JP5023671B2 - 針状体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、微細な針状体の製造方法に関するものである。

皮膚上から薬剤を浸透させ体内に薬剤を投与する方法である経皮吸収法は、人体に痛みを与えることなく簡便に薬剤を投与することが出来る方法として用いられているが、薬剤の種類によっては経皮吸収法で投与が困難な薬剤が存在する。これらの薬剤を効率よく体内に吸収させる方法として、μｍオーダーの微細な針状体（マイクロニードル）を用いて皮膚を穿孔し、皮膚内に直接薬剤を投与する方法が注目されている。この方法によれば、投薬用の特別な機器を用いることなく、簡便に薬剤を皮下投薬することが可能となる（特許文献１参照）。

この際に用いる微細な針状体の形状は、皮膚を穿孔するための十分な細さと先端角、および皮下に薬液を浸透させるための十分な長さを有していることが必要とされ、ニードルの直径は数μｍから数百μｍ、ニードル長さは皮膚の最外層である角質層を貫通し、かつ神経層へ到達しない長さ、具体的には数十μｍから数百μｍ程度のものであることが望ましいとされている。

より具体的には、最外皮層である角質層を貫通することが求められる。角質層の厚さは人体の部位によっても若干異なるが、平均して２０μｍ程度である。また、角質層の下にはおよそ２００μｍから３５０μｍ程度の厚さの表皮が存在し、さらにその下層には毛細血管が張りめぐる真皮層が存在する。このため、角質層を貫通させ薬液を浸透させるためには少なくとも２０μｍ以上の針が必要となる。また、採血を目的とする針状体を製造する場合には、上記の皮膚の構成から少なくとも３５０μｍ以上の高さの針状体が必要となる。

また、ニードルを構成する材料としては、仮に破損したニードルが体内に残留した場合でも、人体に悪影響を及ぼさない材料であることが必要であり、この材料としては医療用シリコン樹脂や、マルトース、ポリ乳酸、デキストラン等の生体適合性樹脂が有望視されている（特許文献２参照）。

このような微細構造を低コストかつ大量に製造するためには、射出成型法、インプリント法、キャスティング法等に代表される転写成型法が有効であるが、いずれの方法においても成型を行うためには所望の形状を凹凸反転させた原型が必要であり、マイクロニードルのようなアスペクト比（構造体の幅に対する高さ、もしくは深さの比率）が高く、先端部の先鋭化が必要である構造体を形成するためには、その製造工程が非常に複雑となる。

上述した構造体を形成する方法として、フォトリソグラフィ技術および、ソフトリソグラフィ技術を用いて多段構造を作製し、針状体を作成する方法が提案されている（特許文献３参照）。
米国特許第６，１８３，４３４号明細書 特開２００５−２１６７７号公報 特表２００４−５２６５８１号公報

しかしながら、従来の方法では、針状体を作成するのに、幾度ものレジストパターニング工程を繰り返すため、工程毎に塗布条件の設定や露光時に下地層との位置合わせなどを行う必要がある。このため、歩留まりの向上が困難であり、大量生産には適さない。
また、矩形状のパターンを重ね合わせることによって、針形状を成しているため、針状体の側面を滑らかな形状とすることが出来ず、特に針状体の先端部において先鋭化することが出来ない。

そこで、本発明は、上述の問題を解決するためになされたものであり、大量生産に適し、側面が滑らかなテーパ角を有し、針状体の先端部を先鋭化した形状であっても製造可能な針状体の製造方法を提供することを目的とする。

請求項１に記載の本発明は、微細な針状体の製造方法において、透明基材にネガ型フォトレジストを塗布する工程と、前記ネガ型フォトレジストに、開口部を有するマスクを用いて、前記透明基材側から露光処理を行う工程と、を含み、前記開口部を有するマスクは開口部を通過した通過光を前記ネガ型フォトレジストに集光させるマイクロレンズを有し、前記マスクの開口部を通過した光を前記マイクロレンズで集光させることでマイクロレンズを通過した光の光路の形状に前記ネガ型フォトレジストを硬化することを特徴とする針状体の製造方法である。
なお、ここで針状体とは、製造される一本の針のみならず、針がアレイ状に整列された構造体をも含むものとする。

