JP4889636B2

JP4889636B2 - 有機グルコサミン塩の使用

Info

Publication number: JP4889636B2
Application number: JP2007524198A
Authority: JP
Inventors: フェラーホセプエイカイツ; ロウララモンルヒ; ギバートアナマリアトーレント
Original assignee: バイオイベリカソシエダッドアノニマ
Priority date: 2004-08-06
Filing date: 2005-06-23
Publication date: 2012-03-07
Anticipated expiration: 2025-06-23
Also published as: EP1781304B1; EP1781304A1; ATE442149T1; CA2573741A1; ES2332414T3; JP2008509095A; DK1781304T3; ES2255829B1; DE602005016567D1; BRPI0514101A; WO2006012951A1; ES2255829A1

Description

発明の技術分野
本発明は、関節症、関節症に関連する炎症、および関節症に関連する疼痛の治療または予防のための有機グルコサミン塩の使用に関する。同様に、本発明は、軟骨保護剤（コンドロプロテクター：ｃｈｏｎｄｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）として、軟骨栄養剤として、関節保護剤として、関節を形成する組織内での水分欠乏を阻止するため、関節の機能的能力、弾性、および可撓性を改善するため、ならびに運動選手における身体過剰労作症候群（ｐｈｙｓｉｃａｌｏｖｅｒｅｘｅｒｔｉｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅ）およびそれに関連する望ましくない影響の予防および復帰のために作用する栄養補助食品の調製のためのグルコサミン塩の使用に関する。

先行技術の説明：骨関節炎としても公知の関節症は、６５歳を超えるほとんどの人々に影響する、軟骨組織が次第に分解し、同時に炎症および疼痛が存在することを特徴とする、変性関節疾患である。滑膜炎は通常、後に発症し、その時には、疾患は進行した段階であり、本質的には、関節リウマチで見られる炎症とは異なり、一般に、関節の病状の少数要素にすぎない。関節症は、硝子関節軟骨の変性として規定してもよい。副次的効果は、滑膜および肋軟骨下骨の影響（ａｆｆｅｃｔａｔｉｏｎ）、ならびに関節表面の縁での新規骨の形成である。関節症の病因はわかっておらず、その進行は遅い。病因により、関節症は２つの群に分けてもよい。第１は、原発性関節症であり、この場合、軟骨が変性し始め、損傷し、原因は決定されず、第２の関節症は、関節に存在する機械的な変化または問題と関連し、傷、感染、代謝異常、または他の機能不全を伴う。しかしながら、疾患の出現に対する一連の危険因子が説明されており、そのような危険因子は例えば、加齢、遺伝、肥満、過負荷障害、運動選手における身体過剰労作、傷害または外傷、骨密度などである。

軟骨により骨が動くことができ、互いに滑ることができる。軟骨はまた、身体運動により発生するストレスを吸収する。関節症では、軟骨の表面が破壊され、磨滅し、骨が互いに逆らうようになり、これにより、摩擦、疼痛、膨潤および関節の動きの損失が起きる。時間の経過に伴い、関節が変形することがある。

正常な状態下では、軟骨の再生は非常に遅い過程であり、これは細胞外基質成分の一定の合成（同化）および分解（異化）から構成される。軟骨細胞は、協調されなければならないこの代謝に関係する細胞である。

病的状態下では、この過程が変わってしまう。軟骨再生が促進されるからである。これにより、軟骨細胞の同化および異化プログラム間の不均衡により引き起こされる軟骨組織の早熟な修復が起こり、これは軟骨の分解を引き起こす。修復反応は、軟骨細胞の過剰増殖の結果であり、これらの細胞による軟骨細胞外基質成分の合成の増加を伴う（Ｄ．ハマーマン（Ｈａｍｅｒｍａｍ）ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２０、１３２２−１３３０（１９８９））。結果として、軟骨の合成と分解の間の均衡が存在し、これにより、この恒常性反応が制御され、これは年齢と共に分泌が減少する全身ホルモンおよび成長因子に依存する。軟骨分解は周囲組織により生成される酵素およびフリーラジカルにより調節されるが、軟骨細胞自体によっても調節される。

