでもない。
本発明の消去法(1)〔消去法(1)-a及び(1)-b〕は、1液法でも2液法でも或いはそれ以上の試液を用いる方法の何れでもよい。2液以上の試液を用いる方法においては、本発明に係るポリマーを、生体由来試料と直接混合させる試薬中に含有させればよく、また、特定のリポ蛋白に対する本発明に係るポリマーの保護を解除し得る物質を使用する場合には、当該物質を、本発明に係るポリマーによって反応が阻害されないリポ蛋白(生体由来試料と本発明に係るポリマーとの接触によって反応が阻害された特定のリポ蛋白以外のリポ蛋白)中のコレステロールの反応が実質的に終了した後の時点で添加する試液中(例えば2液法の場合には第二試液)に含有させればよい。尚、1液法の場合には、本発明に係るポリマー及びコレステロール測定用の試薬類の全てが当該試液に含まれることは言うまでもない。
本発明の消去法(2)〔消去法(2)-a及び(2)-b〕は、通常2液法又はそれ以上の試液を用いる方法で行われる。2液以上の試液を用いる方法においては、本発明に係るポリマーを、生体由来試料と直接混合させる試薬中に含有させればよい。また、上記消去法(2)-aにおいては、PODとカップラー、PODとデベロッパー、又はCATを、本発明に係るポリマーによって反応が阻害されたリポ蛋白(生体由来試料と本発明に係るポリマーとの接触によって反応が阻害された特定のリポ蛋白)中のコレステロールの反応が実質的に開始するより前の時点で添加する試液中に含有させればよく、上記消去法(2)-bにおいては、PODとカップラー又は/及びデベロッパー、又はNAD(P)を、本発明に係るポリマーによって反応が阻害されたリポ蛋白(生体由来試料と本発明に係るポリマーとの接触によって反応が阻害された特定のリポ蛋白)中のコレステロールの反応が実質的に開始するより前の時点で添加する試液中に含有させればよい。特定のリポ蛋白に対する本発明に係るポリマーの保護を解除し得る物質を使用する場合には、当該物質を、本発明に係るポリマーによって反応が阻害されないリポ蛋白(生体由来試料と本発明に係るポリマーとの接触によって反応が阻害された特定のリポ蛋白以外のリポ蛋白)中のコレステロールが実質的に消去(消費)された後の時点で添加する試液中(例えば2液法の場合には第二試液)に含有させればよい。
上記した如き本発明の方法において、得られた吸光度に基づいて生体由来試料中のリポ蛋白中のコレステロール量を算出するには、例えば以下の如くして行えばよい。
(1)ODnbを、例えば予め、濃度既知の、特定のリポ蛋白以外のリポ蛋白中のコレステロール(本発明に係るポリマーとの接触によって反応が阻害される特定のリポ蛋白以外のリポ蛋白中のコレステロール)を含有する標準液等の標準品を試料として上記方法と同様にして求めた、当該リポ蛋白中のコレステロール濃度とODnbとの関係を示す検量線に当てはめることにより、生体由来試料中の特定のリポ蛋白以外のリポ蛋白中のコレステロール量(生体由来試料と本発明に係るポリマーとの接触によって反応が阻害された特定のリポ蛋白以外のリポ蛋白中のコレステロール)の値を算出する。
(1)ODtからODnb〔又はODnbに由来する値(例えばODnbに液量補正係数を掛けて求めた値)〕を差し引いた吸光度(ODcb)を求め、得られたODcbを、例えば予め、濃度既知の特定のリポ蛋白中のコレステロール(本発明に係るポリマーとの接触によって反応が阻害される特定のリポ中のコレステロール)を含有する標準液等の標準品を試料として上記方法と同様にして求めた、当該リポ蛋白中のコレステロール濃度とODcbとの関係を示す検量線に当てはめることにより、生体由来試料中の特定のリポ蛋白中のコレステロール量(生体由来試料と本発明に係るポリマーとの接触によって反応が阻害された特定のリポ蛋白中のコレステロール)の値を算出する。
(1)ODbを、例えば予め、濃度既知の特定のリポ蛋白中のコレステロール(本発明に係るポリマーとの接触によって反応が阻害される特定のリポ中のコレステロール)を含有する標準液等の標準品を試料として上記方法と同様にして求めた、当該リポ蛋白中のコレステロール濃度とODbとの関係を示す検量線に当てはめることにより、生体由来試料中の特定のリポ蛋白中のコレステロール量(生体由来試料と本発明に係るポリマーとの接触によって反応が阻害された特定のリポ蛋白中のコレステロール)の値を算出する。
以下に本発明における各構成要件の好ましい態様、具体例及びその使用濃度等について説明する。
本発明のポリマーの好ましい態様、具体例は前述した通りである。
本発明において用いられるCOとしては、通常この分野で使用されているもの、例えば、ノカルディア属、シュードモナス属等の微生物に由来するもの、牛膵臓等動物臓器に由来するもの等が挙げられる。COの使用量としては、例えば2液法に於ける第一試液中の濃度として、通常0.03〜330u/ml、好ましくは0.07〜130u/ml、より好ましくは0.13〜65u/mlであり、又は、最終の反応液中の濃度として、通常0.02〜250u/ml、好ましくは0.05〜100u/ml、より好ましくは0.1〜50u/mlである。