請求項２に記載の本発明は、請求項１に記載の針状体の製造方法であって、前記開口部を有するマスクは、アレイ状の開口部を有し、前記マイクロレンズは、マイクロレンズアレイであることを特徴とする針状体の製造方法である。

請求項３に記載の本発明は、請求項１または２のいずれかに記載の針状体の製造方法であって、前記マイクロレンズの焦点位置は、塗布された前記ネガ型フォトレジストの膜内であることを特徴とする針状体の製造方法である。

請求項４に記載の本発明は、請求項１または２のいずれかに記載の針状体の製造方法であって、前記マイクロレンズの焦点位置は、塗布された前記ネガ型フォトレジストの膜外であることを特徴とする針状体の製造方法である。

請求項５に記載の本発明は、請求項１から４のいずれかに記載の針状体の製造方法で作製した針状体を原型とし、転写加工成形を行うことを特徴とする針状体の製造方法である。

本発明は、透明基材にネガ型フォトレジストを塗布する工程と、前記ネガ型フォトレジストに、開口部を有するマスクを用いて、前記透明基材側から露光処理を行う工程と、を含み、前記開口部を有するマスクは、開口部を通過した通過光を前記ネガ型フォトレジストに集光させるマイクロレンズを有することを特徴とし、マイクロンレンズの径および曲率を制御することにより、針状体の寸法および形状を制御することが出来る。このため、すくない露光工程で、側面が滑らかな形状である針状体を形成することが可能となる。

以下、図１を用いながら本発明の針状体の製造方法の一例について説明を行う。

＜透明基材にネガ型フォトレジストを塗布する工程＞
まず、透明基材にネガ型フォトレジストを塗布する（図１（ａ）、図１（ｂ））。

透明基材としては、後述する露光工程において用いる露光光を透過する材料であればよく、例えば、石英ガラス、シリカガラス、アクリル樹脂、などを用いても良い。

ネガ型フォトレジストは、後述する露光工程において用いる露光光により硬化するものであれば良い。

透明基材にネガ型フォトレジストを塗布する方法としては、均一に膜形成を行える方法であればよく、例えば、スピンコート法、ディップコート法、スプレーコート法、などの方法を用いても良い。

透明基材にネガ型フォトレジストを塗布した後、余分な溶媒を揮発させるために、ベーク処理を行っても良い。また、ベーク処理を行った後、再度ネガ型フォトレジストを塗布しても良い。ベーク処理とネガ型フォトレジストの塗布を繰り返すことで、所望する膜厚まで、透明基材上に、ネガ型フォトレジストを塗布することが出来る。

また、ネガ型フォトレジストの膜厚は、（１）角質層を貫通させ薬液を浸透させることを目的とする針状体を製造する場合、２０μｍ以上とすることが好ましく、（２）採血を目的とする針状体を製造する場合、３５０μｍ以上とすることが好ましい。

＜開口部を有するマスクを用いて、前記透明基材側から露光処理を行う工程＞
次に、開口部を有するマスクを用いて、前記透明基材側から露光し（図１（ｃ））、現像処理を行い、針状体を製造する（図１（ｄ））。

ここで、開口部を有するマスクにおいて、マスクとは露光光を遮光する部位であり、開口部とは照射された露光光を通過させる部位であるものとする。また、本発明にて用いる開口部を有するマスクには、開口部を通過した通過光をネガ型フォトレジストに集光させるマイクロレンズが備えられている。

開口部を有するマスクを用いて、前記透明基材側から、ネガ型フォトレジストに露光処理を行い、マスクの開口部を通過した光を、マイクロレンズで集光させることで、マイクロレンズを通過した光の光路の形状に、ネガ型フォトレジストを硬化させることが出来る。このため、透明基材側に対して凸なマイクロレンズを配置することにより、滑らかな側面を有する針状体を製造することが出来る。

また、マイクロレンズの径を変えることによって、製造される針状体の底面の形状、寸法を変更することが出来る。例えば、図２に示すような円形のマイクロレンズを用いることにより円錐形状の針状体を製造することが出来る。
また、マイクロレンズの曲率を変えることによって製造される針状体の頂角を変更することが出来る。
また、マイクロレンズの焦点距離を変えることによって、製造される針状体の高さを変えることが出来る。

