JP4959133B2 - 末端カルボン酸またはそのエステルを有する水溶性ポリマー誘導体の調製方法 - Google Patents
末端カルボン酸またはそのエステルを有する水溶性ポリマー誘導体の調製方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は一般に、末端カルボン酸またはそのエステルを有するポリマー誘導体の新規製造方法に関する。さらに、本発明は、ポリマー、ポリマー接合体、接合法および中間体ならびに中間体の製造法にも関する。さらに、本発明は、医薬製剤、合成方法等にも関する。
ポリ(エチレングリコール)(または「PEG」)のような水溶性ポリマーを、生物学的活性物質に接合することによって、対応する活性物質の「非接合」形態より有利な特性を有する場合が多いポリマー−活性物質接合体を生じる。特に指摘しうる利点は、活性物質の接合形態が、増加した半減期を有し、より低い免疫原性であることである。PEGを使用してポリマー−活性物質接合体を形成した場合、接合された活性物質は、一般に「PEGylated」と称される。商業的に入手可能なPEGylated製剤は、PEGASYS(登録商標)PEGylatedインターフェロンα−2a(Hoffmann−La Roche,Nutley,NJ)、PEG−INTRON(登録商標)PEGylatedインターフェロンα−2b(Schering Corp.,Kennilworth,NJ)、NEULASTA(商標)PEG−filgrastim(Amgen Inc.,Thousand Oaks,CA)およびSOMAVERT(登録商標)pegvisomant(Pfizer,New York,NY)を包含する。これらの製剤の商業的成功は、PEGylation技術の有用性を立証している。
次のエステルと酸との反応は、第三級アルキル成分を除去し、それによって対応する酢酸を生じる。しかし、この方法は、末端酢酸成分を有するポリマーを生じるにすぎない。酢酸成分を末端とするように合成されたポリマー誘導体は、「カルボキシメチル化」ポリマーと称されることもある。
次の加水分解工程は、エステルを対応するプロパン酸に変換する。
従って、本発明の主な目的は、下記の工程を含んで成る水溶性ポリマーのカルボン酸の製造法を提供することである:
(a)少なくとも1個のアルコキシドイオンまたはチオレートイオンを有する水溶性ポリマーセグメントを、好適な脱離基を有するオルトエステルと反応させて、水溶性ポリマーのオルトエステルを生成する工程;および
(b)工程(a)で生成された水溶性ポリマーのオルトエステルを、1つまたはそれ以上の加水分解工程に付して、対応する水溶性ポリマーのカルボン酸を得る工程。
POLYは、水溶性ポリマーセグメントであり;
aは、0または1であり;
Xは、存在する場合、スペーサー成分であり;
zは、1〜24の整数であり;
R1は、それぞれの場合に、独立に、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基であり;
R2は、それぞれの場合に、独立に、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基であり;
zは、1〜24の整数であり;
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POLYは、水溶性ポリマーセグメントであり;
aは、0または1であり;
Xは、存在する場合、スペーサー成分であり;
zは、1〜24の整数であり;
R1は、それぞれの場合に、独立に、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基であり;
R2は、それぞれの場合に、独立に、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基である]。
POLYは、水溶性ポリマーセグメントであり;
X’は、スペーサー成分であり、但し、スペーサー成分が唯1つの原子である場合、その1つの原子はOでもSでもないものとし;
z’は、3〜24の整数であり;
R1は、それぞれの場合に、独立に、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基であり;
R2は、それぞれの場合に、独立に、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基であり;
R3は、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群から選択される有機基である]。
このように、R3は非芳香族であるのが好ましい。
(摘要および定義)
本発明を詳しく説明する前に、特定のポリマー、合成方法、活性物質等は変化しうるので、本発明はそれらに限定されないものと理解される。本明細書に使用されている用語は、特定の態様を説明するにすぎず、限定するものでないことも理解されるものとする。
「置換ヘテロアリール」は、1個またはそれ以上の非干渉基を置換基として有するヘテロアリールである。
水溶性ポリマーのカルボン酸を製造する本発明の方法は、いくつかの利点を有する。本明細書に記載のように、例えば、末端カルボン酸成分を有する水溶性ポリマーを高純度で提供することができる。先行技術法は比較的低い純度を生じるが、本発明において、先駆分子の少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、さらに好ましくは少なくとも約95%、最も好ましくは少なくとも約98%の、対応するカルボン酸誘導体への変換が示される。末端カルボン酸成分を有する水溶性ポリマーを比較的高い純度で提供できるので、高コストかつ時間を要する精製工程が減らされるかまたは完全になくされる。
(i)重合を開始するのに好適な少なくとも1個の活性陰イオン部位を有するオルトエステルを準備する工程;
(ii)オルトエステルの陰イオン部位を、重合しうる反応性モノマーに接触させ、それによって、オルトエステル先駆物質への反応性モノマーの重合を開始させる工程;
(iii)付加反応性モノマーをオルト酸先駆物質に付加して、1個またはそれ以上のポリマー鎖を形成する工程;
(iv)ポリマー鎖の所望の長さに達するまで、該接触を継続する工程;および
(v)反応を停止して、水溶性ポリマーのオルトエステルを得る工程。
前記のように、本発明の方法は、好適な脱離基を有するオルトエステルの使用を必要とする。構造的に、オルトエステルは「分岐炭素原子」を有する。この分岐炭素原子は、3個の酸素原子に共有結合している炭素原子であり、それらの酸素原子はそれぞれ、例えばアルキル成分に、共有結合している。炭素の四価性を考えると、分岐炭素原子は第四の共有結合も有する。アルカン酸の製造に使用される本発明のオルトエステルの場合、分岐炭素原子の第四共有結合は、アルキレン鎖のような置換または非置換炭素鎖への結合である。最後に、好適な脱離基が、直接的にまたはスペーサー成分を介して、分岐炭素原子に結合していない炭素鎖の末端に結合している。
zは、1〜24の整数であり;
R1は、それぞれの場合に、独立に、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基であり;
R2は、それぞれの場合に、独立に、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基であり;
当業者は、他のオルトエステル構造(環式および非環式の両構造)を有する他の環構造も容易に予想できる。
しかし、好ましくは、zは1、2、3、4または5である。
X2は、スペーサー成分であり;
