JP4981684B2 - パストゥレラ・マルトシダワクチン - Google Patents
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Description
家禽コレラを引き起こす菌株は、主として莢膜抗原A群に属する。疾病の二つの種類、すなわち、急性及び慢性家禽コレラが公知である。急性家禽コレラの症状は、うつ、波状羽毛、発熱、食欲不振、粘膜分泌及び呼吸速度の増大である。点状出血性及び斑状出血性出血などの病変、一般的な受動性充血並びに腹膜液及び心臓周囲液の増加が頻繁に見られる。
これに対して、生きた弱毒化されたワクチンによる予防接種は、良好な交差保護を相同的な血清型に対してのみならず、異種の血清型に対しても付与する。それゆえ、これらのワクチンは、えり抜きのワクチンであるように思われるが、生ワクチンの使用と関連した二つの重大な欠点、すなわち、第一に、現在使用されているパストゥレラ・マルトシダ弱毒化生ワクチン株は確定されておらず、それらの弱毒化された挙動の性質は不明である。それゆえ、毒性に復帰する危険性が常に存在する。第二に、使用される生ワクチン株に起因し得るパスツレラ症の大発生が存在した。このような大発生に関して考えられる理由は、使用されるワクチン株の毒性への復帰、又は弱毒化の不十分なレベルであり得る。
103ないし109個の細菌の範囲の用量が通常、非常に適切な用量である。
本発明のさらに別の態様は、ワクチンにおいて使用するための本発明の生きた弱毒性細菌に関する。
ブタにおいて、罹患した肺組織由来の材料の鼻腔用綿棒は、(RT−)PCR検査に適した材料を提供する。罹患した肝臓、肺又は心臓の組織からの気管用綿棒又は材料は、ニワトリにおける好ましい採取源であろう。スイギュウ、ヒツジ及びウシにおいて、選択される器官は、鼻及び罹患した肺組織である。
標準的なPCRの教科書は、本発明のOrf−15遺伝子に特異的な核酸分子による選択的PCR反応のためのプライマーの長さを決定するための方法を付与する。少なくとも12個のヌクレオチドのヌクレオチド配列を有するプライマーが頻繁に使用されるが、15個より多くの、より好ましくは18個のヌクレオチドのプライマーが幾分より選択的である。特に、少なくとも20個の、好ましくは少なくとも30個のヌクレオチドを有するプライマーは、極めて一般的に適用可能である。PCR技術は、(Dieffenbach & Dreksler; PCR primers, a laboratory manual. ISBN 0 -87969-447-5 (1995))に広く記載されている。
それゆえ、Orf−15遺伝子の核酸分子、又は好ましい順に、少なくとも12個の、好ましくは15個の、より好ましくは18個の、さらにより好ましくは20、22、25、30、35若しくは40個のヌクレオチド長を有するOrf−15遺伝子の核酸分子の一部若しくはこれらと相補的な核酸分子も、本発明の一部である。このような核酸分子は、例えば、本発明のタンパク質をコードする核酸の量を亢進させるために、(RT−)PCR反応におけるプライマーとして使用され得る。これにより、例えば上述のような組織におけるパストゥレラ・マルトシダの検出のための診断用ツールとして使用するための特異的なヌクレオチド配列を迅速に増幅することが可能となる。
パストゥレラ・マルトシダ株を、ルリア−ベルターニ(LB)培地中にて、37℃で一晩培養した。ナリジクス酸10mg/mLを含有するLBアガープレート上へ培養物0.2mLを広げ、37℃で48時間インキュベートした。2個の耐性コロニーを拾い上げ、ナリジクス酸を含有するLBアガープレートへ再度画線した。さらに48時間のインキュベーションの後、一つの耐性コロニーを拾い上げ、ナリジクス酸20mg/mLを含有するLB培地10mLへ接種し、一晩培養した。培養物をグリセロール5mLと混合し、1.8mLチューブへと一定分量に分け(チューブあたり1mL)、−70℃で保存した。ナリジクス酸耐性系をP−1059NRと命名した。
P−1059NRを、ナリジクス酸20mg/mL及びチミン10mg/mLを含有するLB培地中において、37℃で一晩培養した。ナリジクス酸20mg/mL、トリメトプリム10mg/mL及びチミン50mg/mLを含有するLBプレートへ培養物0.2mLを広げ、37℃で24ないし48時間インキュベートした。10個のコロニーを、プレートの同一種並びにナリジクス酸20mg/mL及びトリメトプリム10mg/mLのみを含有するLBプレートへ移した。第一プレートで生育するが第二プレートでは生育しないコロニーは、thyA−突然変異体であった。ナリジクス酸20mg/mL及びチミン150mg/mLを含有するLB培地10mLへthyA−突然変異体のうちの一つを接種し、37℃で一晩インキュベートした。培養物をグリセロール5mLと混合し、チューブあたり1mLで一定分量に分け、−70℃で保存した。保存したthyA−突然変異体をP9818と命名した。
