JPH02256610A - ポリアロマティック化合物を含有する医薬用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ポリアロマティック化合物を活性成分として
含有する医薬組成物に関する。

特に、本発明は、通常グリコサミノグリカンに結合して
いる生物活性ペプチド及びタンパク質の組織分配に影響
を与え、かつ種々の生物学的相互作用においてグリコサ
ミノグリカンの作用を模倣する医薬組成物に関する。

ここで用いる組織分配という用語は、与えられた組織内
における、ある成分の区画化の変化又は異なる組織間の
分配パターンの変化のいずれかを意味する０例えば、包
囲細胞による消費又は血液流への移動に起因する基底膜
（ｂａｓｅｍｅｎｔ−ａ＋ｅｓｂｒａｎｅ）からのペプ
チドの放出である。あるいは、タンパク質への可溶性化
合物の競争結合とそれにより生じるある組織固定残留物
との結合の阻害によって例示できる。

公知のように、グリコサミノグリカン（二酸ムコポリサ
ンカライド）は、基底膜、結合組織、軟骨、細胞表面糖
衣のような種々の生物組織の組成に関連する主成分であ
る。

結合組織は、体内の形を提供し、維持する役割を負って
いる０機械的役割における機能として、結合組織は、細
胞及び器官を結合するように働き、最終的に体に支持を
与えるマトリクスを提供する。

主に細胞から形成されている他の組織タイプ（上皮、筋
肉及び神経）とは異なり、結合組織の主成分は、タンパ
ク質繊維、アモルファス基質、及び組織液から構成され
る細胞外マトリクスであり、組織液は溶媒化の境界水（
ｂｏｕｎｄ　ｗａｔｅｒ）からなっている、細胞外マト
リクス内に埋められているのが結合組繊細胞である。

組織組成に関して、結合組織は、細胞、繊維及び基質の
３つの組成りラスに分けられる０体内における結合組織
タイプの広範囲の多様性は、これら３つの組成の発現度
の調整を表わす。

アモルファス細胞外基質は、結合組織の細胞と繊維との
間の空間を満たし、粘性があり、潤滑剤及び外来粒子に
よる組織の貫通に対するバリアーとして作用する。基質
は、主にグリコサミノグリカン及び組織糖タンパク質の
２つの組成りラスから構成される。

グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）は直鎖ポリサッカライ
ドであり、通常ウロン酸とへキソサミンから構成される
ジサッカライド単位の特徴的繰り返しにより形成されて
いる。酸ムコポリサッカライドという用語は、最初は、
結合組織から抽出されたヘキソサミンリッチな酸ポリサ
ッカライドを示すために用いられていた。近年、グリコ
サミノグリカンという用語が大きく受は入れられるよう
になり、今ではムコポリサッカライドの代に用いられて
いる。ヘキソサミンは、グルコサミン又はガラクトサミ
ンであり、ウロン酸はグルクロン酸又はイドクロン酸で
あり得る。硫酸塩基は、ヒアルロン酸は別として、全て
のグリコサミノグリカンに見出され、硫酸化グリコサミ
ノグリカンの全てはプロテオグリカンの異なるクラスを
形成するタンパク質と共有結合している。しかし、グリ
コサミノグリカンを単純な繰り返し単位ポリサッカライ
ドと考えることは単純化し過ぎであろう。なぜなら、考
え得る化学的及び形状的多様性は成分糖の上に載せるこ
とができるからである。

他の機能の内、グリコサミノグリカンは種々のペプチド
と結合する支持体としても用いられることが示されてい
る。この結合は、非共有相互作用に基く。なぜなら、結
合タンパク質は、ヘパリンのような遊離グリコサミノグ
リカンを添加することにより、容易に放出される。良く
知られた例として、リポタンパク質リパーゼ（＝ＬＰＬ
）のような酵素又は繊維芽球成長因子（ＦＧＦ）のよう
なペプチドを挙げられる。さらに、ヘパリンが維管束平
滑筋細胞の成長及び腎糸球体間質細胞の増殖を妨げるこ
とが示されている。前者の細胞タイプはアテローム性動
脈硬化症に関係し、一方後者は糸球体硬化症（ｇｌｏｍ
ｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）においである役割を演
じている。ＧＡＧ−タンパク質相互作用は、細胞侵入プ
ロセスに関係する酵素ヘパラナーゼのそれである。

