JP4990155B2 - プロテアソームを阻害するための組成物 - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２００４年１２月７日に出願された米国仮出願第６０／６３４，３６６号および２００５年２月２３日に出願された米国仮出願第６０／６５５，９３０号の利益を主張する。これらの明細書は、その全体が参考として本明細書中に援用される。

（発明の背景）
プロテアソームは、多発性骨髄腫の処置のための治療標的として確認されている。このことは、最近のＦＤＡによるボルテゾミブ（ボロン酸プロテアソームインヒビター）の認可によって実証されている。しかし、それよりも少ない毒性副作用しか有し得ない、それよりも高度にプロテアソーム特異的な他のインヒビターが、最近記載されている。これらの化合物としては、ペプチドエポキシケトン（例えば、エポキソミシン、およびペプチド（ｂ）（特許文献１（その内容は、本明細書において参考として援用される）に記載されている）、およびペプチド（ａ）（２００４年５月７日出願された米国仮出願第６０／５６９，０９６号（その内容は、本明細書において参考として援用される）に記載されている））が挙げられる。しかし、これらの化合物のうちのいくつかの低い水溶解度によって、最適なバイオアベイラビリティを有する組成物を処方することは困難である。従って、ペプチドエポキシケトンを処方するさらなる方法が、必要である。
米国特許第６，８３１，０９９号明細書

（発明の要旨）
プロテアソームインヒビター（例えば、ペプチドエポキシケトンであるペプチド（ａ）およびペプチド（ｂ）（これらのペプチドについての構造または定義は、それぞれ、グループ３およびグループ１において提供される）の溶解度は、シクロデキストリンを用いて処方した場合に顕著に増強されることが、ここで見出された。

一実施形態において、本発明は、実質的に不溶なプロテアソームインヒビター、シクロデキストリン、および必要に応じて緩衝剤を含有する、医薬組成物である。そのような医薬組成物は、代表的には、薬学的に有効な量の上記プロテアソームインヒビター（例えば、とりわけ、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、免疫学的状態、筋肉消耗病、癌、慢性感染疾患、発熱、筋肉疾患、脱神経、神経損傷、および／または絶食の影響を、患者に投与した場合に軽減する）を含む。

別の局面において、本発明は、治療的有効な量のプロテアソームインヒビター、シクロデキストリン、および必要に応じて緩衝剤を含む、抗炎症組成物を提供する。

別の局面において、本発明は、被験体、細胞、組織、器官、または生物に対して、本明細書中に開示される１種以上のプロテアソームインヒビターを含む組成物を有効量投与する工程；または被験体、細胞、組織、器官、または生物を、本明細書中に開示される１種以上のプロテアソームインヒビターを含む有効量の組成物と接触させる工程；を包含する方法を提供する。これらの方法としては、被験体におけるＨＩＶ感染を阻害もしくは減少させること；被験体におけるウイルス遺伝子発現レベルに影響を与えること；生物においてプロテアソームにより生成される種々の抗原性ペプチドを変化させること；生物における細胞、発生もしくは生理上のプロセスもしくは出力が特定のＮｔｎヒドロラーゼのタンパク質分解性の活性に制御されるか否かを決定すること；被験体におけるアルツハイマー病を処置すること；細胞における筋蛋白の分解速度を低減すること；細胞における細胞内タンパク質の分解速度を低減すること；細胞におけるｐ５３タンパク質の分解速度を低減すること；被験体におけるｐ５３関連癌の増殖を阻害すること；細胞における抗原提示を阻害すること；被験体の免疫系（例えば、敗血症性ショック、乾癬、移植片拒絶、および慢性関節リウマチのような状態）を抑制すること；生物におけるＩκＢ−α分解を阻害すること；細胞、筋肉、器官、または被験体におけるＮＦ−κＢの含量を低減すること；サイクリン依存性の真核生物細胞周期に影響を与えること；被験体における増殖性疾患を処置すること；細胞における癌タンパク質（ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）のプロテアソーム依存性調節に影響を与えること；被験体における癌の増殖を処置すること；被験体におけるｐ５３関連アポトーシスを処置すること；ならびに、細胞において、Ｎ末端求核性ヒドロラーゼによりプロセシングされるタンパク質をスクリーニングすること、が挙げられるがこれに限定されない。

本発明は、別の局面では、本明細書中に開示される薬学的組成物を含む医療用デバイスに関する。

本発明のその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から、および特許請求の範囲から明らかである。

（詳細な説明）
本発明の薬学的組成物は、実質的に不溶性のプロテアソームインヒビター、シクロデキストリンおよび必要に応じて緩衝剤を含む。可溶化され得るプロテアソームインヒビターの量は、いくつかのパラメーターに依存する。１つのこのようなパラメーターはｐＨである。図１に示されるように、より高いｐＨは、塩基性化合物のより乏しい溶解度を生じ、そしてより低いｐＨは、当該技術分野で周知であるように、酸性化合物の溶解度を減少することが予期される。しかし、ｐＨは、プロテアソームインヒビターの適切な安定性を提供するために選択されるべきである。例えば、より低いｐＨは、図２に示されるように、１つのこのような化合物の減少した化学的安定性を生じる。化合物の安定性および溶解度に対するｐＨの影響は、当該技術分野で広く知られ、そして本明細書中に開示される方法を用いて容易に決定され得る。哺乳動物に投与されるべき処方物には、このｐＨは、好ましくはｐＨ２．５からｐＨ９までである。

本発明の多くの組成物では、ｐＨ制御の主要な供給源は緩衝剤である。代表的には、この緩衝剤は、酸または塩基、およびその共役塩基または共役酸としてそれぞれ存在する。１つの実施形態では、緩衝する塩の範囲は１〜１００ｍＭ、好ましくは５〜５０ｍＭの間、最も好ましくは約１０ｍＭである（固形の処方物では、緩衝物の量は、再構成／希釈後にこの濃度を生じるように選択される）。緩衝剤の濃度およびこの溶液のｐＨは、有利には、溶解度と安定性との最適バランスを与えるように選択される。

適切な緩衝剤の例は、弱酸と酒石酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムのような弱酸の共役塩基のアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム）との混合物を含む。好ましい緩衝剤は、クエン酸ナトリウム／クエン酸である。

本発明のシクロデキストリンは、α−、β−およびγ−シクロデキストリンを含む。１つの実施形態では、このシクロデキストリンは、例えば、５〜２０％（ｗ／ｖ）で存在する置換または非置換β−シクロデキストリンである。特定の実施形態では、シクロデキストリンの好ましい量は約１０％（ｗ／ｖ）である。別の好ましい実施形態では、このシクロデキストリンは、置換β−シクロデキストリンである。置換シクロデキストリンは、シクロデキストリンの溶解度を増加し、そして非置換シクロデキストリンにともなう毒性効果を和らげる。置換β−シクロデキストリンの例は、単糖（例えば、グルコシル、マルトシル）、カルボキシアルキル（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル）、ヒドロキシアルキル置換（例えば、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル）およびスルホアルキルエーテル置換β−シクロデキストリンのような１つ以上の親水性基で置換されたβ−シクロデキストリンを含む。特に適切なβ−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）およびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）、優先的にＳＢＥＣＤを含む。しかし、代表的には、アルキルのような疎水性基による置換を含むこのシクロデキストリンへの任意の置換が、固形シクロデキストリンの結晶格子内の水素結合ネットワークを破壊し、それによって固体の格子エネルギーを低下することによりその水溶解度を改善すると理解される。置換の程度は重要ではないと考えられる；しかし、この置換の程度は、有利には、少なくとも１％、そして代表的には、３％〜６％のような２％〜１０％である。

本発明の１つの特定の実施形態は、１〜５ｍｇ／ｍｌのプロテアソームインヒビター、５％〜２５％（ｗ／ｖ）のＨＰＢＣＤまたはＳＢＥＣＤのようなシクロデキストリン、および５ｍＭ〜２０ｍＭの約ｐＨ３〜約ｐＨ６のｐＨを生じる緩衝剤を含む薬学的組成物、例えば、２ｍｇ／ｍｌのプロテアソームインヒビター（ペプチド（ａ））、１０％（ｗ／ｖ）ＳＢＥＣＤ、１０ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ３．５である。

（プロテアソームインヒビター）
適切なプロテアソームインヒビター、特に、エポキシドおよびアジリジン成分を有するインヒビターは、２００４年４月１５日に出願された米国特許第６，８３１，０９９号および米国仮出願第６０／５６２，３４０号、２００４年５月７日に出願された同第６０／５６９，０９６号、２００４年５月１０日に出願された同第６０／５９６，８８５号、２００４年５月１７日に出願された同第６０／５７２，０７２号、２００４年８月６日に出願された同第６０／５９９，４０１号、２００４年９月１４日に出願された同第６０／６１０，００１号、２００４年９月１４日に出願された同第６０／６１０，００２号、２００４年９月１４日に出願された同第６０／６１０，０４０号、２００４年９月１４日に出願された同第６０／６１０，１５９号、２００４年１０月２０日に出願された同第６０／６２０，５７３号、および２００４年１２月７日に出願された同第６０／６３４，３６６号に記載され、それらの内容は、本明細書中に参考として援用されている。

以下のグループの各々において、種々の部分（例えば、Ｒ^１など）についての値は、グループ内では一致していることが理解されるが、１つのグループ（例えばグループ１）についての値は、別のグループ（グループ９）には適用されない。

（グループ１）
１実施態様では、このプロテアソームインヒビターは、エポキシドまたはアジリジン含有化合物であり、これは、好ましくは、そのヘテロ原子含有３員環の開環反応が促進されるように、このヘテロ原子含有３員環に近接した基を含有する。このような基には、電子吸引基（Ｅ．Ｗ．Ｇ．）が挙げられ、これらは、（例えば、この３員ヘテロ原子含有環の炭素原子に隣接する炭素において）隣接しているか、あるいは、（例えば、炭素原子、あるいはアルケニルまたはアルキニル結合を介して）、エポキシドまたはアジリジン官能性に電子連絡している。このＥ．Ｗ．Ｇ．は、このヘテロ原子含有３員環の炭素原子の１個に結合できる。Ｅ．Ｗ．Ｇ．には、例えば、シアノ、イソシアノ、ニトロ、アミド、スルホニル、β−カルボキシビニル、スルフィニル、β，β−ジシアノビニル、ホルミル、カルボキシル、アルキルオキシ−およびアリールオキシ−カルボニル、１−テトラゾリル、カルバモイル、スルファモイル、カルボニル、スルホキシド基、およびハロゲン化またはジハロゲン化炭素原子（例えば、−ＣＨＸ−、−ＣＸＸ’−、および−ＣＲＸ−（ここで、ＸおよびＸ’は、別個に、ハロゲンから選択され、そしてＲは、炭素含有置換基（例えば、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルなど）である））が挙げられる。いくつかの好ましい実施態様では、Ｅ．Ｗ．Ｇ．は、カルボニル基である。

いくつかの実施態様では、Ｎｔｎ加水分解酵素内の特定の極性部分または荷電部分と電子的に相互作用するのに十分なサイズ、電荷および極性であるＥ．Ｗ．Ｇ．を使用することが望まれ得る。例えば、イオン化されたアスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩側鎖は、このＮｔｎ内に存在でき、そしてペプチドエポキシドに存在している電子吸引基と相互作用して安定化できる。このような基は、酵素インヒビターがＮｔｎに結合するときにＥ．Ｗ．Ｇ．が相互作用できる「アニオンホール」として作用して、Ｅ．Ｗ．Ｇ．の求電子性が増大する。

いくつかのペプチドエポキシドまたはペプチドアジリジン化合物は、この電子吸引基として、エポキシドまたはアジリジン官能基と共に、ケトン官能性を有する。特定の例には、ペプチドα’，β’−エポキシケトンまたはペプチドα’，β’−−アジリジンケトンがあり、ここで、このエポキシドまたはアジリジン環の３員のうちの２つを形成する炭素原子は、このケトンに由来の１個（α’）および２個（β’）の炭素であり、そのケトン炭素は、ヘテロ原子含有３員環の炭素原子のうちの１個に結合される。α’またはβ’炭素には、追加の基（例えば、水素およびＣ_１〜４アルキル基）が結合でき、これらには、メチル、エチル、プロピルおよびブチル基が挙げられる。α’またはβ’炭素に結合された基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、カルボニル、チオ、スルフィド、エステル、アミドまたはエーテル官能性でさらに置換できる。

例えば、カルボン酸基は、このα’炭素に直接結合できるか、あるいはリンカーを介して結合できる。このリンカーは、Ｃ_１〜４アルキレン、Ｃ_２〜５アルケニレン、Ｃ_２〜５アルキニレン、アリール、酸素、イオウ、またはアミンであり得る。このカルボン酸は、ヘテロ原子含有３員環のα’炭素から伸長しているペプチド部分の一部であり得る。このようにして、側鎖を含有するペプチドを構築することができる。このような側鎖は、Ｐ１’、Ｐ２’などとして標識でき、Ｐ１’は、このα’炭素に隣接した第一側鎖であり、Ｐ２’は、第二側鎖であるなどである。Ｐ１’、Ｐ２’および他の位置に対する側鎖を最適化すると、望ましい特異性または望ましい阻害速度を有する酵素インヒビターが生じ得る。Ｐ１’、Ｐ２’などに対する側鎖は、本明細書中で論述された側鎖のいずれかであり得る。

α’炭素に結合されたこのような基を含む実施態様では、このα’−炭素（このエポキシドまたはアジリジン環の一部をなす炭素）の立体配置は、（Ｒ）または（Ｓ）であり得る。本発明は、一部には、本明細書中で開示された構造−機能情報に基づいており、これは、以下の好ましい立体化学的関係を示唆する。好ましい化合物は、指定された上下（またはβ−αであって、ここで、本明細書中で描写されたβは、このページの平面の上にある）または（Ｒ）−（Ｓ）関係を有する多数の立体中心を有し得ることに注目せよ（すなわち、この化合物内のあらゆる立体中心が言及された優先性に一致する必要はない）。いくつかの好ましい実施態様では、このα’炭素の立体配置は、（Ｒ）であり、すなわち、Ｘ原子は、以下で描写されるとき、βであり、すなわち、その分子の平面の上にある。例えば、以下の一般構造式（Ｉ）は、いくつかの実施態様に好ましい立体配置を明示している：

ここで、Ｘは、酸素あるいはＮＨまたはＮ−アルキル基であり、Ｅ．Ｗ．Ｇ．は、上記のような電子吸引基であり、「ペプチド」は、下記のようなペプチドであり、そしてＲは、水素原子、Ｃ_１〜４アルキル基であり、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、カルボニル、チオ、スルフィド、エステル、アミドまたはエーテル官能性でさらに置換できる。いくつかの実施態様について、Ｘ原子は、Ｎｔｎ加水分解酵素内のＮ−末端求核基との相互作用を容易にするために、上記のように構成されるべきである。例えば、酵素インヒビターと２０Ｓプロテアソームのβ５／Ｐｒｅ２サブユニットとの不可逆的な相互作用（これは、阻害を引き起こす）は、上で図示された構成により促進されるようである。他のＮｔｎ加水分解酵素の場合、これらのペプチドエポキシドまたはペプチドアジリジンのα−炭素の対向立体配置が好まれ得る。

上で図示した場合では、そのβ’炭素は、２個の水素原子で置換されている。その立体配置に関して、炭素のキラルは、星印で示されており、そして絶対立体配置を決定するためのカーン−インゴールド−プレログ則に従う。これらの規則は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｘ ａｎｄ Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ；Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ Ｂａｒｔｌｅｔｔ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ（１９９４）；Ｓｅｃｔｉｏｎ ５−６，ｐｐ １７７−１７８で記載されており、このセクションの内容は、本明細書中で参考として援用されている。その酸素または窒素が最も高い優先度を有し、ペプチド−Ｅ．Ｗ．Ｇ．基が第二の高い優先度を有し、そして−ＣＨ_２−Ｘ−基が三番目に高い優先度を有するとき、このα’炭素の立体配置は、（Ｒ）である。もし、ペプチド−Ｅ．Ｗ．Ｇ、−ＣＨ_２−Ｘ−、およびＲ基の相対的な優先度が変わるなら、その名目立体配置は、変わり得るが、これらの基の本質的な立体配置は、いくつかの好ましい実施態様について、同じままであり得る。すなわち、すぐ上の一般構造を参照して、ペプチド−Ｅ．Ｗ．Ｇ．は、左側からキラルα’炭素に結合され、Ｒは、右側からキラルα’炭素に結合され、そしてＸ原子は、このページの平面から突出する。アジリジン環の窒素原子もまた、原則的には、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ Ｅｄ．（１９９２） Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．９８−１００（これらのページの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で論述されているように、キラルであり得る。

これらのペプチドエポキシドまたはペプチドアジリジンはまた、ペプチド部分を含む。このペプチド部分は、この電子吸引基に結合される。この結合は、この電子吸引基と、このペプチドの任意の部分との間で、作られる。例えば、いくつかの好ましい実施態様では、Ｅ．Ｗ．Ｇ．は、末端骨格単位（例えば、このペプチドのカルボキシ末端）に結合される。あるいは、Ｅ．Ｗ．Ｇ．は、このペプチドのアミノ末端に結合できる。他の実施態様では、Ｅ．Ｗ．Ｇ．は、このペプチド部分の側鎖に結合できる。

ペプチドは、側鎖が骨格単位から伸長している繰り返し骨格構造を有し得る。一般に、各骨格単位は、そこに結合した側鎖を有するが、いくつかの場合では、この側鎖は、水素原子である。他の実施態様では、あらゆる骨格単位が結合側鎖を有する訳ではない。ペプチドエポキシドまたはペプチドアジリジンで有用なペプチドは、２個またはそれ以上の骨格単位を有する。このプロテアソームのキモトリプシン様（ＣＴ−Ｌ）活性を阻害するのに有用ないくつかの実施態様では、４個と８個の間の骨格単位が存在し、ＣＴ−Ｌ阻害のためのいくつかの好ましい実施態様では、４個と６個の間の骨格単位が存在している。このプロテアソームのＰＧＰＨ活性を阻害するのに有用な他の実施態様では、２個と８個の間の骨格単位が存在しており、ＰＧＰＨ阻害のためのいくつかの好ましい実施態様では、３個と６個の間の骨格単位が存在している。

この骨格単位から伸長している側鎖には、天然脂肪族または芳香族アミノ酸側鎖（例えば、水素（グリシン）、メチル（アラニン）、イソ−プロピル（バリン）、第二級ブチル（イソロイシン）、イソ−ブチル（ロイシン）、フェニルメチル（フェニルアラニン））、およびアミノ酸プロリンを構成する側鎖を挙げることができる。これらの側鎖はまた、他の脂肪族または芳香族基（例えば、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル）、およびアリール置換誘導体（例えば、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（１−ナフチル）−メチル、（２−ナフチル）−メチル、１−（１−ナフチル）エチル、１−（２−ナフチル）エチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチル）、ならびに類似の化合物であり得る。これらのアリール基は、Ｃ_１〜６アルキル基、または置換アルキル基（例えば、アセチルなど）、あるいは追加アリール基、置換アリール基（例えば、ベンゾイルなど）でさらに置換できる。側鎖置換基として、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリル基も使用できる。ヘテロアリール基には、窒素含有、酸素含有およびイオウ含有アリール基（例えば、チエニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル（ｎａｐｈｔｈｏｔｈｉｅｎｙｌ）、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、インドリル、プリニル、キノリルなど）が挙げられる。ヘテロシクリル基には、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。

