JP4942646B2 - 免疫賦活オリゴヌクレオチドマルチマー - Google Patents
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Description
関連出願
本出願は、2004年6月15日に出願された米国仮出願第60/579,985号、および2004年8月6日に出願された米国仮出願第60/599,362号の利益を主張する。上記出願の全体の教示は、参照によって本明細書に組み込む。
発明の分野
本発明は、オリゴヌクレオチド類似体による免疫刺激に関する。
Tokunaga et al., J. Natl. Cancer Inst. 72 (1984) 955-96、Pisetsky et al.; Reich et al., Mol. Biol. Rep. 18 (1993) 217-221、Krieg et al.,Yi et al., Nature 374 (1995) 546-549およびSato et al., Science 273 (1996) 352-354は、特定の配列コンテクスト(CpG DNA)において、非メチル化CpG−ジヌクレオチドを含有する細菌DNA、合成オリゴデオキシヌクレオチド、およびDNAワクチンが、脊椎動物の免疫システムを活性化すると教示している。
オリゴヌクレオチド類似体の修飾によって、免疫反応を「カスタマイズ」する必要が残っている。
第1の側面において、本発明は、配列が少なくとも部分的に自己相補的である、免疫賦活オリゴヌクレオチドを提供する。免疫賦活核酸は、CpG、C*pG、C*pG*およびCpG*からなる群から選ばれる、少なくとも1つのジヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を含み、ここで、Cはシチジンまたは2’−デオキシシチジンであり、Gはグアノシンまたは2’−デオキシグアノシンであり、
本明細書中に引用された、発行済み特許、特許出願および参考文献は、それぞれが参照により組み込まれるべく具体的かつ個別に示される場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。ここで引用されたいずれかの参考文献のいずれかの教示と本願明細書との間に矛盾がある場合は、後者が本発明に関して優先される。
ドメインA−ドメインB−ドメインC (I)
ドメインは長さ約2〜約12ヌクレオチドであってもよい。ドメインAは、CpG、C*pG、C*pG*およびCpG*からなる群から選ばれる、少なくとも1つのジヌクレオチドを含む、または含まない、回文または自己相補的ドメインを有する、5’−3’または3’−5’または2’−5’DNA、RNA、RNA−DNA、DNA−RNAであってもよく、ここで、Cはシチジンまたは2’−デオキシシチジンであり、Gはグアノシンまたは2’−デオキシグアノシンであり、
下記で「X」と表すドメインBは、ドメインAおよびCを接合するリンカーであり、3’−5’結合、2’−5’結合、3’−3’結合、リン酸基、ヌクレオシド、または脂肪族、芳香族、アリール、環状、キラル、アキラル、ペプチド、炭水化物、脂質、脂肪酸、モノ−、トリ−またはヘキサポリエチレングリコール、またはヘテロ環状部分であり得る非ヌクレオシドリンカーであってもよい。
あるいは、本発明の核酸分子は、非ヌクレオチドリンカーで結合された2つのイムノマーであり得る。
Dは水素結合供与体であり;
D’は、水素、水素結合供与体、水素結合受容体、親水基、疎水基、電子求引基および電子供与基からなる群から選ばれ;
Aは水素結合受容体または親水基であり;
A’は、水素結合受容体、親水基、疎水基、電子求引基および電子供与基からなる群から選ばれ;
Xは炭素または窒素であり;そして
S’は、ペントースもしくはヘキソース糖環、または天然に存在しない糖である、
を有する。
Dは水素結合供与体であり;
D’は、水素、水素結合供与体、および親水基からなる群から選ばれ;
Aは水素結合受容体または親水基であり;
Xは炭素または窒素であり;
それぞれのLは、独立して、C、O、NおよびSからなる群から選ばれ;そして
S’はペントースもしくはヘキソース糖環、または天然に存在しない糖である、
を有する。
例
CpGオリゴヌクレオチド(免疫賦活オリゴヌクレオチド/イムノマー)を、PerSeptive Biosystem’s 8909 Expedite DNA合成装置(PerSeptive Biosystem, Boston, MA)で、β−シアノエチルホスホラミダイトを使用して、1〜2μモルスケールで合成した。dA、dG、dC、およびTのホスホラミダイトは、PE Biosystems(Foster City, CA)から入手した。
4〜8週齢BALB/c、C57BL/6またはC3H/HeJマウスからの脾臓細胞を、Zhao, Q., et al.(Biochem Pharmacol. 51: 173-182 (1996))およびBranda, R.F., et al.(Biochem. Pharmacol. 45: 2037-2043 (1993))に開示されたように、RPMI完全培地で培養した。マウスJ774マクロファージ(American Type Culture Collection, Manassas, VA)は、10%(v/v)ウシ胎仔血清および抗生物質(100IU/mLのペニシリンG/ストレプトマイシン)を補充した、ダルベッコ変法イーグル培地で培養した。その他の全ての培養試薬は、Mediatech (Gaithersburg, MD)から購入した。
典型的に、マウス(Balb−C)脾臓細胞を、48時間の間、0.1、1.0、および10.0μg/mlの濃度のイムノマー化合物とともに培養し、細胞増殖を、Zhao, Q., et al.(Biochem Pharmacol. 51: 173-182 (1996))に開示されたように、3H−ウリジン取り込みによって測定した。