本発明者らは関節症に対する、下記、現在の薬理学的治療を明らかにする。即効作用を有する症状作用物質、例えば、鎮痛剤類、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）類、コルチコイド類、およびシクロオキシゲナーゼ２阻害剤（ＣＯＸ−２）。それらのいくつかの使用により、重篤になる可能性のある副次的効果、例えばＮＳＡＩＤの場合の胃腸の問題の高い危険が引き起こされる。

ＳＹＳＡＤＯＡ（骨関節炎のための症状遅効性薬）（Ｍ．Ｇ．レケスネ（Ｌｅｑｕｅｓｎｅ）、Ｒｅｖ．Ｒｈｕｍ．（Ｅｎｇ．／Ｅｄ．）、６１、６９−７３（１９９４））として公知の、よりゆっくりと作用する症状作用物質としては、ヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン、グルコサミン塩酸塩、およびいわゆるグルコサミン硫酸塩が挙げられる。この群は、ＮＳＡＩＤに比べより安全性が高く、治療の鎮静後、数ヶ月ものより長い作用期間を有するという追加の利点を有することにより特徴づけられる。

グルコサミンは、アミノ単糖であり、グリコサミノグリカン類およびプロテオグリカン類の合成において関節軟骨が使用する中間物質である。グルコサミンはほとんど全てのヒト組織において天然化合物として存在する。

様々な研究グループが依然として、グルコサミン塩酸塩の関節症に対する効果を研究している。Ｈ．ナカムラ（Ｎａｋａｍｕｒａ）ら（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２２（３）、２９３−９、（２００４））は、関節症の軟骨細胞および滑膜細胞によるプロスタグランジンＥ２、一酸化窒素、および金属プロテアーゼの産生におけるグルコサミン塩酸塩の効果について記述している。これらの研究者らは、グルコサミン塩酸塩は軟骨細胞および滑膜細胞の代謝を調整すると結論づけている。

研究者の中には、他の成分を添加することにより（ＥＰ４４４，０００Ｂ１）、またはいわゆる混合塩を形成させることにより（ＷＯ９９／６１４５５）、グルコサミン硫酸塩を安定化しようとすることにより、関節症の治療においてグルコサミン塩酸塩の使用の代わりとなるものを探すものもいた。

米国特許出願公開第２００４／０９２４８２号明細書

上記全てから、関節症および関節症の病状と関連する他の状態の治療において、ならびに軟骨、関節、ならびに運動選手の身体過剰労作により生成する望ましくない影響に作用する栄養補助食品の調製のために、グルコサミン塩酸塩の代わりとして他のグルコサミン塩類を提供することが依然として治療上および栄養上の問題であると結論づけてもよい。

現在まで、関節症、関節症に関連する炎症または関節症に関連する疼痛の治療または予防において、グルコサミングルクロン酸塩、グルコサミンアスコルビン酸塩、グルコサミンリンゴ酸塩、グルコサミンリンゴ酸水素塩、グルコサミンクエン酸塩、グルコサミンクエン酸水素塩、またはグルコサミンクエン酸二水素塩を使用する記述は見られていない。

本発明者らはまた、軟骨保護剤として、軟骨栄養剤として作用する、または関節保護剤として作用する、または関節を形成する組織中の水分欠乏を予防および復帰させる、または関節の機能的能力、弾性および可撓性を増強させる、または運動選手の身体過剰労作症候群およびそれらに関連する望ましくない影響、特に骨、関節、筋肉および軟骨損傷を予防および復帰させる栄養補助食品の調製のために、グルコサミングルクロン酸塩、グルコサミンアスコルビン酸塩、グルコサミンリンゴ酸塩、グルコサミンリンゴ酸水素塩、グルコサミンクエン酸塩、グルコサミンクエン酸水素塩、またはグルコサミンクエン酸二水素塩を使用する記述を見たことがない。

本発明は、哺乳類における関節症の治療、阻止または予防のための薬剤の調製のための、グルコサミングルクロン酸塩、グルコサミンアスコルビン酸塩、グルコサミンリンゴ酸塩、グルコサミンリンゴ酸水素塩、グルコサミンクエン酸塩、グルコサミンクエン酸水素塩、およびグルコサミンクエン酸二水素塩からなる群より選択される有機グルコサミン塩の使用に関する。