いくつかの実施態様では、これらのペプチドエポキシドまたはペプチドアジリジンには、極性または荷電残基が導入できる。例えば、天然に存在するアミノ酸（例えば、ヒドロキシ含有（Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ）またはイオウ含有（Ｍｅｔ、システイン））だけでなく、非必須アミノ酸（例えば、タウリン、カルニチン、シトルリン、シスチン、オルニチン、ノルロイシンなど）が導入できる。荷電部分または極性部分を備えた天然に存在しない側鎖置換基（例えば、１個またはそれ以上のヒドロキシ、短鎖アルコキシ、スルフィド、チオ、カルボキシル、エステル、ホスホ、アミドまたはアミノ基を有するＣ_１〜６アルキル鎖またはＣ_６〜１２アリール基、あるいは１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたこのような置換基）もまた、含まれ得る。いくつかの好ましい実施態様では、このペプチド部分の側鎖には、少なくとも１個のアリール基が存在している。

いくつかの実施態様では、これらの骨格単位は、アミド単位［−ＮＨ−ＣＨＲ−Ｃ（＝Ｏ）−］であり、ここで、Ｒは、側鎖である。このような名称は、天然に存在するアミノ酸プロリン、または天然に存在しない環状第二級アミノ酸を排除するものではなく、このことは、当業者に認識される。

他の実施態様では、これらの骨格単位は、Ｎ−アルキル化アミド単位（例えば、Ｎ−メチルなど）、オレフィン性類似物（ここで、１個またはそれ以上のアミド結合は、オレフィン性結合で置き換えられる）、テトラゾール類似物（ここで、テトラゾール環は、その骨格に対して、シス−立体配置を強いる）、あるいはこのような骨格結合の組み合わせである。さらに他の実施態様では、そのアミノ酸α−炭素は、α−アルキル置換（例えば、アミノイソ酪酸）で変性される。いくつかのさらに他の実施態様では、側鎖は、例えば、Δ^ＥまたはΔ^Ｚデヒドロ変性（ここで、この側鎖のα炭素とβ炭素との間では、二重結合が存在している）、あるいは、例えば、Δ^ＥまたはΔ^Ｚシクロプロピル変性（ここで、この側鎖のα炭素とβ炭素との間では、シクロプロピル基が存在している）により、局在的に変性される。アミノ酸基を使用するさらに別の実施態様では、Ｄ−アミノ酸が使用できる。さらに他の実施態様は、側鎖から骨格への環化、ジスルフィド結合の形成、ラクタムの形成、アゾ結合、および以下で論述されている他の変性を包含できる：「Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｍｉｍｉｃｓ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｌｙ Ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ」 ｂｙ Ｈｒｕｂｙ ａｎｄ Ｂｏｔｅｊｕ，ｉｎ 「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、ｅｄ．Ｒｏｂｅｒｔ Ａ．Ｍｅｙｅｒｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９５），ｐｐ．６５８−６６４（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。

Ｎｔｎのキモトリプシン様（ＣＴ−Ｌ）活性を阻害するための酵素インヒビターは、少なくとも４個の骨格単位を含む。いくつかの特に好ましいＣＴ−Ｌインヒビターの実施態様では、少なくとも４個のアミド単位およびα’，β’−エポキシケトンまたはα’，β’−アジリジンケトン部分が存在している（テトラペプチドエポキシケトンまたはテトラペプチドアジリジンケトン）。少なくとも４個のアミド単位を有する特定のＣＴ−Ｌインヒビターの実施態様では、この酵素インヒビターのペプチド部分、ならびにケトンおよびエポキシドまたはアジリジン官能性は、構造式（ＩＩ）の化合物を形成する：

ここで、Ｘは、酸素、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、別個に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、Ｃ_１〜６ヘテロシクロアルキル、およびアリール置換から選択され、ここで、このような基は、さらに、以下を含み得る：アミド結合；アミン；カルボン酸およびそれらの塩；カルボキシルエステル（Ｃ_１〜５アルキルエステルおよびアリールエステルを含めて）；チオールおよびチオエーテル；そしてＲ^５は、アミノ酸、水素、アセチル、または保護基（例えば、ペプチド合成の技術分野で公知のＮ−末端保護基）の追加鎖であり、これらの保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（トリチル）およびトリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）などが挙げられる。種々のＮ−保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基またはｔ−ブチルオキシカルボニル基（ＢＯＣ））、種々のカップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＡＴＵ）、カルボニルジイミダゾール、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＢＴ））、および種々の開裂試薬（例えば、トリフルオロ酢酸；ジオキサン中のＨＣｌ）；有機溶媒（例えば、メタノールまたは酢酸エチル）中のＰｄ−Ｃでの水素化；ボロントリス（トリフルオロアセテート）；および臭化シアン、ならびに中間体の単離および精製を伴う溶液中での反応の使用は、周知の古典的なペプチド方法論である。

キモトリプシン様活性インヒビターのいくつかの実施態様では、Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アルキルである。キモトリプシン様活性インヒビターのいくつかの実施態様では、Ｒ_１は、イソブチルである。キモトリプシン様活性インヒビターのいくつかの実施態様では、Ｒ_２は、Ｃ_１〜６アルキルまたはアリールである。キモトリプシン様活性インヒビターのいくつかの実施態様では、Ｒ_２は、フェニル、フェニルメチル、または１−ナフチルである。キモトリプシン様活性インヒビターのいくつかの実施態様では、Ｒ_３は、Ｃ_１〜６アルキルまたはアリールである。キモトリプシン様活性インヒビターのいくつかの実施態様では、Ｒ_３は、イソブチル、フェニルまたは１−ナフチルである。キモトリプシン様活性インヒビターのいくつかの実施態様では、Ｒ_４は、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、またはアリール置換Ｃ_１〜６アルキルである。キモトリプシン様活性インヒビターのいくつかの実施態様では、Ｒ_４は、イソブチル、フェニル、１−ナフチル、フェニルメチル、または２−フェニルエチルである。キモトリプシン様活性インヒビターのいくつかの実施態様では、Ｒ_５は、水素、Ｃ_１〜６アルカノイル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、置換基には、ハロゲン、カルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、およびＣ_１〜５アルキルが挙げられる。キモトリプシン様活性インヒビターのいくつかの実施態様では、Ｒ_５は、水素、アセチル、アリールである。

キモトリプシン様活性インヒビターのいくつかの好ましい実施態様では、同時に、Ｒ_１は、イソブチルであり、Ｒ_２は、フェニルメチルであり、Ｒ_３は、イソブチルであり、そしてＲ_４は、２−フェニルエチルであり、そしてＲ_５は、アセチルである。このような値を有するペプチドは、本明細書中にて、ペプチド（ｂ）と呼ばれている。

ＰＧＰＨ活性インヒビターのいくつかの実施態様では、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜６アルキルである。ＰＧＰＨ活性インヒビターのいくつかの実施態様では、Ｒ_１は、イソブチルである。ＰＧＰＨ活性インヒビターのいくつかの実施態様では、Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはアリールである。ＰＧＰＨ活性インヒビターのいくつかの実施態様では、Ｒ_２は、フェニル、フェニルメチル、または１−ナフチルである。ＰＧＰＨ活性インヒビターのいくつかの実施態様では、Ｒ_３は、水素またはＣ_１〜６カルボシクリル（これは、Ｒ_３骨格単位に結合されている）である。ＰＧＰＨ活性インヒビターのいくつかの実施態様では、Ｒ_３は、Ｒ_３アミノ酸骨格のアミンに結合されたエチレン（例えば、アミノ酸プロリンの場合）である。ＰＧＰＨ活性インヒビターのいくつかの任意の実施態様では、Ｒ_４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、およびアリール置換Ｃ_１〜６アルキルである。ＰＧＰＨ活性インヒビターのいくつかの任意の実施態様では、Ｒ_４は、水素またはイソプロピルである。ＰＧＰＨ活性インヒビターのいくつかの任意の実施態様では、Ｒ_５は、水素、Ｃ_１〜６アルカノイル、アリール、ヘテロアリール（ここで、置換基には、ハロゲン、カルボニル、一置換−アミノ、二置換−アミノまたは非置換−アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、およびＣ_１〜５アルキルが挙げられる）である。ＰＧＰＨ活性インヒビターのいくつかの任意の実施態様では、Ｒ_５は、アセチル、Ｎ−アセチル−ピペリジンカルボニル、Ｎ−ジメチルアミノベンジル、イソオクタン酸、またはベンゾイル安息香酸である。

ＰＧＰＨ活性インヒビターのいくつかの好ましい実施態様では、同時に、Ｒ_１は、イソブチルであり、Ｒ_２は、フェニルであり、Ｒ_３は、アミノ酸骨格のＲ_３アミンに結合されたエチレンであり、そしてＲ_４は、水素であり、そしてＲ_５は、アセチルである。

（グループ２）
別の実施態様では、本発明で使用されるプロテアソームインヒビターは、少なくとも４個の骨格単位を含み、式（ＩＩＩ）の構造あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む：

ここで：
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−アルキル、好ましくは、Ｏである；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、別個に、水素および式（ＩＩＩａ）の基から選択されるが、但し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の少なくとも１個は、式（ＩＩＩａ）の基である：

Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、別個に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシアルキル、アリール、およびＣ_１〜６アラルキルから選択され、それらの各々は、必要に応じて、アミド、アミン、カルボン酸あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で置換されている；
Ｒ^９は、アミノ酸、水素、Ｃ_１〜６アシル、保護基、アリール、またはヘテロアリールの追加鎖であり、ここで、置換基には、ハロゲン、カルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、およびＣ_１〜５アルキルが挙げられる；
Ｒ^１０およびＲ^１１は、別個に、水素およびＣ_１〜６アルキルから選択されるか、あるいはＲ^１０およびＲ^１１は、一緒になって、３員〜６員炭素環または複素環を形成する；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、別個に、水素、金属カチオン、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１３は、一緒になって、Ｃ_１〜６アルキルを表わし、それにより、環を形成する；そして
Ｌは、存在しないか、あるいは−ＣＯ_２または−Ｃ（＝Ｓ）Ｏから選択される。

ペプチド合成の技術分野で公知の適当なＮ−末端保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（トリチル）およびトリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）などが挙げられる。種々のＮ−保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基またはｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ））、種々のカップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＡＴＵ）、カルボニルジイミダゾール、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢＴ））、および種々の開裂条件（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジオキサン中のＨＣｌ）、有機溶媒（例えば、メタノールまたは酢酸エチル）中のＰｄ−Ｃでの水素化、ボロントリス（トリフルオロアセテート）、および臭化シアン、ならびに中間体の単離および精製を伴う溶液中での反応の使用は、ペプチド合成の技術分野で周知であり、そして対象化合物の調製において、同等に適用可能である。

いくつかの実施態様では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のいずれか２個は、水素であり、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のいずれか２個は、式（ＩＩＩａ）の構造を有する。好ましい実施態様では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のいずれか３個は、水素であり、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のいずれか１個は、式（ＩＩＩａ）の構造を有する。最も好ましい実施態様では、Ｒ^１は、式（ＩＩＩａ）の構造を有し、そしてＲ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、水素である。

特定の実施態様では、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アラルキルである。好ましい実施態様では、Ｒ^６およびＲ^８は、Ｃ_１〜６アルキルであり、そしてＲ^５およびＲ^７は、Ｃ_１〜６アラルキルである。最も好ましい実施態様では、Ｒ^６およびＲ^８は、イソブチルであり、Ｒ^５は、２−フェニルエチルであり、そしてＲ^７は、フェニルメチルである。特定の実施態様では、Ｒ^９は、水素、Ｃ_１〜６アシル、または保護基から選択される。好ましい実施態様では、Ｒ^９は、水素またはアセチルである。最も好ましい実施態様では、Ｒ^９は、アセチルである。

特定の実施態様では、Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素およびＣ_１〜６アルキルから選択され、好ましい実施態様では、Ｒ^１０は、水素であり、そしてＲ^１１は、Ｃ_１〜６アルキルである。さらに他の好ましい実施態様では、Ｒ^１０は、水素であり、そしてＲ^１１は、メチルである。別の好ましい実施態様では、Ｒ^１０およびＲ^１１の両方は、水素である。特定の実施態様では、Ｒ^１２およびＲ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、金属カチオン、またはＣ_１〜６アラルキルである。特定の好ましい実施態様では、Ｒ^１２およびＲ^１３は、ベンジル、第三級ブチル、およびナトリウムカチオンから選択される。さらに好ましい実施態様では、Ｒ^１２およびＲ^１３の両方は、ベンジルまたは第三級ブチルである。最も好ましい実施態様では、Ｒ^１２およびＲ^１３の少なくとも１個は、ナトリウムカチオンである。

特定の実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の立体配置を有する：

好ましい実施態様では、このインヒビターは、式（ＩＶ）の構造あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する：

ここで、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−アルキル、好ましくは、Ｏである；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、別個に、水素および式（ＩＩＩａ）の基から選択されるが、但し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の少なくとも１個は、式（ＩＩＩａ）の基である；
Ｒ^６およびＲ^８は、別個に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシアルキル、アリール、およびＣ_１〜６アラルキルから選択され、それらの各々は、必要に応じて、アミド、アミン、カルボン酸あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルで置換されている；
Ｒ^９は、アミノ酸、水素、アシル、保護基、アリール、またはヘテロアリールの追加鎖であり、ここで、置換基には、ハロゲン、カルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、およびＣ_１〜５アルキルが挙げられる。ペプチド合成の技術分野で公知の適当なＮ−末端保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（トリチル）およびトリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）などが挙げられる；そして
キモトリプシン様活性インヒビタープロドラッグのいくつかの実施態様では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のいずれか２個は、水素であり、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のいずれか２個は、式（ＩＩＩａ）の構造を有する。好ましい実施態様では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のいずれか３個は、水素であり、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のいずれか１個は、式（ＩＩＩａ）の構造を有する。最も好ましい実施態様では、Ｒ^１は、式（ＩＩＩａ）の構造を有し、そしてＲ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、水素である。

特定の実施態様では、Ｒ^６およびＲ^８は、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アラルキルである。好ましい実施態様では、Ｒ^６およびＲ^８は、Ｃ_１〜６アルキルである。最も好ましい実施態様では、Ｒ^６およびＲ^８は、イソブチルである。特定の実施態様では、Ｒ^９は、水素、Ｃ_１〜６アシル、または保護基から選択される。好ましい実施態様では、Ｒ^９は、水素またはアセチルである。最も好ましい実施態様では、Ｒ^９は、アセチルである。

特定の実施態様では、Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素およびＣ_１〜６アルキルから選択され、好ましい実施態様では、Ｒ^１０は、水素であり、そしてＲ^１１は、Ｃ_１〜６アルキルである。さらに他の好ましい実施態様では、Ｒ^１０は、水素であり、そしてＲ^１１は、メチルである。別の好ましい実施態様では、Ｒ^１０およびＲ^１１の両方は、水素である。特定の実施態様では、Ｒ^１２およびＲ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、金属カチオン、またはＣ_１〜６アラルキルである。特定の好ましい実施態様では、Ｒ^１２およびＲ^１３は、ベンジル、第三級ブチル、およびナトリウムカチオンから選択される。さらに好ましい実施態様では、Ｒ^１２およびＲ^１３の両方は、ベンジルまたは第三級ブチルである。最も好ましい実施態様では、Ｒ^１２およびＲ^１３の少なくとも１個は、ナトリウムカチオンである。

ＰＧＰＨ活性インヒビターのいくつかの実施態様では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のいずれか２個は、水素であり、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のいずれか２個は、式（ＩＩＩａ）の構造を有する。好ましい実施態様では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のいずれか３個は、水素であり、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のいずれか１個は、式（ＩＩＩａ）の構造を有する。最も好ましい実施態様では、Ｒ^１は、式（ＩＩＩａ）の構造を有し、そしてＲ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、水素である。

特定の実施態様では、Ｒ^６およびＲ^８は、Ｃ_１〜６アルキルである。好ましい実施態様では、Ｒ^６およびＲ^８は、イソブチルである。好ましい実施態様では、Ｒ^９は、水素またはアセチルである。最も好ましい実施態様では、Ｒ^９は、アセチルである。好ましい実施態様では、Ｒ^１０は、水素であり、そしてＲ^１１は、メチルである。別の好ましい実施態様では、Ｒ^１０およびＲ^１１の両方は、水素である。特定の実施態様では、Ｒ^１２およびＲ^１３は、Ｃ_１〜６アルキル、金属カチオン、またはＣ_１〜６アラルキルである。特定の好ましい実施態様では、Ｒ^１２およびＲ^１３は、ベンジル、第三級ブチル、およびナトリウムカチオンから選択される。さらに好ましい実施態様では、Ｒ^１２およびＲ^１３の両方は、ベンジルまたは第三級ブチルである。最も好ましい実施態様では、Ｒ^１２およびＲ^１３の少なくとも１個は、ナトリウムカチオンである。

（グループ３）
別の実施態様では、このプロテアソームインヒビターは、式（Ｖ）の構造を有するか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩である：

ここで：
各Ａは、別個に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ_２から選択され、好ましくは、Ｃ＝Ｏである；
Ｌは、存在しないか、あるいはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ_２から選択され、好ましくは、Ｌは、存在しないか、あるいはＣ＝Ｏである；
Ｍは、存在しないか、あるいはＣ_１〜８アルキルである；
Ｑは、存在しないか、あるいはＯ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｑは、存在しない、Ｏ、またはＮＨであり、最も好ましくは、Ｑは、存在しないか、あるいはＯである；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｏである；
Ｙは、存在しないか、あるいはＯ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨＯＲ^１０、およびＣＨＣＯ_２Ｒ^１０から選択される；
各Ｚは、別個に、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｏである；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ別個に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシアルキル、アリール、Ｃ_１〜６アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびＣ_１〜６ヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれかは、必要に応じて、アミド、アミン、カルボン酸（またはそれらの塩）、エステル（Ｃ_１〜５アルキルエステルおよびアリールエステルを含めて）、チオール、またはチオエーテル置換基の１個またはそれ以上で置換されている；
Ｒ^５は、Ｎ（Ｒ^６）ＬＱＲ^７である；
Ｒ^６は、水素、ＯＨ、およびＣ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキニル、アリール、Ｃ_１〜６アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６ヘテロアラルキル、Ｒ^８ＺＡ−Ｃ_１〜８アルキル−、Ｒ^１１Ｚ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ_１〜８アルキル−、Ｒ^８ＺＡ−Ｃ_１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ_１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ_１〜８−アルキル−、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^１０）_３Ｎ^＋−Ｃ_１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭ−、Ｒ^１１ＳＯ_２Ｃ_１〜８アルキル−、およびＲ^１１ＳＯ_２ＮＨから選択される；あるいは
Ｒ^６およびＲ^７は、一緒になって、Ｃ_１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−ＺＡ−Ｃ_１〜６アルキル、Ａ−Ｃ_１〜６アルキル−ＺＡ−Ｃ_１〜６アルキル、Ａ−Ｃ_１〜６アルキル−Ａ、またはＣ_１〜６アルキル−Ａ、好ましくは、Ｃ_１〜２アルキル−Ｙ−Ｃ_１〜２アルキル、Ｃ_１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ_１〜２アルキル、Ａ−Ｃ_１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ_１〜２アルキル、Ａ−Ｃ_１〜３アルキル−Ａ、またはＣ_１〜４アルキル−Ａであり、それにより、環を形成する；
Ｒ^８およびＲ^９は、別個に、水素、金属カチオン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アラルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアラルキルから選択され、好ましくは、水素、金属カチオン、およびＣ_１〜６アルキルから選択されるか、あるいはＲ^８およびＲ^９は、一緒になって、Ｃ_１〜６アルキルであり、それにより、環を形成する；
各Ｒ^１０は、別個に、水素およびＣ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｃ_１〜６アルキルである；そして
Ｒ^１１は、別個に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アラルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアラルキルから選択されるが、
但し、Ｒ^６がＨであり、ＬがＣ＝Ｏであり、そしてＱが存在しないとき、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、あるいはアリールまたはヘテロアリールではない。