マウス脾臓細胞またはJ774細胞を、それぞれ5×106または1×106細胞/mLで、24ウェルディッシュに蒔いた。TEバッファー(10mMのTris−HCl、pH7.5、1mMのEDTA)に溶解したイムノマー化合物を、最終濃度0.03、0.1、0.3、1.0、3.0、または10.0μg/mLで、細胞培養物に添加した。細胞をその後37°Cで24時間インキュベートし、上清をELISA分析のために採取した。実験は、それぞれのイムノマー化合物について2、3回、そして各濃度について三重に(in triplicate)行った。IL−12およびIL−6の分泌は、Bhagat L., et al.(Biochem. Biophys. Res. Commun. 300: 853-861 (2003))に開示されたように、サンドイッチELISAで測定した。サイトカイン抗体および標準物質を含む、必要な試薬は、BD Biosciences Pharmingen (San Diego, CA)から購入した。
雌のBALB/cマウス(4〜6週、19〜21グラム)を、マウス3匹の群に分けた。イムノマー化合物を、無菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶解し、マウスに5mg/kgの用量で皮下(SC)投与した。マウスを、48時間後に犠牲にし、Zhao, Q., et al.(Biochem Pharmacol. 51: 173-182 (1996))およびBranda, R.F., et al.(Biochem. Pharmacol. 45: 2037-2043 (1993))に開示されるように、脾臓を採取し、重量を測定した。
トール様受容体9(TLR9)が、細菌、プラスミドおよび合成DNA中の非メチル化CpG−ジヌクレオチドを認識すること(Hemmi H., et al. Nature 408: 740-745 (2000))、ならびにストレスキナーゼ(Yi A.K., et al. J. Immunol. 161: 4493-4497 (1998))およびNF−κB経路(Stacey K.J., et al. J. Immunol. 157: 2116-2122 (1996))を活性化することが示されている。イムノマー化合物で処置されたJ774細胞における、NF−κB活性化は、Yu D., et al.(Biochem. Biophys. Res. Commun. 297: 83-90 (2002))およびBhagat L., et al.(Biochem. Biophys. Res. Commun. 300: 853-861 (2003))に開示されるように行い、EMSAによって分析した。
新たに採取した健康なボランティアの血液(CBR Laboratories, Boston, MA)からのPBMCは、フィコール密度勾配遠心法(Histopaque-1077, Sigma)によって分離し、B細胞を、製造会社の使用説明書に従って、CD19細胞分離キット(Miltenyi Biotec)を使用したポジティブ選択によって、PBMCから分離した。表1は、C57BL/6脾細胞試験における、本発明のイムノマー化合物の免疫賦活活性を示す。
G1=2’−デオキシ−7−デアザグアノシン
G2=アラビノグアノシン
C1=1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチルプリン
X=グリセロールリンカー
Y=C3リンカー
pDCは、ヒトPBMCから、製造会社の使用説明書に従って、BDCA−4細胞分離キット(Miltenyi Biotec)を使用して単離した。pDCを、96ウェルプレートに、1×106細胞/mL、200μL/ウェルで蒔いた。イムノマー化合物を、0.3、1.0、3.0、または10.0μg/mLの最終濃度で、細胞培養物に添加し、37℃で24時間インキュベートした。その後上清を採取し、IFN−αおよびIFN−βについて、ELISAキット(PBL)を用いて分析した。表2A〜2Dは、10.0μg/mLの濃度の発明のイムノマー化合物に関する、IFN−αおよびIFN−βの平均値±SDを示す。
G1=2’−デオキシ−7−デアザグアノシン
G2=アラビノグアノシン
X=グリセロールリンカー
G1=2’−デオキシ−7−デアザグアノシン
G2=アラビノグアノシン
G3=2’−デオキシイノシン
C1=1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチルプリン
C2=アラビノシチジン
C3=2’−デオキシ−5−ヒドロキシシチジン
G1=2’−デオキシ−7−デアザグアノシン
G2=アラビノグアノシン
C1=1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチルプリン
X=グリセロールリンカー
G1=2’−デオキシ−7−デアザグアノシン
G2=アラビノグアノシン
C1=1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチルプリン
X=グリセロールリンカー
Y=C3リンカー
脊椎動物細胞、好ましくはBALB/cマウス脾臓細胞またはヒトPBMCにおける、IFN−αの分泌を、サンドイッチELISAで測定した。サイトカイン抗体およびサイトカイン標準物質を含む、必要な試薬は、PharMingen, San Diego, CAから購入した。ELISAプレート(Costar)は、5μg/mLの適切な抗体とともに、PBSNバッファー(PBS/0.05%アジ化ナトリウム、pH9.6)中、一晩、4℃でインキュベートし、その後、PBS/1%BSAで、37℃にて30分間ブロッキングした。
