JP4918773B2 - 共重合体および共重合体の製造方法 - Google Patents
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Landscapes
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Description
例えば、重合性ポリオキシアルキレンモノアルキルエーテル誘導体と不飽和カルボン酸からなる共重合体は、分散剤、増粘剤、混和剤、コーティング剤、凝集剤、多価金属イオン捕捉剤、接着剤、化粧品基材等の多くの用途に用いられている。
すなわち、未反応の重合性ポリオキシアルキレンモノアルキルエーテル誘導体は不純物として残存していることはもちろん、共重合体のメインピークよりも高分子量不純物や低分子量不純物が多いことを意味し、生体関連物質と結合させる際、副反応物が多くなり、純度不十分となる恐れがあり、かつ、薬剤の均一性や修飾物の効果・効能の点から、好ましくない。
重、縮合反応が完全に行われないときには単量体が残存していることがある。一般に共存する低分子化合物を除去するのは高圧の真空で−高分子化合物が崩壊しない程度に−加熱するとか、適当な大きさの固体試料を高分子化合物を溶解しない溶媒で洗うとかの方法を用いる。また、一般的に最もよく用いられる方法は溶液としたのち、貧溶媒を加えて沈殿させる方法がある。しかしながら、これらの方法では、未反応の重合性ポリオキシアルキレンモノアルキルエーテル誘導体の除去は困難であった。
社団法人日本化学会編,「実験化学講座8 高分子化学(上)」,丸善,昭和31年,P4−5
R1O(AO)nR2 ・・・・・・・・(1)
(但し、式中、R1は炭素数1〜24の炭化水素基であり、R2は炭素数3〜5の不飽和炭化水素基であり、AOは炭素数2〜4のオキシアルキレン基であり、AOは1種であっても、2種以上であってもよく、AOが2種以上のとき、その付加形式はランダム状であっても、ブロック状であってもよく、nはオキシアルキレン基の平均付加モル数で5〜500である。)
R1O(AO)nR2 ・・・・・・(1)
(但し、式中、R1は炭素数1〜24の炭化水素基であり、R2は炭素数3〜5の不飽和炭化水素基であり、AOは炭素数2〜4のオキシアルキレン基であり、AOは1種であっても、2種以上であってもよく、AOが2種以上のとき、その付加形式はランダム状であっても、ブロック状であってもよく、nはオキシアルキレン基の平均付加モル数で5〜500である。)
R1O(AO)nR2 ・・・・・(1)
(但し、式中、R1は炭素数1〜24の炭化水素基であり、R2は炭素数3〜5の不飽和炭化水素基であり、AOは炭素数2〜4のオキシアルキレン基であり、AOは1種であっても、2種以上であってもよく、AOが2種以上のとき、その付加形式はランダム状であっても、ブロック状であってもよく、nはオキシアルキレン基の平均付加モル数で5〜500である。)
R3O(AO)mR4 ・・・・・(2)
(但し、式中、R3、R4はそれぞれ炭素数1〜5の飽和炭化水素基であり、炭化水素基は直鎖状、分岐状、環状であってもよい。R3とR4は同一であってもよく、異なっていても良い。AOは炭素数2〜4のオキシアルキレン基であり、AOは1種であっても、2種以上であってもよく、AOが2種以上のとき、その付加形式はランダム状であっても、ブロック状であってもよく、mはオキシアルキレン基の平均付加モル数で1〜10である。)
共重合体中に含まれる前記重合性ポリオキシアルキレンモノアルキルエーテル誘導体の含有量は、特に好ましくは、TLC上でヨウ素蒸気による発色の検出限界未満であり、即ち0.1重量%未満である。
更に、重合時に、前記式(2)のような特定の反応溶媒を使用することにより、得られる共重合体の多分散度が小さくなることを見いだした。
R1O(AO)nR2・・・(1)