いくつかの実施態様では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アラルキルから選択される。好ましい実施態様では、Ｒ^２およびＲ^４は、Ｃ_１〜６アルキルであり、そしてＲ^１およびＲ^３は、Ｃ_１〜６アラルキルである。最も好ましい実施態様では、Ｒ^２およびＲ^４は、イソブチルであり、Ｒ^１は、２−フェニルエチルであり、そしてＲ^３は、フェニルメチルである。

特定の実施態様では、ＬおよびＱは、存在せず、そしてＲ^７は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アラルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアラルキルから選択される。このような特定の実施態様では、Ｒ^６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、そしてＲ^７は、ブチル、アリル、プロパルギル、フェニルメチル、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルから選択される。

他の実施態様では、Ｌは、ＳＯ_２であり、Ｑは、存在せず、そしてＲ^７は、Ｃ_１〜６アルキルおよびアリールから選択される。このような特定の実施態様では、Ｒ^７は、メチルおよびフェニルから選択される。

特定の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、そしてＲ^７は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキニル、アリール、Ｃ_１〜６アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６ヘテロアラルキル、Ｒ^８ＺＡ−Ｃ_１〜８アルキル−、Ｒ^１１Ｚ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ_１〜８アルキル−、Ｒ^８ＺＡ−Ｃ_１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ_１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ_１〜８−アルキル−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^１０）_３Ｎ^＋−Ｃ_１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭ−、Ｒ^１１ＳＯ_２Ｃ_１〜８アルキル−、およびＲ^１１ＳＯ_２ＮＨから選択される。特定の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、そしてＲ^７は、Ｈである。

特定の実施態様では、Ｒ^６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^７は、Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｑは、存在せず、そしてＬは、Ｃ＝Ｏである。このような特定の実施態様では、Ｒ^７は、エチル、イソプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、または２−（メチルスルホニル）エチルである。

他の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、そしてＲ^７は、Ｃ_１〜６アラルキルである。このような特定の実施態様では、Ｒ^７は、２−フェニルエチル、フェニルメチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（４−クロロフェニル）メチル、および（４−フルオロフェニル）メチルから選択される。

他の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、Ｒ^６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、そしてＲ^７は、アリールである、このような特定の実施態様では、Ｒ^７は、フェニルである。

特定の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在しないか、あるいはＯであり、ｎは、０または１であり、そしてＲ^７は、−（ＣＨ_２）_ｎカルボシクリルである。このような特定の実施態様では、Ｒ^７は、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである。

特定の実施態様では、ＬおよびＡは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、Ｚは、Ｏであり、ｎは、１〜８の整数（好ましくは、１）であり、そしてＲ^７は、Ｒ^８ＺＡ−Ｃ_１〜８アルキル−、Ｒ^１１Ｚ−Ｃ_１〜８アルキル−、Ｒ^８ＺＡ−Ｃ_１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ_１〜８アルキル−、およびヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ_１〜８アルキル−から選択される。このような特定の実施態様では、Ｒ^７は、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ_１〜８アルキル−であり、ここで、ヘテロシクリルは、オキソジオキソレニルまたはＮ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）であり、ここで、Ｒ^１２およびＲ^１３は、一緒になって、Ｃ_１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ_１〜６アルキル、好ましくは、Ｃ_１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ_１〜３アルキルであり、それにより、環を形成する。

特定の好ましい実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、ｎは、１〜８の整数であり、そしてＲ^７は、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ_１〜８アルキル、（Ｒ^１０）_３Ｎ^＋（ＣＨ_２）_ｎ−、およびヘテロシクリル−Ｍ−から選択される。このような特定の実施態様では、Ｒ^７は、−Ｃ_１〜８アルキルＮ（Ｒ^１０）_２または−Ｃ_１〜８アルキルＮ^＋（Ｒ^１０）_３であり、ここで、Ｒ^１０は、Ｃ_１〜６アルキルである。他のこのような特定の実施態様では、Ｒ^７は、ヘテロシクリルＭ−であり、ここで、ヘテロシクリルは、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、およびピロリジノから選択される。

特定の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ^６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｑは、ＯおよびＮＨから選択され、そしてＲ^７は、Ｃ_１〜６アルキル、シクロアルキル−Ｍ、Ｃ_１〜６アラルキルおよびＣ_１〜６ヘテロアラルキルから選択される。他の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ^６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｑは、ＯおよびＮＨから選択され、そしてＲ^７は、Ｃ_１〜６アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルは、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択される。さらに他の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ^６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｑは、ＯおよびＮＨから選択され、そしてＲ^７は、Ｃ_１〜６アラルキルであり、ここで、アラルキルは、フェニルメチルである。他の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ^６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｑは、ＯおよびＮＨから選択され、そしてＲ^７は、Ｃ_１〜６ヘテロアラルキルであり、ここで、ヘテロアラルキルは、（４−ピリジル）メチルである。

特定の実施態様では、Ｌは、存在しないか、あるいはＣ＝Ｏであり、そしてＲ^６およびＲ^７は、一緒になって、Ｃ_１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−ＺＡ−Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_１〜６アルキル−Ａであり、それにより、環を形成する。特定の好ましい実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、ＱおよびＹは、存在せず、そしてＲ^６およびＲ^７は、一緒になって、Ｃ_１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ_１〜３アルキルである。別の好ましい実施態様では、ＬおよびＱは、存在せず、そしてＲ^６およびＲ^７は、一緒になって、Ｃ_１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ_１〜３アルキルである。別の好ましい実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、Ｙは、ＮＨおよびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、そしてＲ^６およびＲ^７は、一緒になって、Ｃ_１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ_１〜３アルキルである。別の好ましい実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、存在せず、そしてＲ^６およびＲ^７は、一緒になって、Ｃ_１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ_１〜３アルキルである。別の好ましい実施態様では、ＬおよびＡは、Ｃ＝Ｏであり、そしてＲ^６およびＲ^７は、一緒になって、Ｃ_１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ_１〜２アルキルである。別の好ましい実施態様では、ＬおよびＡは、Ｃ＝Ｏであり、そしてＲ^６およびＲ^７は、一緒になって、Ｃ_２〜３アルキル−Ａである。

特定の実施態様では、式（Ｖ）の化合物は、以下の立体配置を有する：

好ましい実施態様では、このインヒビターは、式（ＶＩ）の構造あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩を有し、

ここで：
各Ａは、別個に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ_２から選択され、好ましくは、Ｃ＝Ｏである；
Ｌは、存在しないか、あるいはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ_２から選択され、好ましくは、Ｌは、存在しないか、あるいはＣ＝Ｏである；
Ｍは、存在しないか、あるいはＣ_１〜８アルキルである；
Ｑは、存在しないか、あるいはＯ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｑは、存在しない、Ｏ、またはＮＨであり、最も好ましくは、Ｑは、存在しないか、あるいはＯである；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｏである；
Ｙは、存在しないか、あるいはＯ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨＯＲ^１０、およびＣＨＣＯ_２Ｒ^１０から選択される；
各Ｚは、別個に、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｏである；
Ｒ^２およびＲ^４は、それぞれ別個に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシアルキル、アリール、およびＣ_１〜６アラルキルから選択され、それらのいずれかは、必要に応じて、アミド、アミン、カルボン酸（またはそれらの塩）、エステル（Ｃ_１〜５アルキルエステルおよびアリールエステルを含めて）、チオール、またはチオエーテル置換基の１個またはそれ以上で置換されている；
Ｒ^５は、Ｎ（Ｒ^６）ＬＱＲ^７である；
Ｒ^６は、水素、ＯＨ、およびＣ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキニル、アリール、Ｃ_１〜６アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６ヘテロアラルキル、Ｒ^８ＺＡ−Ｃ_１〜８アルキル−、Ｒ^１１Ｚ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ_１〜８アルキル−、Ｒ^８ＺＡ−Ｃ_１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ_１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ_１〜８−アルキル−、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^１０）_３Ｎ^＋−Ｃ_１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭ−、Ｒ^１１ＳＯ_２Ｃ_１〜８アルキル−、およびＲ^１１ＳＯ_２ＮＨから選択される；あるいは
Ｒ^６およびＲ^７は、一緒になって、Ｃ_１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−ＺＡ−Ｃ_１〜６アルキル、Ａ−Ｃ_１〜６アルキル−ＺＡ−Ｃ_１〜６アルキル、Ａ−Ｃ_１〜６アルキル−Ａ、またはＣ_１〜６アルキル−Ａ、好ましくは、Ｃ_１〜２アルキル−Ｙ−Ｃ_１〜２アルキル、Ｃ_１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ_１〜２アルキル、Ａ−Ｃ_１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ_１〜２アルキル、Ａ−Ｃ_１〜３アルキル−Ａ、またはＣ_１〜４アルキル−Ａであり、それにより、環を形成する；
Ｒ^８およびＲ^９は、別個に、水素、金属カチオン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アラルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアラルキルから選択され、好ましくは、水素、金属カチオン、およびＣ_１〜６アルキルから選択されるか、あるいはＲ^８およびＲ^９は、一緒になって、Ｃ_１〜６アルキルであり、それにより、環を形成する；
各Ｒ^１０は、別個に、水素およびＣ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｃ_１〜６アルキルである；そして
Ｒ^１１は、別個に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アラルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアラルキルから選択されるが、
但し、Ｒ^６がＨであり、ＬがＣ＝Ｏであり、そしてＱが存在しないとき、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、あるいはアリールまたはヘテロアリールではない。

特定の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、Ｘは、Ｏであり、Ｒ^６は、Ｈであり、そしてＲ^２およびＲ^４は、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６アラルキルから選択される。このような好ましい実施態様では、Ｒ^２およびＲ^４は、Ｃ_１〜６アルキルである。このような最も好ましい実施態様では、Ｒ^２およびＲ^４は、イソブチルである。

特定の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、Ｘは、Ｏであり、Ｒ^６は、Ｈであり、Ｒ^２およびＲ^４は、イソブチルであり、そしてＲ^７は、ヘテロシクリルＭ−であり、ここで、その複素環は、窒素含有複素環（例えば、ピペラジノ（Ｎ−（低級アルキル）ピペラジノを含めて）、モルホリノ、およびピペリジノである。このような好ましい実施態様では、Ｍは、ＣＨ_２である。このような最も好ましい実施態様では、Ｒ^７は、モルホリノである。

特定の実施態様では、式（ＶＩ）の化合物は、以下の構造を有し、また、ペプチド（ａ）と呼ばれる：

（グループ４）
さらに他の実施態様では、このプロテアソームインヒビターは、式（ＶＩＩ）の構造あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩を有し、

ここで：
各Ａは、別個に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ_２から選択され、好ましくは、Ｃ＝Ｏである；
各Ｂは、別個に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ_２から選択され、好ましくは、Ｃ＝Ｏである；
Ｄは、存在しないか、あるいはＣ_１〜８アルキルである；
Ｇは、Ｏ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択される；
Ｋは、存在しないか、あるいはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ_２から選択され、好ましくは、Ｋは、存在しないか、あるいはＣ＝Ｏである；
Ｌは、存在しないか、あるいはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ_２から選択され、好ましくは、Ｌは、存在しないか、あるいはＣ＝Ｏである；
Ｍは、存在しないか、あるいはＣ_１〜８アルキルである；
Ｑは、存在しないか、あるいはＯ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｑは、存在しないか、ＯまたはＮＨであり、最も好ましくは、Ｑは、存在しない；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｏである；
各Ｖは、別個に、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｖは、存在しないか、あるいはＯである；
Ｗは、存在しないか、あるいは、別個に、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｏである；
Ｙは、存在しないか、あるいはＯ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨＯＲ^１０、およびＣＨＣＯ_２Ｒ^１０から選択される；
各Ｚは、別個に、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｏである；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ別個に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシアルキル、アリール、Ｃ_１〜６アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、Ｃ_１〜６ヘテロシクロアルキル、およびＲ^１４ＤＶＫＯＣ_１〜３アルキル−から選択され、ここで、Ｒ^１およびＲ^３の少なくとも１個は、Ｒ^１４ＤＶＫＯＣ_１〜３アルキル−である；
Ｒ^５は、Ｎ（Ｒ^６）ＬＱＲ^７である；
Ｒ^６は、水素、ＯＨ、およびＣ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^７は、アミノ酸、水素、保護基、アリール、またはヘテロアリールの追加鎖であり、それらのいずれかは、必要に応じて、ハロゲン、カルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、Ｃ_１〜５アルキルで置換されている；あるいはＲ^７は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アラルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアラルキル、Ｒ^８ＺＡ−Ｃ_１〜８アルキル−、Ｒ^１１Ｚ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ_１〜８アルキル−、Ｒ^８ＺＡ−Ｃ_１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ_１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ_１〜８−アルキル−、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^１０）_３Ｎ^＋−Ｃ_１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭ−、Ｒ^１１ＳＯ_２Ｃ_１〜８アルキル−、およびＲ^１１ＳＯ_２ＮＨから選択される；あるいは
Ｒ^６およびＲ^７は、一緒になって、Ｃ_１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−ＺＡ−Ｃ_１〜６アルキル、Ａ−Ｃ_１〜６アルキル−ＺＡ−Ｃ_１〜６アルキル、Ａ−Ｃ_１〜６アルキル−Ａ、またはＣ_１〜６アルキル−Ａ、好ましくは、Ｃ_１〜２アルキル−Ｙ−Ｃ_１〜２アルキル、Ｃ_１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ_１〜２アルキル、Ａ−Ｃ_１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ_１〜２アルキル、Ａ−Ｃ_１〜３アルキル−Ａ、またはＣ_１〜４アルキル−Ａであり、それにより、環を形成し、好ましくは、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^７は、Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^８およびＲ^９は、別個に、水素、金属カチオン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アラルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアラルキルから選択され、好ましくは、水素、金属カチオン、およびＣ_１〜６アルキルから選択されるか、あるいはＲ^８およびＲ^９は、一緒になって、Ｃ_１〜６アルキルであり、それにより、環を形成する；
各Ｒ^１０は、別個に、水素およびＣ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１１は、別個に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アラルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ^１４は、水素、（Ｒ^１５Ｏ）（Ｒ^１６Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｗ−、Ｒ^１５ＧＢ−、ヘテロシクリル−、（Ｒ^１７）_２Ｎ−、（Ｒ^１７）_３Ｎ^＋−、Ｒ^１７ＳＯ_２ＧＢＧ−、およびＲ^１５ＧＢＣ_１〜８アルキル−から選択され、ここで、該Ｃ_１〜８アルキル部分は、必要に応じて、ＯＨ、Ｃ_１〜８アルキルＷ（これは、必要に応じて、ハロゲン、好ましくは、フッ素で置換されている）、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ_１〜６アラルキルで置換されており、好ましくは、Ｒ^１４の少なくとも１個の存在は、水素以外である；
Ｒ^１５およびＲ^１６は、別個に、水素、金属カチオン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アラルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアラルキル、好ましくは、水素、金属カチオン、およびＣ_１〜６アルキルから選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は、一緒になって、Ｃ_１〜６アルキルであり、それにより、環を形成する；そして
Ｒ^１７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アラルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアラルキルから選択される；
但し、Ｒ^６がＨであり、ＬがＣ＝Ｏであり、そしてＱが存在しないとき、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、あるいはアリールまたはヘテロアリールではない；そして
Ｄ、Ｇ、Ｖ、ＫおよびＷは、Ｏ−Ｏ、Ｎ−Ｏ、Ｓ−ＮまたはＳ−Ｏ結合が存在しないように、選択される。

ペプチド合成の技術分野で公知の適当なＮ−末端保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（トリチル）およびトリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）などが挙げられる。種々のＮ−保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基またはｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ））、種々のカップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＡＴＵ）、カルボニルジイミダゾール、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢＴ））、および種々の開裂条件（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジオキサン中のＨＣｌ）、有機溶媒（例えば、メタノールまたは酢酸エチル）中のＰｄ−Ｃでの水素化、ボロントリス（トリフルオロアセテート）、および臭化シアン、ならびに中間体の単離および精製を伴う溶液中での反応の使用は、ペプチド合成の技術分野で周知であり、そして対象化合物の調製において、同等に適用可能である。

特定の実施態様では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ別個に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシアルキル、アリール、Ｃ_１〜６アラルキル、およびＲ^１４ＤＶＫＯＣ_１〜３アルキル−から選択され、ここで、Ｒ^１およびＲ^３の少なくとも１個は、Ｒ^１４ＤＶＫＯＣ_１〜３アルキル−である。好ましい実施態様では、Ｒ^１およびＲ^３の一方は、Ｃ_１〜６アラルキルであり、そして他方は、Ｒ^１４ＤＶＫＯＣ_１〜３アルキル−であり、そしてＲ^２およびＲ^４は、別個に、Ｃ_１〜６アルキルである。最も好ましい実施態様では、Ｒ^１およびＲ^３の一方は、２−フェニルエチルまたはフェニルメチルであり、そして他方は、Ｒ^１４ＤＶＫＯＣＨ_２−またはＲ^１４ＤＶＫＯ（ＣＨ_３）ＣＨ−であり、そしてＲ^２およびＲ^４の両方は、イソブチルである。

特定の実施態様では、ＬおよびＱは、存在せず、そしてＲ^７は、水素、アミノ酸の追加鎖、Ｃ_１〜６アシル、保護基、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アラルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアラルキルから選択される。このような特定の実施態様では、Ｒ^６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、そしてＲ^７は、ブチル、アリル、プロパルギル、フェニルメチル、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルから選択される。

他の実施態様では、Ｌは、ＳＯ_２であり、Ｑは、存在せず、そしてＲ^７は、Ｃ_１〜６アルキルおよびアリールから選択される。このような特定の実施態様では、Ｒ^７は、メチルおよびフェニルから選択される。

特定の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、そしてＲ^７は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキニル、アリール、Ｃ_１〜６アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６ヘテロアラルキル、Ｒ^８ＺＡ−Ｃ_１〜８アルキル−、Ｒ^１１Ｚ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ_１〜８アルキル−、Ｒ^８ＺＡ−Ｃ_１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ_１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^１０）_３Ｎ^＋−Ｃ_１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭ−、Ｒ^１１ＳＯ_２Ｃ_１〜８アルキル−、およびＲ^１１ＳＯ_２ＮＨ−から選択される。特定の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、そしてＲ^７は、Ｈである。

特定の実施態様では、Ｒ^６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^７は、Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｑは、存在せず、そしてＬは、Ｃ＝Ｏである。このような特定の実施態様では、Ｒ^７は、エチル、イソプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、または２−（メチルスルホニル）エチルである。

他の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、そしてＲ^７は、Ｃ_１〜６アラルキルである。このような特定の実施態様では、Ｒ^７は、２−フェニルエチル、フェニルメチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（４−クロロフェニル）メチル、および（４−フルオロフェニル）メチルから選択される。

他の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、Ｒ^６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、そしてＲ^７は、アリールである、このような特定の実施態様では、Ｒ^７は、フェニルである。

特定の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在しないか、あるいはＯであり、そしてＲ^７は、−（ＣＨ_２）_ｎカルボシクリルである。このような特定の実施態様では、Ｒ^７は、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである。

特定の実施態様では、ＬおよびＡは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、Ｚは、Ｏであり、そしてＲ^７は、Ｒ^８ＺＡ−Ｃ_１〜８アルキル−、Ｒ^１１Ｚ−Ｃ_１〜８アルキル−、Ｒ^８ＺＡ−Ｃ_１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ_１〜８アルキル−、およびヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ_１〜８アルキル−から選択される。このような特定の実施態様では、Ｒ^７は、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ_１〜８アルキル−であり、ここで、ヘテロシクリルは、オキソジオキソレニルまたはＮ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）であり、ここで、Ｒ^１２およびＲ^１３は、一緒になって、Ｃ_１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ_１〜６アルキル、好ましくは、Ｃ_１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ_１〜３アルキルであり、それにより、環を形成する。

