JP4880235B2 - エアゾール剤 - Google Patents

Description

本発明は、非ステロイド系消炎鎮痛剤などの有効成分を含む医薬用のエアゾール剤に関するものである。
更に詳しくは、非ステロイド系消炎鎮痛剤などの有効成分を含む医薬用のエアゾール剤であって、エアゾールの粒子が呼吸器から吸入された際にも肺に取り込まれることがなく、清涼感及び冷却効果に優れ、かつ、正倒立の状態を含めていかなる方向からも効率的にミスト状にエアゾールを噴射可能な医薬用エアゾール剤に関する。

局所作用を有する消炎鎮痛剤を有効成分として含有するエアゾール剤は、局所適用した際に、エアゾール（噴射物）の粒子が使用者本人あるいは周囲の者や動物等に誤吸引されて肺に取り込まれる可能性がある。その対応策として、配合する有効成分を限定したり、あるいは非ステロイド系の消炎鎮痛剤などを配合する場合はエアゾール剤の噴射方向を限定し、又は容器内の薬液をゲル状や泡状にして吸入を防止する方法が採用されている。

特に、インドメタシン、ケトプロフェン、又はフェルビナクなどのいわゆる第２世代と呼ばれる作用の強い非ステロイド系消炎鎮痛剤を有効成分として用いる場合には、使用者などによるエアゾールの誤吸引を防止するために、適用の際にエアゾールのミストが適用部位の周囲に飛散しないような特性をエアゾールに付与する必要がある。具体的には、特開昭６３−１１９４２０号公報には、非ステロイド系消炎鎮痛剤を泡状のエアゾール剤とすることにより、噴霧の際に皮膚以外にエアゾールが飛散することを防止する手段が開示されている。特開平２−２６４７１４号公報には、多様な有効成分について、それらをカルボキシビニルポリマー水溶液と共に配合して噴霧用ゲル剤とすることにより、エアゾールの飛散を防止する手段が開示されている。また、特開平２−２５５８９０号公報には、含水原液を氷結状或いは積雪状のシャーベットとして塗布面に付着する技術が開示されている。しかしながら、これらの技術では、内容物の改良によりエアゾールの飛散を減少させることはできるものの、皮膚に付着した薬液が液だれを生じたり、指先等で再度患部に塗りつける必要があるなどの新たな問題も発生させている。

一方、特開昭５６−１３５４１４号公報に開示されているように、全方向に噴射可能な消炎鎮痛用エアゾール剤として、有効成分としてサリチル酸メチル、サリチル酸グリコールなどの消炎鎮痛剤にｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、ニコチン酸ベンジル、カプサイシンなどの局所刺激剤が配合されたエアゾール剤がすでに市販されている。しかしながら、これらの製品に配合される有効成分は、いわゆる第１世代の消炎鎮痛剤と呼ばれる有効成分に限定されている。これらの有効成分は肺に到達しても比較的安全ではあるが、本来の目的である消炎鎮痛効果が充分ではないうえに、皮膚の発赤やかぶれ、及び脱脂などの皮膚に対する副作用があり、必ずしも満足できるものではない。

また、噴射口のノズルを下に向けて使用させることにより、エアゾールの飛散による吸入を防止したエアゾール剤も市販されているが、四肢、背中、又は腰等への塗布に際しての利便性が大きく損なわれている。
以上のように、非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有し、全方向に対してミスト状にエアゾールを噴射可能であり、かつ吸入されても高い安全性を確保できる医薬用エアゾール剤は存在しない。
特開昭５６−１３５４１４号公報 特開昭６３−１１９４２０号公報 特開平２−２６４７１４号公報 特開平２−２５５８９０号公報

本発明の課題は、非ステロイド系消炎鎮痛剤などの有効成分を含有し、全方向にミスト状にエアゾールを噴射可能であり、かつ吸入されても高い安全性を担保できる医薬用エアゾール剤を提供することにある。
より具体的には、非ステロイド系消炎鎮痛剤などの有効成分を含有する医薬用のエアゾール剤であって、全方向にミスト状にエアゾールを噴射させることができ、肩、背中、腰、又は四肢等の患部に容易に適用可能であり、かつ噴射時にエアゾールを吸入してもエアゾールの微粒子が肺に直接的に到達するおそれがないエアゾール剤を提供することが本発明の課題である。また、上記の特徴を有し、清涼感及び冷却効果に優れたエアゾール剤を提供することも本発明の課題である。

本発明者らは、液だれの生じにくいミスト状にエアゾールを噴射できる薬液処方を選択し、かつ正倒立で使用可能なバルブを使用し、かつ噴射時のエアゾールの粒子径を制御することにより上記の課題を解決できるものと考え、鋭意研究を行なった。
その結果、噴霧されたエアゾールを使用者本人や周辺の者が誤吸入しても有効成分が肺に直接的に到達せず、かつ患部に適用した際には良好な経皮吸収性や清涼感及び冷却効果などの使用感を得るための手段として、噴霧時のエアゾールの平均粒子径を５０〜１００μｍの範囲に調整することにより、上記の課題を解決できることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。