少なくとも1個のヒドロキシル基またはチオール基を有するあらゆる水溶性ポリマー(例えば、少なくとも1個のアルコキシドイオンまたはチオレートイオンをそれぞれ有する水溶性ポリマーの生成用)を本発明に使用することができ、本発明はこれに関して限定されない。唯1つのヒドロキシルまたはチオールを有する水溶性ポリマーを使用することができるが、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個またはそれ以上のヒドロキシル成分および/またはチオール成分を有するポリマーも使用することができる。好都合にも、水溶性ポリマーセグメント上のヒドロキシル成分またはチオール成分の数が増加すると共に、カルボン酸成分を与えるのに利用できる部位の数が増加する。水溶性ポリマーセグメントに付随したヒドロキシル成分および/またはチオール成分の数の上限の非制限的例は、500、100、80および40である。
HO−CH2CH2O−(CH2CH2O)m’−CH2CH2−OH
[m’は、一般に0〜約4,000、好ましくは約20〜約1,000である]。
−CH2CH2O−(CH2CH2O)m’−CH2CH2−
[m’は、前記のように定義される]。
CH3O−CH2CH2O−(CH2CH2O)m’−CH2CH2−OH
[m’は、前記のように定義される]。
polyaおよびpolybは、メトキシポリ(エチレングリコール)のようなPEG主鎖であり(同じであっても異なっていてもよい);
R”は、非反応性成分、例えば、H、メチルまたはPEG主鎖であり;
PおよびQは、非反応性結合である]。
好ましい態様において、分岐PEGポリマーはメトキシポリ(エチレングリコール)ニ置換リジンである。
Xは、スペーサー成分であり;
各Zは、所定の長さの原子の鎖によってCHに結合している活性末端基である]。
国際出願第PCT/US99/05333号は、本発明に使用しうる種々の叉状PEG構造を開示している。Z官能基を分岐炭素原子に結合させている原子の鎖は、つなぎ基(tethering group)として作用し、例えば、アルキル鎖、エーテル鎖、エステル鎖、アミド鎖およびそれらの組み合わせを包含しうる。
−PEG−CO2−PEG− + H2O → −PEG−CO2H + HO−PEG−
ポリマー主鎖中の分解性結合として有用な、他の加水分解的に分解性の結合は、下記の結合を包含する:カーボネート結合;例えばアミンおよびアルデヒドの反応から生じる、イミン結合(例えば、Ouchiら、(1997)Polymer Preprints 38(1):582−3参照);例えばアルコールとホスフェート基との反応によって形成される、燐酸エステル結合;ヒドラジドおよびアルデヒドの反応によって一般に形成されるヒドラゾン結合;アルデヒドとアルコールとの反応によって一般に形成されるアセタール結合;例えばホルメートとアルコールとの反応によって形成される、オルトエステル結合;例えばPEGのようなポリマーの末端におけるアミン基、および他のPEG鎖のカルボキシル基によって形成される、アミド結合;例えば末端イソシアネート基を有するPEGおよびPEGアルコールの反応によって形成される、ウレタン結合;例えばPEGのようなポリマーの末端におけるアミン基、およびペプチドのカルボキシル基によって形成される、ペプチド結合;例えばポリマーの末端におけるホスホラミダイト基、およびオリゴヌクレオチドの5’ヒドロキシル基によって形成される、オリゴヌクレオチド結合。
本明細書において使用される「水溶性ポリマー」という用語は、官能基、例えば、ヒドロキシル基、チオール基、オルトエステル官能基等を有しうる分子全体を一般に意味する。水溶性ポリマーセグメントという用語は、ポリマーまたはその一部が全分子構造の一部にすぎない特定分子構造について記載する場合に、一般に使用される。
POLY−(X)a−YH (式II)
[式中、
POLYは、水溶性ポリマーセグメントであり;
aは、0または1であり;
Xは、存在する場合、スペーサー成分であり;
Yは、OまたはSである]。
R5−O−(CH2CH2O)m−H
[式中、
mは、2〜4000であり;
R5は、エンドキャッピング基であって、例えば、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基である]。
R5はメチルのような低級アルキルであるのが特に好ましいが、ベンジルおよび当業者に既知の他のエンドキャッピング基も使用しうる。
−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−NH−、−C(S)−、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−O−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−、−CH2−CH2−O−、−O−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−CH2−、−CH2−CH2−CH2−O−、−O−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−O−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−O−、−C(O)−NH−CH2−、−C(O)−NH−CH2−CH2−、−CH2−C(O)−NH−CH2−、−CH2−CH2−C(O)−NH−、−C(O)−NH−CH2−CH2−CH2−、−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−、−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−、−C(O)−NH−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−、−C(O)−O−CH2−、−CH2−C(O)−O−CH2−、−CH2−CH2−C(O)−O−CH2−、−C(O)−O−CH2−CH2−、−NH−C(O)−CH2−、−CH2−NH−C(O)−CH2−、−CH2−CH2−NH−C(O)−CH2−、−NH−C(O)−CH2−CH2−、−CH2−NH−C(O)−CH2−CH2−、−CH2−CH2−NH−C(O)−CH2−CH2−、−C(O)−NH−CH2−、−C(O)−NH−CH2−CH2−、−O−C(O)−NH−CH2−、−O−C(O)−NH−CH2−CH2−、−NH−CH2−、−NH−CH2−CH2−、−CH2−NH−CH2−、−CH2−CH2−NH−CH2−、−C(O)−CH2−、−C(O)−CH2−CH2−、−CH2−C(O)−CH2−、−CH2−CH2−C(O)−CH2−、−CH2−CH2−C(O)−CH2−CH2−、−CH2−CH2−C(O)−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−NH−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−NH−C(O)−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−NH−C(O)−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−NH−C(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−NH−[CH2]h−(OCH2CH2)j−、二価シクロアルキル基、−O−、−S−、アミノ酸、−N(R6)−、および前記のいずれか2つまたはそれ以上の組み合わせ[式中、R6は、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基であり;hは0〜6であり;jは0〜20である]。他の特定スペーサ成分は下記の構造を有する:−C(O)−NH−(CH2)1〜6−NH−C(O)−、−NH−C(O)−NH−(CH2)1〜6−NH−C(O)−、および−O−C(O)−NH−(CH2)1〜6−NH−C(O)−[式中、各メチレンの後ろの下付き数字は、構造に含有されているメチレンの数を示し、例えば(CH2)1〜6は、その構造が1、2、3、4、5または6個のメチレンを含有しうることを意味する]。
本発明は、オルトエステル官能基を有する水溶性ポリマーを提供する。前記のように、オルトエステル官能基の非環式および環式形態の両方を包含する。本発明の水溶性ポリマーの例示的環式オルトエステルを下記に示す:
当然、オルトエステル成分を含有する他の水溶性ポリマーも可能であり、本発明によるものである。
本発明の方法によれば、末端カルボン酸またはそのエステルを有する多くのポリマーを製造することができ、本発明はこれに関して限定されない。従って、本発明は、本明細書に開示した方法によって生成されるポリマーのカルボン酸、例えばアルカン酸、および対応するエステルを包含する。
POLYは、水溶性ポリマーセグメントであり;
aは、0または1であり;
Xは、存在する場合、スペーサー成分であり;
zは、1〜24の整数であり;
R1は、それぞれの場合に、独立に、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基であり;
R2は、それぞれの場合に、独立に、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基である]。
POLY、a、X(存在する場合)、z、各R1および各R2は、前記のように定義され、R3は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基である]。
末端カルボン酸またはそのエステルを有するポリマーを指称するために、R3は、好都合にも、Hとして定義しうる(それによって、酸と称される)か、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基として定義しうる(それによって、対応するエステルと称される)。本明細書に開示するカルボン酸およびエステルは、硫黄置換形態、例えば−C(O)−S−R3も包含する。
POLYは、水溶性ポリマーセグメントであり;
X’は、スペーサー成分であり、但し、スペーサー成分が唯1つの原子である場合、その1つの原子はOでもSでもないものとし;
z’は、3〜21の整数であり;
R1は、それぞれの場合に、独立に、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基であり;
R2は、それぞれの場合に、独立に、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基であり;
R7は、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群から選択される有機基である]。
R10は、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基であり;
Qは、x+y個のヒドロキシル基を有する多価アルコールの残基であり;
R8は、それぞれの場合に、独立に、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基であり;
R9は、それぞれの場合に、独立に、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基であり;
xは、1〜20、好ましくは2、3、4、5または6であり;
yは、1〜20であり;
zは、1〜24、好ましくは4〜20である]。
しかし、好ましくは、水溶性ポリマーセグメントの重量平均分子量は約5,000ダルトン〜約40,000ダルトン、より好ましくは約20,000ダルトン〜約30,000ダルトンであり、約20,000ダルトンの分子量が最も好ましい。
末端カルボン酸またはそのエステルを有するポリマー、およびそれらの生成におけるあらゆる中間体(例えば、水溶性ポリマーのオルトエステル)は、不活性雰囲気下、例えばアルゴン下または窒素下に、貯蔵することができる。このようにして、空中酸素に関係した潜在的に分解性の過程が、防止されるかまたは充分に減少される。ある場合には、酸化的分解を防止するために、貯蔵の前に、酸化防止剤、例えばブチル化ヒドロキシルトルエン(BHT)を最終生成物に添加することができる。さらに、水に関係した潜在的有害反応を減少させるために、貯蔵条件に関連した水分量を最少限にすることも好ましい。さらに、光を含む特定の分解過程を防止するために、貯蔵条件を暗く保つことが好ましい。従って、好ましい貯蔵条件は、下記の1つまたはそれ以上を含む:乾燥アルゴンまたは他の乾燥不活性ガス下での貯蔵;約−15℃未満の温度での貯蔵;光の不存在下の貯蔵;および適量(例えば、約50〜500ppm)の酸化防止剤、例えばBHTを使用する貯蔵。
任意に活性化形態の末端カルボン酸を有する前記ポリマーは、カルボン酸またはその活性化形態との反応に好適な少なくとも1つの基を有する生物学的に活性な物質または表面への接合に有用である。カルボン酸との反応に好適な基の例は、アミノ基(例えば、第一級アミン)、ヒドラジン、ヒドラジドおよびアルコールである。多くの場合、末端カルボン酸成分を有するポリマーを、活性物質または表面に直接的に接合させることができる。しかし、ある場合には、生物学的に活性な物質または表面への反応性を増加させるために、カルボン酸の「活性」形態を形成することが必要である。カルボン酸を活性化する方法は、当分野において既知であり、例えば、末端カルボン酸を有する水溶性ポリマーを塩化メチレンに溶解し、次に、N−ヒドロキシスクシンイミドおよびN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を添加して、カルボン酸の活性N−スクシンイミジルエステル形態を生成する方法を包含する。カルボン酸を活性化する他の方法は、当業者に既知である。
ポリマー−活性物質接合体に関して、接合体を精製して、種々の接合種を得る/分離することができる。または、低分子量(例えば、約20キロダルトン未満、より好ましくは約10キロダルトン未満)のポリマーにとってより好ましくは、生成物混合物を精製して、活性物質当たりの水溶性ポリマーセグメントの分布を得ることができる。例えば、生成物混合物を精製して、活性物質(例えば、タンパク質)当たり1〜5個のいずれかの数のPEGの平均、一般に、活性物質(例えば、タンパク質)当たり平均約3個のPEGが得られる。最終接合反応混合物の精製法は、例えば、使用したポリマーの分子量、特定の活性物質、所望の投与計画、ならびに個々の接合体の残留活性および生体内特性を包含する多くの要素に依存する。
接合および任意の付加的分離工程の後に、接合体混合物を濃縮し、滅菌濾過し、低温、一般に約−20℃〜約−80℃で貯蔵する。または、接合体を、残留緩衝剤を含んでまたは含まずに凍結乾燥し、凍結乾燥粉末として貯蔵する。ある場合には、接合に使用した酢酸ナトリウムのような緩衝剤を、炭酸アンモニウムまたは酢酸アンモニウムのような揮発性緩衝剤と交換するのが好ましく、該揮発性緩衝剤は凍結乾燥の間に容易に除去できるので凍結乾燥粉末は残留緩衝剤を含有しない。または、配合緩衝剤を使用して緩衝剤交換工程を行なってもよく、それによって凍結乾燥接合体を、配合緩衝剤中への再形成および最終的に哺乳動物への投与に好適な形態にしうる。
本明細書において開示されるカルボン酸またはそのエステルを有する水溶性ポリマーは、下記を包含する多くの存在物に共有または非共有結合することができる:フィルム、化学的分離および精製面、個体支持体、金、チタン、タンタル、ニオビウム、アルミニウル、鋼およびそれらの酸化物のような金属面、酸化ケイ素、高分子(例えば、タンパク質、ポリピエプチド等)および小分子。さらに、該ポリマーを、生化学センサー、生体電子スイッチ、およびゲートにおいて使用することもできる。該ポリマーは、ペプチド合成用の担体、ポリマー被覆面およびポリマーグラフトの製造、親和分配用ポリマー−リガンド接合体の製造、架橋または非架橋ヒドロゲルの製造、およびバイオリアクター用のポリマー−補因子アダクトの製造にも使用できる。
本発明は、医薬賦形剤と共に、本明細書に開示した接合体を含んで成る医薬製剤も包含する。一般に、接合体自体は、固定形態であるが(例えば、沈殿物)、それを個体または液体形態の好適な医薬賦形剤と組み合わすことができる。