特定の好ましい実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、そしてＲ^７は、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ_１〜８アルキル、（Ｒ^１０）_３Ｎ^＋（ＣＨ_２）_ｎ−、およびヘテロシクリル−Ｍ−から選択される。このような特定の実施態様では、Ｒ^７は、−Ｃ_１〜８アルキルＮ（Ｒ^１０）_２または−Ｃ_１〜８アルキルＮ^＋（Ｒ^１０）_３であり、ここで、Ｒ^１０は、Ｃ_１〜６アルキルである。他のこのような特定の実施態様では、Ｒ^７は、ヘテロシクリルＭ−であり、ここで、ヘテロシクリルは、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、およびピロリジノから選択される。

特定の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ^６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｑは、ＯおよびＮＨから選択され、そしてＲ^７は、Ｃ_１〜６アルキル、シクロアルキル−Ｍ、Ｃ_１〜６アラルキルおよびＣ_１〜６ヘテロアラルキルから選択される。他の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ^６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｑは、ＯおよびＮＨから選択され、そしてＲ^７は、Ｃ_１〜６アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルは、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択される。さらに他の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ^６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｑは、ＯおよびＮＨから選択され、そしてＲ^７は、Ｃ_１〜６アラルキルであり、ここで、アラルキルは、フェニルメチルである。他の実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ^６は、Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｑは、ＯおよびＮＨから選択され、そしてＲ^７は、Ｃ_１〜６ヘテロアラルキルであり、ここで、ヘテロアラルキルは、（４−ピリジル）メチルである。

特定の実施態様では、Ｌは、存在しないか、あるいはＣ＝Ｏであり、そしてＲ^６およびＲ^７は、一緒になって、Ｃ_１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−ＺＡ−Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_１〜６アルキル−Ａであり、それにより、環を形成する。特定の好ましい実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、ＱおよびＹは、存在せず、そしてＲ^６およびＲ^７は、一緒になって、Ｃ_１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ_１〜３アルキルである。別の好ましい実施態様では、ＬおよびＱは、存在せず、そしてＲ^６およびＲ^７は、一緒になって、Ｃ_１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ_１〜３アルキルである。別の好ましい実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｑは、存在せず、Ｙは、ＮＨおよびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、そしてＲ^６およびＲ^７は、一緒になって、Ｃ_１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ_１〜３アルキルである。別の好ましい実施態様では、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、存在せず、そしてＲ^６およびＲ^７は、一緒になって、Ｃ_１〜３アルキル−Ｙ−Ｃ_１〜３アルキルである。別の好ましい実施態様では、ＬおよびＡは、Ｃ＝Ｏであり、そしてＲ^６およびＲ^７は、一緒になって、Ｃ_１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ_１〜２アルキルである。別の好ましい実施態様では、ＬおよびＡは、Ｃ＝Ｏであり、そしてＲ^６およびＲ^７は、一緒になって、Ｃ_２〜３アルキル−Ａである。

特定の実施態様では、Ｒ^１４は、（Ｒ^１５Ｏ）（Ｒ^１６Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｗ−である。このような特定の実施態様では、Ｄ、Ｖ、ＫおよびＷは、存在しない。他のこのような実施態様では、ＶおよびＫは、存在せず、Ｄは、Ｃ_１〜８アルキルであり、そしてＷは、Ｏである。さらに他のこのような実施態様では、Ｄは、Ｃ_１〜８アルキルであり、Ｋは、Ｃ＝Ｏであり、そしてＶおよびＷは、Ｏである。

特定の実施態様では、Ｒ^１４は、Ｒ^１５ＧＢ−である。好ましい実施態様では、Ｂは、Ｃ＝Ｏであり、Ｇは、Ｏであり、Ｄは、Ｃ_１〜８アルキルであり、Ｖは、Ｏであり、そしてＫは、Ｃ＝Ｏである。

特定の実施態様では、Ｒ^１４は、ヘテロシクリル−である。このような好ましい実施態様では、Ｄは、Ｃ_１〜８アルキルである。このような特定の実施態様では、Ｖは、Ｏであり、Ｋは、Ｃ＝Ｏであり、そしてヘテロシクリルは、オキソジオキソレニルである。他のこのような実施態様では、Ｖは、存在せず、Ｋは、存在しないか、あるいはＣ＝Ｏであり、そしてヘテロシクリルは、Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）であり、ここで、Ｒ^１８およびＲ^１９は、一緒になって、Ｊ−Ｔ−Ｊ、Ｊ−ＷＢ−Ｊ、またはＢ−Ｊ−Ｔ−Ｊであり、Ｔは、存在しないか、あるいはＯ、ＮＲ^１７、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨＯＲ^１７、ＣＨＣＯ_２Ｒ^１５、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ_２、およびＣＨＦであり、そしてＪは、存在しないか、あるいはＣ_１〜３アルキルである。

特定の実施態様では、Ｒ^１４は、（Ｒ^１７）_２Ｎ−または（Ｒ^１７）_３Ｎ^＋−であり、好ましくは、Ｖは、存在しない。このような好ましい実施態様では、Ｄは、Ｃ_１〜８アルキルであり、そしてＫは、存在しないか、あるいはＣ＝Ｏである。Ｖが存在せずＲ^１４が（Ｒ^１７）_２Ｎ−である特定の実施態様では、Ｄは、存在せず、Ｋは、存在しないか、あるいはＣ＝Ｏであり、好ましくは、Ｋは、Ｃ＝Ｏである。

特定の実施態様では、Ｒ^１４は、Ｒ^１７ＳＯ_２ＧＢＧ−である。このような好ましい実施態様では、Ｂは、Ｃ＝Ｏであり、Ｄ、ＶおよびＫは、存在せず、そしてＧは、ＮＨまたはＮＣ_１〜６アルキルである。

特定の実施態様では、Ｒ^１４は、Ｒ^１５ＧＢＣ_１〜８アルキル−である。好ましい実施態様では、Ｂは、Ｃ＝Ｏであり、Ｇは、Ｏであり、そしてＣ_１〜８アルキル部分は、必要に応じて、ＯＨ、Ｃ_１〜８アルキル（これは、必要に応じて、ハロゲン、好ましくは、フッ素で置換されている）、Ｃ_１〜８アルキルＷ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ_１〜６アラルキルで置換されている。このような特定の実施態様では、このＣ_１〜８アルキル部分は、非置換、一置換または二置換Ｃ_１アルキルである。

特定の実施態様では、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の立体配置を有する：

好ましい実施態様では、このインヒビターは、式（ＶＩＩＩ）の構造あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩を有し、

ここで：
各Ａは、別個に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ_２から選択され、好ましくは、Ｃ＝Ｏである；
各Ｂは、別個に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ_２から選択され、好ましくは、Ｃ＝Ｏである；
Ｄは、存在しないか、あるいはＣ_１〜８アルキルである；
Ｇは、Ｏ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択される；
Ｋは、存在しないか、あるいはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ_２から選択され、好ましくは、Ｋは、存在しないか、あるいはＣ＝Ｏである；
Ｌは、存在しないか、あるいはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ_２から選択され、好ましくは、Ｌは、存在しないか、あるいはＣ＝Ｏである；
Ｍは、存在しないか、あるいはＣ_１〜８アルキルである；
Ｑは、存在しないか、あるいはＯ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｑは、存在しないか、ＯまたはＮＨであり、最も好ましくは、Ｑは、存在しないか、またはＯである；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｏである；
各Ｖは、別個に、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｖは、存在しないか、あるいはＯである；
Ｗは、存在しないか、あるいは、別個に、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｏである；
Ｙは、存在しないか、あるいはＯ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨＯＲ^１０、およびＣＨＣＯ_２Ｒ^１０から選択される；
各Ｚは、別個に、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｏである；
Ｒ^１およびＲ^３は、それぞれ別個に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシアルキル、アリール、Ｃ_１〜６アラルキル、およびＲ^１４ＤＶＫＯＣ_１〜３アルキル−から選択され、ここで、Ｒ^１およびＲ^３の少なくとも１個は、Ｒ^１４ＤＶＫＯＣ_１〜３アルキル−である；
Ｒ^５は、Ｎ（Ｒ^６）ＬＱＲ^７である；
Ｒ^６は、水素、ＯＨ、およびＣ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^７は、アミノ酸、水素、保護基、アリール、またはヘテロアリールの追加鎖であり、それらのいずれかは、必要に応じて、ハロゲン、カルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、Ｃ_１〜５アルキルで置換されている；あるいはＲ^７は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アラルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアラルキル、Ｒ^８ＺＡ−Ｃ_１〜８アルキル−、Ｒ^１１Ｚ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−Ｚ−Ｃ_１〜８アルキル−、Ｒ^８ＺＡ−Ｃ_１〜８アルキル−ＺＡＺ−Ｃ_１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭＺＡＺ−Ｃ_１〜８−アルキル−、（Ｒ^８Ｏ）（Ｒ^９Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ_１〜８アルキル−、（Ｒ^１０）_３Ｎ^＋−Ｃ_１〜８アルキル−、ヘテロシクリルＭ−、カルボシクリルＭ−、Ｒ^１１ＳＯ_２Ｃ_１〜８アルキル−、およびＲ^１１ＳＯ_２ＮＨから選択される；あるいは
Ｒ^６およびＲ^７は、一緒になって、Ｃ_１〜６アルキル−Ｙ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−ＺＡ−Ｃ_１〜６アルキル、Ａ−Ｃ_１〜６アルキル−ＺＡ−Ｃ_１〜６アルキル、Ａ−Ｃ_１〜６アルキル−Ａ、またはＣ_１〜６アルキル−Ａ、好ましくは、Ｃ_１〜２アルキル−Ｙ−Ｃ_１〜２アルキル、Ｃ_１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ_１〜２アルキル、Ａ−Ｃ_１〜２アルキル−ＺＡ−Ｃ_１〜２アルキル、Ａ−Ｃ_１〜３アルキル−Ａ、またはＣ_１〜４アルキル−Ａであり、それにより、環を形成する；
Ｒ^８およびＲ^９は、別個に、水素、金属カチオン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アラルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアラルキルから選択され、好ましくは、水素、金属カチオン、およびＣ_１〜６アルキルから選択されるか、あるいはＲ^８およびＲ^９は、一緒になって、Ｃ_１〜６アルキルであり、それにより、環を形成する；
各Ｒ^１０は、別個に、水素およびＣ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｃ_１〜６アルキルである；そして
Ｒ^１１は、別個に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アラルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ^１４は、水素、（Ｒ^１５Ｏ）（Ｒ^１６Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｗ−、Ｒ^１５ＧＢ−、ヘテロシクリル−、（Ｒ^１７）_２Ｎ−、（Ｒ^１７）_３Ｎ^＋−、Ｒ^１７ＳＯ_２ＧＢＧ−、およびＲ^１５ＧＢＣ_１〜８アルキル−から選択され、ここで、該Ｃ_１〜８アルキル部分は、必要に応じて、ＯＨ、Ｃ_１〜８アルキルＷ（これは、必要に応じて、ハロゲン、好ましくは、フッ素で置換されている）、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびＣ_１〜６アラルキルで置換されており、好ましくは、Ｒ^１４の少なくとも１個の存在は、水素以外である；
Ｒ^１５およびＲ^１６は、別個に、水素、金属カチオン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アラルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアラルキル、好ましくは、水素、金属カチオン、およびＣ_１〜６アルキルから選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は、一緒になって、Ｃ_１〜６アルキルであり、それにより、環を形成する；そして
Ｒ^１７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アラルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアラルキルから選択される；
但し、Ｒ^６がＨであり、ＬがＣ＝Ｏであり、そしてＱが存在しないとき、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、あるいはアリールまたはヘテロアリールではない；そして
Ｄ、Ｇ、Ｖ、ＫおよびＷは、Ｏ−Ｏ、Ｎ−Ｏ、Ｓ−ＮまたはＳ−Ｏ結合が存在しないように、選択される。

（グループ５）
１実施態様では、このプロテアソームインヒビターは、式（ＩＸ）の構造あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩を有し、

ここで：
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり、好ましくは、Ｏである；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、別個に、水素および式（ＩＸａ）の基から選択され、好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、全て同じであり、さらに好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、全て水素である；

Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、別個に、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシアルキル、アリール、Ｃ_１〜６アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびＣ_１〜６ヘテロシクロアルキルから選択され、それらの各々は、必要に応じて、アミド、アミン、カルボン酸あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で置換されており、好ましくは、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、別個に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６アラルキルから選択され、さらに好ましくは、Ｒ^６およびＲ^８は、別個に、Ｃ_１〜６アルキルであり、そしてＲ^５およびＲ^７は、別個に、Ｃ_１〜６アラルキルである；
Ｒ^１０およびＲ^１１は、別個に、水素およびＣ_１〜６アルキルから選択されるか、あるいはＲ^１０およびＲ^１１は、一緒になって、３員〜６員炭素環または複素環を形成する；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、別個に、水素、金属カチオン、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１３は、一緒になって、Ｃ_１〜６アルキルを表わし、それにより、環を形成する。

特定の実施態様では、Ｘは、Ｏであり、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、全て同じであり、好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、全て水素である。このような特定の実施態様では、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、別個に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６アラルキルから選択され、さらに好ましくは、Ｒ^６およびＲ^８は、別個に、Ｃ_１〜６アルキルであり、そしてＲ^５およびＲ^７は、別個に、Ｃ_１〜６アラルキルである。

特定の好ましい実施態様では、Ｘは、Ｏであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、全て水素であり、Ｒ^６およびＲ^８は、両方ともにイソブチルであり、Ｒ^５は、フェニルエチルであり、そしてＲ^７は、フェニルメチルである。

特定の実施態様では、式（ＩＸ）の化合物は、以下の立体配置を有する：

好ましい実施態様では、このインヒビターは、式（Ｘ）の構造あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩を有し、

ここで：
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり、好ましくは、Ｏである；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、別個に、水素および式（ＩＸａ）の基から選択され、好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、全て同じであり、さらに好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、全て水素である；
Ｒ^６およびＲ^８は、別個に、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシアルキル、アリール、およびＣ_１〜６アラルキルから選択され、それらの各々は、必要に応じて、アミド、アミン、カルボン酸あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で置換されており、好ましくは、Ｒ^６およびＲ^８は、別個に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６アラルキルから選択され、さらに好ましくは、Ｒ^６およびＲ^８は、別個に、Ｃ_１〜６アルキルである。

特定の実施態様では、Ｘは、Ｏであり、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、全て同じであり、好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、全て水素である。このような特定の実施態様では、Ｒ^６およびＲ^８は、別個に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６アラルキルから選択され、さらに好ましくは、Ｒ^６およびＲ^８は、別個に、Ｃ_１〜６アルキルである。

特定の好ましい実施態様では、Ｘは、Ｏであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、全て水素であり、そしてＲ^６およびＲ^８は、両方ともにイソブチルである。

特定の実施態様では、式（Ｘ）の化合物は、以下の構造を有する：

（グループ６）
特定の実施態様では、これらのプロテアソームインヒビターは、式（ＸＩ）あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩を有し、

ここで：
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｏである；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ別個に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシアルキル、アリール、Ｃ_１〜６アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびＣ_１〜６ヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれかは、必要に応じて、アミド、アミン、カルボン酸（またはそれらの塩）、エステル（Ｃ_１〜５アルキルエステルおよびアリールエステルを含めて）、チオール、またはチオエーテル置換基の１個またはそれ以上で置換されている；
Ｒ^５は、Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７である；
Ｒ^６は、水素、ＯＨ、およびＣ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、ＨまたははＣ_１〜６アルキルである；そして
Ｒ^７は、検出可能標識、例えば、蛍光部分、化学発光部分、常磁性造影剤、金属キレート、放射性同位元素含有部分（例えば、１個またはそれ以上のトリチウム原子を含有する部分）、ビオチン、または抗体に選択的に結合する部分である。

いくつかの実施態様では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アラルキルから選択される。好ましい実施態様では、Ｒ^２およびＲ^４は、Ｃ_１〜６アルキルであり、そしてＲ^１およびＲ^３は、Ｃ_１〜６アラルキルである。最も好ましい実施態様では、Ｒ^２およびＲ^４は、イソブチルであり、Ｒ^１は、２−フェニルエチルであり、そしてＲ^３は、フェニルメチルである。

特定の実施態様では、Ｒ^６は、ＨまたはＣ_１〜６アルキルから選択される。特定の好ましい実施態様では、Ｒ^６は、Ｈである。

特定の実施態様では、Ｒ^７は、共有結合部分であり、これは、蛍光部分、放射性同位元素含有部分、ビオチン、および抗体に選択的に結合する部分から選択される。

特定の実施態様では、Ｒ^７は、蛍光部分である。このような特定の実施態様では、この蛍光部分は、このインヒビターに共有結合したアミン反応性染料である。このような好ましい実施態様では、このアミン反応性染料は、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ染料、ＢＯＤＩＰＹ染料、カスケードブルー染料、クマリン、ジゴキシゲニン、フルオレセン、リサミンローダミンＢ染料、オレゴングリーン染料、ローダミン６Ｇ染料、ローダミングリーン染料、ローダミンレッド染料、Ｔａｍｒａ、テトラメチルローダミン、およびテキサスレッド染料から選択される。特定の好ましい実施態様では、Ｒ^７は、フルオレセン、テトラメチルローダミン、およびＴａｍｒａから選択される蛍光部分である。

一般に、アミンを標識するのに通例使用される以下の４種類の染料試薬がある：スクシンイミジルエステル、イソチオシアネート、塩化スルホニル、およびテトラフルオロフェニルエステル。一般に、タンパク質およびペプチドに結合体化するには、スクシンイミジルエステルおよびテトラフルオロフェニルエステルは、染料とタンパク質との間で安定なアミド結合を形成するので、好ましい。アミン反応性染料とタンパク質またはヘプチド配列との結合体化に関する情報を提供する有用な概説は、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．３，２（１９９２）ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４５，２０５（１９９５）で見られ、その内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている。アミン反応性染料の購入および使用に関する情報も、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．から入手できる。

特定の実施態様では、Ｒ^７は、放射活性部分を含む。このような特定の実施態様では、Ｒ^７は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシアルキル、アリール、およびＣ_１〜６アラルキルから選択され、ここで、Ｒ^７は、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏおよび^１２５Ｉから選択される少なくとも１個の放射活性標識を含む。このような好ましい実施態様では、Ｒ^７は、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏおよび^１２５Ｉから選択される少なくとも１個の放射活性標識を含むアミノ酸またはペプチド部分である。

特定の実施態様では、Ｒ^７は、ペプチドに特異的に結合する抗体に選択的に結合する共有結合部分を含む。好ましい実施態様では、この部分は、ＦＬＡＧ（商標）、ＨＡ、ＨＩＳ、ｃ−Ｍｙｃ、ＶＳＶ−Ｇ、Ｖ５およびＨＳＶから選択される。

Ｒ^７が、ＦＬＡＧ（商標）、ＨＡ、ＨＩＳ、ｃ−Ｍｙｃ、ＶＳＶ−Ｇ、Ｖ５およびＨＳＶから選択される部分を含むインヒビターの調製は、標準的なペプチドカップリング化学反応を使用して、達成され得る。

特定の実施態様では、Ｒ^７は、標準的なカルボン酸／アミンカップリング化学反応を使用してインヒビターに共有結合され得るビオチンである。

特定の実施態様では、式（ＸＩ）の化合物は、以下の立体配置を有する：

好ましい実施態様では、このインヒビターは、式（ＸＩＩ）の構造あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩を有し、

ここで：
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｏである；
Ｒ^２およびＲ^４は、それぞれ別個に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシアルキル、アリール、およびＣ_１〜６アラルキルから選択され、それらのいずれかは、必要に応じて、アミド、アミン、カルボン酸（またはそれらの塩）、エステル（Ｃ_１〜５アルキルエステルおよびアリールエステルを含めて）、チオール、またはチオエーテル置換基の１個またはそれ以上で置換されている；
Ｒ^５は、Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７である；
Ｒ^６は、水素、ＯＨ、およびＣ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^７は、検出可能標識、例えば、蛍光部分、化学発光部分、常磁性造影剤、金属キレート、放射性同位元素含有部分、ビオチン、または抗体に選択的に結合する部分を含む。