尚、一液法の場合は、上記最終の反応液中の濃度範囲から適宜選択される。(以下、同様。)
本発明において用いられるCHEとしては、通常この分野で使用されているもの、例えば、キャンディダ属、シュードモナス属等の微生物に由来するもの、牛膵臓等動物臓器に由来するもの等が挙げられる。CHEの使用量としては、例えば2液法に於ける第一試液中の濃度として、通常0.03〜330u/ml、好ましくは0.07〜130u/ml、より好ましくは0.13〜65u/mlであり、又は、最終の反応液中の濃度として、通常0.02〜250u/ml、好ましくは0.05〜100u/ml、より好ましくは0.1〜50u/mlである。
本発明において用いられるPODとしては、通常この分野で使用されているもの、例えば、西洋ワサビ、大豆、大根等の植物に由来するもの、カビ、酵母等の微生物に由来するもの、動物の白血球、甲状腺等に由来するもの等が挙げられる。PODの使用量としては、例えば2液法に於ける第一試液中の濃度として、通常0.1〜1000u/ml、好ましくは0.25〜400u/ml、より好ましくは0.5〜200u/mlであり、又は、最終の反応液中の濃度として、通常0.1〜250u/ml、好ましくは0.25〜100u/ml、より好ましくは0.5〜50u/mlである。
本発明において用いられる被酸化性呈色試薬としては、PODの存在下、過酸化水素と反応して呈色するものであればよく、例えば4-アミノアンチピリン(以下、4−AAと略記する。)等のカップラー及び、該カップラーと酸化縮合して色素を生ずるデベロッパーとの組合せ、即ち、例えば4−AAとフェノール系化合物、ナフトール系化合物若しくはアニリン系化合物の組合せ、3-メチル-2-ベンゾチアゾリノンヒドラゾンとアニリン系化合物の組合せ等や、例えば2,2'-アジノビス(3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホン酸)、トリフェニルメタン系ロイコ色素、ジフェニルアミン誘導体、ベンジジン誘導体、トリアリルイミダゾール誘導体、ロイコメチレンブルー誘導体、o-フェニレンジアミン誘導体等の酸化によってそれ自体が発色する発色剤等が挙げられる。
本発明において用いられるCATとしては、通常この分野で使用されているもの、例えば、牛肝臓等の動物臓器に由来するもの、クロロプラスト等の植物に由来するもの、ミクロコッカス属、ロドシュードモナス属等の微生物に由来するもの等が挙げられる。CATの使用量としては、例えば2液法に於ける第一試液中の濃度として、通常10〜50000u/ml、好ましくは100〜5000u/ml、より好ましくは50〜2000u/mlである。
本発明において用いられるCHDは、通常この分野で使用されているもの、例えば、ノカルディア属に由来するもの等が挙げられる。CHDの使用量としては、例えば2液法に於ける第一試液中の濃度として、通常0.1〜150u/ml、好ましくは0.3〜100u/ml、より好ましくは0.5〜60u/mlであり、最終の反応液中の濃度として、通常0.1〜100u/ml、好ましくは0.5〜50u/mlである。
本発明において用いられるNAD(P)は、通常この分野で使用されているもの、例えば、酵母に由来するもの等が挙げられる。NAD(P)の使用量としては、例えば2液法に於ける第一試液中の濃度として、通常0.2〜70mM、好ましくは0.5〜50mM、より好ましくは1〜20mMであり、最終の反応液中の濃度として、通常0.2〜50mM、好ましくは1〜10mMである。
本発明において用いられるCAT阻害剤としては、通常この分野で使用されているもの、例えばNaN3、3-アミノ-1,2,4-トリアゾール等が挙げられる。これらCAT阻害剤の使用量としては、用いるCAT阻害剤の種類により異なるため一概には言えないが、例えば2液法に於ける第二試液中の濃度として、通常0.01〜10%(W/V)、好ましくは0.02〜5%(W/V)、より好ましくは0.03〜3%(W/V)である。
本発明において用いられるCO阻害剤としては、通常この分野で使用されているもの、例えばAg+イオン、Zn2+イオン、グルタチオン等が挙げられる。これらCO阻害剤の使用量としては、用いるCO阻害剤の種類により異なるため一概には言えないが、例えば2液法に於ける第二試液中の濃度として、通常0.00002〜40%(W/V)、好ましくは0.0002〜4%(W/V)、より好ましくは0.002〜0.4%(W/V)である。
本発明において用いられるCHD阻害剤としては、通常この分野で使用されているもの、例えばAg+イオン、Zn2+イオン等が挙げられる。これらCHD阻害剤の使用量としては、用いるCHD阻害剤の種類により異なるため一概には言えないが、例えば2液法に於ける第二試液中の濃度として、通常0.00001〜70%(W/V)、好ましくは0.0001〜7%(W/V)、より好ましくは0.001〜0.7%(W/V)である。