マイクロレンズの焦点位置が塗布されたネガ型フォトレジストの膜内である場合、ネガ型フォトレジストはマイクロレンズと通過した光の光路の形状に硬化するため、現像処理を行うことで、針状体の先端部が先鋭化した形状の針状体を製造することが出来る。

マイクロレンズの焦点位置が塗布されたネガ型フォトレジストの膜外である場合、ネガ型フォトレジストはマイクロレンズと通過した光の光路の形状に硬化するため、現像処理を行うことで、針状体の先端部に平坦な形状を残した、刺突の際に先端部の欠けを低減する効果を奏する形状の針状体を製造することが出来る。

これにより、マイクロレンズの径、曲率、焦点距離などにより、露光光の光路を制御することで、針状体の寸法、形状を制御することが出来る。また、すくない露光工程で、一括して針状体を製造することが出来る。よって、同じマイクロレンズを備えた開口部を有するマスクを用いることで、精度良く同形の針状体を大量生産することが可能となる。

また、開口部はアレイ状に形成され、マイクロレンズは、マイクロレンズアレイであることが好ましい（図２（ａ）、図２（ｂ））。これにより、すくない露光工程で、一括して針がアレイ状に整列された構造体を製造することが出来る。このとき、開口部およびマイクロレンズアレイにおけるアレイの間隔を制御することにより、製造されるアレイ状の構造体のアレイの間隔を制御することが出来る。

マイクロレンズを備え、開口部を有するマスクを製造する方法としては、適宜公知の方法を用いることが出来、例えば、透明基材にマイクロレンズとして機能する曲面を形成し、マイクロレンズ外に、マスク材料をパターニングすることにより製造しても良い。

現像処理としては、選択したネガ型フォトレジスト、露光光に応じて適宜公知の方法を用いて良い。

以上より、本発明の針状体の製造方法を実施することが出来る。

＜針状体から複製版を作製する工程＞
次に、上述の方法によって形成された針状体に充填層を形成し、充填層を針状体から剥離する事で凹型の複製版を形成する（図１（ｅ）〜（ｆ））。一体成形された機械的強度の高い複製版を作成することにより、同一の複製版で多量の針状体を製造することが出来るため、生産コストを低くし、生産性を高めることが可能となる。

このとき、充填層の材料としては、特に制限されず、複製版として機能するだけの形状追従性、後述する転写加工成形における転写製、耐久性および離型性を考慮した材質を選択することが出来る。例えば、充填層としてニッケル、熱硬化性のシリコン樹脂などを用いても良い。ニッケルを選択した場合、充填層の形成方法としては、メッキ法、ＰＶＤ法、ＣＶＤ法などが挙げられる。

また、充填層と針状体の剥離方法としては、物理的な剥離力による剥離または選択性エッチング法などを用いて良い。

＜複製版を用いた転写加工成形＞
次に、複製版に針状体材料を充填する（図１（ｇ）〜（ｈ））。
針状体材料は特に制限されないが、生体適合性材料である医療用シリコン樹脂や、マルトース、ポリ乳酸、デキストラン、糖質等を用いることで、生体に適用可能な針状体を形成出来る。生体適合性材料を用いれば、微細な針状体が折れて、体内に取り残された場合も、無害であるという効果を奏する。
また、針状体材料の充填方法についての制限は無いが、生産性の観点から、インプリント法、ホットエンボス法、射出成形法、押し出し成形法およびキャスティング法を好適に用いることが出来る。

次に、針状体材料を複製版から離型し、転写成形された針状体を得る。

このとき、複製版の剥離性を向上させるために、針状体材料の充填前に、複製版の表面上に離型効果を増すための離型層を形成してもよい（図示せず）。
離型層としては、例えば広く知られているフッ素系の樹脂を用いることが出来る。
また、離型層の形成方法としては、ＰＶＤ法、ＣＶＤ法、スピンコート法、ディップコート法等の薄膜形成手法を好適に用いることができる。