エシェリヒア・コリthyA遺伝子をポリメラーゼ鎖反応(PCR)により、エシェリヒア・コリK−12のゲノムDNAから、5’−AAGCTTGGCTGTCTCAGGTTTGTTCC−3’及び5’−TAGCTTGGCCAGTTTCTATTTCTTCG−3’のプライマーを使用して増幅した。T4DNAポリメラーゼ+dGTPで、PCR断片をトリミングした。pLOF/Ptt(Herreno, M., de Lorenzo, V. Timmis, K. N., J. Bacteriology , 172, 1990, 6557 -6567)をXbaI及びSfで消化し、Ptt遺伝子を除去し、クレノー酵素及びdCTPで部分的に充填した。トリミングしたPCR断片(片端)を、消化したプラスミドの部分的に充填されたXbaI末端へ連結した。PCR断片の別の末端及び消化したプラスミドのSfi末端を、T4DNAポリメラーゼ及びdNTPで平滑末端化した。連結されたPCR断片を有するこの処理されたプラスミドを自己連結させ、エシェリヒア・コリSM10へと形質転換した。正しいサイズになったプラスミドを含有する一つの形質転換体を生成し、培養し、一定分量に分け、−70℃で保存した。この形質転換体におけるプラスミドをpYL1.3と命名した。
LB培地+チミン200mg/mL中、37℃で激しく振とうしながら。P9818を約48時間培養した。pYL1.3を含有するエシェリヒア・コリSM10をLB培地中で一晩培養した。P9818の0.1mL及びエシェリヒア・コリSM10培養物を混合し、LB+(IPTG100mg/mL+10mM MgSO4+チミン200mg/mL)へ広げ、37℃で一晩インキュベートした。細菌菌叢をプレートから洗浄し、回収した。回収した懸濁液0.1mLをLBプレート+ナリジクス酸20mg/mLへ広げ、37℃で48時間インキュベートした。約150個の接合完了体を拾い上げ、精製のため、LBプレート+ナリジクス酸20mg/mLへ再度画線した。これらの接合完了体をLB培地+ナリジクス酸20mg/mL中で培養し、−70℃で保存した。これらの接合完了体をLBプレート+ナリジクス酸20mg/mL及びLBプレート+ナリジクス酸20mg/mL+アンピシリン25mg/mLへ同時に再度画線し、トランスポゾン突然変異体を選択した。LBプレート+ナリジクス酸20mg/mL上でのみ生育する接合完了体(約120個)を、LB培地+ナリジクス酸20mg/mL中で再度培養し、一定分量に分け、−70℃で保存した。
多くの17Tn突然変異体を無作為に拾い上げ、LB培地+ナリジクス酸20mg/mL中で培養した。QIAmpキット(QIAGEN Inc., Valencia, CA, USA)を使用して、突然変異体のゲノムDNAを抽出した。DNAをHindIIIで消化した。HindIIIで消化したP−1059ゲノムDNA、pGP704(Herreno, M., de Lorenzo, V. Timmis, K.N., J. Bacteriology, 111, 1990, 6557-6567)、及びpYL1.3も対象として包含した。サザンブロットを標準的な方法(Sambrook, et al., eds., Molecular Cloning, 2nd Edition, Cold Springs Harbor Laboratory Press, Plainview, NY, 1989)によって実施した。DIG DNA標識及び検出キット(Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN, USA)を、プローブ標識及びサザンブロットのために使用した。pG704及びPCR増幅したエシェリヒア・コリthyA遺伝子をジゴキシゲニンで標識し、製造者の仕様説明書に従って、消化されたゲノムDNAをプローブ化した。結果は、突然変異体のほとんどが一つのTn挿入を有する遺伝子転位突然変異体であり、突然変異体の数個がプラスミド統合突然変異体であることを示した。したがって得られたトランスポゾン突然変異体を、標準的な動物検査においてそれらの弱毒化した挙動についてチェックした。弱毒化されたように挙動したこれらのトランスポゾン突然変異体のうち、トランスポゾンの挿入部位を同定し、破壊された遺伝子を配列決定した。
見出されたトランスポゾン突然変異体のうちの一つをパストゥレラ・マルトシダ系P15(手短にはP15系)と示す。この突然変異体は、Orf−15に挿入されたトランスポゾンを有する。次の実施例において、予防接種実験に使用されたのはこの系である。