本発明において用いられる水性媒体としては、水、緩衝液等が挙げられる。緩衝液を構成する緩衝剤としては、pH5〜11の範囲で緩衝作用を有し、コレステロール測定反応を阻害しないものであればよく、例えばトリスヒドロキシメチルアミノメタン、グッドの緩衝剤(PIPES、BES、TES、HEPES等)、リン酸塩、ホウ酸塩、イミダゾール等、通常この分野で用いられるものが挙げられ、その使用濃度としては、通常1mM〜2M、好ましくは10mM〜1Mの範囲であり、また、pHは、通常5〜11、好ましくは5〜10、より好ましくは5.5〜8.5、更に好ましくは6〜8、特に好ましくは7付近である。
本発明において用いられる、特定のリポ蛋白に対する本発明に係るポリマーの保護を解除し得る物質としては、本発明に係るポリマーによって反応が阻害されたリポ蛋白(生体由来試料と本発明に係るポリマーとの接触によって反応が阻害された特定のリポ蛋白)中のコレステロールの反応を復活(復帰)或いは促進し得る性質を有するものであればよい。
尚、これら界面活性剤は単独で用いても、或は二種以上適宜組み合わせて用いてもよい。
本発明においては、上記した如き試薬類(構成要件)以外にも、通常この分野で用いられている試薬類が使用可能である。
尚、上記した如きその他の試薬類の使用濃度は、自体公知の方法に従い適宜選択すればよい。
本発明が適用される生体由来試料としては、例えば血清、血漿等の生体由来試料、及びこれらを水、生理食塩水や通常この分野で用いられている例えばトリス緩衝液、リン酸緩衝液、ベロナール緩衝液、ホウ酸緩衝液、グッド緩衝液等の緩衝液等に適宜溶解させて再構成して得られた処理物等が挙げられる。
本発明の試薬及びキットは、上記した如き本発明の測定法を実施するために使用されるものであり、本発明に係るポリマーを用いる以外は、上記した如き生体由来試料中のコレステロールを測定する方法に使用される試薬類(構成要件)を、通常この分野で使用される濃度範囲で含有するように調製されたものでよく、構成要件の好ましい態様や使用濃度等は、前述した通りである。
上記した如き本発明の直接法用の試薬・キットとしては、例えば以下の如き試薬類(構成要件)を主成分として含むものが挙げられる。
・本発明に係るポリマー
・CHE
・CO
・POD
・被酸化性呈色試薬(カップラー及びデベロッパー)
・水性媒体
(第一試液)
・本発明に係るポリマー
・水性媒体
(第二試液)
・CHE
・CO
・水性媒体
尚、上記の場合には、POD、カップラー及びデベロッパーは、それぞれ第一試液と第二試液の少なくとも一方に含有させる。
・本発明に係るポリマー
・CHE
・CHD
・NAD(P)
・水性媒体
(第一試液)
・本発明に係るポリマー
・水性媒体
(第二試液)
・CHE
・CHD
・水性媒体
尚、上記の場合には、NAD(P)は、第一試液と第二試液の少なくとも一方に含有させる。
上記した如き本発明の消去法(1)用の試薬・キットとしては、例えば以下の如き試薬類(構成要件)を主成分として含むものが挙げられる。
・本発明に係るポリマー
・CHE
・CO
・POD
・被酸化性呈色試薬(カップラー及びデベロッパー)
・水性媒体
・本発明に係るポリマー
・CHE
・CHD
・NAD(P)
・水性媒体
(第一試液)
・本発明に係るポリマー
・水性媒体
(第二試液)
・CHE
・CO
・水性媒体
尚、上記の場合には、POD、カップラー及びデベロッパーは、それぞれ第一試液と第二試液の少なくとも一方に含有させる。
(第一試液)
・本発明に係るポリマー
・CHE
・CO
・POD
・カップラー
・デベロッパー
・水性媒体
(第二試液)
・特定のリポ蛋白に対する本発明に係るポリマーの保護を解除し得る物質(例えば界面活性剤)
・水性媒体
(第一試液)
・本発明に係るポリマー
・水性媒体
(第二試液)
・CHE
・CHD
・水性媒体
尚、上記の場合には、NAD(P)は、第一試液と第二試液の少なくとも一方に含有させる。
(第一試液)
・本発明に係るポリマー
・CHE
・CHD
・NAD(P)
・水性媒体
(第二試液)
・特定のリポ蛋白に対する本発明に係るポリマーの保護を解除し得る物質(例えば界面活性剤)
・水性媒体
上記した如き本発明の消去法(2)用の試薬・キットとしては、例えば以下の如き試薬類(構成要件)を主成分として含むものが挙げられる。
(第一試液)
・本発明に係るポリマー
・CHE
・CO
・POD
・カップラー又はデベロッパー
・水性媒体
(第二試液)
・デベロッパー又はカップラー
・水性媒体
・要すれば、特定のリポ蛋白に対する本発明に係るポリマーの保護を解除し得る物質(例えば界面活性剤)
上記の場合には、CHE、CO、PODは第一試薬と第二試薬の両方に含有させても良い。
(第一試液)
・本発明に係るポリマー
・CHE
・CO
・CAT
・水性媒体
(第二試液)
・CAT阻害剤
・水性媒体