(ただし、式中、R1は炭素数1〜24の炭化水素基であり、R2は炭素数3〜5の不飽和炭化水素基であり、AOは炭素数2〜4のオキシアルキレン基であり、AOは1種であっても、2種以上であってもよく、AOが2種以上のとき、その付加形式はランダム状であっても、ブロック状であってもよく、nはオキシアルキレン基の平均付加モル数で5〜500である。)
また、本発明の共重合体の製造方法では、本発明の効果に影響を与えない程度で、必要に応じて他の共重合可能な単量体を用いることができる。
有機溶剤は1種または2種以上を混合して用いることができる。
例えば、トルエンやキシレンを使用する場合は、上記構成単位(ア)および(イ)の合計重量の0.1〜200重量倍であり、好ましくは5〜100重量倍である。
モノグライム、ジグライム、トリグライムを使用する場合は、上記構成単位(ア)および(イ)の合計重量の0.1〜100重量倍であり、好ましくは0.2〜50重量倍である。
これらの重合開始剤は、1種を単独で用いることができ、あるいは2種以上を組み合わせて用いることもできる。
但し、本発明の不飽和カルボン酸の構成単位(イ)が無水マレイン酸等のように反応性基である場合には、チオール基等を有する連鎖移動剤は、無水マレイン酸と反応するため好ましくない。
重合溶媒を除去しない場合、または一部だけ除去する場合、残存した重合溶液にt−ブチル メチル エーテルを入れても良いし、またはt−ブチル メチル エーテルに重合溶液を入れても良い。但し、完全に溶媒を除去した場合と比較して、使用するt−ブチル メチル エーテル量が多くなる。
また、重合溶媒に対するt−ブチル メチル エーテル量が少ないと歩留まりが悪くなる可能性がある。
t−ブチル メチル エーテル中に重合溶液を入れる場合、t−ブチル メチル エーテルは、重合溶媒の重量に対して、0.1重量倍〜100重量倍使用する。好ましくは、1〜50重量倍であり、より好ましくは、2〜30重量倍である。0.1重量倍以下の場合、沈殿しない可能性があるため、好ましくない。
沈殿を得る方法としては、重合溶液中に貧溶媒を入れても良いし、貧溶媒中に重合溶液を入れても良い。また、重合溶媒に対する貧溶媒量が少ないと歩留まりが悪くなる可能性がある。
貧溶媒中に重合溶液を入れる場合、使用する貧溶媒量は、重合溶媒の重量に対して、0.5重量倍〜100重量倍使用する。好ましくは、1〜50重量倍であり、より好ましくは、2〜30重量倍である。0.5重量倍以下の場合、沈殿しない可能性があるため、好ましくない。
静置が不十分な場合には、t−ブチル メチル エーテル溶液を除去する際に、浮遊している共重合体を同時に除去してしまい、歩留まりが悪くなる場合がある。
R1O(AO)nR2・・・(1)
[式中、R1は炭素数1〜24の炭化水素基であり、R2は炭素数3〜5の不飽和炭化水素基であり、AOは炭素数2〜4のオキシアルキレン基であり、AOは1種であっても、2種以上であってもよく、AOが2種以上のとき、その付加形式はランダム状であっても、ブロック状であってもよく、nはオキシアルキレン基の平均付加モル数で5〜500である]
式(1)において、AOは1種であっても、2種以上であってもよく、AOが2種以上のオキシアルキレン基であるとき、その付加形式はランダム状であっても、ブロック状であってもよい。
また、nはオキシアルキレン基の平均付加モル数で5〜500であり、より好ましくは5〜100である。
また、本発明で得られた共重合体を構成する不飽和カルボン酸部は公知の方法によってさらに変性したものを使用しても良い。
上記構成単位(ア)及び(イ)の組成比は限定されない。構成単位(ア)と(イ)との組成比率(構成単位(ア)/構成単位(イ))は(5モル%〜95モル%)/(95モル%〜5モル%)であることが好ましく、(30モル%〜70モル%)/(70モル%〜30モル%)であることがさらに好ましい。
本発明で得られる共重合体は重合開始剤の種類あるいは重合条件等を変化させることにより、種々の重合度の共重合体を得ることができ、その重合平均分子量は通常3,000〜300,000であり、好ましくは3,000〜100,000であり、より好ましくは3,000〜30,000である。