これらの実験では、ニューカッスル病に対する予防接種とともに予防接種を実施した。パストゥレラ・マルトシダワクチン及びニューカッスル病ワクチンによる予防接種が獣医学的経験で、同一日に、さらには同時に好ましく実施されるという理由で前記予防接種を実施した。それゆえ、本明細書に記載の実験アプローチの利点は、フィールド条件下でのワクチンの挙動についての所見をさらに付与することである。
TPB中のパストゥレラ・マルトシダP15系の新鮮な培養物をエアロゾル予防接種に使用した。伝染性力価を使用直後に決定した。初回刺激に使用されるパストゥレラ・マルトシダP15系培養物は、1.5×108CFU/mLを含み、追加免疫に使用される前記培養物は、1.6×109CFU/mLを含んだ。
飲料水中の投与のため、各培養物500mLを遠心分離し、ペレットをスキムミルク溶液500mL中に溶解した。初回刺激に使用されるパストゥレラ・マルトシダP15系培養物は、1.2×108CFU/mLを含み、追加免疫に使用される培養物は、1.3×109CFU/mLを含んだ。
NDワクチン培養物は、トリ一羽あたり1回の投与あたり7.3EID50(卵感染量)を含有した。
処理スキームについては表1を参照されたい。スプレー缶を使用して、すべてのトリに、NDワクチンを噴霧により予防接種した。P15系による予防接種は、塗料スプレーを使用したエアロゾルによって(トリは、空気循環を閉鎖した状態で、10分間エアロゾル中に留まった。)、又は飲料水によって実施した。飲料水による予防接種については、500mlの新鮮な培養物を遠心分離し、500mlの2%スキムミルク(20gスキムミルク/水1L)中に再懸濁した。予防接種の前の少なくとも6時間、水をシチメンチョウに摂取させなかった。500mLのワクチン培養物を水/飲料水タワー中に付与した。予防接種の後、正常な飲料水を通常通り与えた。
1,5×105CFU/mLを含有する血清型1の野生型パストゥレラ・マルトシダ株の新鮮な希釈した培養物の筋肉内注射(1.0mL、胸部)によって、攻撃誘発を実施した。攻撃誘発培養物は、新鮮な5時間培養物としてTPB中で調製した。
フィッシャーの正確確率検定を使用して、死亡率を比較した(Statistix、Windows(登録商標)用、2.0版)。
予防接種後の観察を表2に要約する。予防接種後及び攻撃誘発前、2羽のトリがP15系エアロゾル群で死亡し、P15系飲料水群では死亡せず、対照群では死亡しなかった。対照群で死亡しなかったため、この死亡率はワクチンとほぼ確実に関連付けられた。予防接種後の死後解剖により、飲料水群と比較してエアロゾル経路がわずかにより多くの異常(ワクチン系によって生じ得る軽度の気嚢病変)を誘導することが示された。
攻撃誘発後の観察を表3及び図1に要約する。致死性の異種性攻撃誘発(1000×LD50)の後、保護のさまざまなレベルが認められた。エアロゾル予防接種経路は、最も有効な経路であるように見え(100%)、飲料水経路がそれに続いた(81%)。本結果から、本発明のパストゥレラ・マルトシダOrf−15突然変異体がワクチンにおける生きた弱毒性株として使用するための非常に適切な株であることが結論付けられる。予防接種後に観察された死亡は、可能な最も高い投与量(>109CFU/mL)を用いた場合であった。本実験において使用される予防接種量及び攻撃誘発量の両者が高いことは留意されるべきである。ワクチン投与量は、死亡率又は徴候が観察されないレベルまで大幅に低下され得る。攻撃誘発投与量(1000×LD50)も大幅に低下され得る。
本結果から、本発明に記載のパストゥレラ・マルトシダOrf−15突然変異体が有効且つ安全なパストゥレラ・マルトシダ弱毒性生ワクチンのための非常に優れた基礎を提供することが結論付けられ得る。
Claims (15)
- 配列番号2からなる機能的Orf−15タンパク質を発現できない、生きた弱毒化されたパストゥレラ・マルトシダ(Pasteurella multocida)細菌。
- 前記細菌が配列番号1からなるOrf−15遺伝子中の突然変異により前記機能的Orf−15タンパク質を発現できないことを特徴とする、請求項1に記載の生きた弱毒化された細菌。
- 突然変異がヌクレオチドの挿入及び/又は欠失を含むことを特徴とする、請求項2に記載の生きた弱毒化された細菌。
- 前記細菌が、ヒト及び/又は動物に対して病原性のウィルス及び微生物の群から選択される1つ又はそれ以上の抗原をコードする異種遺伝子を担持することを特徴とする、請求項1ないし3に記載の生きた弱毒化された細菌。
- 前記異種遺伝子が前記Orf−15をコードする遺伝子に挿入されることを特徴とする、請求項4に記載の生きた弱毒化された細菌。