本発明は、接合体での治療に反応性の疾患を有する患者に、本発明の接合体を投与する方法も提供する。該方法は、一般に注射によって、治療有効量の接合体(好ましくは医薬製剤の一部として提供される)を投与することを含んで成る。該投与法は、特定接合体の投与によって軽減または予防できるどのような疾患の治療にも使用しうる。当業者は、特定接合体がどの疾患を効果的に治療できるかを認識している。投与される実際の用量は、患者の年齢、体重および総合的健康状態、ならびに治療される疾患の重症度、健康管理専門家の判断、および投与される接合体に依存して変化する。治療有効量は、当業者に既知であり、そして/または関連参考図書および文献に記載されている。治療有効量は、一般に約0.001mg〜100mg、好ましくは0.01mg/日〜75mg/日、より好ましくは0.10mg/日〜50mg/日の用量である。
(実施例)
本発明の実施において、他に指定されなければ、当業者に理解され、文献に説明されている有機合成等の一般的方法を使用する。下記の実施例において、使用した数値(例えば、量、温度等)に関して正確さを確実にする努力を払ったが、いくらかの実験誤差および偏差を考慮すべきである。他に指定されなければ、温度は℃であり、圧力は海面における大気圧またはほぼ大気圧である。全ての試薬は、他に指定されなければ商業的に入手した。生じた全てのNMRは、Bruker(Billerica,MA)によって製造された300または400MHz NMR分光計から得た。「OBOオルトエステル」は、4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタニルを有するエステルに対応する。
3−メチル−3−ヒドロキシメチルオキセタンの4−ブロモブチレートエステルの生成 (MW=251.12)
3−メチル−3−ヒドロキシメチルオキセタン(10.2g、0.1mol)(Sigma−Aldrich Corporation,St,Louis,MO)を、無水ジクロロメタン(200mL)に溶解させた。次に、ピリジン(9.8mL、0.12mol)を溶液に添加した。次に、溶液を0℃に冷却し、無水ジクロロメタン(50mL)に溶解した4−ブロモブチリルクロリド(18.5g、0.1mol)(Sigma Aldrich Corporation,St.Louis,MO)を20分間にわたって滴下した。混合物をアルゴン雰囲気下に一晩攪拌した。次に、反応混合物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去した。収量23.6g。
NMR(d6−DMSO):1.26ppm(s,3H),2.07ppm(m,2H),2.51ppm(t,2H),3.56ppm(t,2H),4.14ppm(s,2H),4.24ppm(d,2H),4.38ppm(d,2H)。
1−(3−ブロモプロピル)−4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタンの生成 (MW=251.12)
実施例1の生成物(粗3−メチル−3−ヒドロキシメチルオキセタンの4−ブロモブチレートエステル、20.1g、0.08mol)を、無水ジクロロメタン(100mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却し、三弗化硼素ジエチルエーテル錯化合物(2.5mL、0.022mol)を添加した。次に、混合物を0℃で4時間攪拌した。トリエチルアミン(12mL)を添加し、混合物を15分間攪拌し、溶媒を減圧留去した。粗生成物をエチルエーテル(180mL)に溶解し、次に、溶液を濾過して、固体不純物を除去した。次に、エーテルを留去し、生成物を減圧留去した(クーゲルロール(kugelrohr)、110〜115℃、0.05mmHg)。収量15.0g。
NMR(d6−DMSO):0.74ppm(s,3H),1.68ppm(m,2H),1.88ppm(m,2H),3.52ppm(t,2H),3.81ppm(s,6H)。
重合反応に有用なPEG−ブタン酸先駆物質の合成
無水エチレングリコール(120g、1.93mol)、tert−ブタノール中のカリウムtert−ブトキシドの1.0M溶液(70mL、0.070mol)、および実施例2の生成物(1−(3−ブロモプロピル)−4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン(15g、0.060mol))の混合物を、アルゴン雰囲気下に70℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を蒸留水600mLに添加した。生成物をジクロロメタンで3回(150mL、125mLおよび125mL)抽出した。合わした抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。次に、生成物(化合物1)を真空蒸留した(クーゲルロール、t=120〜130℃、0.05mmHg)。収量6.2g。
NMR(d6−DMSO):0.74ppm(s,3H),1.59ppm(m,4H),3.34ppm(m,4H),3.45ppm(t,2H),3.80ppm(s,6H),4.54ppm(t,1H)。
重合反応に有用なPEG−プロパン酸先駆物質の合成
tert−ブチルアクリレート(130g、1.01mol)を、無水エチレングリコール(62g、1.0mol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(9.6g)およびKOH(粉末、2.2g)の混合物に、3時間にわたって滴下し、アルゴン雰囲気下に室温で一晩攪拌した。揮発性生成物を減圧留去し(ロトエバポレーター、60℃)、混合物をジクロロメタン250mLに溶解させた。溶液を蒸留水250mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。次に、生成物(化合物2)を真空蒸留した(クーゲルロール、t=95〜100℃、0.05mmHg)。収量36.6g。
NMR(d6−DMSO):1.40ppm(s,9H),2.42ppm(t,2H),3.39ppm(m,2H),3.46ppm(m,2H),3.59ppm(s,2H),4.55ppm(t,1H)。
NMR(d6−DMSO):1.40ppm(s,9H),2.02ppm(s,3H),2.42ppm(t,2H),3.58ppm(bm,4H),4.08ppm(m,2H)。
NMR(d6−DMSO):2.01ppm(s,3H),2.44ppm(t,2H),3.57ppm(m,2H),3.61ppm(t,2H),4.09ppm(m,2H)。
NMR(d6−DMSO):1.26ppm(s,3H),2.00ppm(s,3H),2.59ppm(t,2H),3.57ppm(m,2H),3.66ppm(t,2H),4.08ppm(m,2H),4.14ppm(s,2H),4.23ppm(d,2H),4.38ppm(d,2H)。
NMR(d6−DMSO):0.74ppm(s,3H),1.83ppm(t,2H),2.00ppm(s,3H),3.46ppm(t,2H),3.52ppm(m,2H),3.80ppm(s,2H),3.52ppm(t,6H),4.07ppm(m,2H)。
NMR(d6−DMSO):0.74ppm(s,3H),1.83ppm(t,2H),3.35ppm(m,2H),3.46ppm(m,4H),3.80ppm(s,6H),3.52ppm(t,6H),4.54ppm(t,1H)。
重合開始剤として化合物1を使用するPEG(3,500Da)−α−ヒドロキシ−ω−ブタン酸、OBOオルトエステルの生成
化合物1(0.564g、0.00243mol)、テトラヒドロフラン(THF、200mL)、およびカリウムナフタレン0.3mol/1−テトラヒドロフラン溶液(10mL、0.00300mol)をガラス反応器に装填し、アルゴン雰囲気において3分間攪拌した。酸化エチレン(8.8g、0.20mol)をこの溶液に添加し、反応混合物を室温で44時間攪拌した。次に、混合物をアルゴンでパージし、0.1M燐酸塩緩衝液(pH=8、100mL)を添加した。THF層を分離し、捨てた。エチルエーテル抽出によって、ナフタレンを溶液から除去した。次に、生成物をジクロロメタン(3x50mL)で抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。収量7.2g。