（グループ７）
特定の実施態様では、これらのプロテアソームインヒビターは、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）の構造あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩を有し、

ここで：
各Ａｒは、別個に、芳香族またはヘテロ芳香族基であり、これは、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されている；
Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ_２から選択され、好ましくは、ＳＯ_２またはＣ＝Ｏである；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ-Ｃ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｏである；
Ｙは、存在しないか、あるいはＣ＝ＯおよびＳＯ_２から選択される；
Ｚは、存在しないか、あるいはＣ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ別個に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシアルキル、アリール、Ｃ_１〜６アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびＣ_１〜６ヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれかは、必要に応じて、アミド、アミン、カルボン酸（またはそれらの塩）、エステル（Ｃ_１〜５アルキルエステルおよびアリールエステルを含めて）、チオール、またはチオエーテル置換基の１個またはそれ以上で置換されている；
Ｒ^４は、Ｎ（Ｒ^５）Ｌ−Ｚ−Ｒ^６である；
Ｒ^５は、水素、ＯＨ、Ｃ_１〜６アラルキル、およびＣ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、水素である；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１〜６アルケニル、Ａｒ−Ｙ−、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択される；そして
Ｒ^７およびＲ^８は、別個に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アラルキルから選択され、好ましくは、水素である。

特定の実施態様では、Ｘは、Ｏであり、そしてＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ別個に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６アラルキルから選択される。このような好ましい実施態様では、Ｒ^１およびＲ^３は、別個に、Ｃ_１〜６アルキルであり、そしてＲ^２は、Ｃ_１〜６アラルキルである。このようなさらに好ましい実施態様では、Ｒ^１およびＲ^３は、両方ともにイソブチルであり、そしてＲ^２は、フェニルメチルである。

特定の実施態様では、Ｒ^５は、水素であり、Ｌは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ_２であり、Ｒ^６は、Ａｒ−Ｙ−であり、そして各Ａｒは、別個に、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、キノロニル、チエニル、ピリジル、ピラジルなどから選択される。このような特定の実施態様では、Ａｒは、Ａｒ−Ｑ−で置換され得、ここで、Ｑは、直接結合、−Ｏ−、およびＣ_１〜６アルキルから選択される。ＺがＣ_１〜６アルキルであるこのような特定の他の実施態様では、Ｚは、好ましくは、Ａｒ（例えば、フェニル）で置換され得る。

特定の実施態様では、Ｒ^５は、水素であり、Ｚは、存在せず、Ｌは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ_２であり、そしてＲ^６は、Ａｒ−Ｙおよびヘテロシクリルから選択される。このような特定の好ましい実施態様では、ヘテロシクリルは、クロモニル、クロマニル、モルホリノ、およびピペリジニルから選択される。このような特定の他の好ましい実施態様では、Ａｒは、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、キノロニル、チエニル、ピリジル、ピラジルなどから選択される。

特定の実施態様では、Ｒ^５は、水素であり、Ｌは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ_２であり、Ｚは、存在せず、そしてＲ^６は、Ｃ_１〜６アルケニルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルケニルは、置換ビニル基であり、ここで、この置換基は、好ましくは、アリールまたはヘテロアリール基、さらに好ましくは、フェニル基（これは、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されている）である。

特定の実施態様では、Ｒ^５は、水素であり、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｚは、Ｃ_１〜６アルキル（好ましくは、メチレン）であり、そしてＲ^６は、ヘテロシクリルである。特定の実施態様では、Ｒ^６は、モルホリノである。

特定の実施態様では、Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３の少なくとも１個は、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはＣ_１〜６ヘテロシクロアルキルである。

特定の実施態様では、Ｒ^７およびＲ^８は、別個に、水素およびＣ_１〜６アルキルから選択される。このような特定の好ましい実施態様では、Ｒ^７およびＲ^８は、別個に、水素およびメチルから選択される。このようなさらに好ましい実施態様では、Ｒ^７およびＲ^８は、両方ともに水素である。

特定の実施態様では、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）の化合物は、以下の立体配置を有する：

好ましい実施態様では、このインヒビターは、式（ＸＶ）または式（ＸＶＩＩＩ）の構造あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する：

ここで：
各Ａｒは、別個に、芳香族またはヘテロ芳香族基であり、これは、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されている；
Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ_２から選択され、好ましくは、ＳＯ_２またはＣ＝Ｏである；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｏである；
Ｙは、存在しないか、あるいはＣ＝ＯおよびＳＯ_２から選択される；
Ｚは、存在しないか、あるいはＣ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１およびＲ^３は、それぞれ別個に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシアルキル、およびアリールから選択され、それらのいずれかは、必要に応じて、アミド、アミン、カルボン酸（またはそれらの塩）、エステル（Ｃ_１〜５アルキルエステルおよびアリールエステルを含めて）、チオール、またはチオエーテル置換基の１個またはそれ以上で置換されている；
Ｒ^４は、Ｎ（Ｒ^５）Ｌ−Ｚ−Ｒ^６である；
Ｒ^５は、水素、ＯＨ、Ｃ_１〜６アラルキル、およびＣ_１〜６アルキルから選択され、好ましくは、水素である；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１〜６アルケニル、Ａｒ−Ｙ−、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択される；そして
Ｒ^７およびＲ^８は、別個に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アラルキルから選択され、好ましくは、水素である。

特定の実施態様では、Ｘは、Ｏであり、そしてＲ^１およびＲ^３は、それぞれ別個に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６アラルキルから選択される。このような好ましい実施態様では、Ｒ^１およびＲ^３は、別個に、Ｃ_１〜６アルキルである。このようなさらに好ましい実施態様では、Ｒ^１およびＲ^３は、イソブチルである。

特定の実施態様では、Ｒ^５は、水素、Ｌは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ_２であり、そしてＲ^６は、Ａｒ−Ｙ−であり、各Ａｒは、別個に、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、キノロニル、チエニル、ピリジル、ピラジルなどから選択される。このような特定の実施態様では、Ａｒは、Ａｒ−Ｑ−で置換され得、ここで、Ｑは、直接結合、−Ｏ−、およびＣ_１〜６アルキルから選択される。ＺがＣ_１〜６アルキルであるこのような特定の他の実施態様では、Ｚは、例えば、好ましくは、Ａｒ、さらに好ましくは、フェニルで置換され得る。

特定の実施態様では、Ｒ^５は、水素であり、Ｚは、存在せず、Ｌは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ_２であり、そしてＲ^６は、Ａｒ−Ｙおよびヘテロシクリルから選択される。このような特定の好ましい実施態様では、ヘテロシクリルは、クロモニル、クロマニル、モルホリノ、およびピペリジニルから選択される。このような特定の他の好ましい実施態様では、Ａｒは、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、キノロニル、チエニル、ピリジル、ピラジルなどから選択される。

特定の実施態様では、Ｒ^５は、水素であり、Ｌは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ^２であり、Ｚは、存在せず、そしてＲ^６は、Ｃ_１〜６アルケニルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルケニルは、置換ビニル基であり、ここで、この置換基は、好ましくは、アリールまたはヘテロアリール基であり、さらに好ましくは、この置換基は、フェニル基であり、これは、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されている。

特定の実施態様では、Ｒ^５は、水素であり、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｚは、Ｃ_１〜６アルキル、好ましくは、メチレンであり、そしてＲ^６は、ヘテロシクリルである。特定の実施態様では、Ｒ^６は、モルホリノである。

特定の実施態様では、Ｒ^７およびＲ^８は、別個に、水素およびＣ_１〜６アルキルから選択される。このような特定の好ましい実施態様では、Ｒ^７およびＲ^８は、別個に、水素およびメチルから選択される。このようなさらに好ましい実施態様では、Ｒ^７およびＲ^８は、両方とも水素である。

特定の実施態様では、−Ｌ−Ｚ−Ｒ^６は、以下から選択される：

α’炭素に結合されたこのような基を含む実施態様では、このα’−炭素（このエポキシドまたはアジリジン環の一部をなす炭素）の立体配置は、（Ｒ）または（Ｓ）であり得る。本発明は、一部には、本明細書中で開示された構造−機能情報に基づいており、これは、以下の好ましい立体化学的関係を示唆する。好ましい化合物は、指定された上下（またはβ−αであって、ここで、本明細書中で描写されたβは、このページの平面の上にある）または（Ｒ）−（Ｓ）関係を有する多数の立体中心を有し得ることに注目せよ（すなわち、この化合物内のあらゆる立体中心が言及された優先性に一致する必要はない）。いくつかの好ましい実施態様では、このα’炭素の立体配置は、（Ｒ）であり、すなわち、Ｘ原子は、βであり、すなわち、その分子の平面の上にある。

特定の実施態様では、本発明のインヒビターは、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかの立体配置を有し得る非対称中心を有し得る。本発明は、一部には、本明細書中で開示された構造−機能情報に基づいており、これは、以下の好ましい立体化学的関係を示唆する。好ましい化合物は、指定された上下（またはβ−αであって、ここで、本明細書中で描写されたβは、このページの平面の上にある）または（Ｒ）−（Ｓ）関係を有する多数の立体中心を有し得ることに注目せよ（すなわち、この化合物内のあらゆる立体中心が言及された優先性に一致する必要はない）。いくつかの好ましい実施態様では、このα’炭素の立体配置は、（Ｒ）であり、すなわち、Ｘ原子は、βであり、すなわち、その分子の平面の上にある。

（医療装置）
本発明の一局面は、本明細書に開示される組成物を含む医療装置に関し、この組成物は式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の構造を有するインヒビターを含む。一実施形態において、この組成物は、医療装置内に取り込まれる。特定の実施形態において、医療装置は、ポリマーマトリクスまたはセラミックマトリクスおよびインヒビターを含むゲルである。このゲルは、天然に存在していても合成であってもよい。別の実施形態において、このゲルは、薬物貯蔵部、接着剤、縫合糸、障壁または密封材として役立つ。

本発明の別の局面は、本発明の組成物が処置される表面を有する基板を備える医療装置に関する。一実施形態において、インヒビターは、医療装置上に直接処置される。別の実施形態において、コーティングが、ポリマーマトリクスまたはセラミックマトリクスと、その中に分散もしくは溶解された本発明の組成物とを含むように、コーティングが処置される。

一実施形態において、医療装置は、冠状動静脈、血管、末梢、または胆管のステントである。より具体的には、本発明のステントは、拡張性ステントである。本発明の組成物を含むマトリクスでコーティングされる場合、このような拡張性ステントの圧縮状態および膨張状態を収容するように、このマトリクスは柔軟性である。本発明の別の実施形態において、このステントは、患者の身体内に挿入可能または移植可能である部分を少なくとも有し、この部分は、身体組織への曝露に適合される表面を有し、この表面の少なくとも一部は本発明の組成物でコーティングされるか、あるいは、本発明の組成物を有するマトリクスを含むコーティングは、その中に分散または溶解される。適切なステントの一例は、米国特許第４，７３３，６６５号（この全体が、本明細書に参考として援用される）に開示される。

別の実施形態において、本発明の医療装置は、血管インプラント、管内装置（ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ ｄｅｖｉｃｅ）、外科用密封材または血管支持体のような外科用器具である。より詳細には、本発明の医療装置は、本発明の組成物で直接コーティングされるか、または本発明の組成物を含むマトリクスによりコーティングされる、カテーテル、移植可能な血管アクセスポート、中心静脈カテーテル、動脈カテーテル、血管移植片、大動脈内バルーンポンプ、縫合糸、心室補助ポンプ（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ａｓｓｉｓｔ ｐｕｍｐ）、薬物溶出性の障壁、接着剤、血管ラップ、脈管外／脈管周囲支持体、血液フィルター、または血管内での配置に適合されるフィルターである。

特定の実施形態において、管内医療装置は、本発明の組成物でコーティングされるか、または、生物学的に許容されるマトリクスおよびポリマー内に分散された本発明の組成物を含むコーティングでコーティングされ、この装置は、内面と外面とを有し、このコーティングは、内面、外面またはその両方の少なくとも一部に塗布される。

特定の実施形態において、医療装置は、血管形成術後の再狭窄を防止するために有用であり得る。この医療装置はまた、本発明の組成物の局所投与を提供することによる、種々の疾患および状態の処置に有用であり得る。このような疾患および状態としては、再狭窄、炎症、慢性関節リウマチ、炎症による組織の損傷、過剰増殖性疾患、重度もしくは関節炎性の乾癬、筋肉消耗疾患（ｍｕｓｃｌｅ−ｗａｓｔｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性感染性疾患、異常な免疫応答、脆弱性の斑を伴う状態、虚血性状態に関連する損傷、ならびにウイルス感染および増殖が挙げられる。本発明の薬物コーティングされた医療装置を含む処置に供せられる疾患および状態の例としては、アテローム性硬化症、急性冠状動静脈性症候群（ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アルツハイマー病、癌、発熱、筋非活動性萎縮（ｍｕｓｃｌｅ ｄｉｓｕｓｅ （ａｔｒｏｐｈｙ））、脱神経、血管閉塞、脳卒中、ＨＩＶ感染、神経損傷、アシドーシスに関連する腎不全、および肝不全（ｈｅｐａｔｉｃ ｆａｉｌｕｒｅ）が挙げられる。例えば、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ、米国特許第５，３４０，７３６号を参照のこと。

（定義）
「Ｃ_ｘ〜ｙアルキル」との用語は、鎖内にｘ個〜ｙ個の炭素を含有する置換または非置換飽和炭化水素基（直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含めて）を意味し、これには、ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルなど）が挙げられる。Ｃ_０アルキルとは、その基が末端位置にある場合の水素、もし内部にあるなら結合を示す。「Ｃ_２〜ｙアルケニル」および「Ｃ_２〜ｙアルキニル」との用語は、それぞれ、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含有すること以外は、長さおよび可能な置換の点で、上記アルキルと類似した置換または非置換不飽和脂肪族基を意味する。

「アルコキシ」との用語は、そこに酸素が結合したアルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、第三級ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」とは、酸素で共有結合された２個の炭化水素である。従って、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシであるかそれに似ている。

「Ｃ_１〜６アルコキシアルキル」との用語は、アルコキシ基で置換されて、それによりエーテルを形成するＣ_１〜６アルキル基を意味する。

本明細書中で使用する「Ｃ_１〜６アラルキル」とは、アリール基で置換されたＣ_１〜６アルキル基を意味する。

「アミン」および「アミノ」との用語は、当該技術分野でよく知られており、非置換アミンおよび置換アミンの両方ならびにそれらの塩（例えば、以下の一般式で表わすことができる部分）を意味する：

ここで、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１０’は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^８を表わすか、あるいはＲ^９およびＲ^１０は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造内に４個〜８個の原子を有する複素環を完成する；Ｒ^８は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはポリシクリルを表わす；そしてｍは、０または１〜８の整数である。好ましい実施態様では、Ｒ^９またはＲ^１０の１個だけがカルボニルであり得、例えば、Ｒ^９、Ｒ^１０、および窒素は、一緒になってイミドを形成しない。さらにより好ましい実施態様では、Ｒ^９およびＲ^１０（および必要に応じて、Ｒ^１０’）は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^８を表わす。特定の実施態様では、アミノ基は、塩基性であり、このことは、そのプロトン化形状が７．００より高いｐＫ_ａを有することを意味する。

「アミド（ａｍｉｄｅ）」および「アミド（ａｍｉｄｏ）」との用語は、アミノ置換カルボニルとして当該技術分野でよく知られており、以下の一般式で表わすことができる部分を含む：

ここで、Ｒ^９、Ｒ^１０は、上で定義したとおりである。このアミドの好ましい実施態様は、不安定であり得るイミドを含まない。

本明細書中で使用する「アリール」との用語は、５員、６員および７員の置換または非置換単環式芳香族基を含み、ここで、この環の各原子は、炭素である。「アリール」との用語はまた、２個またはそれ以上の環状環を有する多環式環系を含み、ここで、２個またはそれ以上の炭素は、２個の隣接している環に共通しており、ここで、これらの環の少なくとも１個は、芳香族であり、例えば、他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。

「緩衝剤」との用語は、溶液中のその存在により、ｐＨを単位変化させるために加えられなければならない酸またはアルカリの量を増加させる物質である。それゆえ、緩衝剤は、組成物のｐＨを調節するのを助ける物質である。典型的には、緩衝剤は、組成物の所望のｐＨおよび他の成分との適合性に基づいて、選択される。一般に、緩衝剤は、組成物（あるいは、その組成物が溶解すると生成するもの）の所望のｐＨより１単位高いまたは低いｐＫ_ａを有する。

本明細書中で使用する「炭素環」および「カルボシクリル」との用語は、非芳香族置換または非置換環であり、ここで、この環の各原子は、炭素である。「炭素環」および「カルボシクリル」との用語はまた、２個またはそれ以上の環状環を有する多環式環系を含み、ここで、２個またはそれ以上の炭素は、２個の隣接している環に共通しており、ここで、これらの環の少なくとも１個は、炭素環であり、例えば、他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る。

「カルボニル」との用語は、当該技術分野でよく知られており、以下の一般式で表わすことができるような部分を含む：

ここで、Ｘは、結合であるか、あるいは酸素またはイオウを表わし、そしてＲ^１１は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^８または薬学的に受容可能な塩を表わし、Ｒ^１１’は、水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^８を表わし、ここで、ｍおよびＲ^８は、上で定義したとおりである。Ｘが酸素であり、そしてＲ^１１またはＲ^１１’が水素ではない場合、この式は、「エステル」を表わす。Ｘが酸素であり、そしてＲ^１１が水素である場合、この式は、「カルボン酸」を表わす。

本明細書中で使用する「酵素」とは、いずれかの部分的または全体的にタンパク質性の分子であり得、これは、触媒様式で、化学反応を実行する。このような酵素は、自然酵素、融合酵素、酵素前駆体、アポ酵素、変性酵素、ファルネシル化酵素、ユビキチン化酵素、脂肪アシル化酵素、ゲランゲラニル化（ｇｅｒａｎｇｅｒａｎｙｌａｔｅｄ）酵素、ＧＰＩ連結酵素、脂質連結酵素、プレニル化酵素、天然に存在するまたは人工的に産生する変異体酵素、側鎖または骨格修飾を有する酵素、リーダー配列を有する酵素、および非タンパク質性物質（例えば、プロテオグリカン、プロテオリポソーム）と複合体化された酵素であり得る。酵素は、任意の手段で製造でき、これには、自然発現、促進発現、クローニング、種々の溶液系および固体系ペプチド合成、および当業者に公知の類似の方法が挙げられる。

本明細書中で使用する「Ｃ_１〜６ヘテロアラルキル」との用語は、ヘテロアリール基で置換されたＣ_１〜６アルキル基を意味する。

「ヘテロアリール」との用語は、置換または非置換芳香族５員〜７員環構造、さらに好ましくは、５員〜６員環を含み、それらの環構造は、１個〜４個のヘテロ原子を含有する。「ヘテロアリール」との用語はまた、２個またはそれ以上の環状環を有する多環式環系を含み、ここで、２個またはそれ以上の炭素は、２個の隣接している環に共通しており、ここで、これらの環の少なくとも１個は、ヘテロ芳香族であり、例えば、他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが挙げられる。

本明細書中で使用する「ヘテロ原子」との用語は、炭素または水素以外のいずれかの元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、リン、およびイオウである。

「ヘテロシクリル」または「複素環基」との用語は、置換または非置換非芳香族３員〜１０員環構造、さらに好ましくは、３員〜７員環を意味し、それらの環構造は、１個〜４個のヘテロ原子を含有する。「ヘテロシクリル」または「複素環基」との用語はまた、２個またはそれ以上の環状環を有する多環式環系を含み、ここで、２個またはそれ以上の炭素は、２個の隣接している環に共通しており、ここで、これらの環の少なくとも１個は、複素環であり、例えば、他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。

「Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル」との用語は、ヒドロキシ基で置換されたＣ_１〜６アルキル基を意味する。

