JP5338021B2 - 針状体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、微細な針状体の製造方法に関するものである。

皮膚上から薬剤を浸透させ体内に薬剤を投与する方法である経皮吸収法は、人体に痛みを与えることなく簡便に薬剤を投与することが出来る方法として用いられているが、薬剤の種類によっては経皮吸収法では投与が困難な薬剤が存在する。これらの薬剤を効率よく体内に吸収させる方法として、ミクロンオーダーの無数の針状構造体（以下、マイクロニードルと記述）を用いて皮膚を穿孔し、皮膚内に直接薬剤を投与する方法が注目されている。この方法によれば、投薬用の特別な機器を用いることなく、簡便に薬剤を皮下投薬することが可能となる。（特許文献１参照）

この際に用いるマイクロニードルの形状は、皮膚を穿孔するための十分な細さと先端角、および皮下に薬液を浸透させるための十分な長さを有していることが必要とされ、ニードルの直径は数μｍから１００μｍ、ニードル長さは皮膚の最外層である角質層を貫通し、かつ神経層へ到達しない長さ、具体的には数十μｍから数百μｍ程度のものであることが望ましいとされている。また、ニードルを構成する材料としては、仮に破損したニードルが体内に残留した場合でも、人体に悪影響を及ぼさない材料であることが必要であり、この材料としては医療用シリコン樹脂や、マルトース、ポリ乳酸、デキストラン等の生体適合樹脂が有望視されている。（特許文献２参照）
米国特許第６，１８３，４３４号明細書 特開２００５−１５４３２１号公報

上述したようなマイクロニードルは微細構造体として考えると、非常に高いアスペクト比（構造体の直径に対する高さ、もしくは深さの比率）となり機械的強度が非常に低い。また、特に、医療、創薬に用いられるマイクロニードルの構成材料は金属ではなく先に例示したような生体適合樹脂を用いる必要があるため、一般的な金属材料を用いた場合に比して機械強度はさらに低下する。

構造及び材料に起因したマイクロニードルの機械的強度の低下は、例えば、マイクロニードルを用いて皮下投薬、血液採取する際に、マイクロニードル自体が破損し皮膚を穿孔できずに、薬剤の皮下部への浸透率が著しく低下したり、充分な血液採取が行えなかったりするという問題を引き起こす。

この破損は、マイクロニードルの基底部において、マイクロニードルの側面と、マイクロニードルが直立している地面とが角を成して交わる構造となっている場合に顕著に発生する。これは、刺突の際にマイクロニードル基底部である角を成す部分に機械的負荷が集中するためである。

そこで、本発明は、上述した問題を解決するためになされたものであり、刺突の際に大きな機械的負荷がかかる基底部が補強された形状の針状体の製造方法を提供することを目的とする。

請求項１に記載の本発明は、基底部上に複数の微細な針状体部を備え、皮膚を穿孔するための針状体の製造方法であって、シリコンからなる基板を用い、エッチングにより、基底部において針状体部の側面と針状体部が直立している地面とが角をなした針状体を作製する工程と、該針状体の基底部に高粘度液体を塗布し、硬化することにより前記基底部を曲面加工する工程と、前記曲面加工を施した針状体を母型とし、該母型から複製版を作り、転写加工成形を行う工程とを備えることを特徴とする針状体の製造方法である。

請求項２に記載の本発明は、前記基底部において針状体の側面と針状体が直立している地面とが角をなした針状体の先端が錐型であることを特徴とする請求項１記載の針状体の製造方法である。

請求項３に記載の本発明は、基底部上に複数の微細な針状体部を備え、皮膚を穿孔するための針状体の製造方法であって、シリコンからなる基板を用い、エッチングにより、基底部において針状体部の側面と針状体部が直立している地面とが角をなした針状体の母型を作製する工程と、母型となる針状体から複製版を形成する工程と、該複製版の前記角を曲線形状に加工する工程と、前記角が曲面に加工された複製版を用いて転写加工成形を行う工程とを備えることを特徴とする針状体の製造方法である。

請求項４に記載の本発明は、基底部上に複数の針状体部を備える針状体の製造方法であって、シリコンからなる基板を用い、エッチングにより、基底部において針状体部の側面と針状体部が直立している地面とが角をなした針状体の母型を作製する工程と、母型となる針状体から複製版を形成する工程と、該複製版の前記角を曲線形状に加工する工程と、前記角が曲面に加工された複製版を用いて転写加工成形を行う工程とを備えることを特徴とする針状体の製造方法である。