・要すれば、特定のリポ蛋白に対する本発明に係るポリマーの保護を解除し得る物質(例えば界面活性剤)
上記の場合には、POD、カップラー、デベロッパーは、それぞれ第一試液と第二試液の少なくとも一方に含有させ、また、CHE、COは第一試薬と第二試薬の両方に含有させても良い。
(第一試液)
・本発明に係るポリマー
・CHE
・CO
・POD
・カップラー又は/及びデベロッパー
・水性媒体
(第二試液)
・CHD
・NAD(P)
・CO阻害剤
・水性媒体
・要すれば、特定のリポ蛋白に対する本発明に係るポリマーの保護を解除し得る物質(例えば界面活性剤)
上記の場合には、CHEは第一試薬と第二試薬の両方に含有させても良い。
(第一試液)
・本発明に係るポリマー
・CHE
・CHD
・NAD(P)
・水性媒体
(第二試液)
・CO
・POD
・CHD阻害剤
・被酸化性呈色試薬(カップラー及びデベロッパー)
・水性媒体
・要すれば、特定のリポ蛋白に対する本発明に係るポリマーの保護を解除し得る物質(例えば界面活性剤)
上記の場合には、CHEは第一試薬と第二試薬の両方に含有させても良い。
実施例1−1.
メタクリル酸(和光純薬工業(株)社製)23g〔以下、「モノマーA」と略記する。〕とメタクリル酸シクロヘキシル(和光純薬工業(株)社製) 23g〔以下、「モノマーB」と略記する。〕とをイソプロパノール 180g中に溶解し、重合開始剤(アゾ基含有ポリエチレングリコール)(以下、「PEG」と略記する。)(商品名:VPE-0201,和光純薬工業(株)社製) 15gを添加した後、アルゴンガス置換下、78℃で6時間攪拌した。反応終了後、得られた反応液をヘキサン 500mLに投入し、上澄みを除去した。残渣を減圧乾燥することにより、本発明に係るポリマーを得た。
得られたポリマーは、1H-NMRスペクトル分析により、ポリメタクリル酸セグメント(0.88ppm〜1.96ppm)及びポリエチレングリコールセグメント(3.58ppm)を有していること、IRスペクトル分析により、カルボニル基(-C=O)(1725cm-1)の存在を確認した。その結果を表2に示す。
本発明のポリマーに於けるモノマーA及びモノマーBとして、表2に示す各種モノマーを所定の割合で用いる以外は、実施例1−1と同様の操作を行い、本発明に係るポリマーを得た。その結果を表2に併せて示す。
本発明に於けるモノマーA及びモノマーBとして、表3に示す各種モノマーを所定の割合で用いる以外は、実施例1−1と同様の操作を行い、本発明のポリマーを得た。その結果を表3に示す。
本発明のポリマーを含有するコレステロール測定用試薬と、超遠心法で分画した各種リポ蛋白との反応曲線を測定し、本発明のポリマーの各リポ蛋白中のコレステロールの反応性への影響について確認した。
〔試料〕
自体公知の超遠心法によりヒト血清より分画して得た、HDL分画(コレステロール:200mg/dL)、LDL分画(コレステロール:300mg/dL)及びVLDL分画(コレステロール:100mg/dL)をそれぞれ試料とした。
〔試薬〕
下記の組成の試薬を使用した。
尚、本発明のポリマーとしては、実施例1−1〜1−47で合成したポリマーを使用した。また、対照として、本発明のポリマーを含有しない試薬を用いた。
〔測定条件〕
日立7170形自動分析装置((株)日立製作所製)を用い、測定パラメータを以下のように設定して測定を行った。
・測定方法:1ポイントエンド[15]-[0]
・試料量 :2.0μL
・試液量 :180μL
・測定波長:700/600nm
・測定温度:37℃
図1に、本発明のポリマーを含有しない試薬を用いて得られた各リポ蛋白の反応タイムコースを、図2に、実施例1−1で得られたポリマーを含有する試薬を用いて得られた各リポ蛋白の反応タイムコースを、図3に、実施例1−3で得られたポリマーを含有する試薬を用いて得られた各リポ蛋白の反応タイムコースを、図4に、実施例1−8で得られたポリマーを含有する試薬を用いて得られた各リポ蛋白の反応タイムコースを、図5に、実施例1−11で得られたポリマーを含有する試薬を用いて得られた各リポ蛋白の反応タイムコースを、図6に、実施例1−16で得られたポリマーを含有する試薬を用いて得られた各リポ蛋白の反応タイムコースを、また、図7に、実施例1−22で得られたポリマーを含有する試薬を用いて得られた各リポ蛋白の反応タイムコースをそれぞれ示す。
尚、各図中、−●−はHDL分画試料(コレステロール:200mg/dL)について得られた結果を、−◆−はLDL分画試料(コレステロール:300mg/dL)について得られた結果を、−■−はVLDL分画試料(コレステロール:100mg/dL)について得られた結果を、また、−△−は生理食塩水を試料として得られた結果をそれぞれ示す。
HDL中のコレステロールの反応を阻害する性質を有する、本発明のポリマー(実施例1−22のポリマー)を用いて、消去法により試料中のHDL−コレステロールを測定し、基準的測定法であるUCHM法での測定値と比較した。