本発明によれば、生物活性ペプチドのグリコサミノグリ
カンに対する結合と合成生物適合性分子を介して、競争
する能力は、多数の重要な系の治療に道を開くものであ
ることが見出された。

本発明によれば、生物活性ペプチド（タンパク質）とグ
リコサミノグリカンとの複合体を含む生物的系を調整で
き、かつ種々の生物学的相互作用におけるグリコサミノ
グリカンの作用をまねることができる合成低分子量化合
物の一群が見出された。

これらの化合物は、病理学的又は生理学的プロセスに関
係するグリコサミノグリカン結合分子の組織分配の変化
を引き起こすことにより種々の医薬的応用を有する。従
って、以下のものに対して医薬組成物を調製できる。

１、糸球体基質又は結合組織からのカチオニソクタンパ
ク質の除去、それによる局所損傷の防止（すなわち、糸
球体基質中の負帯電残留物の再帯電を介して）。

２、種々の組織中の脂質分配中のキー酵素であるＬＰＬ
の調整（＝心臓血管病）。

３、繊維芽球成長因子（ＦＧＦ）のような成長促進分子
の、基質からの、血管発生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ
）及び傷治療の過程を高めるための放出。さらにＦＧＦ
は病変性（ｌｅｓ　ｔｏｎｅｄ）神経単位の死を防止す
る（アンダーソン（八ｎｄｅｒｓｏｎ）Ｋ、Ｊ、らネー
チャー（Ｎａｔｕｒｅ）３３２：３６０　１　（１９８
８）参照）。従って　内生的に保存されたＦＧＦの放出
は、アルツハイマー病や他の痴呆のような神経病の治療
に有効であろう。

４、炎症過程及び転移の形成に関係する酵素であるヘパ
ラナーゼの活性の阻害。

５、骨代謝の調整。

６、平滑筋又は糸球体間質細胞のようなある細胞タイプ
の増殖のコントロール。

これら及び他の同様の結果は、通常グリコサミノグリカ
ンに結合している生物活性ペプチド及びタンパク質の組
織分配に影響を与え、かつヘパリン様活性を含む生物学
的相互作用においてグリコサミノグリカンの作用を模倣
する、医薬的に許容され得る担体とともに、活性成分と
して治療有効量の、約２〜約１０の芳香環を有する医薬
的に許容され得る芳香族化合物、この芳香環の少なくと
も２つに電気的に負の置換基及びこの芳香環の少なくと
も２つに負に帯電した残基がある・を含む医薬組成物を
提供する本発明により達成される。

知られているように、ヘパリンは、市販されているグリ
コサミノグリカンであり、リポタンパク質リパーゼ、の
放出、ヘパラナーゼの阻害又は繊維芽球成長因子の放出
に有用である。ヘパリンの最も普通の応用は、抗凝血物
質としてであり、このＧＡＧ分子は止血において重要な
役割を演じるタンパク質と相互作用する。従って、本発
明の別の態様において、本発明の医薬組成物は、抗凝血
物質として用いることができる。

本発明の医薬組成物において用いる好ましい化合物の内
、好ましくは化合物は２〜１０の芳香環からなる芳香領
域を含み、芳香環構造の少なくとも２つに電気的に負の
置換基（＝永久双極子）（例えば−Ｎｌ２．　　ＮＨ−
、−Ｎ＝、　　ＯＨ，＝０又はハロゲン）を有し、芳香
環の少なくとも２つに負に帯電した残基（例えば−ＣＯ
Ｏ−、−ｏ−又は５Ｏ２−）を有する。

実施例において明らかになるように、本発明の医薬組成
物に用いられる化合物において、上記負に帯電した残基
は、好ましくは医薬的に許容される対イオンによりバラ
ンスされる。従って、この化合物は、ナトリウム、カリ
ウム又はアンモニウムのようなカチオンとの塩であり得
、又、上記負に帯電した残基が０００−である化合物に
おいては、この化合物はＣ１〜Ｃ＋Ｚエステルであり得
る。

芳香環の好ましい数は３〜６である。

上記環の少なくとも１つは、多環式構造に縮合され得る
。ただし、全ての環が縮合されるのは好ましくなく、上
記芳香環の少なくとも２つはフェニル環であることが好
ましい。

これら化合物の分子量は、好ましくは１５００未満、さ
らには１０００未満である。

特に好ましい化合物は、アルミノン、ハロゲン化アルミ
ノン、スルホン化アルミノン、スルホン化−ハロゲン化
アルミノン及びメチル青のようなトリフェニルメタンの
誘導体である。