- 前記1つ又はそれ以上の抗原が、ブタ繁殖呼吸障害症候群(PRRS)ウィルス、仮性狂犬病ウィルス、ブタインフルエンザウィルス、ブタパルボウィルス、伝染性胃腸炎ウィルス、ロタウィルス、ブタサーコウィルス1又は2、エシェリヒア・コリ(Escherichia coli)、エリシペロスリックス・ルシオパチエ(Erysipelothrix rhusiopathiae)、ボルデテラ・ブロンキセプチカ(Bordetella bronchiseptica)、ヘモフィルス・パラスイス(Haemophilus parasuis)、マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(Mycoplasma hyopneumoniae)及びストレプトコッカス・スイス(Streptococcus suis)からなる群から選択されることを特徴とする、請求項4又は5に記載の生きた弱毒化された細菌。
- 前記1つ又はそれ以上の抗原が、ウシヘルペスウィルス、ウシウィルス性下痢ウィルス、パラインフルエンザ3型ウィルス、ウシパラミクソウィルス、口蹄疫ウィルス、パストゥレラ・ヘモリティカ(Pasteurella haemolytica)、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、スタフィロコッカス・ウベリス(Staphylococcus uberis)、エシェリヒア・コリ(Escherichia coli)、ウシ呼吸器多核体ウィルス、タイレリア・パルバ(Theileria parva)、タイレリア・アニュラータ(Theileria annulata)、バベシア・ボビス(Babesia bovis)、バベシア・ビゲミナ(Babesia bigemina)、バベシア・メジャー(Babesia major)、トリパノソーマ種(Trypanosoma species)、アナプラズマ・マジナーレ(Anaplasma marginale)、アナプラズマ・セントラーレ(Anaplasma centrale)又はネオスポラ・カニナム(Neospora caninum)からなる群から選択されることを特徴とする、請求項4又は5に記載の生きた弱毒化された細菌。
- 前記1つ又はそれ以上の抗原が、鶏痘ウィルス、伝染性気管支炎ウィルス、伝染性ファブリキウス嚢病、マレック病ウィルス、ニワトリ貧血因子、トリレオウィルス、マイコプラズマ・ガリセプチカム(Mycoplasma gallisepticum)、シチメンチョウ鼻気管炎ウィルス、ヘモフィルス・パラガリナルム(Haemophilus paragallinarum)、水痘ウィルス(Chicken Poxvirus)、トリ脳脊髄炎ウィルス、アヒルペストウィルス(Duck Plague virus)、ニューカッスル病ウィルス、産卵低下症候群ウィルス(Egg Drop syndrome virus)、伝染性喉頭気管炎ウィルス、シチメンチョウのヘルペスウィルス、アイメリア種、オルニト・バクテリウム・リノトラケアレ(Ornithobacterium rhinotracheale)、マイコプラズマ・シノビアエ(Mycoplasma synoviae)、クロストリジウム・ペルフリンゲンス(Clostridium perfringens)、サルモネラ(Salmonella)種及びエシェリヒア・コリ(E.coli)からなる群から選択されることを特徴とする、請求項4又は5に記載の生きた弱毒化された細菌。
- 前記ワクチンが請求項1ないし8に記載の生きた弱毒化された細菌と医薬として許容される担体とを含むことを特徴とする、パストゥレラ・マルトシダ感染又はその病原性効果に対して動物又はヒトを保護するための生きた弱毒性ワクチン。
- アジュバントを含むことを特徴とする、請求項9に記載の生きた弱毒性ワクチン。
- 凍結乾燥された形態にあることを特徴とする、請求項9又は10に記載の生きた弱毒性ワクチン。
- ヒト及び/又は動物に対して病原性のウィルス及び微生物の群から選択される1つ又はそれ以上の抗原をさらに含むことを特徴とする、請求項9ないし11に記載の生きた弱毒性ワクチン。
- ワクチンにおいて使用するための、請求項1ないし8に記載の生きた弱毒化された細菌。
- パストゥレラ・マルトシダ細菌による感染又は感染の病原性効果に対してヒト又は動物を保護するためのワクチンの製造のための、請求項1ないし8に記載の生きた弱毒化された細菌の使用。
- 請求項1ないし8に定義される生きた弱毒化された細菌と医薬として許容される担体とを混合することを含むことを特徴とする、請求項9ないし12に記載のワクチンの調製のための方法。
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