〔試料〕
人血清20検体
尚、各人血清中のトリグリセライド(TG)値は、LタイプワコーTG-M(和光純薬工業(株)製)によって測定した。
〔UCHM法〕
Recommendations on Lipoprotein Measurement From the Working Group on Lipoprotein Measurement (NIH Publication No.95-3044 September 1995 page63-124)に記載の方法に従い測定した。
〔本発明によるHDL−コレステロールの測定〕
(試薬)
以下の試薬を用い、本発明の消去法により各試料中のHDL−コレステロールを測定した。
・第一試液
・第二試液
(測定条件)
オリンパスAU−640自動分析装置(オリンパス(株)製)を用い、測定パラメータを以下のように設定して測定を行った。
尚、キャリブレーターとしてマルチキャリブレーターリピッド(和光純薬工業(株)製)を用いた。
・条件 :2ポイントエンド法 (測光ポイント10−27)
・試料 :2μL
・試薬1 :180μL
・試薬2 :60μL
・測定波長:主波長 600nm、副波長700nm
測定結果及び各試料中のTG値を表4に、また、本発明の方法とUCHM法との相関図を図8にそれぞれ示す。
尚、相関式及び相関係数は以下の通りであった。
相関式:y=1.03x−1.3444;相関係数:R2=0.9742
LDL中のコレステロールの反応を阻害する性質を有する、本発明のポリマー(実施例1−8のポリマー)を用いて、消去法により試料中のLDL−コレステロールを測定し、基準的測定法であるBQ法での測定値と比較した。
〔試料〕
人血清20検体
尚、各人血清中のトリグリセライド(TG)値は、LタイプワコーTG-M(和光純薬工業(株)製)によって測定した。
〔BQ法〕
Recommendations on Lipoprotein Measurement From the Working Group on Lipoprotein Measurement (NIH Publication No.95-3044 September 1995 page 1-62)に記載の方法に従い測定した。
〔本発明によるLDL−コレステロールの測定〕
(試薬)
以下の試薬を用い、本発明の消去法により各試料中のLDL−コレステロールを測定した。
・第一試液
・第二試液
(測定条件)
オリンパスAU−640自動分析装置(オリンパス(株)製)を用い、測定パラメータを以下のように設定して測定を行った。
尚、キャリブレーターとしてマルチキャリブレーターリピッド(和光純薬工業(株)製)を用いた。
・条件 :2ポイントエンド法 (測光ポイント10−27)
・試料 :2μL
・試薬1 :180μL
・試薬2 :60μL
・測定波長:主波長 600nm、副波長700nm
測定結果及び各試料中のTG値を表5に、また、本発明の方法とBQ法との相関図を図9にそれぞれ示す。
尚、相関式及び相関係数は以下の通りであった。
相関式:y=0.987x−1.1931;相関係数:R2=0.9862
尚、上記第1試液に更にPMB37 0.25%を添加して同様の操作を行った場合でもBQ測定値と良好な相関を示すLDL−コレステロール値が得られ、このような試薬は本発明の測定法に影響がないことが判った。
LDL及びHDL中のコレステロールの反応を阻害する性質を有する、本発明のポリマー(実施例1−11のポリマー)を用いて、直接法により試料中のVLDL−コレステロールを測定し、基準的測定法である超遠心法での測定値と比較した。
〔試料〕
人血清20検体
尚、各人血清中のトリグリセライド(TG)値は、LタイプワコーTG-M(和光純薬工業(株)製)によって測定した。
〔超遠心法〕
(1)超遠心分離法によるVLDL分画の採取
「新生化学実験講座、第4巻 脂質I 197ページ(東京化学同人編)」に記載された方法により、VLDL分画を採取した。即ち、血清試料(4mL)に比重d=1.006の塩化ナトリウム溶液を2mL重層し、16℃、20,000rpmで30分間遠心して上層にあるキロミクロンを分離除去して残った下層に、さらに比重d=1.006の塩化ナトリウム溶液を2mL重層し、16℃、40,000rpmで18時間遠心した後の上層部を採取してVLDL分画とした。
(2)VLDL−コレステロールの測定
上記(1)の操作により得たVLDL分画に生理食塩水を加えて元の血清量4mLにしたものを試料として、その中に含まれているコレステロール濃度を総コレステロール測定試薬(Lタイプワコー CHO・H:和光純薬工業(株)製)を用いて、日立自動分析装置7170S形自動分析装置((株)日立製作所製)を用い、下記の測定条件で測定した。
尚、キャリブレーターとしてマルチキャリブレーターリピッド(和光純薬工業(株)製)を用いた。
・条件 :2ポイントエンド法 (測光ポイント16−34)
・試料 :2μL
・試薬1 :180μL