上記特徴的構造上の特徴を有する多くの合成染料は、本
発明の医薬組成物に用いることができる。

多数の例を表■に示した。さらにそれらの現在知られて
いる治療用途も付記した。明らがなように、いくつかの
化合物は色添加剤としてのみ用いられていた。他は、静
脈内注射による投与される診断目的で用いられた。但し
、残りのいくつかは、過去に防腐薬又は伝染薬の治療に
用いられた。にもかかわらず、どの化合物もグリコサミ
ノグリカンに取って代わる治療薬として記載又は用いら
れたことがなかった。

Ｈさ　や １−１　　マ　） 全　Ｔｒｌ　　心 Δ 上記表Ｉは本発明において使用できる化合物の一覧を含
み、メルクインデックスの記載に基いた。

しかし、芳香族アニオンが活性成分であることは明白で
あり、よって示された化合物の全ての医薬的に許容され
得る塩は、そこに含まれることを意図している。例えば
、アルミノンはオーリントリカルボン酸のアンモニウム
塩である。ただし、カリウム又はナトリウム塩又は遊離
酸も明らかに包含される。

同様に、アルミノン、スルホン化アルミノン、ハロゲン
化アルミノン又はスルホン化−ハロゲン化アルミノンは
、腸吸収を促進するために、鋭化合物のＣＩ　”’　Ｃ
Ｉ　２エステルとして経口で与えることができる。細胞
質エステラーゼは、それらをオーリントリカルボン酸又
はその対応する誘導体に変換する。

上に示された化合物の１つ、アルミノン並びにその誘導
体及び塩のいくつかは、ベルンスタイン（Ｂｅｒｎｓｔ
ｅｉｎ）ら（米国特許第４．００７．２７０）によって
、溢血動物の補体系の阻害剤として開示された。この効
果は、アルミノンによる非特異的酵素阻害に帰因する（
ビナ・スタイン（Ｂｉｎａ−Ｓｔｅｉｎ）　Ｍ、及びト
ライトン（Ｔｒｉｔｔｏｎ）　Ｍ、、モレク・ファーマ
コル（Ｍｏｌｅｃ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　、１２
，１９１　　（１９７６）参照）。なぜなら、補体系の
活性化は多数の酵素ステップに関係するからである。

従って、上記特許はアルミノン又はその誘導体が、生物
学的相互作用においてグリコサミノグリカンの作用をま
ねる治療剤として使用できることを教示したり、示唆す
るものではない。

実感されているように、タンパク質とグリコサミノグリ
カンとの複合体は、体内の多数の異なる系に関係する。

結果として、ここで提案する医薬組成物の目標組織は、
ある病理−生理学的状態と他の状態との間で変化するこ
とがある。

従って、本発明は、新規のアプローチ及び、明らかに異
なる化合物が異なる状態について選択さるのだけれども
、異なる医学的状態を処置するための化合物の新規の一
群が提案することを実感できるであろう。

よって、目標組織が腎臓内の糸球体基底膜（Ｇ　Ｂ　Ｍ
）である場合の腎臓病においては、選択される化合物は
、血液流を容易に離れ、ＧＢＭでろ過されるものとなろ
う、目標が血液流中を循環する成分（例えばアントロン
ビン（ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ）■）であるか、ある
いはＬＰＬの場合のように、血管を並べる内皮細胞の表
面に位置する複合体である場合には、化合物は、導管室
（ｖａｓｃｕｌａｒｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）に好まし
くは維持されるであろう化合物である（例えば血清アル
ブミンへの付属を介して）。さらに別の例は、傷治療の
過程を援助する成長因子の放出である。そのような状態
では、薬を局所的に維持することが有効である。例えば
、結合組織成分に強く結合し、拡散しない化合物を用い
ることが有効である。

さらに、内生的に保存される（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ　
１ｙ−ｓ　ｔｏｒｅｄ）成長因子は、神経病の処置に有
利なようだ。そのような場合には、血液−脳バリアを横
断できる化合物を選択することが有効である。