NMR(d6−DMSO):0.73ppm(s,OBOの−CH3,3H),1.57ppm(m,−CH2−CH2−CO−,4H),3.51ppm(s,PEG主鎖),3.80ppm(s,OBOのCH2,6H),4.58ppm(t,OH,1H)。
PEG(3,500Da)−α−ヒドロキシ−ω−ブタン酸の生成
実施例5の生成物(即ち、PEG(3,500Da)−α−ヒドロキシ−ω−ブタン酸、OBOオルトエステル、7.0g)を、蒸留水(100mL)に溶解した。溶液のpHを、5%燐酸で2に調節し、溶液を室温で15分間攪拌した。次に、1M水酸化ナトリウムを添加することによってpHを12に再調節し、1M水酸化ナトリウムの定期的添加によってpHを12に維持しながら溶液を2時間攪拌した。次に、pHを、5%燐酸で3に調節し、次に、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エチルエーテルに添加した。沈殿した生成物を濾過によって取り、減圧乾燥した。収量6.6g。
NMR(d6−DMSO):1.72ppm(q,CH2−CH2−COO−,2H),2.24ppm(t,−CH2−COO−,2H),3.51ppm(s,PEG主鎖),4.58ppm(t,−OH,1H)。
mPEG(3,500Da)−ブタン酸、OBOオルトエステルの生成
実施例5の生成物(即ち、PEG(3,500Da)−α−ヒドロキシ−ω−ブタン酸、OBOオルトエステル、7.0g、0.002mol)、トルエン(100mL)、tert−ブタノール中のカリウムtert−ブトキシドの1.0M溶液(10mL、0.01mol)、およびメチルp−トルエンスルホネート(1.49g、0.008mol)の混合物を、45℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した(ロトエバポレーター)。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、冷エチルエーテルに添加した。沈殿した生成物を濾過によって取り、減圧乾燥した。収量6.2g。
NMR(d6−DMSO):0.73ppm(s,OBOの−CH3,3H),1.57ppm(m,−CH2−CH2−CO−,4H),3.24ppm(s,−OCH3,3H),3.51ppm(s,PEG主鎖),3.80ppm(s,OBOのCH2,6H)。
mPEG(3,500Da)−ブタン酸の生成
実施例7の生成物(mPEG(3,500Da)−ブタン酸、OBOオルトエステル、6.0g)を、蒸留水(60mL)に溶解した。溶液のpHを、5%燐酸で2に調節し、溶液を室温で15分間攪拌した。次に、pHを、1M水酸化ナトリウムで12に再調節し、溶液を2時間攪拌した。pHを、1M水酸化ナトリウムの定期的添加によって12に維持した。攪拌およびpH12の維持を2時間行なった後、pHを5%燐酸で3に調節し、生成物をジクロロメタンで抽出した。次に、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エチルエーテルに添加した。沈殿した生成物を濾過によって取り、減圧乾燥した。収量5.6g。
NMR(d6−DMSO):1.72ppm(q,CH2−CH2−COO−,2H),2.24ppm(t,−CH2−COO−,2H),3.24ppm(s,CH3O−,3H),3.51ppm(s,PEG主鎖)
(実施例9)
重合開始剤として化合物7を使用するPEG(5,000Da)−α−ヒドロキシ−ω−プロパン酸、OBOオルトエステルの生成
化合物7(0.53g、0.00243mol)、テトラヒドロフラン(THF、200mL)、およびカリウムナフタレン0.3mol/1−テトラヒドロフラン溶液(10mL、0.00300mol)をガラス反応器に装填し、アルゴン雰囲気において3分間攪拌した。酸化エチレン(12.2g、0.277mol)をこの溶液に添加し、反応混合物を室温で44時間攪拌した。次に、混合物をアルゴンでパージし、0.1M燐酸塩緩衝液(pH=8、100mL)を添加した。THF層を分離し、捨てた。エチルエーテル抽出によって、ナフタレンを溶液から除去した。次に、生成物をジクロロメタン(3x50mL)で抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。収量11.7g。
NMR(d6−DMSO):0.73ppm(s,−CH3,3H),1.82ppm(t,−CH2−CO−,2H),3.51ppm(s,PEG主鎖),3.80ppm(s,OBOのCH2,6H),4.57ppm(t,−OH,1H)。
PEG(5,000Da)−α−ヒドロキシ−ω−プロパン酸の生成
実施例9の生成物(PEG(5,000Da)−α−ヒドロキシ−ω−プロパン酸、OBOオルトエステル、5.0g)を、蒸留水(75mL)に溶解した。溶液のpHを、5%燐酸で2に調節し、溶液を室温で15分間攪拌した。次に、pHを、1M水酸化ナトリウムで12に再調節し、溶液を2時間攪拌した。溶液のpHを、1M水酸化ナトリウムの定期的添加によって12に維持した。攪拌およびpH12の維持を2時間行なった後、溶液のpHを、5%燐酸で3に調節し、次に、生成物をジクロロメタンで抽出した。次に、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エチルエーテルに添加した。沈殿した生成物を濾過によって取り、減圧乾燥した。収量4.4g。
NMR(d6−DMSO):2.43ppm(t,−CH2−COO−,2H),3.51ppm(s,PEG主鎖),4.58ppm(t,−OH,1H)。
mPEG(5,000Da)−プロパン酸、OBOオルトエステルの生成
実施例9の生成物(PEG(5,000Da)−α−ヒドロキシ−ω−プロパン酸、OBOオルトエステル、4.0g、0.0008mol)、トルエン(50mL)、tert−ブタノール中のカリウムtert−ブトキシドの1.0M溶液(8mL、0.008mol)、およびメチルp−トルエンスルホネート(1.49g、0.008mol)の混合物を、50℃で一晩攪拌した。次に、溶媒を減圧留去した(ロトエバポレーター)。次に、粗生成物をジクロロメタンに溶解し、冷エチルエーテルに添加した。沈殿した生成物を濾過によって取り、減圧乾燥した。収量3.6g。
NMR(d6−DMSO):0.73ppm(s,−CH3,3H),1.82ppm(t,−CH2−CO−,2H),3.24ppm(s,CH3O−,3H),3.51ppm(s,PEG主鎖),3.80ppm(s,OBOのCH2,6H)。
mPEG(5,000Da)−プロパン酸の生成
実施例11の生成物(mPEG(5,000Da)−プロパン酸、OBOオルトエステル、6.0g)を、蒸留水(60mL)に溶解した。溶液のpHを、5%燐酸で2に調節し、溶液を室温で15分間攪拌した。次に、pHを、1M水酸化ナトリウムで12に再調節し、溶液を2時間攪拌した。pH12を、1M水酸化ナトリウムの定期的添加によって維持した。攪拌およびpH12の維持を2時間行なった後、溶液のpHを、5%燐酸で3に調節し、次に、生成物をジクロロメタンで抽出した。次に、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エチルエーテルに添加した。沈殿した生成物を濾過によって取り、減圧乾燥した。収量5.6g。
NMR(d6−DMSO):2.43ppm(t,−CH2−COO−,2H),3.24ppm(s,CH3O−,3H),3.51ppm(s,PEG主鎖)。
mPEG(20,000Da)−ブタン酸の生成