本明細書中で使用する「インヒビター」との用語は、酵素の活性を遮断または低下させる（例えば、標準的な蛍光原ペプチド基質（例えば、ｓｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣ、Ｂｏｘ−ＬＬＲ−ＡＭＣおよびＺ−ＬＬＥ−ＡＭＣ）のタンパク質分解性切断の阻害、２０Ｓプロテアソームの種々の触媒活性の阻害）化合物を意味する。インヒビターは、競合的、不競合的、または非競合的な阻害を伴って、作用できる。インヒビターは、可逆的または非可逆的に結合でき、従って、この用語は、酵素の自殺基質（ｓｕｉｃｉｄｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）である化合物を含む。インヒビターは、酵素の活性部位上またはその近くの１つまたはそれ以上の部位を変性できるか、または酵素上の他の場所で立体配座の変化を引き起こすことができる。

本明細書中で使用する「ペプチド」との用語は、本明細書中で詳述するように、標準的なα−置換基を有する標準的なアミド結合だけでなく、通例使用されるペプチド模倣物（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）、他の変性された結合、天然に存在しない側鎖、および側鎖変性も含む。

「ポリシクリル」または「多環式」との用語は、２個またはそれ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリル）を意味し、ここで、２個またはそれ以上の炭素は、２個の隣接している環に共通しており、例えば、これらの環は、「縮合環」である。この多環の環の各々は、置換または非置換であり得る。

「実質的に不溶な」との用語は、一般に、０．１ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有するプロテアソームインヒビターを意味する。本発明はまた、０．０５ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．０１ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有するプロテアソームインヒビターも包含する。

「予防する」との用語は、当該技術分野でよく知られており、病態（例えば、局所的な再発（例えば、疼痛））、疾患（例えば、癌）、症候群の複合（例えば、心不全）またはいずれかの他の病態に関連して使用するとき、当該分野でよく知られており、その組成物を受容していない被験体と比べて被験体における病態の症状の頻度を減らし、その発症を遅らせる組成物の投与を含む。それゆえ、癌の予防には、例えば、未治療の対照集団と比べて、予防的治療を受けている患者集団における検出可能な癌腫の増殖の数を減らすこと、および／または、例えば、統計学的および／または臨床的に有意な量だけ、未治療対照集団に対する治療集団における検出可能な癌腫の増殖の出現を遅らせることが挙げられる。感染の予防には、例えば、未治療対照集団に対する治療集団における感染の診断数を減らすこと、および／または未治療対照集団に対する治療集団における感染の症状の発症を遅らせることが挙げられる。疼痛の予防には、例えば、未治療対照集団に対する治療集団において被験体が経験する痛みの感覚の強度を減らすか、あるいは遅らせることが挙げられる。

「予防的または治療的」処置との用語は、当該技術分野でよく知られており、そして宿主への１種またはそれ以上の対象組成物の投与を含む。もし、望ましくない病態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床的徴候の前に投与されるなら、その処置は、予防的である（すなわち、望ましくない病態が発症することから宿主を保護する）のに対して、もし、望ましくない病態の徴候の後に投与されるなら、その処置は、治療的である（すなわち、存在している望ましくない病態またはその副作用を減らすか、改善するか、または安定化することを意図する）。

本明細書中で使用する「プロテアソーム」との用語は、免疫的および構成的プロテアソームを含むことを意味する。

「置換」との用語は、その分子の１個またはそれ以上の非水素原子上の水素を置き換える置換基を有する部分を意味する。「置換」または「で置換された」とは、このような置換が、置換される原子および置換基の許容される原子価に従ってなされること、および置換によって安定な化合物（例えば、これは、転位、環化、脱離などによるような変換を自発的に受けることはない）が生じることという暗示的な条件を含むことが分かる。本明細書中で使用する「置換」との用語は、有機化合物の全ての許容できる置換基を含むと考えられる。広範な局面では、許容できる置換基には、有機化合物の環式および非環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が挙げられる。これらの許容できる置換基は、適当な有機化合物に対して、１個またはそれ以上であり得、また、同一または異なり得る。本発明の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基および／または本明細書中で記述された有機化合物（これらは、そのヘテロ原子の原子価を満たす）の任意の許容できる置換基を有し得る。置換基には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、あるいは芳香族またはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。当業者は、炭化水素鎖で置換された部分が、もし適当なら、それ自体置換できることを理解する。

対象治療方法に関する化合物の「治療有効量」とは、所望の投薬レジメンの一部として、（哺乳動物、好ましくは、ヒトに）投与したとき、治療する障害または病態あるいは美容上の目的に対して臨床的に許容される標準に従って、例えば、あらゆる医学的治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で、症状を軽減し、病態を改善し、または疾患状態の発症を遅らせる調製物中の化合物の量を意味する。

「チオエーテル」との用語は、そこにイオウ部分が結合されたアルキル基（これは、上で定義した）を意味する。好ましい実施態様では、「チオエーテル」は、−Ｓ−アルキルで表わされる。代表的なチオエーテル基には、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。

本明細書中で使用する「治療する」または「治療」との用語は、被験体の状態を改善または安定化する様式で、状態の症状、臨床徴候、および根底にある病理を逆行、軽減または阻止することを含む。

（組成物の使用）
プロテアソーム阻害の生物学的結果は多くある。プロテアソーム阻害は、これに限定されないが、増殖疾患、神経毒性／変性疾患、アルツハイマー病、虚血状態、炎症、自己免疫疾患、ＨＩＶ、癌、器官移植拒絶、敗血症性ショック、抗原提示の阻害、ウイルス遺伝子発現を減少すること、寄生虫感染、アシドーシスに関連する疾患、黄班変性、肺の状態、筋肉消耗病、線維症疾患、骨および毛の成長疾患を含む多くの疾患の予防および／または処置としてとして示唆されている。従って、エポキシケトンのクラスの分子のような、非常に強力なプロテアソーム特異的化合物のための薬学的処方物は、患者に薬物を投与する手段、およびこれら状態を処置する手段を提供する。

細胞レベルでは、複数遍在性タンパク質の蓄積、細胞の形態変化、およびアポトーシスが、細胞の種々のプロテアソームインヒビターでの処置に際し報告されている。プロテアソーム阻害はまた、可能な抗腫瘍治療戦略として示唆されている。エポキソマイシン（ｅｐｏｘｏｍｉｃｉｎ）が抗腫瘍化合物のためのスクリーニングで最初に同定されたという事実は、プロテアソームを抗腫瘍化学療法標的として確証した。従って、これらの組成物は、癌を処置するために有用である。プロテアソーム阻害はまた、ＮＦ−κＢ活性化の阻害およびｐ５３レベルの安定化と関連している。従って、本発明の組成物はまた、細胞培養中でＮＦ−κＢ活性化を阻害し、そしてｐ５３レベルを安定化するために用いられ得る。ＮＦ−κＢは、炎症の鍵となるレギュレーターであるので、抗炎症治療介入のための魅力的な標的である。従って、本発明の組成物は、これに限定されないが、ＣＯＰＤ、乾癬、気管支炎、気腫、および嚢胞性線維症を含む、炎症と関連する状態の処置のために有用であり得る。

開示された組成物は、筋肉消耗のようなプロテアソームのタンパク質分解機能によって直接媒介されるか、またはＮＦ−κＢのようなプロテアソームによって処理されるタンパク質を経由して間接的に媒介される状態を処置するために用いられ得る。このプロテアソームは、細胞調節（例えば、細胞周期、遺伝子転写、および代謝経路）、細胞内伝達、および免疫応答（例えば、抗原提示）に関与するタンパク質（例えば、酵素）の迅速な除去、および翻訳後処理に関与する。以下で論議される詳細な例は、β−アミロイドタンパク質、およびサイクリンおよび転写因子ＮＦ−κＢのような調節タンパク質を含む。

本発明の別の実施形態は、これに限定されないが、脳卒中、神経系への虚血損傷、神経性外傷（例えば、衝撃性脳損傷、脊髄損傷、および神経系への外傷性損傷）、多発性硬化症、およびその他の免疫媒介神経障害（例えば、ギヤン‐バレー症候群およびその異型、急性運動神経軸索神経障害、急性炎症性脱髄性多発神経障害、およびフィッシャー症候群）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ痴呆複合、軸索切断（ａｘｏｎｏｍｙ）、糖尿病性神経障害、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、細菌、寄生虫、真菌性およびウイルス性髄膜炎、脳炎、血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、レヴィー小体痴呆、ピック病のような前頭葉痴呆、（ハンチントンまたは進行性核上麻痺のような）皮質下痴呆、（一次性失語症のような）病巣皮質萎縮症候群、（慢性甲状腺低下症またはＢ１２欠乏症のような）代謝−毒性痴呆、および（梅毒または慢性髄膜炎のような）感染によって引き起こされる痴呆を含む神経変性疾患および状態の処置のための本明細書中に開示される組成物の使用である。

アルツハイマー病は、老人班および大脳血管中のβ−アミロイドタンパク質（β−ＡＰ）の細胞外蓄積によって特徴付けられる。β−ＡＰは、アミロイドタンパク質前駆体（ＡＰＰ）由来の３９〜４２アミノ酸のペプチドフラグメントである。少なくとも３つのＡＰＰのアイソフォームが知られている（６９５、７５１、および７７０アミノ酸）。ｍＲＮＡの代替スプライシングがこれらアイソフォームを生成し；通常のプロセッシングは、β−ＡＰ配列の一部分に影響し、それによって、β−ＡＰの生成を防ぐ。プロテアソームによる異常タンパク質プロセッシングがアルツハイマー脳中のβ−ＡＰの豊富さに寄与すると考えられる。ラット中のＡＰＰプロセッシング酵素は、約１０の異なるサブユニット（２２ｋＤａ〜３２ｋＤａ）を含む。２５ｋＤａサブユニットは、Ｘ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｘ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−ＳｅｒのＮ末端配列を有し、これは、ヒトのマクロパインのβ−サブユニットと同一である（Ｋｏｊｉｍａ、Ｓら、Ｆｅｄ．Ｅｕｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、（１９９２） ３０４：５７〜６０）。このＡＰＰプロセッシング酵素は、カルシウムイオンの存在下、Ｇｌｎ^１５−−Ｌｙｓ^１６結合で切断し、この酵素はまた、Ｍｅｔ^１−−Ａｓｐ^１結合、およびＡｓｐ^１−−Ａｌａ^２結合を切断し、β−ＡＰの細胞外ドメインを放出する。

従って、１つの実施形態は、アルツハイマー病を処置する方法であって、被験体に、有効量の本明細書中に開示される組成物を投与する工程を包含する。このような処置は、β−ＡＰプロセッシングの速度を減少すること、β−ＡＰプラーク形成の速度を減少すること、β−ＡＰ生成の速度を減少すること、およびアルツハイマー病の臨床症状を減少することを含む。

本発明のその他の実施形態は、悪液質および筋肉消耗病に関する。プロテアソームは、成熟する網状赤血球および生長する線維芽細胞中の多くのタンパク質を分解する。インスリンまたは血清の枯渇した細胞では、タンパク質分解の速度は、ほぼ２倍になる。プロテアソームを阻害することはタンパク質分解を減少し、それによって筋肉タンパク質損失、および腎臓または肝臓に対する窒素負荷の両方を減少する。本発明のインヒビターは、癌、慢性感染疾患、熱、筋肉非活動（萎縮）および脱神経、神経損傷、空腹、アシドーシスに関連する腎不全、および肝不全のような症状を処置するために有用である。例えば、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ、米国特許第５，３４０，７３６号を参照のこと。本発明の実施形態は、従って、細胞中の筋肉タンパク質分解の速度を減少するため；細胞内タンパク質分解の速度を減少するため；細胞中のｐ５３タンパク質の分解の速度を減少するため；およびｐ５３関連の癌の増殖を阻害するための方法を包含する。これらの方法の各々は、細胞を、本明細書中に開示される薬学的組成物の有効量と接触する工程（インビボまたはインビトロ、例えば患者中の筋肉）を含む。

線維症は、線維芽細胞の過剰増殖性生成長から生じる瘢痕組織の過剰および持続的形成であり、そしてＴＧＦ−βシグナル伝達経路の活性化と関連する。線維症は、細胞外マトリックスの広範な蓄積を含み、そして実質的に任意の組織内または異なる組織を横切って生じ得る。通常、ＴＧＦ−β刺激に際し、標的遺伝子の転写を活性化する細胞内シグナル伝達タンパク質（Ｓｍａｄ）のレベルは、プロテアソーム活性によって調節される（Ｘｕら、２０００）。しかし、ＴＧＦ−βシグナル伝達成分の加速された分解が、癌およびその他の過剰増殖状態で観察されている。従って、本発明の特定の実施形態は、糖尿病性網膜症、黄班変性、糖尿病性腎炎、糸球体硬化症、ＩｇＡ腎炎、肝硬変、胆道閉鎖症、うっ血性心不全、強皮症、照射誘導線維症、および肺線維症（特発性肺線維症、膠原血管病、サルコイドーシス、間質肺疾患および外因性肺障害）のような過剰増殖状態を処置するための方法に関する。火傷犠牲の処置は、しばしば、線維症によって妨げられ、それ故、本発明のさらなる実施形態は、火傷を処置するためのインヒビターの局所的または全身的投与である。手術後の創傷閉鎖は、しばしば、醜い瘢痕をともない、これは、線維症の阻害によって防がれ得る。それ故、特定の実施形態では、本発明は、瘢痕の予防または減少のための方法に関する。

プロテアソームによって処理される別のタンパク質は、Ｒｅｌタンパク質ファミリーのメンバーであるＮＦ−κＢである。転写アクチベータータンパク質のＲｅｌファミリーは、２つのグループに分割され得る。第１のグループは、タンパク質分解プロセッシングを必要とし、そしてｐ５０（ＮＦ−κＢ１、１０５ｋＤａ）およびｐ５２（ＮＦ−κ２、１００ｋＤａ）を含む。第２のグループは、タンパク質分解プロセッシングを必要とせず、そしてｐ６５（ＲｅｌＡ、Ｒｅｌ（ｃ−Ｒｅｌ）、およびＲｅｌＢ）を含む。ホモダイマーおよびヘテロダイマーの両方が、Ｒｅｌファミリーメンバーによって形成され得る；ＮＦ−κＢは、例えば、ｐ５０−ｐ６５ヘテロダイマーである。ＩκＢおよびｐ１０５のリン酸化ならびに偏在化の後、この２つのタンパク質は分解され、そして各々プロセッシングされて活性ＮＦ−κＢを生じ、これは、細胞質から核にトランスローケートするも。偏在化したｐ１０５はまた、精製されたプロテアソームによってプロセッシングされる（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａら、Ｃｅｌｌ（１９９４）７８：７７３〜７８５）。活性ＮＦ−κＢは、その他の転写アクチベーター、例えば、ＨＭＧＩ（Ｙ）と立体特異的エンハンサー複合体を形成し、特定遺伝子の選択的発現を誘導する。

ＮＦ−κＢは、免疫および炎症応答、ならびに有糸分裂事象に関与する遺伝子を調節する。例えば、ＮＦ−κＢは、免疫グロブリクン軽鎖κ遺伝子、ＩＬ−２レセプターα−鎖遺伝子、クラスＩ主要組織適合遺伝子複合体の遺伝子、ならびに、例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−６、顆粒球コロニー刺激因子、およびＩＦＮ−βをコードする多くのサイトカイン遺伝子の発現のために要求される（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａら、Ｃｅｌｌ（１９９４）７８：７７３〜７８５）。本発明のいくつかの実施形態は、ＩＬ−２、ＭＨＣ−Ｉ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＦＮ−βまたは任意のその他の先に述べたタンパク質の発現のレベルに影響する方法を含み、各方法は、被験体に、本明細書中に開示される組成物の有効量を投与する工程を包含する。ｐ５０を含む複合体は、急性炎症応答および免疫応答の迅速メディエーターである（Ｔｈａｎｏｓ、Ｄ．およびＭａｎｉａｔｉｓ、Ｔ．Ｃｅｌｌ（１９９５）８０：５２９〜５３２）。

ＮＦ−κＢはまた、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、ＩＣＡＭ、およびＶＣＡＭ−１をコードする細胞接着遺伝子の発現に関与している（Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｔ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９９３）６８：４９９〜５０８）。本発明の１つの実施形態は、細胞接着（例えば、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、ＩＣＡＭ、またはＶＣＡＭ−１によって媒介される細胞接着）を阻害するための方法であり、細胞を、本明細書中に開示される薬学的組成物の有効量と接触する工程（または被験体に投与する工程）を含む。

虚血および再灌流損傷は、身体の組織に到達する酸素の欠乏がある状態である低酸素症を生じる。この状態は、Ｉκ−Ｂαの増加した分解を生じ、それによってＮＦ−κＢの活性化を生じる（Ｋｏｏｎｇら、１９９４）。低酸素症を生じる損傷の重篤度は、プロテアソームインヒビターの投与で減少され得ることが示された（Ｇａｏら、２０００；Ｂａｏら、２００１；Ｐｙｅら、２００３）。従って、本発明の特定の実施形態は、虚血症状または再灌流損傷を処置する方法に関し、このような処置を必要とする患者に、本明細書中に開示される化合物の有効量を投与する工程を包含する。このような症状または損傷の例は、限定されないが、急性冠状動脈症候群（傷つきやすいプラーク）、動脈閉塞疾患（心臓、大脳、末梢動脈および血管閉塞）、アテローム性硬化症（冠状動脈硬化症、冠状動脈疾患）、梗塞、心不全、膵臓炎、心筋肥大、狭窄および再狭窄を含む。

ＮＦ−κＢはまた、ＨＩＶ−エンハンサー／プロモーターに特異的に結合する。ｍａｃ２３９のＮｅｆと比較したとき、ｐｂｊ１４のＨＩＶ調節タンパク質Ｎｅｆは、タンパク質キナーゼ結合を制御する領域中で２つのアミノ酸だけ異なる。タンパク質キナーゼは、ＩκＢのリン酸化をシグナル伝達し、ユビキチン−プロテアソーム経路を通るＩκＢ分解を誘因する。分解後、ＮＦ−κＢは核中に放出され、従って、ＨＩＶの転写を増大する（Ｃｏｈｅｎ、Ｊ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、（１９９５）２６７：９６０）。本発明の２つの実施形態は、被験体におけるＨＩＶ感染を阻害または減少するための方法、およびウイルス遺伝子発現のレベルを減少するための方法であり、各方法は、被験体に、本明細書中に開示の組成物の有効量を投与する工程を含む。

リポポリ多糖（ＬＰＳ）で誘導された、ＴＮＦαのようなサイトカインの過剰生産は、敗血症ショックと関連するプロセスの中心であると考えられる。さらに、ＬＰＳによる細胞の活性化における第１のステップは、ＬＰＳの特異的膜レセプターへの結合であることが一般に認容されている。２０Ｓプロテアソーム複合体のα−サブユニットおよびβ−サブユニットは、ＬＰＳ結合タンパク質として同定されており、ＬＰＳで誘導されるシグナル伝達が敗血症の処置または予防における重要な治療標的であり得ることを示唆している（Ｑｕｒｅｓｈｉ、Ｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．（２００３）１７１：１５１５〜１５２５）。従って、特定の実施形態では、本発明の組成物は、敗血症ショックを予防および／または処置するためのＴＮＦαの阻害のために用いられ得る。

細胞内タンパク質分解は、Ｔ−リンパ球への提示のための小ペプチドを生成し、ＭＨＣクラスＩ媒介免疫応答を誘導する。免疫系は、ウイルスで感染されているか、または癌遺伝子形質転換を受ける自己細胞についてスクリーニングする。１つの実施形態は、細胞中の抗原提示を阻害するための方法であり、細胞を本明細書中に記載の組成物に曝す工程を含む。さらなる実施形態は、被験体の免疫系を抑制する（例えば、移植拒絶、アレルギー、喘息を阻害する）方法であって、被験体に、本明細書中に記載される組成物の有効量を投与する工程を含む。本発明の組成物はまた、狼瘡、慢性関節リウマチ、多発性硬化症のような自己免疫疾患、ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性腸疾患を処置するために用いられ得る。