本発明の針状体の製造方法より、針状体部の側面と、針状体部が直立している地面とが角を成して交わらず、曲面で連続して接続されている形状の針状体を製造することが出来る。これにより、刺突の際に大きな機械的負荷のかかる基底部において、機械的負荷を分散することの出来る形状を成した針状体を製造することが出来る。このため、刺突の際に大きな機械的負荷がかかる基底部が補強された形状の針状体を製造することができ、刺突の際に折れにくいという効果を奏する針状体を製造することが可能となる。

また、本発明の針状体の製造方法は、高粘度液体を塗布することを特徴とする。このとき、高粘度液体は、表面張力により自己整合的に針状体の基底部に曲面の形状を成して留まる。このため、特に、複数の針状体が林立する場合、全ての針状体に一様な曲面を形成することが可能となる。また、高粘度液体の粘度、硬化条件を制御することにより、基底部における曲面の曲率半径を制御することが出来る。これにより、所望する曲率半径を持った針状体を設計し、製造することが可能となる。

また、本発明の針状体の製造方法は、上述した基底部が曲面を成した針状体を母型とし、前記母型から複製版を作り、転写加工成形を行うことを特徴とする。これにより、様々な材料に製造された針状体の形状を転写することが出来る。このため、例えば、生体適合樹脂（医療用シリコン樹脂や、マルトース、ポリ乳酸、デキストラン等）に転写することで、生体に低負荷の材料を用いた針状体を製造することが可能となる。また、作製された複製版は、曲面を成した針状体の形状に対応するものであるため、複製版の凸部は角を成さず、曲面の形状で形成される。よって、転写加工成形において、充填した材料を複製版から離型する際に、凸部にかかる大きな応力が分散されるため、転写された針状体の離型性が向上するという効果を奏する。

また、本発明の針状体の製造方法は、母型となる針状体から複製版を形成する工程と、前記複製版の角を曲線形状に加工する工程と、角が曲線形状に加工された複製版を用いて転写加工成形を行う工程とを行うことを特徴とする。これにより、母型とする針状体の形状に係わらず、基底部が曲面を成した針状体を転写成形加工により製造することが出来る。このとき、作製された複製版の凸部は角を成さず、曲面の形状であるため、転写加工成形において、充填した材料を複製版から離型する際に、凸部にかかる大きな応力が分散される。このため、転写された針状体の離型性が向上するという効果を奏する。

以下、本発明の針状体の製造方法について説明を行う。

＜針状体の基底部を曲面に加工する工程＞
針状体の基底部を曲面に加工する。

このとき、針状体の製造方法としては、特に限定はされず、既存の方法により製造されたものを用いることが出来る。

針状体の材質も特に限定はされない。例えば、具体的には、シリコン、アルミ、ステンレスなどの金属材料や、ポリカーボネイト、ポリスチレン、アクリル樹脂、フッ素樹脂などの合成樹脂、または、医療用シリコン樹脂や、マルトース、ポリ乳酸、デキストランなどの生体適合樹脂、等々が挙げられる。

まず、上述した針状体に高粘度液体を塗布する。

高粘度液体は、所望の形状で硬化させることが可能なものであれば特に限定はされない。例えば、具体的には、ネガ型レジストや熱硬化性樹脂などを用いることが出来る。ただし、生体適合樹脂を用いた針状体の場合、塗布する高粘度液体も生体適合性樹脂であることが望ましい。

また、前記高粘度液体を塗布する方法としては、特に限定はされず、種々の高粘度液体に最適なものを適宜用いることが出来る。例えば、具体的には、スピンコート法、スプレー法、ディップ法、液滴法などを用いることが出来る。

このとき、高粘度液体は、表面張力により自己整合的に針状体の基底部に曲面の形状を成して留まる。このため、特に、複数の針状体部が林立する場合、全ての針状体に一様な曲面を形成することが可能となる。また、高粘度液体の粘度を制御することにより、基底部における曲面の曲率半径を制御することが出来る。これにより、所望する曲率半径を持った針状体を設計し、製造することが可能となる。また、このとき、高粘度であればあるほど曲率半径が大きくなる傾向がある。