本発明の態様がより完全に理解し、認識されるように、
本発明を、以下の実施例中の好ましい実施態様に関して
記載するが、本発明をこれら特定の実施態様に限定する
ことを意図するものではない、一方、添付した特許請求
の範囲により定められた本発明の範囲に含まれるであろ
う代替物、変形物及び等漬物の全ては含まれることを意
図している。従って、好ましい実施態様を含む以下の実
施例は本発明の実施を示すために提供するものであり、
示された詳細は、実施例としてかつ本発明の好ましい実
施態様の説明のためだけのものであり、最も有用である
と考えられ、かつ処決手続及び本発明の原理と概念的態
様の記載を容易に理解することを提案するために存在す
る。

実施例１ リポタンパク質リパーゼ（Ｌ　Ｐ　Ｌ）レベルの調整及
び区画化（ｃｏｍｐａｒｔ＋＋＋ｅｎｔａｌｉｚａｔｉ
ｏｎ）酵素ＬＰＬは、血液流から組織へのリピッド移動
過程に関係し、ＬＰＬは、細胞膜グリコサミノグリカン
との結合を介して細胞の細胞外表面に結合する。培養さ
れた心細胞を酵素ターンーオーバ−の研究及びそのレベ
ルを扱う方法の探究において強力な系である。なぜなら
、これらの細胞は、該酵素の表面結合に加えて、ＬＰＬ
、の生物合成がさかんな細胞であるからである。

以下に用いた物質と方法を示す。Ｆ１心細胞培養物は、
Ｔ、チャジエク　（Ｃｈａｊｅｋ）ら、バイオケミ・バ
イオフィシ・アクタ　（Ｂｉｏｃｈｅｎ＋、　Ｂｉｏｐ
ｈｙｓ。

八ｅｔａ）５２８．４５６−４７４　　（１９７８）に
記載されているように新生ラットの心臓から調製した。

それらは、非鼓動間充織（ｎｏｎ−ｂｅａｔｉｎｇｍｅ
ｓｅｎｃｈｙｍａｌ）細胞から主に構成され、かつ、単
離後８〜１２日目にイ吏用した。

酵素活性は媒体及び１単位／ｍｌのヘパリンを含有する
０、　０２５　Ｍ　　ＮＨ！／Ｎ）１４ｃｊ２緩衝液（
ｐＨ８，１）１ｍｊｊ中にゴムポリスマンを用いてペト
リ皿から放出された細胞のホモジエネートのアリコート
について決定した。アッセー系は０．１ｍＪの媒体又は
細胞ホモジェネート（５０〜７０ｇタンパクｉｆ）　０
．１１１ｔｉｔ及びラベルされたトリオライン（ｔｒｉ
ｏｌｅｉｎ）を含有する基質からなり、ニルソンーエー
ル及びシヨ’７ツ（Ｎｉｌｓｓｏｎ−Ｅｈｅｌ　ａｎｄ
　５ｃｈｏｔｚ）の方法（Ｊ、Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ、上
７，５３６−５４１（１９７６））に従って調製した。

培養は、３７℃で４５分間行った。反応は、メタノール
／クロロホルム／ヘプタン（１，４：　１．２５　：　
Ｉ　Ｖ／Ｖ）を添加して停止し、脂肪酸の抽出を、ニル
ソンーエール及びシａソツ（Ｎｉｌｓｓｏｎ−Ｒｈｅｌ
　ａｎｄ　５ｃｈｏｔｚ）により変形されたように、ベ
ルフラグ及びボーガン（Ｂｅｌｆｒａｇｅ　ａｎｄ　Ｖ
ｏｕｇｈａｎ）の方法（Ｊ、　ＬｉｐｉｄＲｅｓ、１０
，３４１−３４４　（１９６９）に従って行った。酵素
活性は、ニルソンーエール及びショック（Ｎｉｌｓｓｏ
ｎ−Ｅｈｅｌ　ａｎｄ　５ｃｈｏｔｚ）の式に従って計
算した。

表■にエバンス青による酵素レベルの調整（シフトアッ
プ）し、その区画化へ影響を与える能力について示した
。同様の結果が、メチレン青、トリトン青及びアルミノ
ンについても得られた。