動物細胞構成材料とは、細胞膜等を構成する成分であり、特にその種類を限定されるものではないが、例えばリン脂質、糖脂質、糖タンパク質等が挙げられる。より具体的なリン脂質としては、例えばファスファチジジン酸、フォスファチジルコリン、フォスファチジルエタノールアミン、カルジオリピン、フォスファチジルセリン、フォスファチジルイノシトールが挙げられる。また、これらのリゾ体も含まれる。これらリン脂質は卵黄あるいは大豆等の天然物由来のものでも良いし、合成物でも良い。脂肪酸組成としては、特に限定されるものではないが、好ましくは炭素数12〜22の脂肪酸が挙げられる。これらの脂肪酸は飽和脂肪酸でも良いし、不飽和結合を含んだものでも良い。より具体的な糖脂質としては、例えばセラミド、セレブロシド、スフィンゴシン、ガングリオシド、グリセロ糖脂質等が挙げられる。また、脂肪酸、モノグリセライド、ジグリセライド、コレステロール、胆汁酸もこれに含まれる。
体液構成物質とは、細胞内外に存在する液体成分であり、特にその種類を限定されるものではないが、血液、リンパ液、骨髄液が挙げられる。これら体液のより具体的な構成成分としては、例えばヘモグロビン、アルブミン、血液凝固因子等が挙げられる。
生理活性物質とは、体の働きを調節する成分であり、特にその種類を限定されるものではないが、ビタミン、神経伝達物質、タンパク質、ポリペプチド、薬剤が挙げられる。
より具体的なビタミンとしては、例えばビタミンA、ビタミンB、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK等が挙げられる。
より具体的なタンパク質、ポリペプチドとしては、例えば以下に挙げられるものがある。脳下垂体ホルモン、甲状腺ホルモン、男性ホルモン、女性ホルモン、副腎皮質ホルモン等のホルモン。ヘモグロビン、血液因子等の血清タンパク質。IgG、IgE、IgM、IgA、IgD等の免疫グロブリン。インターロイキン(IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11およびIL12サブタイプ)、インターフェロン(―α、−β、−γ)、顆粒球コロニー刺激因子(αおよびβ型)、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球マクロファージ・コロニー刺激因子、血小板由来増殖因子、ホスホリパーゼ活性化タンパク質、インシュリン、グルカゴン、レクチン、リシン、腫瘍壊死因子、上皮細胞増殖因子、トランスフォーミング増殖因子(―α、−β)、繊維芽細胞増殖因子、肝細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、神経成長因子、骨増殖因子、インスリン様増殖因子、ヘパリン結合増殖因子、腫瘍増殖因子、グリア細胞株由来神経栄養因子、マクロファージ分化因子、分化誘導因子、白血病阻害因子、アンフィレグリン、ソマトメジン、エリスロポエチン、ヘモポエチン、トロンボポエチン、カルシトニン等のサイトカインおよびそのフラグメント。タンパク質分解酵素、オキシドリダクターゼ、トランスフェラーゼ、ヒドロラーゼ、リアーゼ、イソメラーゼ、リガーゼ、アスパラギナーゼ、アルギナーゼ、アルギニンデアミナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、エンドトキシナーゼ、カタラーゼ、キモトリプシン、リパーゼ、ウリカーゼ、エラスターゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アデノシンジホスファターゼ、チロシナーゼ、ビリルビンオキシターゼ、グルコースオキシダーゼ、グルコダーゼ、ガラクトシダーゼ、グルコセレブロシダーゼ、グルコウロニダーゼ等の酵素。モノクロナール及びポリクロナール抗体およびそれらのフラグメント。ポリーL−リジン、ポリーD−リジン等のポリアミノ酸。B型肝炎ワクチン、マラリアワクチン、メラノーマワクチン、HIV−1ワクチン等のワクチンおよび抗原。また、糖タンパクも含まれる。また、これらの生理活性物質と同様の生理活性を有する類似構造物質もこれに含まれる。