次に、高粘度液体を硬化させる。

硬化させる方法としては、種々の高粘度液体に最適なものを適宜用いることが出来る。このとき、高粘度液体の硬化条件を制御することにより、基底部における曲面の曲率半径を制御することが出来る。これにより、所望する曲率半径を持った針状体を設計し、製造することが可能となる。例えば、熱硬化性樹脂の場合、硬化温度を高くすると室温に戻した際の体積収縮率が大きくなり、結果として曲率半径が小さくなる傾向がある。

以上より、基底部が曲面を成した針状体を製造することが出来る。

＜針状体の転写加工成形＞
まず、前記基底部が曲面を成した針状体を母型とし、複製版を形成する。

このとき、複製版の作製方法は、複製版として機能するだけの形状追従性、及び硬度を有していれば良く、例えば、金属メッキ法、有機シリコン等の成型用樹脂等を用いることも可能である。

以下、金属メッキ法について説明を行う。母型とする針状体の全面にメッキ法によって金属層を一様に形成する。次に、母型とした針状体を除去し、金属からなる複製版を形成する。

形成する金属膜の厚さに制限は無いが、少なくとも針状体の高さの２倍以上の厚さに形成することが好ましい。金属の種類には特に制限は無く、例えばニッケルや銅、各種の合金などが好適に用いられる。また、金属以外の材料であるセラミックや樹脂を用いても良い。膜の形成方法としてはメッキ法の他に、プラズマ成膜法、スパッタ法、ＣＶＤ法、蒸着法、焼結法、キャスティング法等も好適に用いることができる。

次に、前記複製版を用いて、種々の材料へ転写加工成形を行う。

前記複製版を用いて、インプリント法、ホットエンボス法、射出成形法、キャスティング法などによって、針状体の複製を行う。複製品の材質は特に制限されないが、生体適合性材料である医療用シリコン樹脂や、マルトース、ポリ乳酸、デキストラン等を用いることで、生体に適用可能な針状体を形成できる。

このとき、作製された複製版は、曲面を成した針状体の形状に対応するものであるため、複製版の凸部は角を成さず、曲面の形状で形成される。よって、転写加工成形において、充填した材料を複製版から離型する際に、凸部にかかる大きな応力が分散されるため、転写された針状体の離型性が向上するという効果を奏する。

また、基底部において、針状体の側面と、針状体が直立している地面とが角を成した針状体を母型とした場合であっても、形成した複製版の凸部を曲面に加工することで、転写された針状体の形状を基底部が曲面を成した形状とすることが出来る。このとき、複製版の凸部を曲面に加工する方法としては、特に限定されず、基板に好適な方法を適宜用いることが出来る。例えば、母型の構成材料をニッケルとした場合、ウェットエッチングであればフッ化水素、硫酸等の酸性溶液、ドライエッチングであればＣＯ＋ＮＨ３の混合ガスプラズマを用いた反応性イオンエッチングなどを用いることが出来る。

以下、本発明の実施の一例として図１を用いて説明を行う。

まず、基板としてシリコンウェハを用意した。このシリコンウェハの結晶面方位は（１，０，０）面であり、ウェハの厚みは５２５μｍである。このシリコンウェハ上にＤＣマグネトロンスパッタ法によりクロムを１００ｎｍの膜厚で形成した。この際のスパッタ圧力は０．２５Ｐａ、投入電力は１０００Ｗである。

次に、このクロム上にクロム膜のエッチングマスクとして東京応化製ポジ型レジストＯＦＰＲ−５０ｃｐを膜厚１μｍとしてコートし、フォトリソグラフィー法により一辺が３０μｍの正方形開口パターンを形成した。このレジストパターンをエッチングマスクとして、過塩素酸及び硝酸第二セリウムアンモニウムの混合溶液を用いてクロムをエッチングし、１辺が３０μｍの正方形開口のクロムパターンを形成した（図１（ａ））。クロムパターニング形成後、有機溶媒にてＯＦＰＲを除去し、クロムパターンの寸法を測定したところクロムの正方形開口パターンの寸法は１辺が３０μｍであった。