本発明の別の観点は、哺乳類における関節症に関連する炎症の治療のための薬剤の調製のための、グルコサミングルクロン酸塩、グルコサミンアスコルビン酸塩、グルコサミンリンゴ酸塩、グルコサミンリンゴ酸水素塩、グルコサミンクエン酸塩、グルコサミンクエン酸水素塩、およびグルコサミンクエン酸二水素塩からなる群より選択される有機グルコサミン塩の使用である。

本発明の別の観点は、哺乳類における関節症に関連する疼痛の治療のための薬剤の調製のための、グルコサミングルクロン酸塩、グルコサミンアスコルビン酸塩、グルコサミンリンゴ酸塩、グルコサミンリンゴ酸水素塩、グルコサミンクエン酸塩、グルコサミンクエン酸水素塩、およびグルコサミンクエン酸二水素塩からなる群より選択される有機グルコサミン塩の使用である。

本発明の別の観点は、軟骨保護剤として作用する栄養補助食品の調製のための、グルコサミングルクロン酸塩、グルコサミンアスコルビン酸塩、グルコサミンリンゴ酸塩、グルコサミンリンゴ酸水素塩、グルコサミンクエン酸塩、グルコサミンクエン酸水素塩、およびグルコサミンクエン酸二水素塩からなる群より選択される有機グルコサミン塩の使用である。

本発明の別の観点は、軟骨栄養剤として作用する栄養補助食品の調製のための、グルコサミングルクロン酸塩、グルコサミンアスコルビン酸塩、グルコサミンリンゴ酸塩、グルコサミンリンゴ酸水素塩、グルコサミンクエン酸塩、グルコサミンクエン酸水素塩、およびグルコサミンクエン酸二水素塩からなる群より選択される有機グルコサミン塩の使用である。

本発明の別の観点は、関節保護剤として作用する栄養補助食品の調製のための、グルコサミングルクロン酸塩、グルコサミンアスコルビン酸塩、グルコサミンリンゴ酸塩、グルコサミンリンゴ酸水素塩、グルコサミンクエン酸塩、グルコサミンクエン酸水素塩、およびグルコサミンクエン酸二水素塩からなる群より選択される有機グルコサミン塩の使用である。

本発明の別の観点は、関節を形成する組織における水分欠乏の予防および復帰のための栄養補助食品の調製のための、グルコサミングルクロン酸塩、グルコサミンアスコルビン酸塩、グルコサミンリンゴ酸塩、グルコサミンリンゴ酸水素塩、グルコサミンクエン酸塩、グルコサミンクエン酸水素塩、およびグルコサミンクエン酸二水素塩からなる群より選択される有機グルコサミン塩の使用である。

本発明の別の観点は、関節の機能的能力、弾性および可撓性の改善のための、グルコサミングルクロン酸塩、グルコサミンアスコルビン酸塩、グルコサミンリンゴ酸塩、グルコサミンリンゴ酸水素塩、グルコサミンクエン酸塩、グルコサミンクエン酸水素塩、およびグルコサミンクエン酸二水素塩からなる群より選択される有機グルコサミン塩の使用である。

本発明の別の観点は、運動選手における身体過剰労作症候群およびこれに関連する望ましくない影響、特に骨、関節、筋肉および軟骨損傷の予防および復帰のための栄養補助食品の調製のための、グルコサミングルクロン酸塩、グルコサミンアスコルビン酸塩、グルコサミンリンゴ酸塩、グルコサミンリンゴ酸水素塩、グルコサミンクエン酸塩、グルコサミンクエン酸水素塩、およびグルコサミンクエン酸二水素塩からなる群より選択される有機グルコサミン塩の使用である。

好ましい実施形態では、有機グルコサミン塩は、グルコサミングルクロン酸塩、グルコサミンアスコルビン酸塩、グルコサミンリンゴ酸塩、グルコサミンリンゴ酸水素塩、グルコサミンクエン酸塩、グルコサミンクエン酸水素塩、またはグルコサミンクエン酸二水素塩である。