より具体的な抗癌剤としては、特に限定されるものではないが、例えばパクリタキセル、アドリアマイシン、ドキソルビシン、シスプラチン、ダウノマイシン、マイトマイシン、ビンクリスチン、エピルビシン、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、アクラシノマイシン、イダマイシン、ブレオマイシン、ピラルビシン、ペプロマイシン、パンコマイシン、カンプトテシン等が挙げられる。
具体的な抗真菌剤としては、特に限定されるものではないが、例えばアムホテリシンB、ナイスタチン、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾールおよびペプチド性抗真菌剤が挙げられる。
また、これら生理活性物質には、例えば抗酸化作用、PAF阻害作用、抗炎症作用、抗菌作用等を有する、フラボノイド、テルペノイド、カルテノイド、サポニン、ステロイド、キノン、アントラキノン、キサントン、クマリン、アルカロイド、ポルフィリン、ポリフェノール等も含まれる。
生体関連物質分子の官能基、例えば、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、メルカプト基等と本発明の共重合体を反応させる場合の比率は、生体関連物質分子中の官能基の個数、あるいは共重合体中の構成単位(イ)の含有量により異なるため、一概に特定することはできないが、生体関連物質分子の官能基の数と比較して共重合体の量が少ないと修飾率が低下し、生体関連物質分子の官能基の数と比較して共重合体の量が多いと修飾率が高くなる。修飾率は、修飾された生体関連物質の効果・効能に影響を与えることがあるので、それらの効果・効能に合わせて、適宜選択すると良い。
抗癌剤、抗真菌剤、リン脂質を反応させる場合は、前述の緩衝液のほかにもトルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、t−ブチルーメチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、2-プロパノール、n−ブタノール等が好ましい溶媒として挙げられる。また、溶媒を用いなくとも良い。共重合体中の構成単位(イ)が無水マレイン酸などの場合、メタノール、エタノールなどのアルコール溶媒下では、反応する可能性があるので好ましくない。本発明の共重合体と生体関連物質を反応溶媒に加える順番はどちらが先でも良い。反応温度は、生体関連物質の活性が失われない温度であれば特に限定されないが、タンパク質、ポリペプチドを反応させる場合は、好ましくは0〜40℃であり、抗癌剤、抗真菌剤、リン脂質を反応させる場合は、好ましくは−20〜150℃である。反応時間は0.5〜72時間が好ましく、更に好ましくは、1〜24時間である。反応に際しては、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)等の縮合剤を用いても良い。
反応後は、透析、塩析、限外ろ過、イオン交換クロマトグラフィー、電気泳動、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
1Lフラスコに、ポリオキシエチレンモノメチルモノアリルエーテル(分子量500)(50g)、無水マレイン酸(9.5g)、トルエン(350g)を入れ、50℃にて溶解した。t−ブチルペルオキシ 2−エチルヘキサノエート(1.0g)を入れ、加温し、75℃〜95℃にて4時間、重合反応をおこなった。減圧下でトルエンおよび無水マレイン酸を留去し、粘性液体を得た。