このクロムパターンをエッチングマスクとして、重量濃度２５％、液温９０℃の水酸化カリウムを用いて結晶方位によるエッチングレート差を利用したシリコンの異方性ウェットエッチングによりシリコンウェハのパターニングを行った。ウェットエッチング後に過塩素酸と硝酸第二セリウムアンモニウムの混合溶液によりクロムを除去した（図１（ｂ））。これにより形成したシリコン開口パターンの形状を走査型電子顕微鏡により確認したところ、パターンの深さは約２０μｍであり最深部の開口角度は７０°であった。

この基板上の全面に東京応化製ポジ型レジストＯＦＰＲ−２０ｃｐを５０ｎｍの膜厚でコートし、シリコンの開口パターンに合せて一辺が３０μｍの正方形レジストパターンを形成し（図１（ｃ））、このレジストパターンをエッチングマスクとして、ウェハ全面をフルオロカーボン系ガスを用いたＩＣＰ（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｐｌａｓｍａ：共有結合型プラズマ）エッチングによりシリコンウェハ上のレジストが完全に除去されるまでエッチングを行った。この際に用いたエッチング条件のＯＦＰＲ及びシリコンのエッチングレートを測定した結果、ＯＦＰＲとシリコンのエッチング選択比は０．１５であった。

全面エッチングを終えた試料を走査型電子顕微鏡で観察したところ、直径が約３０μｍ、高さ約３００μｍ、先端角度が約１０°の角錐型のマイクロニードルが形成されていることを確認した（図１（ｄ））。

次に、この原版に東京応化製ネガ型レジストＯＭＲ−８３をコートした（図１（ｅ））。このとき、スピンコート法（回転数１５００ｒｐｍ、１８０ｓｅｃ）を用いた。

次に、紫外光によりこのレジストを硬化させた。レジスト硬化後のニードル形状を捜査型電子顕微鏡により確認したところ、ＯＭＲの膜厚は５０μｍでありニードルの長さは２５０μｍであった。また、ニードルの根元部は機械的な負荷の集中が懸念されるような鋭角部は確認されず、ＯＭＲにより完全に被覆された状態で緩やかな曲線形状となっていることを確認した。

このマイクロニードルを原版として電解メッキ法により膜厚が約１ｍｍのＮｉ層を形成し、原版であるマイクロニードル及びＯＭＲを重量濃度２５％、液温度９０℃の水酸化カリウムを用いて除去し、マイクロニードルと凹凸反転させた複製版を作製した。

この複製版を用いてインプリント法により作製したポリ乳酸製マイクロニードルを操作型電子顕微鏡で形状を確認したところ、原版とほぼ同様の形状のマイクロニードルが形成されていることを確認した（図１（ｆ））。

本発明の針状体の製造方法は、例えばＭＥＭＳデバイス、医療、創薬に用いる針状体の製造方法として有用である。

本発明による針状体の製造方法を示す断面工程図である。

１０１・・・基板
１０２・・・穿孔用パターン形成用レジストパターン
１０３・・・穿孔パターン
１０４・・・レジスト
１０５・・・針状体
１０６・・・高粘度液体
１０７・・・転写加工成形された針状体

Claims (4)

1. 基底部上に複数の微細な針状体部を備え、皮膚を穿孔するための針状体の製造方法であって、
   シリコンからなる基板を用い、エッチングにより、基底部において針状体部の側面と針状体部が直立している地面とが角をなした針状体を作製する工程と、
   該針状体の基底部に高粘度液体を塗布し、硬化することにより前記基底部を曲面加工する工程と、
   前記曲面加工を施した針状体を母型とし、該母型から複製版を作り、転写加工成形を行う工程と
   を備えることを特徴とする針状体の製造方法。
2. 前記基底部において針状体部の側面と針状体が直立している地面とが角をなした針状体部の先端が錐型であることを特徴とする請求項１記載の針状体の製造方法。
3. 基底部上に複数の微細な針状体部を備え、皮膚を穿孔するための針状体の製造方法であって、
   シリコンからなる基板を用い、エッチングにより、基底部において針状体部の側面と針状体部が直立している地面とが角をなした針状体の母型を作製する工程と、
   母型となる針状体から複製版を形成する工程と、
   該複製版の前記角を曲線形状に加工する工程と、
   前記角が曲面に加工された複製版を用いて転写加工成形を行う工程と
   を備えることを特徴とする針状体の製造方法。
4. 前記基底部において針状体部の側面と針状体部が直立している地面とが角をなした針状体部の母型の先端が錐型であることを特徴とする請求項３記載の針状体の製造方法。