同様に好ましい実施形態では、薬剤は経口投与用に適合される。

同様に好ましい実施形態では、薬剤は関節内投与用に適合される。

本発明で主張した、全ての使用は、単一の発明概念を形成するように相関する。

本明細書でグルコサミンリンゴ酸塩について言及する場合、これはジグルコサミンリンゴ酸塩、すなわち、２つのカルボキシル基が反応した場合に形成される塩に関する。

本明細書でグルコサミンクエン酸塩について言及する場合、これはトリグルコサミンクエン酸塩、すなわち、３つのカルボキシル基が反応した場合に形成される塩に関する。

グルコサミン塩を調製するための様々な公知の手順が存在する。それらのいくつかは、前に、グルコサミン塩酸塩からグルコサミン塩基を獲得する工程と、その後、所望の塩により、対応する酸を添加する工程と、を含む。一般に、グルコサミン塩基を得るためには、グルコサミン塩酸塩をトリエチルアミンで（Ｌ．ロバチ（Ｒｏｖａｔｉ）、ＣＨ５２５．８６１）、またはナトリウムメトキシドで（Ｌ．ロバチ、ＵＳ３．６８３．０７６）処理し、またはアニオン交換樹脂によっても処理する。塩はまた、グルコサミン塩酸塩から、生成されるのが望ましい塩のアニオンを含む酸で前に調整されたアニオン交換樹脂を用いて、または酸−金属塩を用いて直接獲得してもよく、または、グルコサミン塩酸塩および酸−金属塩から直接生成させてもよい。有機酸が１を超えるカルボキシル基を含む場合、グルコサミンまたはグルコサミン塩酸塩の開始量を変動させることにより、所望の塩が得られる。

関節症の治療または予防、関節症に関連する炎症の治療、および関節症に関連する疼痛の治療において使用するために、本発明の塩は、従来の技術および賦形剤またはビヒクル、例えばレミングトンの薬学ハンドブック（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓＨａｎｄｂｏｏｋ）、マック出版社（ＭａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ．）、ニューヨーク、ＵＳＡで記述されているものを用いて、適当な薬剤組成物に製剤化される。

本発明における薬学的組成物は患者に必要とされる用量で投与してもよい。組成物の投与は様々な手段、例えば、経口、静脈内、腹腔内、関節内、皮下、筋内、局所、舌下、皮内、または鼻内投与により実施してもよい。本発明の薬学的組成物は、治療的有効量の本発明の塩を含み、前記量は、多くの因子、例えば、患者の身体状態、年齢、性別、特定化合物、投与手段、および当技術において周知の他の因子に依存する。さらに、前記用量の活性化合物を単回投与または複数回投与単位で投与し、所望の治療効果を提供してもよい。そのように望ましい場合、他の治療薬を、本発明により提供されるものと共に使用してもよい。

一般に、本発明における薬学的調製物は固体もしくは液体形態、またはゲル形態である。本発明により調製してもよい固体形態の薬学的調製物としては、粉末、小顆粒(ペレット)、錠剤、分散顆粒、カプセル、坐薬、および他の固体生薬形態が挙げられる。液体形態調製物としては、溶液、懸濁液、エマルジョンおよび微小球が挙げられる。使用する直前に、経口、非経口、または関節内投与用の液体調製物に変換してもよい固体形態の調製物もまた企図される。前記液体形態としては溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。

本発明により使用される栄養補助食品を調製するために、本発明の塩を、栄養上使用される適当な成分および賦形剤と共に製剤化する。栄養補助食品は、例えば、固体もしくは液体形態、エマルジョンもしくは懸濁液形態、またはゲルとして存在してもよい。

下記実施例は例示にすぎず、本発明の範囲を制限するものではない。

＜化学的実施例＞
（実施例１：グルコサミンリンゴ酸水素塩の調製）
一定撹拌下、細かいグルコサミン塩酸塩（好ましくは１００％＜２００μｍ）１ｋｇを３つ口フラスコに含まれる蒸留水０．７７Ｌに添加した。