・試薬2 :60μL
・測定波長:主波長 600nm、副波長700nm
〔本発明によるVLDL−コレステロールの測定〕
(試薬)
以下の試薬を用い、本発明の直接法により各試料中のVLDL−コレステロールを測定した。
・第一試液
・第二試液
(測定条件)
オリンパスAU−640自動分析装置(オリンパス(株)製)を用い、測定パラメータを以下のように設定して測定を行った。
尚、キャリブレーターとしてマルチキャリブレーターリピッド(和光純薬工業(株)製)を用いた。
・条件 :2ポイントエンド法 (測光ポイント10−27)
・試料 :3μL
・試薬1 :180μL
・試薬2 :60μL
・測定波長:主波長 600nm、副波長700nm
測定結果及び各試料中のTG値を表6に、また、本発明の方法とUCHM法との相関図を図10にそれぞれ示す。
尚、相関式及び相関係数は以下の通りであった。
相関式:y=1.0065x−1.1194;相関係数:R2=0.9909
Claims (29)
- (iv)一般式[1]
(式中、kは10〜250の整数を表す。)で示される基を有するポリエチレングリコールセグメント、
(v)一般式[2]
(式中、R1は水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表す。)で示されるモノマー単位、及び
(vi)一般式[3]
〔式中、R2は水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表し、R3は一般式[4]
(式中、R4はアルキル基、ハロアルキル基又はボルナニル基を表す。)で示される基、アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基又はアルキルカルバモイル基を表す。〕で示されるモノマー単位を構成成分として含んで成るポリマーの共存下で測定を行うことを特徴とする、特定のリポ蛋白中のコレステロールの測定法。 - 一般式[3]で示されるモノマー単位が、メタクリル酸tert-ブチル、メタクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸2-エチルヘキシル、メタクリル酸ドデシル、メタクリル酸ボルニル、メタクリル酸ジ(トリフルオロメチル)メチル、メタクリル酸2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロペンチル、メタクリル酸ヘプタデカフルオロオクチルエチル、シクロヘキシルメタクリルアミド、アクリル酸シクロヘキシル、ビニルシクロヘキシル、アリルシクロヘキシル、シクロヘキシルビニルエーテル又はアリルベンゼン由来のものである、請求項1に記載の測定法。
- ポリマーの重合平均分子量が10,000〜120,000である、請求項1に記載の測定法。
- 一般式[5]で示されるポリエチレングリコールセグメントが1〜70重量%である、請求項2に記載の測定法。
- 一般式[2]で示されるモノマー単位が20〜85重量%である、請求項1に記載の測定法。
- 一般式[3]で示されるモノマー単位が20〜85重量%である、請求項1に記載の測定法。
- 一般式[2]で示されるモノマー単位がメタクリル酸由来のものであり、一般式[3]で示されるモノマー単位がメタクリル酸シクロヘキシル由来のものである、請求項1に記載の測定法。
- (a)当該ポリマーの共存下、生体由来試料を(1)コレステロールエステラーゼ及びコレステロールオキシダーゼ、又は(2)コレステロールエステラーゼ、コレステロールデヒドロゲナーゼ及びNAD(P)と反応させ、
(b)生成する過酸化水素量又はNAD(P)H量に基づいて生体由来試料中の特定のリポ蛋白中のコレステロールを測定することを特徴とする、請求項1に記載の測定法。 - 生体試料と当該ポリマーとを接触させた後、相異なる二つの時点での吸光度を測定し、これらに基づいて生体由来試料中の特定のリポ蛋白中のコレステロール量を算出する、請求項1に記載の測定法。
- 相異なる二つの時点が、(1)生体由来試料と当該ポリマーとを接触させ、特定のリポ蛋白以外のリポ蛋白中のコレステロールの反応が実質的に終了し、且つ特定のリポ蛋白中のコレステロールの反応が実質的に開始される前の時点と、(2)特定のリポ蛋白中のコレステロールの反応が実質的に終了した時点である、請求項11に記載の測定法。
- (a)当該ポリマー共存下、生体由来試料と特定のリポ蛋白以外のリポ蛋白中のコレステロールを消去するための試薬とを接触させて、特定のリポ蛋白以外のリポ蛋白中のコレステロールを消去し、
(b)次いで、(1)特定のリポ蛋白中のコレステロールと、コレステロールエステラーゼ及びコレステロールオキシダーゼとの反応によって生成する過酸化水素量、又は(2)特定のリポ蛋白中のコレステロールと、コレステロールエステラーゼ、コレステロールデヒドロゲナーゼ及びNAD(P)との反応によって生成するNAD(P)H量に基づいて生体試料中の特定のリポ蛋白中のコレステロールを測定する、請求項1に記載の測定法。 - 特定のリポ蛋白以外のリポ蛋白中のコレステロールを消去するための試薬が、コレステロールエステラーゼ、コレステロールオキシダーゼ、ペルオキシダーゼとカップラー又はデベロッパー、或いはカタラーゼである、請求項13に記載の測定法。