G1=2’−デオキシ−7−デアザグアノシン
G2=アラビノグアノシン
X=グリセロールリンカー
G1=2’−デオキシ−7−デアザグアノシン
G2=アラビノグアノシン
G3=2’−デオキシイノシン
C1=1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチルプリン
C2=アラビノシチジン
C3=2’−デオキシ−5−ヒドロキシシチジン
G1=2’−デオキシ−7−デアザグアノシン
G2=アラビノグアノシン
C1=1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチルプリン
X=グリセロールリンカー
G1=2’−デオキシ−7−デアザグアノシン
G2=アラビノグアノシン
C1=1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチルプリン
X=グリセロールリンカー
Y=C3リンカー
CD69およびCD86の細胞表面マーカーを、BD Pharmingen(San Diego, USA)から購入した抗ヒトCD69−FitcおよびCD86−Fitcを用いて、Coulter Epics-XL Flow Cytometerで検出した。
G1=2’−デオキシ−7−デアザグアノシン
G2=アラビノグアノシン
X=グリセロールリンカー
G1=2’−デオキシ−7−デアザグアノシン
G2=アラビノグアノシン
G3=2’−デオキシイノシン
C1=1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチルプリン
C2=アラビノシチジン
C3=2’−デオキシ−5−ヒドロキシシチジン
G1=2’−デオキシ−7−デアザグアノシン
G2=アラビノグアノシン
C1=1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチルプリン
X=グリセロールリンカー
G1=2’−デオキシ−7−デアザグアノシン
G2=アラビノグアノシン
C1=1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチルプリン
X=グリセロールリンカー
G1=2’−デオキシ−7−デアザグアノシン
G2=アラビノグアノシン
C1=1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチルプリン
X=グリセロールリンカー
Y=C3リンカー
G1=2’−デオキシ−7−デアザグアノシン
G2=アラビノグアノシン
C1=1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチルプリン
X=グリセロールリンカー
Y=C3リンカー
合計1×105のB細胞/200mlを、本発明のイムノマー化合物の0.3、1.0、3.0、または10.0mg/mLの濃縮で16時間刺激し、その後0.75mCiの[3H]−チミジンでパルスし、8時間後に採取した。放射活性の取り込みを、液体シンチレーションカウンタを使用して測定した。表5は、最終濃度1.0mg/mLでのB細胞増殖の平均値±SDを示す。
G1=2’−デオキシ−7−デアザグアノシン
G2=アラビノグアノシン
C1=1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチルプリン
X=グリセロールリンカー
Y=C3リンカー
前述の発明は、明瞭性および理解の目的のために詳細に開示されているが、本開示を読むことにより、本発明および添付された特許請求の範囲の真の範囲から逸脱することなく、形式および詳細に関する様々な変更が可能であることが当業者により理解される。
Claims (6)
- 5’−TCG 1 AACG 1 TTCG 1 −X−G 1 CTTG 1 CAAG 1 CT−5’、5’−TCG 1 AACG 1 TTCG 1 −Y−TCTTG 2 CTGTCT−5’、5’−CTGTCG 2 TTCTCo−X−oCTCTTG 2 CTGTC−5’、5’−CTGTCoG 2 TTCTC−X−CTCTTG 2 oCTGTC−5’、5’−TCG 1 AACG 1 TTCG 1 −Y−GACAG 1 CTGTCT−5’から選択される構造を有し、ここでXはグリセロールリンカーであり、YはC3リンカーであり、oは、ホスホジエステル結合であり、G 1 は2’−デオキシ−7−デアザグアノシンであり、G 2 はアラビノグアノシンである、免疫賦活オリゴヌクレオチド。
- 請求項1に記載のオリゴヌクレオチドおよび生理的に許容し得るキャリヤーを含む医薬組成物。
- さらに抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、タンパク質、抗原、アレルゲン、化学治療剤またはアジュバントを含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- 脊椎動物において免疫反応を惹起するための医薬製剤であって、請求項1に記載の免疫賦活オリゴヌクレオチドまたは請求項2もしくは3に記載の組成物を含む、前記医薬製剤。
- 癌、自己免疫疾患、気道炎症、炎症性疾患、皮膚疾患、アレルギー、喘息または病原体によって引き起こされる病気を有する脊椎動物を処置するための医薬製剤であって、請求項1に記載の免疫賦活オリゴヌクレオチドまたは請求項2もしくは3に記載の組成物を含む、前記医薬製剤。
- 癌、自己免疫疾患、気道炎症、炎症性疾患、皮膚疾患、アレルギー、喘息または病原体によって引き起こされる病気を予防するための医薬製剤であって、請求項1に記載の免疫賦活オリゴヌクレオチドまたは請求項2もしくは3に記載の組成物を含む、前記医薬製剤。
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