撹拌を続け、温度を１０〜２０℃で維持したまま、トリエチルアミン０．５６２ｋｇを２０〜３０分間添加した。その後、メタノール１．６４Ｌを添加し、撹拌を３０分続けた。生成物を濾過し、沈殿をメタノール１．３Ｌに再懸濁させ、もう一度５分間撹拌した。その後、もう一度濾過した。その後メタノールでさらに３度洗浄した。

生成物を濾過すると直ちに、真空ストーブ内、雰囲気温度で乾燥させた。

７３７ｇのグルコサミン塩基が生成し、残留塩化物の量が０．５％未満であることを証明した。

グルコサミンリンゴ酸水素塩を得るために、グルコサミン塩基を沈殿容器に導入し、脱イオン水２，９４８ｍＬを添加し、２５％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。完全に溶解するまで撹拌し、その後、リンゴ酸５５１．６ｇを、温度を２〜４℃で制御して（約１時間）、徐々に添加した。

反応が終了すると直ちに、固体生成物を得るために、凍結乾燥過程にかけると、１，２８０ｇの白色固体が得られ、融点は１３２℃で、分解した。
濃度：９５．４％
塩化物量：０．３％
塩の形成は塩化物が存在しないことにより確認した。

（参考例１：グルコサミングルクロン酸塩の調製）
グルコサミン塩基およびグルクロン酸から開始し、実施例１で記述した手順に従った。
融点：１１８℃、分解あり
濃度：９４．０％
塩化物量：０．１％
塩の形成は^１Ｈ−ＮＭＲにより、および塩化物が存在しないことにより確認した。

（参考例２：グルコサミンクエン酸二水素塩の調製）
グルコサミン塩基およびクエン酸から開始し、実施例１で記述した手順に従った。
融点：１４２℃、分解あり
濃度：９４．６％
塩化物量：０．２４％
塩の形成は^１Ｈ−ＮＭＲにより、および塩化物が存在しないことにより確認した。^１Ｈ−ＲＭＮにより、その−ＣＯＯ⁻がグルコサミンと塩を形成している、−ＣＨ_２−に対応するシグナルの０．１２ｐｐｍの変位が示される。

（参考例３：グルコサミンアスコルビン酸塩の調製）
グルコサミン塩基およびアスコルビン酸から開始し、実施例１で記述した手順に従った。
融点：１３５℃、分解あり
濃度：９３．８％
塩化物量：０．４％
塩の形成は^１Ｈ−ＮＭＲにより、および塩化物が存在しないことにより確認した。

＜薬理学的実施例＞
（実施例１：グルコサミンリンゴ酸水素塩の、ＩＬ−１αにより誘発されたアグリカン分解を阻止する能力の決定）
アグリカン分解阻害研究を、ラットの軟骨肉腫細胞系由来の軟骨細胞培養物に対し実施した。この細胞系は、ＬＴＣと呼ばれ、軟骨の細胞外基質と同様の細胞外基質を堆積し、アグリカナーゼ系の成分全てを発現し、前記酵素によりアグリカンの断片を生成し、グルコサミン塩酸塩などの公知のアグリカン分解阻害剤に応答する。

この手順はまた、グルコサミングルクロン酸塩、グルコサミンアスコルビン酸塩、グルコサミンリンゴ酸塩、グルコサミンクエン酸塩、グルコサミンクエン酸水素塩、およびグルコサミンクエン酸二水素塩の有効性を評価するために適用してもよい。

＜材料および方法＞
アッセイ法を、ＬＴＣと呼ばれるラット軟骨肉腫細胞系由来の軟骨細胞培養物に対して実施した。

ＬＴＣ細胞を、ｐＨ７．４の、重炭酸ナトリウム（３．７ｇ／Ｌ）、グルタミン（２ｍＭ）、アスコルビン酸（５０ｍｇ／Ｌ）、ゲンタマイシン（５０ｍｇ／Ｌ）、およびウシ胎児血清ハイアロン（Ｈｙａｌｏｎｅ）（１０％）を補充したギブコ（Ｇｉｂｃｏ）ＤＭＥＭ培地（ダルベッコ変法イーグル培地）（４．５ｇ／Ｌのグルコースを含む）中の単層培養物中で維持した。