トルエン(30mL)中のmPEG(20,000Da)(2.0g、0.0001mol)(NOF Corporation)の溶液を、トルエン15mLの留去によって共沸的に乾燥した。tert−ブタノール中のカリウムtert−ブトキシドの1.0M溶液(0.80mL、0.0008000mol)、および実施例2の生成物(1−(3−ブロモプロピル)−4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン、0.15g、0.0005973mol)を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下に70℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を蒸留水(40mL)に溶解した。溶液のpHを、5%燐酸で2に調節し、溶液を室温で15分間攪拌した。次に、pHを1M水酸化ナトリウムで12に再調節し、1M水酸化ナトリウムの定期的添加によってpHを12に維持しながら溶液を2時間攪拌した。次に、pHを、5%燐酸で3に調節し、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エチルエーテルに添加した。沈殿した生成物を濾過によって取り、減圧乾燥した。収量1.6g。
NMR(d6−DMSO):1.72ppm(q,CH2−CH2−COO−),2.24ppm(t,−CH2−COO−),3.24ppm(s,−OCH3),3.51ppm(s,PEG主鎖)。
陰イオン交換クロマトグラフィー:mPEG(20,000)−ブタン酸98.6%、m−PEG−20K 1.4%。
3−メチル−3−ヒドロキシメチルオキセタンの4−ブロモヘキサノエートエステルの生成(MW=251.12)
3−メチル−3−ヒドロキシメチルオキセタン(20.5g、0.201mol)を、無水ジクロロメタン(250mL)に溶解し、ピリジン(20.0mL、0.12mol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、無水ジクロロメタン(50mL)に溶解した4−ブロモヘキサノイルクロリド(42.7g、0.200mol)を20分間にわたって滴下した。次に、混合物をアルゴン雰囲気下に一晩攪拌した。次に、反応混合物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで洗浄した。次に、溶媒を減圧留去した。収量56.8g。
NMR(d6−DMSO):1.26ppm(s,3H),2.07ppm(m,2H),2.51ppm(t,2H),3.56ppm(t,2H),4.14ppm(s,2H),4.24ppm(d,2H),4.38ppm(d,2H)。
1−(3−ブロモペンチル)−4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタンの生成
実施例14の生成物(粗3−メチル−3−ヒドロキシメチルオキセタンの4−ブロモヘキサノエートエステル、20.1g、0.08mol)を、無水ジクロロメタン(100mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却し、三弗化硼素ジエチルエーテル錯化合物(2.5mL、0.022mol)を添加した。次に、混合物を0℃で4時間攪拌した。トリエチルアミン(12mL)を添加し、混合物を15分間攪拌し、次に、溶媒を減圧留去した。次に、粗生成物をエチルエーテル(180mL)に溶解し、溶液を濾過して、固体不純物を除去した。次に、エーテルを留去し、生成物を減圧留去した(クーゲルロール、110〜115℃、0.05mm Hg)。収量15.0g。
NMR(d6−DMSO):0.74ppm(s,3H),1.68ppm(m,2H),1.88ppm(m,2H),3.52ppm(t,2H),3.81ppm(s,6H)。
mPEG(2,000Da)−ヘキサン酸の生成
トルエン(30mL)中のmPEG(2,000Da)(2.0g、0.0010mol)(NOF Corporation)の溶液を、トルエン15mLの留去によって共沸的に乾燥した。tert−ブタノール中のカリウムtert−ブトキシドの1.0M溶液(0.60mL、0.0006000mol)、および実施例16の生成物(1−(3−ブロモペンチル)−4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン、0.15g、0.0005973mol)を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下に70℃で一晩攪拌した。次に、溶媒を減圧留去し、残渣を蒸留水(40mL)に溶解した。溶液のpHを、5%燐酸で2に調節し、溶液を室温で15分間攪拌した。次に、pHを1M水酸化ナトリウムで12に再調節し、1M水酸化ナトリウムの定期的添加によってpHを12に維持しながら溶液を2時間攪拌した。次に、pHを、5%燐酸で3に調節し、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エチルエーテルに添加した。沈殿物を濾過によって取り、減圧乾燥した。収量1.6g。
NMR(d6−DMSO):1.72ppm(q,CH2−CH2−COO−),2.24ppm(t,−CH2−COO−),3.24ppm(s,−OCH3),3.51ppm(s,PEG主鎖)。
mPEG(5,000Da)−O−CH[CH2O(CH2)3COOH]2の生成
トルエン(30mL)中の、mPEG(5,000Da)−O−CH(CH2OH)2(2.0g、0.0004mol)(米国特許出願公開第2001/0011115号に開示されている方法によって、mPEG(5,000Da)−メシレートおよび1,3−ジベンジルオキシ−2−プロパノールから生成)の溶液を、トルエン15mLの留去によって共沸的に乾燥した。tert−ブタノール中のカリウムtert−ブトキシドの1.0M溶液(2.4mL、0.0024mol)、および1−(3−ブロモプロピル)−4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン(0.60g、0.0024mol)(実施例2に記載のように製造)を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下に70℃で一晩攪拌した。次に、溶媒を減圧留去し、残渣を蒸留水(30mL)に溶解した。溶液のpHを、5%燐酸で2に調節し、溶液を室温で15分間攪拌した。次に、pHを1M水酸化ナトリウムで12に再調節し、1M水酸化ナトリウムの定期的添加によってpHを12に維持しながら溶液を1.5時間攪拌した。次に、pHを、5%燐酸で3に調節し、生成物をジクロロメタンで抽出した。次に、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エチルエーテルに添加した。沈殿物を濾過によって取り、減圧乾燥した。収量1.6g。
NMR(d6−DMSO):1.72ppm(q,CH2−CH2−COO−),2.24ppm(t,−CH2−COO−),3.24ppm(s,−OCH3),3.51ppm(s,PEG主鎖)。
mPEG(5,000Da)−ブタン酸の生成
トルエン(20mL)中のmPEG(5,000Da)(2.0g、0.0004mol)(NOF Corporation)の溶液を、減圧下の溶媒の蒸留乾固によって、共沸的に乾燥した。乾燥物質を無水トルエン15mLに溶解した。tert−ブタノール中のカリウムtert−ブトキシドの1.0M溶液(1.2mL、0.0012mol)、およびトリメチル4−ブロモオルトブチレート(Sigma−Aldrich、0.25g、0.0011mol)を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下に70℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を蒸留水(40mL)に溶解した。溶液のpHを、5%燐酸で2に調節し、溶液を室温で15分間攪拌した。次に、pHを1M水酸化ナトリウムで12に再調節し、1M水酸化ナトリウムの定期的添加によってpHを12に維持しながら溶液を2時間攪拌した。pHを、5%燐酸で3に調節し、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エチルエーテルに添加した。沈殿した生成物を濾過によって取り、減圧乾燥した。収量1.5g。