1Lフラスコに、ポリオキシエチレンモノメチルモノアリルエーテル(分子量500)(50g)、無水マレイン酸(9.5g)、トルエン(350g)を入れ、50℃にて溶解した。
N,N−アゾイソブチロニトリル(0.39g)を入れ、加温し、63℃〜80℃にて4時間、重合反応をおこなった。減圧下でトルエンおよび無水マレイン酸を留去し、粘性液体を得た。
次に、粘性液体をフラスコに入れ、t−ブチルメチルエーテル(900g)を入れ、攪拌した。静置後、上澄み溶液を除去した。同様の操作を2回繰り返した後、残存するt−ブチルメチルエーテルを減圧下で留去し、ポリオキシエチレンモノメチルモノアリルエーテル−無水マレイン酸共重合体(9.6g)を得た。
1Lフラスコに、ポリオキシエチレンモノメチルモノアリルエーテル(分子量1500)(50.4g)、無水マレイン酸(3.41g)、トルエン(150g)を入れ、50℃にて溶解した。
t−ブチルペルオキシ 2−エチルヘキサノエート(0.34g)を入れ、加温し、75℃〜95℃にて5時間、重合反応をおこなった。減圧下でトルエンおよび無水マレイン酸を留去し、黄白色固体を得た。次に、黄白色固体をフラスコに入れ、t−ブチルメチルエーテル(300g)を入れ、50℃に加温し、攪拌した。静置後、上澄み溶液を除去した。同様の操作を2回繰り返した後、残存するt−ブチルメチルエーテルを減圧下で留去し、ポリオキシエチレンモノメチルモノアリルエーテル−無水マレイン酸共重合体(15.0g)を得た。
1Lフラスコに、ポリオキシエチレンモノメチルモノアリルエーテル(分子量500)(30g)、無水マレイン酸(5.7g)、エチレングリコールジメチルエーテル(モノグライム)(480g)を入れ、50℃にて溶解した。t−ブチルペルオキシ 2−エチルヘキサノエート(0.62g)を入れ、加温し、80℃にて4時間、重合反応をおこなった。次に、室温に冷却後、ヘキサン(730g)を入れ、15分攪拌した。攪拌を止め、静置し、上澄み溶液を除去し、粘性液体を得た。次に、粘性液体をフラスコに入れ、t−ブチルメチルエーテル(160g)を入れ、攪拌した。静置後、上澄み溶液を除去した。同様の操作を2回繰り返した後、残存するt−ブチルメチルエーテルを減圧下で留去し、ポリオキシエチレンモノメチルモノアリルエーテル−無水マレイン酸共重合体(3.3g)を得た。
2Lフラスコに、ポリオキシエチレンモノメチルモノアリルエーテル(分子量500)(50g)、無水マレイン酸(9.5g)、ジエチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)(800g)を入れ、50℃にて溶解した。t−ヘキシルペルオキシ 2−エチルヘキサノエート(1.19g)を入れ、加温し、75℃〜95℃にて4時間、重合反応をおこなった。次に、室温に冷却後、ヘキサン(989g)中に重合溶液を入れ、15分攪拌した。攪拌を止め、静置し、上澄み溶液を除去し、粘性液体を得た。次に、粘性液体をフラスコに入れ、t−ブチルメチルエーテル(300g)を入れ、攪拌した。静置後、上澄み溶液を除去した。同様の操作を2回繰り返した後、残存するt−ブチルメチルエーテルを減圧下で留去し、ポリオキシエチレンモノメチルモノアリルエーテル−無水マレイン酸共重合体(15.1g)を得た。
1Lフラスコに、ポリオキシエチレンモノメチルモノアリルエーテル(分子量500)(150g)、無水マレイン酸(28.5g)、トルエン(9000g)を入れ、50℃にて溶解した。
t−ブチルペルオキシ 2−エチルヘキサノエート(3.1g)を入れ、加温し、75℃〜95℃にて5時間、重合反応をおこなった。減圧下でトルエンおよび無水マレイン酸を留去し、黄白色固体を得た。次に、黄白色固体をフラスコに入れ、t−ブチルメチルエーテル(900g)を入れ、50℃に加温し、攪拌した。静置後、上澄み溶液を除去した。同様の操作を2回繰り返した後、残存するt−ブチルメチルエーテルを減圧下で留去し、ポリオキシエチレンモノメチルモノアリルエーテル−無水マレイン酸共重合体(31.1g)を得た。