集密ＬＴＣ細胞培養物をトリプシン処理し、４０，０００細胞／０．５ｍＬの培養物を４８ウエルプレートに播種した。これらを５時間維持し、その間、各ウエルで１５〜３０μｇのグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）が堆積した。

培地を分離し、５×１ｍＬの異化培地｛ｐＨ７．４の、重炭酸ナトリウム（３．７ｇ／Ｌ）、グルタミン（２ｍＭ）、およびＩＬ−１α（インターロイキン−１α）１０ｎｇ／ｍＬを補充したＤＭＥＭ＋４．５ｇ／Ｌグルコース｝を添加することにより細胞膜を洗浄した。その後、培養物を２００μＬのこの培地中で、グルコサミンリンゴ酸水素塩を補充して、または補充せずに、４日間、培地を変えず、３７℃で、維持した。

アグリカン分解に対するグルコサミンリンゴ酸水素塩の効果を証明するために、ウエスタンブロットを実施した。

ウエスタンブロットでは、ｐＨ７．３の５０ｍＭトリス酢酸２０μＬを各ウエルに添加した。培養物（培地＋細胞膜）を、５０ｍＵのコンドロイチン分解酵素ＡＢＣを用いて、３７℃で4時間脱グリコシルした。その後、各ウエル中の試料を回収し、１，４６０ｇで１０分間遠心分離した。上清２５μＬ画分を電気泳動（ゲルグラジエント８〜１２％ＳＤＳＰＡＧＥ）により分離し、抗−Ｇ１抗体を用いてウエスタンブロットにより分析した。抗血清を１：５，０００希釈で使用し、ペルオキシダーゼコンジュゲートヤギ抗−（ウサギＩｇＧ）をアマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）ＥＣＬキットにより検出した。暴露時間は定量化可能な画像を得るために、５秒〜５分の間とした。ウエスタンブロットを走査し、バンドをＳＣＩＯＮ画像解析ソフトウエアにより定量化した。記述した手順に関しては、Ｊ．Ｄ．サンディ（Ｓａｎｄｙ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３５、５９−６６（１９９８）を参照されたい。

＜結果＞
図１はＩＬ−１αにより誘発されたアグリカン分解の阻害結果を示し、どちらも、対照についての、グルコサミン塩酸塩およびグルコサミンリンゴ酸水素塩に対するものである。対照は、ＩＬ−１αのみを添加した培養物を示す。阻害対対照の結果は下記の通りであった。
１ｍＭグルコサミン塩酸塩：８３±４．９％
１０ｍＭグルコサミン塩酸塩：５３±５．８％
１ｍＭグルコサミンリンゴ酸水素塩：９５±１７．５％
１０ｍＭグルコサミンリンゴ酸水素塩：３２±３．７％

図１からわかるように、１０ｍＭグルコサミンリンゴ酸水素塩は、グルコサミン塩酸塩よりも著しく効果的である。

ＩＬ−１αにより誘発されたアグリカン分解の阻害結果を示し、どちらも、対照についての、グルコサミン塩酸塩およびグルコサミンリンゴ酸水素塩に対するものである。対照は、ＩＬ−１αのみを添加した培養物を示す。

Claims

哺乳類における骨関節炎の治療または予防のための薬剤を調製するための、グルコサミンリンゴ酸塩、グルコサミンリンゴ酸水素塩からなる群より選択される有機グルコサミン塩の使用。
哺乳類における骨関節炎に関連する炎症の治療のための薬剤を調製するための、グルコサミンリンゴ酸塩、グルコサミンリンゴ酸水素塩からなる群より選択される有機グルコサミン塩の使用。
哺乳類における骨関節炎に関連する疼痛の治療のための薬剤を調製するための、グルコサミンリンゴ酸塩、グルコサミンリンゴ酸水素塩からなる群より選択される有機グルコサミン塩の使用。
前記有機グルコサミン塩は、グルコサミンリンゴ酸塩である、請求項１〜３のいずれか１項記載の使用。
前記有機グルコサミン塩は、グルコサミンリンゴ酸水素塩である、請求項１〜３のいずれか１項記載の使用。
前記薬剤は、経口投与用に適合される、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
前記薬剤は、関節内投与用に適合される、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。