NMR(d6−DMSO):1.72ppm(q,CH2−CH2−COO−),2.24ppm(t,−CH2−COO−),3.24ppm(s,−OCH3),3.51ppm(s,PEG主鎖)。
mPEG−スクシンイミジルブタノエートの生成
実施例18の生成物(mPEG(5,000Da)−ブタン酸)を、塩化メチレンに溶解して、溶液を形成する。次に、N−ヒドロキシスクシンイミドおよびN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミドを、塩化メチレン2mLに溶解し、溶液に添加し、次に、一晩攪拌する。次に、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮する。濾液をイソプロパノールに添加することによって、生成物を沈殿させ、次に、濾過によって収集し、真空乾燥する。生成物は下記ように示される:
PEGylatedリゾチームの生成
リゾチームは、接合反応に有用なタンパク質モデルである。従って、この実施例において、リゾチームの代わりに他の活性物質タンパク質を使用することができる。
PEGylatedリゾチームの生成
リゾチームは、接合反応に有用なタンパク質モデルである。従って、この実施例において、リゾチームの代わりに他の活性物質タンパク質を使用することができる。
Claims (52)
- 少なくとも1個のアルコキシドイオンまたはチオレートイオンを有する水溶性ポリマーセグメントを、脱離基を有するオルトエステルと反応させる工程を包含する、水溶性ポリマーのオルトエステルの製造法であって、ここで、該反応が該オルトエステルにおける該脱離基の置換を含み、ここで、該水溶性ポリマーセグメントが、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリオキサゾリン、ポリ(アクリロイルモルホリン)およびポリ(オキシエチル化ポリオール)からなる群から選択され、ここで、該脱離基がハロゲン、スルホン酸エステル、ブロモ、クロロ、ヨード、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トリクロロメタンスルホネート、2,2,2−トリフルオロエタンスルホネート、2,2,2−トリクロロエタンスルホネートおよびパラ−トルエンスルホネートからなる群から選択される、方法。
- 水溶性ポリマーセグメントが、少なくとも1個のアルコキシドイオンを有し、重合反応によって調製される請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1個のヒドロキシル成分またはチオール成分を有する水溶性ポリマーセグメントを、塩基と化合させることによって、少なくとも1個のアルコキシドイオンまたはチオレートイオンを有する水溶性ポリマーセグメントを調製する請求項1に記載の方法。
- 塩基が、ナトリウム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシドおよびカリウムtert−ブトキシドからなる群から選択される請求項3に記載の方法。
- 脱離基を有するオルトエステルが、下記の構造を有する請求項1に記載の方法:
zは、1〜24の整数であり;
R1は、それぞれの場合に、独立に、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基であり;
R2は、それぞれの場合に、独立に、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基であり;
- 脱離基が、ハロゲンおよびスルホン酸エステルからなる群から選択される請求項5に記載の方法。
- 脱離基が、ブロモ、クロロおよびヨードからなる群から選択される請求項5に記載の方法。
- 脱離基が、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トリクロロメタンスルホネート、2,2,2−トリフルオロエタンスルホネート、2,2,2−トリクロロエタンスルホネートおよびパラ−トルエンスルホネートからなる群から選択される請求項5に記載の方法。
-
-
-
- 脱離基を有するオルトエステルが、下記の構造を有する請求項1に記載の方法:
X1は、スペーサー成分であり;
zは、1〜24の整数であり;
R1は、それぞれの場合に、独立に、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基であり;
R2は、それぞれの場合に、独立に、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基であり;
- 少なくとも1個のアルコキシドイオンまたはチオレートイオンを有する水溶性ポリマーセグメントが、下記の構造を有する請求項1に記載の方法:
POLY−(X)a−Y−
[式中、
POLYは、水溶性ポリマーセグメントであり;
aは、0または1であり;
Xは、存在する場合、スペーサー成分であり;
Yは、OまたはSである]。 - 少なくとも1個のアルコキシドイオンまたはチオレートイオンを有する水溶性ポリマーセグメントが、下記の構造を有する請求項13に記載の方法:
R5−O−(CH2CH2O)m−CH2CH2−Y−
[式中、
mは、2〜4000であり;
Yは、OまたはSであり;
R5は、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基である]。 - 少なくとも1個のヒドロキシル基またはチオール基を有する水溶性ポリマーセグメントが、下記の構造を有する請求項3に記載の方法:
POLY−(X)a−YH
[式中、
POLYは、水溶性ポリマーセグメントであり;
aは、0または1であり;
Xは、存在する場合、スペーサー成分であり;
Yは、OまたはSである]。 - 水溶性ポリマーセグメントが、1個のヒドロキシル基を有し、下記の構造を有する請求項15に記載の方法:
R5−O−(CH2CH2O)m−H
[式中、
mは、2〜4000であり;
R5は、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基である]。 - 1個のヒドロキシル基を有する水溶性ポリマーセグメントが、下記の構造を有する請求項16に記載の方法:
H3C−O−(CH2CH2O)m−H
[式中、mは、2〜4000である]。 - 水溶性ポリマーのカルボン酸の製造法であって、
(a)少なくとも1個のアルコキシドイオンまたはチオレートイオンを有する水溶性ポリマーセグメントを、脱離基を有するオルトエステルと反応させて、水溶性ポリマーのオルトエステルを生成する工程であって、ここで、該反応が該オルトエステルにおける該脱離基の置換を含む、工程;および
(b)工程(a)で生成した水溶性ポリマーのオルトエステルを、少なくとも1つの加水分解工程に付して、対応する水溶性ポリマーのカルボン酸を得る工程;
を包含し、ここで、該水溶性ポリマーセグメントが、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリオキサゾリン、ポリ(アクリロイルモルホリン)およびポリ(オキシエチル化ポリオール)からなる群から選択され、ここで、該脱離基がハロゲン、スルホン酸エステル、ブロモ、クロロ、ヨード、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トリクロロメタンスルホネート、2,2,2−トリフルオロエタンスルホネート、2,2,2−トリクロロエタンスルホネートおよびパラ−トルエンスルホネートからなる群から選択される、
方法。 - 少なくとも1個のヒドロキシル成分またはチオール成分を有する水溶性ポリマーセグメントを、塩基と化合させることによって、少なくとも1個のアルコキシドイオンまたはチオレートイオンを有する水溶性ポリマーセグメントを調製する請求項18に記載の方法。