表 ■　　エバンス青と心細胞の２４時間 のＬＰＬ ＬＰＬ活性：　　ｍ　ｍｏｌＦＦＡ／ｈ／ｄｉｓｈ（平
均上トリプリケートのＳＥＭ） ０　　　　２４２０±９３　　　８１４±１４　　３２
３７１０４　　２７５７±１１４　　１５３１±１８２
　４２８８１０−’　　　　２４４７±４８　　　２７
８３±１９４　５２３０ｔｏ−’　　　　１６９８±１
８４　　６０５１±４３５　７７４９＋３２．５ ＋６１．６ ＋１３９．４ 実施例２ ヘパラナーゼゞ ヘパラナーゼはへパランスルフェート（Ｈ３）を分解す
ることのできる酵素で、内皮下の細胞外基質中の硫酸プ
ロテオグリンカン類の存在はヘパラナーゼ活性と種々の
ガン細胞の転移可能性に相関があることを示している。

ヘパラン活性は、炎症過程における免疫系の通常循環細
胞の移動においである役割を演じていることも示唆され
た。

上述化合物の多数の、リンパ腫細胞誘導へパラナーゼを
阻害する能力はプロダフスキー（Ｖｌｏｐｄａｖｓｋｙ
）ら（カンサーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒ
ｃｈ）土工：２７０４−２７１１　　（１９８３））に
記載のアッセー系中で試験した。３ＳＳラベルＥＣＭは
、示した化合物１０μｇｒ／ｍｌの存在下、ＥＳｂマウ
スリンパ腫ヘバラナーゼとともに２４時間培養した。

硫酸化グリコサミノグリカンの分解の後、上清液のゲル
ろ過を行った。ヘパラナーゼ活性は、ＥＣＭ基質から放
出されたラベルされた低分子量フラグメントの全量とし
て表現する。結果を表■にまとめた。

コントロール　　　　１７゜ メチレン青　　　　　１３゜ ファースト緑　　　　１２゜ エバンス青　　　　　　６１ アルミノン　　　　　　３゜ 尖施桝主 アルミノンの抗凝集剤効果は、普通の給血者から血液サ
ンプル中の部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）を測
定することにより決定した。指示された濃度の薬（×１
０生理食塩水で希釈）　０．２５−ｌをクエン酸塩の存
在下で収集した新鮮な人血液２．２５ｓ１を添加した。

ＰＴＴは測定後Ｃａ＋　＋を添加した。結果は表■にま
とめた。

０．１ ０．０１ ０　（コントロール） 〉３００ ３０．５ ３０．５ 明らかなように、アルミノンは有効な抗凝集剤である。

さらに、アルミノンは胃腸系を介して吸収され得るから
、経口投与可能な抗凝集剤として使用できる（注射によ
り投与しなければならないヘパリンとは異なり）、事実
、ラットへのアルミノンの経口投与（１０％〜２０％溶
液１ｗ１）はそれらのＰＴＴを顕著に長びかせた（０時
間での約２０秒から２〜４時間後の〉２００秒まで）。

付随して、ＬＰＬのプラズマレベルは最大のオーダーに
まで増加した。

実施例４ ゛の 中太動脈平滑筋細胞を、富グルコース培地（Ｈ−２１）
の存在下、組織培養プレート中で成長させた。培養物（
２４ウエルプレート中に約３５×１０３細胞／ウエル）
は、所期に１０％胎児子牛血清（ＩＣ３）を２〜３日供
給された。次いで細胞栄養は、平滑筋増殖に対する所定
の成長因子の効果及びヘパリン様活性を有する化合物に
よる可能性のある阻害についてテストするために、血清
量が少ない培地（Ｈ−２１プラス０．２％ＦＣ３）に置
き替えた。

以下の代表的実験において、血清量が少ない培地に移し
た細胞はトロピン（１０−’Ｍ）又はＦＧＦ（牛脳から
部分精製、２５０μｇｒ／５ｔｊ）の存在下で成長した
０種々の濃度のアルミノンをトロピン又はＦＧＦ処理細
胞及び非処理コントロール培地に添加した。３Ｈチミジ
ンを２日間の培養期間申合てのウェルに加えた。培養物
は次いで回収し、２Ｈチミジンを取り込んだＤＮＡを測
定した。結果は表Ｖに示す。

９．８２３ Ｂ、４２５ ５．１２０ ４．１０５ ４．３４３ ２２．５７４ ２２．２５６ １３．０８９ ６．８４６ ６．７４５ ５４．０００ ４６．８５７ １４．０６４ ６．８７７ ５．７０５ ４０％以上の阻害が２１１ｇｒ／１ａ１（〜４　Ｘ　１
０　”Ｍ）のアルミノン濃度で既に達成されている°。