加圧反応器にメタノール(32g)、触媒としてナトリウムメチラート(1.1g)を入れ、系内の空気を窒素ガスで置換した後、140℃にてエチレンオキシド(410g)を徐々に圧入し、付加反応を行った。
反応終了後、室温に冷却し、水酸化ナトリウム(75g)を加え、110℃に加熱し、窒素ガス雰囲気下、約20mmHgの減圧下で脱水を行った。
次に、窒素ガスを加え、1kgf/cm2に加圧した後、攪拌しながらアリルクロリド(98g)を徐々に加えた。反応開始4時間後に反応を止め、塩酸で中和し、副生した塩を濾別して、ポリオキシエチレンモノメチルモノアリルエーテルを得た。
冷却管、窒素ガス吹き込み管、温度計および攪拌器を備えた300mLフラスコに、上記の製造例1にて得られたポリオキシエチレンモノメチルモノアリルエーテル(分子量500)(50g)、無水マレイン酸(10.5g)、トルエン(60.5g)を入れた。ベンゾイルペルオキシド(0.64g)を入れ、80℃に昇温し、4時間、重合反応をおこなった。
反応終了後、10mmHgの減圧下に110℃でトルエンを留去し、ポリオキシエチレンモノメチルモノアリルエーテル−無水マレイン酸共重合体(54.1g)を得た。
RI−71を用い、カラムとしてSHODEX KF−801、KF−803及びKF−804を3本連続装着した。
カラム温度を40℃とし、展開溶剤として0.05モル/リットル硝酸ナトリウム水溶液を用い、1mL/分の流速で流し、サンプル濃度0.1重量%のサンプル溶液0.1mLを注入した。
分子量は、BORWIN GPC計算プログラムを用いて得られたクロマトグラムをもとに求めた、ポリエチレングリコール標準体換算の重量平均分子量である。以下の実施例及び比較例においても、同様の条件で測定を行った。
多分散度(Mw/Mn)は、共重合体のピークの溶出開始点からそのピークの溶出終了点までの値を示す。また、これはメインピークについてのみの値であり、チャートに現れるピーク全体についての値ではない。
展開溶媒にはクロロホルムとメタノールの混合比が85:15(体積比)の混合溶媒を用い、ヨウ素蒸気にて発色させて既知量の標準物質との比較により含有物質の定量を行った。
この方法により、共重合体中に含まれる、未反応の重合性ポリオキシアルキレンモノアルキルエーテル誘導体の量を定量することが出来る。
これらの方法により純度を求めた結果を表1に示す。「%」は重量%を示す。
なお、ヨウ素蒸気による発色の検出限界は0.1%であるため、0.1%未満の場合は<0.1とした。
比較例2、比較例3、および実施例7の、TLC分析結果および、保存安定性の結果を表2に示す。
比較例1で得られたポリオキシエチレンモノメチルモノアリルエーテル−無水マレイン酸共重合体のうち、15gをフラスコに入れ、酢酸エチル(30g)に溶解した。酢酸エチル溶液に、ヘキサン(90g)を入れ沈殿させた。攪拌し、静置後、上澄み溶液を除去した。同様の操作を2回繰り返した後、残存する溶剤を減圧下で留去し、ポリオキシエチレンモノメチルモノアリルエーテル−無水マレイン酸共重合体(14.6g)を得た。
比較例1で得られたポリオキシエチレンモノメチルモノアリルエーテル−無水マレイン酸共重合体(54.1g)のうち、15gをフラスコに入れ、酢酸エチル(30g)に溶解した。酢酸エチル溶液をヘキサン(90g)中に滴下し、沈殿させた。攪拌し、静置後、上澄み溶液を除去した。同様の操作を2回繰り返した後、残存する溶剤を減圧下で留去し、ポリオキシエチレンモノメチルモノアリルエーテル−無水マレイン酸共重合体(14.8g)を得た。
実施例1で得られたポリオキシエチレンモノメチルモノアリルエーテル−無水マレイン酸共重合体のうち、15gをフラスコに入れ、t−ブチルメチルエーテル(90g)を入れ、50℃に加温し、攪拌した。静置後、上澄み溶液を除去した。同様の操作を2回繰り返した後、残存するt−ブチルメチルエーテルを減圧下で留去し、ポリオキシエチレンモノメチルモノアリルエーテル−無水マレイン酸共重合体(12.2g)を得た。