- 水溶性ポリマーのカルボン酸を回収する工程をさらに包含する請求項18に記載の方法。
- 水溶性ポリマーのカルボン酸を精製する工程をさらに包含する請求項18に記載の方法。
- 水溶性ポリマーのオルトエステルの、水溶性ポリマーのカルボン酸への変換が、85%またはそれ以上である請求項18に記載の方法。
- 少なくとも1つの加水分解工程が、2つの加水分解工程を包含する請求項18に記載の方法。
- 2つの加水分解工程が、初期酸加水分解工程、それに続く塩基加水分解工程を包含する請求項23に記載の方法。
- 請求項18に記載の方法によって調製された水溶性ポリマーのカルボン酸。
- 下記の構造を有するポリマー:
POLYは、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリオキサゾリン、ポリ(アクリロイルモルホリン)およびポリ(オキシエチル化ポリオール)からなる群から選択される水溶性ポリマーセグメントであり;
aは、0または1であり;
Xは、存在する場合、スペーサー成分であり;
zは、1〜24の整数であり;
R1は、それぞれの場合に、独立に、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基であり;
R2は、それぞれの場合に、独立に、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基であり;
- zが3であり、ポリマーが下記の構造を有する請求項26に記載のポリマー:
- 各R1および各R 2 がHである請求項27に記載のポリマー。
- オルトエステル成分中の炭素に対する炭素αに結合しているR1がアルキルであり、他の全てのR1記号がHであり、すべてのR2記号がHである請求項27に記載のポリマー。
- zが4であり、ポリマーが下記の構造を有する請求項26に記載のポリマー:
- 各R1および各R 2 がHである請求項30に記載のポリマー。
- オルトエステル成分中の炭素に対する炭素αに結合しているR1がアルキルであり、他
の全てのR1記号がHであり、すべてのR2記号がHである請求項30に記載のポリマー。 - zが5であり、ポリマーが下記の構造を有する請求項26に記載のポリマー:
- 各R1および各R 2 がHである請求項33に記載のポリマー。
- オルトエステル成分中の炭素に対する炭素αに結合しているR1がアルキルであり、他の全てのR1記号がHであり、すべてのR2記号がHである請求項33に記載のポリマー。
- POLYがポリ(アルキレンオキシド)である請求項26に記載のポリマー。
- ポリ(アルキレンオキシド)がポリ(エチレングリコール)である請求項36に記載のポリマー。
- ポリ(エチレングリコール)が、エンドキャッピング成分で末端キャップされている請求項37に記載のポリマー。
- エンドキャッピング成分が、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニルオキシ、置換アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、置換アルキニルオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される請求項38に記載のポリマー。
- エンドキャッピング成分がアルコキシである請求項39に記載のポリマー。
- アルコキシがメトキシである請求項40に記載のポリマー。
- エンドキャッピング成分がヒドロキシである請求項39に記載のポリマー。
- ポリ(エチレングリコール)が、100ダルトン〜100,000ダルトンの平均分子量を有する請求項37に記載のポリマー。
- ポリ(エチレングリコール)が、2,000ダルトン〜25,000ダルトンの平均分子量を有する請求項43に記載のポリマー。
- ポリ(エチレングリコール)が、5,000ダルトン〜20,000ダルトンの平均分子量を有する請求項44に記載のポリマー。
- aが0である請求項26に記載のポリマー。
- aが1である請求項26に記載のポリマー。
- Xが、下記からなる群から独立に選択される請求項47に記載のポリマー:
−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−NH−、−C(S)−、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−O−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−、−CH2−CH2−O−、−O−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−CH2−、−CH2−CH2−CH2−O−、−O−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−O−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−O−、−C(O)−NH−CH2−、−C(O)−NH−CH2−CH2−、−CH2−C(O)−NH−CH2−、−CH2−CH2−C(O)−NH−、−C(O)−NH−CH2−CH2−CH2−、−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−、−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−、−C(O)−NH−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−、−C(O)−O−CH2−、−CH2−C(O)−O−CH2−、−CH2−CH2−C(O)−O−CH2−、−C(O)−O−CH2−CH2−、−NH−C(O)−CH2−、−CH2−NH−C(O)−CH2−、−CH2−CH2−NH−C(O)−CH2−、−NH−C(O)−CH2−CH2−、−CH2−NH−C(O)−CH2−CH2−、−CH2−CH2−NH−C(O)−CH2−CH2−、−C(O)−NH−CH2−、−C(O)−NH−CH2−CH2−、−O−C(O)−NH−CH2−、−O−C(O)−NH−CH2−CH2−、−NH−CH2−、−NH−CH2−CH2−、−CH2−NH−CH2−、−CH2−CH2−NH−CH2−、−C(O)−CH2−、−C(O)−CH2−CH2−、−CH2−C(O)−CH2−、−CH2−CH2−C(O)−CH2−、−CH2−CH2−C(O)−CH2−CH2−、−CH2−CH2−C(O)−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−NH−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−NH−C(O)−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−NH−C(O)−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−NH−C(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−NH−[CH2]h−(OCH2CH2)j−、−C(O)−NH−(CH2)1〜6−NH−C(O)−、−NH−C(O)−NH−(CH2)1〜6−NH−C(O)−、および−O−C(O)−NH−(CH2)1〜6−NH−C(O)−、二価シクロアルキル基、アミノ酸、−N(R6)−、および前記のいずれか2つまたはそれ以上の組み合わせ[式中、R6は、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機基であり;hは0〜6であり;jは0〜20である]。 -
-
-
- 下記からなる群から選択される請求項26に記載のポリマー:
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