換言すると、化合物は、導管平滑筋細胞の増殖の効能あ
る阻害剤として、この系においても、ヘパリンの作用を
まねすることができる。

本発明は、前記実施例の詳細に限定されないこと、及び
本発明は、その本質的特質から離れることなく他の特定
の形で具体化できることは当業者には明らかであり、従
って、本実施態様及び実施例は全ての点で例示的かつ非
限定的に考えられ、先の記載よりも添付した特許請求の
範囲が参照されることを希望し、かつ特許請求の範囲の
意味及び均等の範囲内にある全ての変形は、その内に包
含されることを意図している。

平成 年 月 日

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）医薬的に許容され得る担体とともに、芳香環の少
   なくとも２つに電気的に負の置換基を有し、かつ芳香環
   の少なくとも２つに負に帯電した残基を有する、約２〜
   約１０の芳香環を有する医薬的に許容され得る芳香族化
   合物を活性成分として治療有効量含む、通常グリコサミ
   ノグリカンに結合している生物活性ペプチド及びタンパ
   ク質の組織分配に影響を与え、かつ生物学的相互作用に
   おいてグリコサミノグリカンの作用を模倣するための医
   薬組成物。
2. （２）電気的に負の置換基が−ＮＨ＿２、−ＮＨ−、−
   Ｎ＝、−ＯＨ、＝Ｏ又はハロゲンから選ばれる請求項１
   記載の医薬組成物。
3. （３）負に帯電した残基が−ＣＯＯ−、−Ｏ−又は−Ｓ
   Ｏ＿３−から選ばれる請求項１記載の医薬組成物。
4. （４）負に帯電した残基が医薬的に許容され得る対カチ
   オンによってバランスされている請求項１記載の医薬組
   成物。
5. （５）化合物が塩である請求項４記載の医薬組成物。
6. （６）塩がナトリウム、カリウム、又はアンモニウムを
   バランスカチオンとして含む請求項５記載の医薬組成物
   。
7. （７）負に帯電した残基がＣＯＯ−であり、かつ化合物
   が３のＣ＿１−Ｃ＿１＿２エステルである請求項３記載
   の医薬組成物。
8. （８）抗凝集剤特性を有する請求項１記載の医薬組成物
   。
9. （９）化合物が３〜６の芳香環を含む請求項１記載の医
   薬組成物。
10. （１０）少なくとも２つの芳香環がフェニル環である請
    求項１記載の医薬組成物。
11. （１１）少なくとも１つの芳香環が多環式構造に縮合さ
    れている請求項１記載の医薬組成物。
12. （１２）化合物が１５００未満の分子量を有する請求項
    １記載の医薬組成物。
13. （１３）化合物が１０００未満の分子量を有する請求項
    １記載の医薬組成物。
14. （１４）化合物がトリフェニルメタンの誘導体である請
    求項１記載の医薬組成物。
15. （１５）化合物がアルミノン、ハロゲン化アルミノン、
    スルホン化アルミノン、スルホン化−ハロゲン化アルミ
    ノン、アナゾレンナトリウム、エオシンＩブルーウィッ
    シュ、エオシンイエローウィッシュ、エリトロシン、エ
    バンス青、ファースト青、ファースト緑ＦＣＦ、フクシ
    ン酸、ヨードフタレインナトリウム、メチル青、ローズ
    ベンガル、スラミンナトリウム、トリパン青及びトリパ
    ン赤から選ばれる請求項１記載の医薬組成物。
16. （１６）治療有効量の、約２〜約１０の芳香環を含み、
    芳香環の少なくとも２つに電気的に負の置換基及び芳香
    環の少なくとも２つに負に帯電した残基を有する医薬的
    に許容され得る芳香族化合物の、通常グリコサミノグリ
    カンに結合している生物活性ペプチド及びタンパク質の
    組織分配に影響を与え、かつ生物学的相互作用において
    グリコサミノグリカンの作用を模倣するための薬の製造
    への使用。
17. （１７）医薬的に許容され得る担体とともに、約２〜約
    １０の芳香環を含み、少なくとも２つの芳香環が電気的
    に負の置換基を有し、少なくとも２つの芳香環が負に帯
    電した残基を有する医薬的に許容され得る芳香族化合物
    の治療有効量を投与することを含む、通常グリコサミノ
    グリカンに結合している生物活性ペプチド及びタンパク
    質の組織分配に影響を与え、かつ生物学的相互作用にお
    いてグリコサミノグリカンの作用を模倣する方法。