- リポ蛋白が高比重リポ蛋白(HDL)、低比重リポ蛋白(LDL)又は超低比重リポ蛋白(VLDL)である、請求項1、10、11及び13の何れかに記載の測定法。
- 生体由来試料を(1)コレステロールエステラーゼ及びコレステロールオキシダーゼ、又は(2)コレステロールエステラーゼ、コレステロールデヒドロゲナーゼ及びNAD(P)と反応させ、生成する過酸化水素又はNAD(P)Hに基づいてコレステロールを測定するための試薬に、下記(iv)〜(vi)を構成成分として含んで成るポリマーを含有させた、生体由来試料中の特定のリポ蛋白中のコレステロール測定用試薬。
(iv)一般式[1]
(式中、kは10〜250の整数を表す。)で示される基を有するポリエチレングリコールセグメント、
(v)一般式[2]
(式中、R1は水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表す。)で示されるモノマー単位、及び
(vi)一般式[3]
〔式中、R2は水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表し、R3は一般式[4]
(式中、R4はアルキル基、ハロアルキル基又はボルナニル基を表す。)で示される基、アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基又はアルキルカルバモイル基を表す。〕で示されるモノマー単位 - 生体由来試料を特定のリポ蛋白以外のリポ蛋白中のコレステロールを消去するための試薬と接触させて、特定のリポ蛋白以外のリポ蛋白中のコレステロールを消去し、特定のリポ蛋白中のコレステロールと、(1)コレステロールエステラーゼ及びコレステロールオキシダーゼ、又は(2)コレステロールエステラーゼ、コレステロールデヒドロゲナーゼ及びNAD(P)と反応させ、生成する過酸化水素又はNAD(P)Hに基づいてコレステロールを測定するための試薬に、下記(iv)〜(vi)を構成成分として含んで成るポリマーを含有させた、生体由来試料中の特定のリポ蛋白中のコレステロール測定用試薬。
(iv)一般式[1]
(式中、kは10〜250の整数を表す。)で示される基を有するポリエチレングリコールセグメント、
(v)一般式[2]
(式中、R1は水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表す。)で示されるモノマー単位、及び
(vi)一般式[3]
〔式中、R2は水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表し、R3は一般式[4]
(式中、R4はアルキル基、ハロアルキル基又はボルナニル基を表す。)で示される基、アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基又はアルキルカルバモイル基を表す。〕で示されるモノマー単位 - 特定のリポ蛋白以外のリポ蛋白中のコレステロールを消去するための試薬が、コレステロールエステラーゼ、コレステロールオキシダーゼ、ペルオキシダーゼとカップラー又はデベロッパー、或いはカタラーゼである、請求項17に記載の試薬。
- リポ蛋白が高比重リポ蛋白(HDL)、低比重リポ蛋白(LDL)又は超低比重リポ蛋白(VLDL)である、請求項16又は17に記載の測定用試薬。
- (1)下記(iv)〜(vi)を構成成分として含んでなるポリマー、(2)コレステロールエステラーゼ、(3)コレステロールオキシダーゼ、ペルオキシダーゼ、及びカップラー又は/及びデベロッパー、及び(4)水性媒体を含んでなる第一試液と、(5)コレステロールエステラーゼ、(6)コレステロールオキシダーゼ及び(7)水性媒体を含んでなる第二試液とからなるものであって、ペルオキシダーゼ、カップラー、デベロッパーがそれぞれ第一試液と第二試液の少なくとも一方に含まれている、特定のリポ蛋白中のコレステロール測定用キット。
(iv)一般式[1]
(式中、kは10〜250の整数を表す。)で示される基を有するポリエチレングリコールセグメント、
(v)一般式[2]
(式中、R1は水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表す。)で示されるモノマー単位、及び
(vi)一般式[3]
〔式中、R2は水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表し、R3は一般式[4]