以上より、本発明の針状体の製造方法を実施することが出来る。なお、本発明の針状体の製造方法は上記実施の形態に限定されず、各工程において類推することのできる他の公知の方法をも含むものとする。

＜実施例１＞
まず、透明基材として、石英ガラス（寸法（縦×横）：１２．７ｃｍ×１２．７ｃｍ、厚み：２３０μｍ）を用意した。

次に、透明基材の表面にネガ型フォトレジスト（化薬マイクロケム社製、商品名：ＳＵ−８）を塗布した。このとき、スピンコーティング法による重ね塗り処理を行うことにより、２５０μｍの厚さまで塗布した。

次に、塗布処理を終えた透明基材にベーク処理（１００℃、３時間）を行った。

次に、図２に示すような、マイクロレンズを備えた開口部を有するマスク（レンズのアレイ間隔：２５０μｍ、レンズの形状：円形、レンズの径：１００μｍ、焦点距離：２６００μｍ）を用いて、露光処理（露光源：ｉ線（３６５ｎｍ））を行った。このとき、マスクと透明基材間の間隔は５０μｍであった。

次に、現像液（化薬マイクロケム社製、商品名：ＳＵ−８現像液）を用いて現像処理を行った。

以上より、円錐形状の針（底面の直径：１００μｍ、高さ：２５０μｍ）がアレイ状（アレイの間隔：２５０μｍ）に並んだ針状体を製造することが出来た。

＜実施例２＞
実施例１で作製した針状体を原型とし、転写加工成型を行った。
まず、シリコン樹脂を流し込み、１００℃にて３０分間硬化後、原型からシリコン樹脂を剥離する事によって複製版を作製した。

次に、複製版に対し、インプリント法を用いて針状体の作製を行った。充填する針状体材料としては、生体適合性材料であるポリ乳酸を用いた。

以上より、ポリ乳酸から成る円錐形状の針状体（根元径１００μｍ、高さ２５０μｍ）を製造できた（図３）。

本発明の針状体の製造方法は、微細な針状体を必要とする様々な分野に適用可能であり、医療のみならず、例えばＭＥＭＳデバイス、創薬、化粧品などに用いる微細な針状体の製造方法としても有用である。

本発明の針状体の製造方法を説明するための概略断面図である。 マイクロレンズを有するマスクを説明するための斜視図であり、（ａ）表側の面から見た斜視図、（ｂ）裏側の面から見た斜視図である。 本発明の針状体の製造方法により製造された針状体の一例を示す図である。

符号の説明

１０……透明基材
１１……ネガ型フォトレジスト
１２……開口部を有するマスク
１３……露光光
１４……マイクロレンズ
１５……充填層
１６……針状体材料
２０……マスク
２１……マイクロレンズ
３０……針状体

Claims (5)

1. 微細な針状体の製造方法において、
   透明基材にネガ型フォトレジストを塗布する工程と、
   前記ネガ型フォトレジストに、開口部を有するマスクを用いて、前記透明基材側から露光処理を行う工程と、を含み、
   前記開口部を有するマスクは開口部を通過した通過光を前記ネガ型フォトレジストに集光させるマイクロレンズを有し、前記マスクの開口部を通過した光を前記マイクロレンズで集光させることでマイクロレンズを通過した光の光路の形状に前記ネガ型フォトレジストを硬化すること
   を特徴とする針状体の製造方法。
2. 請求項１に記載の針状体の製造方法であって、
   前記開口部を有するマスクは、アレイ状の開口部を有し、
   前記マイクロレンズは、マイクロレンズアレイであること
   を特徴とする針状体の製造方法。
3. 請求項１または２のいずれかに記載の針状体の製造方法であって、
   前記マイクロレンズの焦点位置は、塗布された前記ネガ型フォトレジストの膜内であること
   を特徴とする針状体の製造方法。
4. 請求項１または２のいずれかに記載の針状体の製造方法であって、
   前記マイクロレンズの焦点位置は、塗布された前記ネガ型フォトレジストの膜外であること
   を特徴とする針状体の製造方法。
5. 請求項１から４のいずれかに記載の針状体の製造方法で作製した針状体を原型とし、転写加工成形を行うこと
   を特徴とする針状体の製造方法。