別のさらなる実施形態は、プロテアソームまたはその他の複数触媒活性をもつＮｔｎによって産生される抗原性ペプチドのレパートリーを改変するため方法である。例えば、２０ＳプロテアソームのＰＧＰＨ活性が選択的に阻害される場合、異なるセットの抗原性ペプチドがプロテアソームによって産生され、そして任意の酵素阻害なしで、または、例えば、プロテアソームのキモトリプシン様活性の選択的阻害とともにのいずれかによって産生および提示されるより、細胞の表面上のＭＨＣ分子の中に提示される。

特定のプロテアソームインヒビターは、インビトロおよびインビボで偏在化されたＮＦ−κＢの分解およびプロセッシングの両方をブロックする。プロテアソームインヒビターはまた、ＩκＢ−α分解およびＮＦ−κＢ活性化をブロックする（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａら、Ｃｅｌｌ（１９９４）７８：７７３〜７８５；およびＴｒａｅｎｃｋｎｅｒら、ＥＭＢＯ Ｊ．（１９９４）１３：５４３３〜５４４１）。本発明の１つの実施形態は、ＩκＢ−α分解を阻害するための方法であって、細胞を、本明細書中に記載される組成物と接触する工程を含む。さらなる実施形態は、細胞、筋肉、器官または被験体におけるＮＦ−κＢの細胞内容物を減少する方法であって、この細胞、筋肉、器官または被験体を、本明細書中に記載される組成物と接触する工程を含む。

タンパク質分解プロセッシングを必要とするその他の真核生物転写因子は、一般転写因子ＴＦＩＩＡ、単純ヘルペスウイルスＶＰ１６アクセサリータンパク質（宿主細胞因子）、ウイルス誘導性ＩＦＮ調節因子２タンパク質、および膜結合ステロール調節エレメント−結合タンパク質１を含む。

本発明のその他の実施形態は、サイクリン依存性真核生物細胞周期に影響するための方法であって、細胞を本明細書中に開示される組成物に（インビトロまたはインビボで）曝す工程を含む。サイクリンは、細胞周期制御に関与するタンパク質である。プロテアソームは、サイクリンの分解に関与する。サイクリンの例は、有糸分裂サイクリン、Ｇ１サインリン、およびサイクリンＢを含む。サイクリンの分解は、細胞が１つの細胞周期ステージ（例えば、有糸分裂）から出て、そして別のステージ（例えば、分裂）に入ることを可能にする。すべてのサイクリンは、ｐ３４^ｃｄｃ２タンパク質キナーゼまたは関連キナーゼと関連していると考えられる。タンパク質分解を標的にするシグナルは、アミノ酸４２−ＲＡＡＬＧＮＩＳＥＮ−５０（破壊ボックス）に局在化される。サイクリンがユビキチンリガーゼの攻撃を受ける形態に転換されるか、またはサイクリン特異的リガーゼが有糸分裂の間に活性化されることの証拠がある（Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ、Ａ．、Ｃｅｌｌ、（１９９４）７９：１３−２１）。プロテアソームの阻害はサイクリン分解を阻害し、そしてそれ故、例えば、サイクリン関連癌における細胞増殖を阻害する（Ｋｕｍａｔｏｒｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９０）８７：７０７１〜７０７５）。本発明の１つの実施形態は、被験体における増殖性疾患（例えば、癌、乾癬、再狭窄）を処置する方法であり、被験体に、本明細書中に開示される組成物の有効量を投与する工程を含む。本発明はまた、被験体中のサイクリン関連炎症を処置するために方法を包含し、被験体に、本明細書中に開示される組成物の治療的有効量を投与する工程を含む。

さらなる実施形態は、発癌性タンパク質のプロテアソーム依存性調節に影響を与える方法、および癌成の増殖を処置または阻害する方法であり、各々の方法は、細胞を本明細書中に開示される組成物に（インビボ（例えば、被験体中）、またはインビトロで）曝す工程を含む。ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８由来Ｅ６タンパク質は、ＡＴＰ−およびユビキチン−依存性複合体、および粗製網状赤血球溶解液中のｐ５３の分解を刺激する。劣性癌遺伝子ｐ５３は、変異型熱不安定性Ｅ１をもつ細胞株中の非許容温度で蓄積することが示されている。ｐ５３の高められたレベルは、アポトーシスに至り得る。ユビキチンシステムによって分解される癌原タンパク質の例は、ｃ−Ｍｏｓ、ｃ−Ｆｏｓ、およびｃ−Ｊｕｎを含む。１つの実施形態は、ｐ５３関連アポトーシスを処置するための方法であって、被験体に、本明細書中に開示される組成物の有効量を投与する工程を含む。

別の実施形態では、開示される組成物は、原生動物の寄生体によって引き起こされる感染のような寄生虫感染の処置のために有用である。これら寄生虫のプロテアソームは、細胞分化および複製活性に主に関すると考えられている（Ｐａｕｇａｍら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００３、１９（２）：５５〜５９）。さらに、エントアメーバ種は、プロテアソームインヒビターに曝されるとき、包嚢形成能力を失うことが示されている（Ｇｏｎｚａｌｅｓら、Ａｒｃｈ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．１９９７、２８、Ｓｐｅｃ番号：１３９〜１４０）。特定のこのような実施形態では、開示された化合物は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ種（マラリアを引き起こす、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐ．ｖｉｖａｘ、Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ、およびＰ．ｏｖａｌｅを含む）、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ種（シャーガス病を引き起こすＴ．ｃｒｕｚｉおよびアフリカ睡眠病を引き起すＴ．ｂｒｕｃｅｉを含む）、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ種（Ｌ．ａｍａｘｏｎｅｓｉｓ、Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｌ．ｉｎｆａｎｔｕｍ、Ｌ．ｍｅｘｉｃａｎａなどを含む）、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ（ＡＩＤＳおよびその他の免疫抑制患者で肺炎を引き起こすことが知れられる原生動物）、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ，Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｉｎｖａｄｅｎｓ、およびＧｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａから選択される原生動物寄生体によって引き起こされるヒトにおける寄生虫感染の処置のために有用である。特定の実施形態では、開示された組成物は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｈｅｒｍａｎｉ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ種、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ、Ｅｉｍｅｒｉａ ｔｅｎｅｌｌａ、Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ ｎｅｕｒｏｎａ、およびＮｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａから選択される原生動物寄生体によって引き起こされる、動物および家畜における寄生虫感染の処置のために有用である。寄生虫疾患の処置においてプロテアソームインヒビターとして有用なその他の化合物は、ＷＯ９８／１０７７９中に記載され、その全体は、本明細書中に援用される。

特定の実施形態では、開示された化合物は、寄生虫においてプロテアソーム活性を不可逆的に阻害する。このような不可逆的阻害は、赤血球細胞および白血球細胞中で回復することなく酵素活性におけるシャットダウンを誘導することが示されている。特定のこのような実施形態では、血液細胞の長い半減期は、寄生虫への再発曝露に対する治療に関して延長された保護を提供し得る。特定の実施形態では、この長い半減期の血液細胞は、将来の感染に対する化学的予防法に関して延長された保護を提供し得る。

２０Ｓプロテアソームに結合するインヒビターは、骨器官培養において骨形成を刺激することもまた示されている。さらに、このようなインヒビターがマウスに全身的に投与されたとき、特定のプロテアソームインヒビターは、骨容量および骨形成速度を７０％を超えて増加し（Ｇａｒｒｅｔｔ、Ｉ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００３）１１１：１７７１〜１７８２）、従って、ユビキチン−プロテアソーム機構が、骨芽細胞分化および骨形成を調節することを示唆した。従って、開示された組成物は、骨粗鬆症のような骨損失をともなう疾患の処置および／または予防で有用であり得る。

骨組織は、骨細胞を刺激するための能力を有する因子の優れた供給源である。従って、ウシ骨組織の抽出物は、骨の構造的一体性を維持する構造タンパク質のみならず、骨細胞が増殖するように刺激し得る生物学的に活性な骨成長因子を含む。これら後者の因子の中で、最近記載されるタンパク質のファミリーは、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）と呼ばれる。これら成長因子のすべては、その他のタイプの細胞に対し、および骨細胞に対して影響を有し、Ｈａｒｄｙ、Ｍ．Ｈ．ら、Ｔｒａｎｓ Ｇｅｎｅｔ（１９９２）８：５５〜６１は、発生の間に毛包中で特異的に発現されること記載することを含む。Ｈａｒｉｓ、Ｓ．Ｅ．ら、Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ（１９９４）９：８５５〜８６３は、ＢＭＰ−２の発現および骨細胞中のその他の物質に対するＴＧＦ−βの影響を記載している。成熟小胞中のＢＭＰ−２発現はまた、成熟中および細胞増殖の期間の後に生じる（Ｈａｒｄｙら（１９９２、前述）。従って、本発明の化合物はまた、毛包成長刺激のために有用であり得る。

最後に、開示された化合物はまた、プロテアソームを含むＮｔｎヒドロラーゼによってプロセッシングされるタンパク質（例えば、酵素、転写因子）のスクリーニングのための診断剤（例えば、診断キット中、または臨床検査における使用のため）として有用である。開示された組成物はまた、Ｘ／ＭＢ１サブユニットまたはα−鎖を特異的に結合し、そしてそれにともなうタンパク質分解活性を阻害するための研究試薬として有用である。例えば、プロテアソームのその他のサブユニット（およびその特異的インヒビター）の活性が、決定され得る。

大部分の細胞タンパク質は、成熟または活性化の間に、タンパク質分解プロセッシングを受ける。本明細書中に開示された酵素インヒビターは、細胞の、発生の、または生理学的プロセスまたはアウトプットが、特定のＮｔｎヒドロラーゼのタンパク質分解活性によって調節されるか否かを決定するために用いられ得る。１つのこのような方法は、生物、インタクトな細胞調製物、または細胞抽出物を得る工程；この生物、細胞調製物、または細胞抽出物を本明細書に開示された組成物に曝す工程；この化合物に曝された生物、細胞調製物、または細胞抽出物をシグナルに曝す工程、および上記プロセスまたはアウトプットをモニターする工程を含む。本明細書中に開示される化合物の高い選択性は、所定の細胞の、発生の、または生理学的プロセスにおけるＮｔｎ（例えば、２０Ｓプロテアソーム）の迅速かつ正確な排除または関連を許容する。

（投与）
本明細書に記載されるように調製された組成物は、当該技術分野で周知のように、処置される障害および年齢、状態および患者の体重に依存して、種々の形態で投与され得る。例えば、上記組成物が経口投与されるべき場合、それらは、錠剤、カプセル、顆粒、散剤、またはシロップとして処方され得るか；または非経口投与には、それらは、注射物（静脈内、筋肉内、または皮下）、滴下注入調製物、または坐剤として処方され得る。眼粘膜経路による適用には、それらは、点眼剤または眼軟膏として処方され得る。これらの処方物は、本明細書に記載される方法と組み合わせて従来手段によって調製され得、そして、所望であれば、この活性成分は、シクロデキストリンおよび緩衝液に加えて、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、矯味矯臭薬、可溶化剤、懸濁補助物、乳化剤、または被覆剤のような任意の従来の添加剤または賦形剤と混合され得る。投薬量は、症状、患者の年齢および体重、処置または予防されるべき障害の性質および重篤度、薬物の投与の経路および形態に依存して変動するけれども、一般に、０．０１〜２０００ｍｇの化合物の一日の投薬量が、成人ヒト患者のために推奨され、そしてこれは、単回用量または分割された用量で投与され得る。単回投薬形態を生成するためにキャリア材料と組み合わされ得る活性成分の量は、一般に、治療効果を生成する化合物の量である。一般に、非経口使用（例えば、静脈内、皮下注射）のために意図される組成物は、置換シクロデキストリンを含む。その他の経路、特に経口経路を経由して投与される組成物は、置換または非置換シクロデキストリンを含む。

所定の患者における処置の効果に関して最も有効な結果を生じる組成物の正確な投与時間および／または投与量は、活性、薬物動態学、および特定化合物の生体利用性、患者の生理学的状態（年齢、性別、疾患タイプおよびステージ、一般身体状態、所定の投薬量に対増殖性生長する応答性、および投薬のタイプ）、投与の経路などに依存する。しかし、上記のガイドラインは、処置の微調整、例えば、投与の最適時間および／または量を決定すること（これは、被験体をモニターすること、および投薬量および／または時間を調整することからなる慣用の実験のみ必要とする）のための基礎として用いられ得る。

句「薬学的に受容可能」が本明細書中で使用され、過剰の毒性、刺激、アレルギー応答、またその他の問題もしくは合併症なくしてヒトおよび動物の組織と接触する使用のために適切である健全な医学的判定の範囲内にあるリガンド、材料、組成物、および／または投薬形態をいい、合理的利益／リスク比と釣り合う。

本明細書中で用いられる場合、句「薬学的に受容可能なキャリア」は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化剤のような、薬学的に受容可能な材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各キャリアは、処方物のその他の成分と適合性であり、そして患者にとって損傷的でない意味で「受容可能」でなければならない。薬学的に受容可能なキャリアとして供し得る材料のいくつかの例は：（１）ラクトース、グルコース、およびシュークロースのような糖類；（２）コーンスターチ、ポテトスターチ、および置換または非置換β−シクロデキストリンのようなスターチ；（３）セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースのような誘導体；（４）粉末化トラガカント；（５）マルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターおよび坐剤ワックスのような賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油のような油；（１０）ポリエチレングリコールのようなグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールのようなポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝化剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質のない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；および（２１）薬学的処方物で使用されるその他の非毒性適合物質を含む。特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、発熱物質を含まず、すなわち、患者に投与されるとき、顕著な温度上昇を含まない。

用語「薬学的に受容可能な塩」は、インヒビター（単数または複数）の比較的非毒性の無機および有機の酸付加塩をいう。これらの塩は、このインヒビターの最終単離および精製の間にインサイチュで調製され得るか、またはその遊離塩基形態にある精製されたシンヒビターを適切な有機または無機酸と別個に反応し、そしてこのように得られた塩を単離することによって調製され得る。代表的な塩は、臭化水素、塩化水素、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクトビオネート、ラウリルスルホネートの塩、およびアミノ酸塩などを含む。（例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７）「薬学的塩」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１〜１９を参照のこと）。

その他の事例では、本発明の方法で有用なインヒビターは、１つ以上の酸性官能基を含み得、そしてそれ故、薬学的に受容可能な塩基とともに薬学的に受容可能な塩を形成し得る。これらの例における用語「薬学的に受容可能な塩」は、比較的非毒性のインヒビターの無機および有機の塩基の付加塩をいう。これらの塩は、同様に、上記インヒビターの最終単離および精製の間にインサイチュで、またはその遊離の酸形態にある精製されたインヒビターを、適した塩基（薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩）、アンモニア、あるいは薬学的に受容可能な有機の一級アミン、二級アミン、または三級アミンと別個に反応させることにより調製され得る。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などを含む。塩基付加塩の形成のために有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む（例えば、Ｂｅｒｇｅら、前述、を参照のこと）。

ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような、湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤、ならびに、着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、嬌味嬌臭剤、および香料剤、保存剤、および抗酸化剤がまた、上記組成物中に存在し得る。

薬学的に受容可能な抗酸化剤の例は：（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどのような水溶性抗酸化剤；（２）アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガレート、α−トロフェロールなどのような油可溶性抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などのような金属キレート剤を含む。

経口投与に適切な処方物は、カプセル、カシュ、ピル、錠剤、口内錠（通常シュークロース、およびアカシア、トラガカントを香味付けの主成分として用いる）、散剤、顆粒の形態、または水性または非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、または（ゼラチンおよびグリセリンのような不活性マトリックス、またはシュークロースおよびアカシアを用いる）香錠として、および／またはうがい薬としてなどであり得、各々は、活性成分として、所定の量のインヒビターを含む。組成物はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与され得る。

経口投与のための固形投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣剤、散剤、顆粒剤など)において、活性成分は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたは第２リン酸カルシウム）、および／または以下のうちのいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、シクロデキストリン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシア）；（３）保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例えば、グリセロール）；（４）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）；（５）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、パラフィン）；（６）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；（７）湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）；（８）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ）；（９）潤滑剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物）；ならびに（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、薬学的組成物は、緩衝剤も含み得る。同様の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いる軟質ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセルにおいて、充填剤としても利用され得る。

錠剤は、必要に応じて１種以上の副成分とともに圧縮または成形することによって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸デンプンナトリウムまたは架橋したカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製され得る。成形錠剤は、適切な機械において、不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末状のインヒビターの混合物を成形することによって作製され得る。

錠剤、および他の固体投薬形態（例えば、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤）は、必要に応じて、割線を入れられる（ｓｃｏｒｅ）か、またはコーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティングおよび薬学的処方分野で周知の他のコーティング）とともに調製され得る。それらはまた、例えば、所望の放出プロフィールを提供するための種々の割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはミクロスフェアを用いて、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供するように処方され得る。それらは、例えば、細菌を保持するフィルタを通す濾過によって、あるいは滅菌水に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むか、または使用直前にいくつかの他の注射可能な滅菌媒体を組み込むことによって、滅菌され得る。これらの組成物はまた、必要に応じて、乳白剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含み得、そして活性成分を、必要に応じて遅延型様式で、胃腸管の特定の部分にのみまたはそれらの部分に優先的に放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー基材およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、１種以上の上記の賦形剤とともに、微小封入形態であり得る。

経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体投薬形態は、当該分野で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングルコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル）、ならびにそれらの混合物）を含み得る。

不活性成分に加えて、経口組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、矯味矯臭剤、着色剤、香料、ならびに保存剤）を含み得る。

懸濁液は、活性なインヒビターに加えて、懸濁剤（例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物）を含み得る。

直腸投与または膣投与のための処方物は、坐剤として与えられ得、この坐剤は、１種以上のインヒビターと、１種以上の適切な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩（これは、室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔中で融解し活性剤を放出する））とを混合することによって調製され得る。

膣投与に適している処方物としてはまた、当該分野で適切であることが公知であるようなキャリアを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体、または噴霧処方物も挙げられる。

インヒビターの局所投与または経皮投与のための投薬形態としては、散剤、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチ、および吸入剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリア、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合され得る。

軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、インヒビターに加えて、賦形剤（例えば、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物）を含み得る。

散剤および噴霧剤は、インヒビターに加えて、賦形剤（例えば、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物）を含み得る。噴霧剤はさらに、慣習的に、噴射剤（例えば、クロロフルオロ炭化水素および揮発性の非置換炭化水素（例えば、ブタンおよびプロパン））を含み得る。

あるいは、インヒビターはエアロゾルによって投与され得る。これは、水性エアロゾル、リポソーム調製物、または組成物を含む固体粒子を調製することによって達成され得る。非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁液が使用され得る。超音波噴霧器は薬剤を化合物の分解を生じ得る剪断に曝すのを最小限にするので好ましい。

通常は、水性エアロゾルは、薬剤の水溶液または懸濁液を従来の薬学的に受容可能なキャリアおよび安定剤と一緒に処方することによって作製される。上記キャリアおよび安定剤は、特定の組成物の要件に伴って変化するが、代表的に、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、ソルビタンエステル、レシチン、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、薬学的に受容可能な共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）、無害のタンパク質様血清アルブミン、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸（例えば、グリシン）、緩衝剤、塩、糖、または糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般的に、等張性溶液から調製される。

経皮パッチは、身体へのインヒビターの制御送達を提供することの付加的利点を有する。そのような投薬形態は、薬剤を適切な媒体に溶解または分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を通してインヒビターの流動を増加させるために使用され得る。そのような流動の速度は、速度制御膜を提供するか、またはインヒビターをポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御され得る。