(式中、R4はアルキル基、ハロアルキル基又はボルナニル基を表す。)で示される基、アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基又はアルキルカルバモイル基を表す。〕で示されるモノマー単位 - (1)下記(iv)〜(vi)を構成成分として含んでなるポリマー、(2)コレステロールエステラーゼ、(3)コレステロールオキシダーゼ、(4)ペルオキシダーゼ、(5)カップラー、(6)デベロッパー及び(7)水性媒体を含んでなる第一試液と、(8)界面活性剤及び(9)水性媒体を含んでなる第二試液とからなる、特定のリポ蛋白中のコレステロール測定用キット。
(iv)一般式[1]
(式中、kは10〜250の整数を表す。)で示される基を有するポリエチレングリコールセグメント、
(v)一般式[2]
(式中、R1は水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表す。)で示されるモノマー単位、及び
(vi)一般式[3]
〔式中、R2は水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表し、R3は一般式[4]
(式中、R4はアルキル基、ハロアルキル基又はボルナニル基を表す。)で示される基、アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基又はアルキルカルバモイル基を表す。〕で示されるモノマー単位 - (1)下記(iv)〜(vi)を構成成分として含んでなるポリマー、(2)コレステロールエステラーゼ、(3)コレステロールオキシダーゼ、(4)カタラーゼ及び(5)水性媒体を含んでなる第一試液と、(6)カタラーゼ阻害剤、(7)水性媒体及び要すれば(8)界面活性剤とを含んでなる第二試液とからなるものであって、ペルオキシダーゼ、カップラー、デベロッパーがそれぞれ第一試液と第二試液の少なくとも一方に含まれている、特定のリポ蛋白中のコレステロールの測定用キット。
(iv)一般式[1]
(式中、kは10〜250の整数を表す。)で示される基を有するポリエチレングリコールセグメント、
(v)一般式[2]
(式中、R1は水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表す。)で示されるモノマー単位、及び
(vi)一般式[3]
〔式中、R2は水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表し、R3は一般式[4]
(式中、R4はアルキル基、ハロアルキル基又はボルナニル基を表す。)で示される基、アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基又はアルキルカルバモイル基を表す。〕で示されるモノマー単位 - リポ蛋白が高比重リポ蛋白(HDL)、低比重リポ蛋白(LDL)又は超低比重リポ蛋白(VLDL)である、請求項20〜22の何れかに記載のキット。
- (i) 一般式[5]
(式中、R 5 は水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表し、R 6 はシアノ基又は炭素数1〜3のアルキル基を表し、E 1 は炭素数1〜6のアルキレン基を表し、kは10〜250の整数を表す。)で示されるポリエチレングリコールセグメント、
(ii)一般式[2]
(式中、R1は水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表す。)で示されるモノマー単位、及び
(iii)メタクリル酸tert-ブチル、メタクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸2-エチルヘキシル、メタクリル酸ドデシル、メタクリル酸ボルニル、メタクリル酸ジ(トリフルオロメチル)メチル、メタクリル酸2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロペンチル、メタクリル酸ヘプタデカフルオロオクチルエチル、シクロヘキシルメタクリルアミド、アクリル酸シクロヘキシル、ビニルシクロヘキシル、アリルシクロヘキシル、シクロヘキシルビニルエーテル又はアリルベンゼン由来の第3モノマー単位からなるポリマー。 - 重合平均分子量が10,000〜120,000である、請求項24に記載のポリマー。
- 一般式[5]で示されるポリエチレングリコールセグメントを1〜70重量%含有する、請求項24に記載のポリマー。
- 一般式[2]で示されるモノマー単位を20〜85重量%含有する、請求項24に記載のポリマー。
- 第3モノマー単位を20〜85重量%含有する、請求項24に記載のポリマー。
- 一般式[2]で示されるモノマー単位がメタクリル酸由来のものであり、第3モノマー単位がメタクリル酸シクロヘキシル由来のものである、請求項24に記載のポリマー。
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