L−アスパラギナーゼ4.0mgを0.5M硼酸緩衝液(pH8.5)1mlに溶解し、系の温度を3℃に保持した。これに実施例4の共重合体
200mgを系に加えて3±1℃で1時間攪拌した。ついで 50mM硼酸緩衝液(pH7.0)100mlを加えて反応を停止させた。ついで反応液を限外濾過により3回処理して未反応の共重合体を除去し、修飾アスパラギナーゼ13mgを得た。
実施例8と同様に、比較例の共重合体についても行い、修飾アスパラギナーゼ18mgを得た。
Claims (6)
- 式(1)で示される重合性ポリオキシアルキレンモノアルキルエーテル誘導体に基づく構成単位(ア)と、無水マレイン酸に基づく構成単位(イ)からなる共重合体に対して0.1重量倍〜100重量倍のt−ブチル メチル エーテルを添加し、攪拌、分層後、t−ブチル メチル エーテル溶液を除去することにより得られ、前記共重合体中に含まれる前記重合性ポリオキシアルキレンモノアルキルエーテル誘導体の含有量が0.1重量%以下であり、前記共重合体の多分散度(Mw/Mn)が1.3以下である、共重合体。
R1O(AO)nR2 ・・・・・・・・(1)
(但し、式中、R1は炭素数1〜24の炭化水素基であり、R2は炭素数3〜5の不飽和炭化水素基であり、AOは炭素数2〜4のオキシアルキレン基であり、AOは1種であっても、2種以上であってもよく、AOが2種以上のとき、その付加形式はランダム状であっても、ブロック状であってもよく、nはオキシアルキレン基の平均付加モル数で5〜500である。) - 生体関連物質分子、およびこの分子に結合された少なくとも1個の請求項1記載の共重合体を有する、修飾された生体関連物質。
- 前記生体関連物質分子がペプチドまたは酵素であることを特徴とする、請求項2記載の修飾された生体関連物質。
- 式(1)で示される重合性ポリオキシアルキレンモノアルキルエーテル誘導体に基づく構成単位(ア)と、不飽和カルボン酸に基づく構成単位(イ)からなる共重合体の重量に対して0.1重量倍〜100重量倍のt−ブチル メチル エーテルを添加し、攪拌、分層後、t−ブチル メチル エーテル溶液を除去することにより、前記共重合体中に存在する前記重合性ポリオキシアルキレンモノアルキルエーテル誘導体を除去する、共重合体の製造方法。
R1O(AO)nR2 ・・・・・・(1)
(但し、式中、R1は炭素数1〜24の炭化水素基であり、R2は炭素数3〜5の不飽和炭化水素基であり、AOは炭素数2〜4のオキシアルキレン基であり、AOは1種であっても、2種以上であってもよく、AOが2種以上のとき、その付加形式はランダム状であっても、ブロック状であってもよく、nはオキシアルキレン基の平均付加モル数で5〜500である。) - 式(1)で示される前記重合性ポリオキシアルキレンモノアルキルエーテル誘導体に基づく構成単位(ア)と、前記不飽和カルボン酸に基づく構成単位(イ)とを重合させる時に使用する溶媒が、式(2)からなるポリオキシアルキレンジアルキルエーテル誘導体であることを特徴とする、請求項4記載の共重合体の製造方法。
R3O(AO)mR4 ・・・・・(2)
(但し、式中、R3、R4はそれぞれ炭素数1〜5の飽和炭化水素基であり、炭化水素基は直鎖状、分岐状、環状であってもよい。R3とR4は同一であってもよく、異なっていても良い。AOは炭素数2〜4のオキシアルキレン基であり、AOは1種であっても、2種以上であってもよく、AOが2種以上のとき、その付加形式はランダム状であっても、ブロック状であってもよく、mはオキシアルキレン基の平均付加モル数で1〜10である。) - R3、R4は、それぞれ、メチル基およびエチル基から選択される基であり、mは1〜4である、請求項5記載の共重合体の製造方法。
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