非経口投与に適している本発明の薬学的組成物は、１種以上のインヒビターを、１種以上の薬学的に受容可能な滅菌水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、あるいは滅菌粉末（これは、使用直前に滅菌注射可能溶液または分散液に再構成され得る）（これらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、処方物を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含み得る）と組み合わせて含む。

本発明の薬学的組成物で使用され得る適切な水性キャリアおよび非水性キャリアの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、植物性油（例えば、オリーブ油）、ならびに注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、コーティング材料（例えば、レシチン）の使用、分散液の場合に必要とされる粒度の維持、および界面活性剤の使用によって維持され得る。

これらの組成物はまた、アジュバント（例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤）を含み得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など)の含有によって確実にされ得る。組成物に張度調整剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど)を含めることもまた望ましくあり得る。さらに、注射可能な薬学的形態の延長された吸収は、吸収を遅延させる因子（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の含有によってもたらされ得る。

いくつかの場合において、薬物の効果を延長させるために、皮下注射または筋内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。例えば、非経口投与された薬物形態の遅延された吸収は、その薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。

注射可能なデポ形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中でインヒビターの微小封入マトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポ処方物はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を閉じ込めることによって調製される。

因子の調製物は、経口的、非経口的、局所的、または直腸的に与えられ得る。当然のことながら、それらの調製物は、各投与経路に適した形態で与えられる。例えば、それらの調製物は、錠剤形態またはカプセル形態で、注射、吸入、洗眼液、軟膏、坐剤、注入によって；ローションまたは軟膏によって局所的に；そして坐剤によって直腸的に投与される。経口投与が好ましい。

句「非経口投与」および「非経口的に投与される」とは、本明細書中で使用される場合、経腸投与および局所投与以外の投与の様式（通常は、注射による投与）を意味し、限定なしに、静脈内、筋内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊椎内および胸骨内の注射、ならびに注入が挙げられる。

句「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」および「末梢的に投与される」とは、本明細書中で使用される場合、リガンド、薬物、または他の物質の、中枢神経系への直接的な投与以外の投与（例えば、皮下投与）を意味し、その結果、そのリガンド、薬物、または他の物質は患者の全身に入り、したがって、代謝および他の同様のプロセスに供される。

これらのインヒビターは、治療のために、任意の適切な投与経路（経口、経鼻（例えば、噴霧のように）、直腸、膣内、非経口、槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｒｎａｌｌｙ）、および局所（散剤、軟膏またはドロップのように）（口腔および舌下を含む）が挙げられる）によって、ヒトまたは他の動物に投与され得る。

選択される投与経路にかかわらず、適切な水和形態で使用され得るインヒビター、および／または本発明の薬学的組成物は、当業者に公知の従来の方法によって、薬学的に受容可能な投薬形態に処方される。

本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、特定の患者、組成物、および投与の様式に対して患者に対する毒性なしに所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るように、変更され得る。

薬学的に受容可能な混合物中の本開示の化合物の濃度は、数種の要素（投与される化合物の投薬量、使用される化合物の薬物動態学的特徴、および投与経路が挙げられる）に依存して変化する。一般に、本発明の組成物は、非経口投与のために、他の物質もある中で、約０．１〜１０％ ｗ／ｖの本明細書中に開示される化合物を含む水溶液中に提供され得る。代表的な用量範囲は、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇであり、１〜４回の分割用量で与えられる。各分割用量は、本発明の同じ化合物または異なる化合物を含み得る。投薬量は、数種の因子（患者の全般的な健康、ならびに選択された化合物の処方および投与経路が挙げられる）に依存する、有効な量である。

好ましい実施形態において、プロテアソームインヒビターは、シクロデキストリン溶液に添加する前は、乾燥粉末である。その薬物をシクロデキストリン溶液に溶解させるプロセスは、混合、攪拌（ｓｔｉｒｒｉｎｇ）または振盪（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）によって向上され得る。最も好ましい実施形態において、シクロデキストリン溶液中の溶媒は、精製、滅菌されており、内毒素が少ないことを意味する「注射用水」（ＷＦＩ）である。この処方物は、非経口投与および経口投与の両方に適している。

別の実施形態において、薬学的組成物は、経口溶液または非経口溶液である。別の実施形態は、投与前に再構成され得る凍結乾燥調製物である。固体として、この処方物としては、錠剤、カプセル剤または散剤が挙げられ得る。

本発明の別の局面は、１種以上の他の治療薬剤がプロテアソームインビター組成物と共に投与される共同療法（ｃｏｎｊｏｉｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ）を提供する。そのような共同処置は、その処置の個々の成分の同時投薬、逐次投薬、または別々の投薬によって達成され得る。

特定の実施形態において、本発明の組成物は、１種以上の他のプロテアソームインヒビターと共に共同投与される。

特定の実施形態において、本発明の組成物は、化学療法薬と共に投与される。適切な化学療法薬としては、天然物（例えば、ビンカアルカロイド（すなわち、ブンブラスチン、ブンクリスチン、およびビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（すなわち、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン、酵素（Ｌ−アスパラギナーゼ（これは、Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、その細胞自身でアスパラギンを合成する能力を有さない細胞に与えない）））；抗血小板薬；抗増殖性／抗有糸分裂性のアルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミドおよびアナログ、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルスルホン酸（ブスルファン）、ニトロソ尿素（カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびアナログ、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ））；抗増殖性／抗有糸分裂性の代謝拮抗剤（例えば、葉酸アナログ（メトトレキサート）、ピリミジンアナログ（フルオロウラシル、フロクスウリジン、およびシタラビン）、プリンアナログおよび関連するインヒビター（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン））；アロマターゼインヒビター（アナストロゾール、エクセメスタン、およびレトロゾール）；ならびに白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトーテン、アミノグルテチミド；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビター（トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン（ａｐｉｃｉｄａｎ）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ｈｙｄｒｏａｍｉｃ ａｃｉｄ））；ホルモン（すなわち、エストロゲン）およびホルモンアゴニスト（例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン、ロイプロリドおよびトリプトレリン））が挙げられ得る。他の化学療法剤としては、メクロレタミン、カンプトセシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、あるいは上記のものの任意のアナログまたは誘導改変体が挙げられ得る。

特定の実施形態において、本発明の組成物は、サイトカインとともに共同投与される。サイトカインとしては、インターフェロン−γ、インターフェロン−α、およびインターフェロン−β、インターロイキン１〜８、インターロイキン１０およびインターロイキン１２、顆粒球単球刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−β、ならびにＴＧＦ−βが挙げられるが、これらに限定されない。

特定の実施形態において、本発明の組成物は、ステロイドとともに共同投与される。適切なステロイドとしては、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタル（ｆｏｒｍｏｃｏｒｔａｌ）、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン（ｍａｚｉｐｒｅｄｏｎｅ）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノアセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、プレドニリデン（ｐｒｅｄｎｙｌｉｄｅｎｅ）、リメキソロン、チキソコルトール（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、ならびにそれらの塩および／または誘導体が挙げられ得るが、これらに限定されない。

特定の実施形態において、本発明の組成物は、免疫療法剤とともに共同投与される。適切な免疫療法剤としては、ＭＤＲモジュレーター（ベラパミル、バルスポルダル（ｖａｌｓｐｏｒｄａｒ）、ビリコダル、タリクイダル（ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ）、ラニクイダルｌａｎｉｑｕｉｄａｒ））、シクロスポリン、サリドマイド、およびモノクローナル抗体が挙げられ得るが、これらに限定されない。モノクローナル抗体は、そのまま（ｎａｋｅｄ）であるか、または結合型（例えば、リツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、エプラツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ゲムツズマブオゾガミシン、ベバシズマブ、セツキシマブ、エルロチニブおよびトラスツズマブ）のいずれかであり得る。

（調製方法）
本発明の別の局面は、プロテアソームインヒビターの薬学的組成物を調製する方法に関する。その方法は、所望の容積を決定する工程、そのＨ_２Ｏの所望の最終容積の２０％〜９０％（例えば、７５％）でシクロデキストリンと緩衝酸とを含むシクロデキストリン溶液を調製する工程、適切な量のプロテアソームインヒビターをそのシクロデキストリン溶液に懸濁させ、溶解するまで攪拌する工程、ｐＨを（例えば、塩基性溶液、好ましくは、水酸化ナトリウム溶液を用いて）調整する工程、および、次いで、その所望の最終容積を達成するのに十分な水性希釈剤を添加する工程、を包含する。

本発明のさらなる局面は、プロテアソームインヒビターの薬学的組成物を調製する方法に関する。その方法は、所望の容積を決定する工程、そのＨ_２Ｏの所望の最終容積の２０％〜９０％（例えば、７５％）でシクロデキストリンと緩衝塩基とを含むシクロデキストリン溶液を調製する工程、適切な量のプロテアソームインヒビターをそのシクロデキストリン溶液に懸濁させ、溶解するまで攪拌する工程、ｐＨを（例えば、酸性溶液を用いて）調整する工程、および、次いで、その所望の最終容積を達成するのに十分な水性希釈剤を添加する工程、を包含する。

本発明の薬学的組成物を調製する代替的な方法は、プロテアソームインヒビターを適切な溶媒（例えば、エタノールのようなアルコール）に溶解させる工程、シクロデキストリンを混和性の（好ましくは同一の）溶媒に溶解させる工程、およびその２つを一緒に混合する工程、を包含する。次いで、溶媒が（例えば、ロータリーエバポレーション、噴霧乾燥、または凍結乾燥によって）除去され、固体が得られる。次いで、その固体は適切な水性希釈剤に溶解され、次いで必要な場合、ｐＨが調整される。

固体を得る工程とその固体を水性緩衝液に再溶解させる工程との間に、一定の期間が存在し得る。一例では、固体は（例えば、（一般的に、汚染物質を含まずかつ汚染物質に耐性の容器で）保管および／または輸送を可能にするために）滅菌され、使用直前に溶解される。

上記で得られる組成物は、代表的に、滅菌工程が調製に含まれており、使用前に汚染が生じない場合を除いて、使用前に滅菌される。

水性緩衝液に溶解されるプロテアソームインヒビターは、好ましくは滅菌後に、必要に応じて（汚染物質を含まずかつ汚染物質に耐性の容器で）凍結乾燥され得、使用直前に適切な水性希釈剤中で再構成され得る。好ましい希釈剤は、注射用水（ＷＦＩ）である。

（実施例１）
（ペプチド（ｂ）／ＨＰＢＣＤ処方物）
１３０ｍｇ／ｍＬヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）および約０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌを含有する水溶液にて、１００μｇ／ｍＬペプチド（ｂ）を処方した。これは、室温で過飽和（準安定）溶液であり、ペプチド（ｂ）を１３％ＨＰＢＣＤ／０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液に単に溶解しただけでは、製造できなかった。

所望量のペプチド（ｂ）を秤量し、そして１ｍｇ／ｍＬの濃度で、無水エタノールに溶解した。各１ｍｇのペプチド（ｂ）を処方するために、１．３ｇのＨＰＢＣＤを、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、無水エタノールに溶解した。次いで、このエタノール／ＨＰＢＣＤ溶液をエタノール／ペプチド（ｂ）溶液と混ぜ合わせ、室温で、５分間撹拌し、次いで、減圧下にて蒸発させて（ロートベープト（ｒｏｔｏｖａｐｐｅｄ））、白色固形物を得た。この固形物を、高真空下にて（約１ｍＴｏｒｒ）、２４時間置き、粉砕し、次いで、高真空下にて（約１ｍＴｏｒｒ）、さらに４時間置いて、乾燥固形物を得た。この固形物を、１００μｇペプチド（ｂ）／固形薬剤生成物１ｍＬの濃度まで、氷冷ＵＳＰ等級０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液に溶解し、続いて、滅菌濾過することにより、最終処方物を調製した。再構成された薬物生成物の室温安定性は、約１２時間であった。

（実施例２）
（ペプチド（ａ）／ＳＢＥＣＤ処方物）
１０％（ｗ／ｖ）ＳＢＥＣＤおよび１０ｍＭクエン酸を含有する水溶液（これは、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３．５に調節した）にて、２ｍｇ／ｍＬペプチド（ａ）を処方した。

最終処方物の約７５％に相当する容量のＷＦＩに、適当な質量のＳＢＥＣＤおよびクエン酸を加えた。次いで、この混合物を、室温で、このＳＢＥＣＤおよびクエン酸の完全な溶解が起こるまで撹拌した。次いで、適当な質量のペプチド（ａ）を加え、得られた混合物を、室温で、加えたペプチド（ａ）が溶解するまで撹拌した。次いで、急速に撹拌しつつ、この溶液に、ｐＨ電極を浸漬し、ＷＦＩ中の０．１Ｍ水酸化ナトリウムをゆっくりと加えることにより、そのｐＨを３．５に調節した；この水酸化ナトリウム溶液を十分に撹拌しつつゆっくりと加えることは、ペプチド（ａ）の沈殿を防止するのに必要であった。次いで、急速に撹拌しつつ、得られた溶液を、２．０ｍｇ／ｍＬの最終ペプチド（ａ）濃度まで、ＷＦＩで希釈した。次いで、この溶液を滅菌濾過して、最終処方物を得た。

ペプチド（ａ）／ＳＢＥＣＤ処方物には、いくつかの他の最終ｐＨ値を使用した。図１は、種々のｐＨ値で、１０％（ｗ／ｖ）スルホブチルエーテルベータ−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）／１０ｍＭクエン酸ナトリウム水溶液におけるペプチド（ａ）の溶解度を示す。

それに加えて、これらの処方物におけるペプチド（ａ）の安定性を決定した。図２は、種々のｐＨ値における時間に経過に伴った１０％（ｗ／ｖ）ＳＢＥＣＤ／１０ｍＭクエン酸ナトリウム水溶液に残留しているペプチド（ａ）の割合を示す。

（実施例３）
（（３Ｘ）ペプチド（ａ）／ＳＢＥＣＤ処方物、処方物の凍結乾燥および再構成）
３０％（ｗ／ｖ）ＳＢＥＣＤおよび３０ｍＭクエン酸を含有する水溶液（これは、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３．５に調節した）にて、６ｍｇ／ｍＬペプチド（ａ）を処方した。

最終処方物の７０％に相当する容量のＷＦＩに、適当な質量のＳＢＥＣＤおよびクエン酸を加えた。次いで、この混合物を、室温で、このＳＢＥＣＤおよびクエン酸の完全な溶解が起こるまで撹拌した。次いで、適当な質量のペプチド（ａ）を加え、得られた混合物を、室温で、加えたペプチド（ａ）が溶解するまで撹拌した。次いで、急速に撹拌しつつ、この溶液に、ｐＨ電極を浸漬し、ＷＦＩ中の０．５Ｍ水酸化ナトリウムをゆっくりと加えることにより、そのｐＨを３．５に調節した；この水酸化ナトリウム溶液を十分に撹拌しつつゆっくりと加えることは、ペプチド（ａ）の沈殿を防止するのに必要であった。次いで、急速に撹拌しつつ、得られた溶液を、６．０ｍｇ／ｍＬの最終ペプチド（ａ）濃度まで、ＷＦＩで希釈した。次いで、この溶液を滅菌濾過して、最終処方物を得た。

生成物を含むバイアルを棚の上に載せ、温度を、２時間で、５℃に設定した。次いで、これらの棚を、１時間あたり３０℃の速度で、−４５℃の標的設定値まで冷却し、これを、次いで、４時間維持して、完全に凍結させた。冷却器を−５０℃未満に設定し、そしてチャンバを、６０μｍＨｇの標的圧力まで脱気した。０．２μ濾過窒素を流し出すことにより、チャンバの圧力を制御し、ＮＦをチャンバに入れた。次いで、これらの棚を、１時間あたり３０℃の平均制御速度で、−１８℃の標的設定値まで温め、その設定値で制御して、一次乾燥を完了した。これらの棚を、１時間あたり１２℃の平均制御速度で、３０℃の標的設定値まで温め、その設定値で、１２時間制御して、二次乾燥を完了した。

次いで、このチャンバに０．２μ濾過窒素、ＮＦを充填し直し、続いて、生成物を１ａｔｍで栓をした。

９．７５ｍＬのＷＦＩ、ＵＳＰを加えることにより、再構成を行って、１０．５ｍＬのバイアル内に、所望の充填容量を生じた。このバイアルを数回反転させた。溶解にかかった時間は、２分間未満であった。次いで、このバイアルを数分間放置して、泡を上昇させた。目に見える微粒子物がない無色透明溶液が生じた。測定されたｐＨは、３．５±０．１であった。

（実施例４）
（ペプチド（ａ）／ＳＢＥＣＤ乾燥粉末処方物）
ＩＶ投与前に、１０ｍＭクエン酸に溶解するためのシクロデキストリン複合体化乾燥粉末として、ペプチド（ａ）を処方した。

適当な容量の無水エタノールに、適当な質量のペプチドおよびＳＢＥＣＤを加えて、含エタノール溶液（これは、４ｍｇ／ｍＬペプチド（ａ）および２００ｍｇ／ｍＬのＳＢＥＣＤを含有する）を得た。この溶液を滅菌濾過（０．２μｍ）し、次いで、（無菌条件下にて）、室温で、減圧下にて、乾燥状態まで蒸発させて、白色から灰白色の固形物を得た。次いで、この固形物を、（無菌条件下にて）、粉砕して、自由流動粉末を得た。適当な質量のこの固形物を、適当なサイズの滅菌バイアルに滅菌充填した。次いで、このバイアルを、滅菌穿孔可能エラストマーストッパー／アルミニウムフリップオフシール容器閉鎖システムで密封した。次いで、滅菌針および注射器を経由して、この穿孔可能エラストマーストッパーを通って適当な容量の１０ｍＭクエン酸（ＷＦＩ中）（ＷＦＩ中の０．１Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ３．２に調節した）を加え、そして室温で、全ての固形物質が溶解するまでかき混ぜて、最終溶液（これは、２ｍｇ／ｍＬペプチド（ａ）、１００ｍｇ／ｍＬのＳＢＥＣＤおよび１０ｍＭクエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３．２〜４．０）を含有する）を得た。

（均等物）
当業者は、常套的な実験だけを使用して、本明細書中で記述した組成物および方法に対する多数の均等物を認識し、確認できる。このような均等物は、上記請求の範囲内であると考えられ、そして上記請求の範囲に含まれる。

上で引用した全ての参考文献および刊行物の内容は、本明細書中で参考として援用されている。

図１は、１０％（ｗ／ｖ）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）／１０ｍＭクエン酸ナトリウム水溶液中の種々のｐＨにおけるペプチド（ａ）の溶解度を示す。 図２は、種々のｐＨ値における経時的な１０％（ｗ／ｖ）ＳＢＥＣＤ／１０ｍＭクエン酸ナトリウム水溶液中に残存するペプチド（ａ）の％を示す。

Claims (7)

1. 式：
   

   

   を有するプロテアソームインヒビター、並びにヒドロキシプロピルベータ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）及びスルホブチルエーテルベータ−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）から選ばれるシクロデキストリンを含む医薬組成物。
2. さらに、緩衝剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルベータ−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 前記緩衝剤が、クエン酸ナトリウム／クエン酸である、請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の医薬組成物。
5. 前記プロテアソームインヒビターを１〜５ｍｇ／ｍＬ、前記シクロデキストリンを５〜２５％（ｗ／ｖ）、及びｐＨ３〜６に調製することができる前記緩衝剤を５〜２０ｍＭ含む、請求項２乃至４のいずれかに記載の医薬組成物。
6. スルホブチルエーテルベータ−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）を１０％（ｗ／ｖ）、及びｐＨ３．５に調製されたクエン酸を１０ｍＭ含む、請求項１に記載の医薬組成物。
7. 凍結乾燥物の形態である、請求項１乃至請求項４のいずれかに記載の医薬組成物。

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