すなわち、本発明により、全方向からミスト状にエアゾールを噴射可能であり、かつ正倒立で使用可能なバルブ装置を備えた耐圧容器、並びに該耐圧容器に充填された薬液及び噴射剤からなるエアゾール剤において、エアゾールの平均粒子径が５０〜１００μｍであることを特徴とするエアゾール剤が提供される。
本発明の好ましい態様によれば、薬液が非ステロイド系消炎鎮痛剤を有効成分として含む上記のエアゾール剤；薬液が非ステロイド系消炎鎮痛剤０．３〜５質量％、ｐＨ調節剤０．０１〜５質量％、炭素数２〜４の１価のアルコール３０〜９０質量％、及び精製水１０〜７０質量％を含有する薬液である上記のエアゾール剤；非ステロイド系消炎鎮痛剤がインドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェルビナク、ジクロフェナク及びその塩、ロキソプロフェン、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種以上の非ステロイド系消炎鎮痛剤である上記のエアゾール剤；薬液がｌ−メントール及び／または２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールを含む上記のエアゾール剤；９０秒間連続噴射したとき、被噴射面の温度が−１０〜５℃である上記のエアゾール剤；及びエアゾールの噴射方向が視覚的に明確になるために十分な突出した噴射口を有する上記のエアゾール剤が提供される。

非ステロイド系消炎鎮痛剤などの有効成分を含有する本発明のエアゾール剤は、全方向からミスト状にエアゾールを噴射可能であり、四肢、背中、又は腰等にも容易に適用することができる。また、噴射時にエアゾールを誤吸入してもエアゾールの微粒子が肺に到達するおそれが少ない。従って、噴射方向を視覚的に確認しながら、安全に患部に適用可能である。また、ｌ−メントールなどを配合したエアゾール剤は、適用後に良好な清涼感及び冷却効果が持続する。

呼吸器から有効成分を吸入させて治療を行うための医薬用のエアゾール剤が知られている。このようなエアゾール剤では、通常、噴霧粒子の直径が０．５〜５０μｍに調整されている。これは、エアゾールの粒子を気管支や肺胞などの肺の深部にまで到達させ、有効成分を患部に直接的に作用させるためである。粒子径が５０μｍを超えると、吸入しても肺に到達し得ずに、経口摂取した状態と同様となり、有効成分が肺に作用し得ないこと知られている。

一方、本発明のエアゾール剤は、皮膚に適用し、好ましくは非ステロイド系消炎鎮痛剤などの有効成分を局所的に適用して経皮吸収させることを目的として使用される。このタイプのエアゾール剤では、エアゾールの誤吸入によって肺に有効成分が到達して薬理作用が発現することは好ましくない。例えば、アスピリン喘息患者などが非ステロイド系消炎鎮痛剤を吸入し、肺に有効成分が到達して作用した場合には、生命の危険さえ生じる。

本発明者らは、鋭意検討の結果、噴霧時のエアゾールの粒子径に着目し、全方向にミスト状にエアゾールを噴射可能なエアゾール剤を提供するにあたり、噴射されたエアゾールの平均粒子径を５０〜１００μｍの範囲に制御することにより、有効成分を含むエアゾールが誤吸入されても肺に到達せず、安全な医薬用エアゾール剤として使用し得ることを見出した。

エアゾールの平均粒子径は、例えば、バルブのステム孔径、ハウジングの下孔とベーパータップの有無、及びアクチュエーターの噴射口の径や、原液と噴射剤との比率等によって制御することができる。
例えば、最適なバルブを選択することにより、使用態様に応じた噴射状態を選択することが可能であり、噴射量、ミストの特性、スプレーパターン、粒子径、又は付着率などを調整することができる。例えば、微細粒子のエアゾールを噴出させたいときには孔径を小さくし、粗い粒子のエアゾールを噴出させたい場合には孔径を大きくすることができる。
ベーパータップバルブによる方法では、気化した噴射剤をハウジングの横穴を通過して取り入れ、ディップチューブを通過してくる内容物と混合することにより、噴射特性を調整することができる。

また、薬液と噴射剤との比率を調整することにより、噴射される噴射物の噴射量を変えて噴射特性を調整することができる。原液と噴射剤との比率は、一般的に、原液が８０〜５０質量％に対して、噴射剤が２０〜５０質量％である。好適には、原液が７５〜５５質量％に対して、噴射剤が２５〜４５質量であることが望ましい。噴射剤が５０質量％以上の場合、製品圧力が高くなり噴射量は多くなるが、エアゾールの平均粒子径が５０μｍ以下になる場合があり、肺胞に到達する可能性のある２０μｍ以下の細かい粒子の割合が多くなることがある。噴射剤が２０質量％以下の場合、製品圧力が低くなり噴射量が少なくなるが、エアゾールの平均粒子径が１００μm以上となることがあり、粒子が粗くなり結果、スプレーパターンも狭くなることがある。さらに塗布面に液ダレを生じやすくなる場合もある。

これらの方法を２種以上組み合わせることにより、噴射時のエアゾールの平均粒子径を制御することもできる。平均粒子径は５０μｍ〜１００μｍ、好ましくは５５μｍ〜９０μｍ、更に好ましくは７０〜８５μｍである。５０μｍ未満の場合には、前記したように、吸入した場合にエアゾールの粒子が肺に到達して作用するおそれがあり、安全上好ましくない場合がある。一方、１００μｍを超えると、皮膚に噴射された薬液がダレを生じるなどの問題を生じることがある。

エアゾール剤のアクチュエーターの噴射口に、突出した噴射方向を指す噴射口を設けることにより、噴射方向を視覚的に判断できるようにすることも可能である。アクチュエーターの噴射口の孔径は、一般的に０．８〜１．８ｍｍΦである。噴射口孔径は１．０〜１．５ｍｍΦであることが望ましい。噴射口の孔径が０．８ｍｍΦ以下になると噴射量が少なくなり、スプレーパターンも狭くなることがある。噴射口の孔径が１．８ｍｍΦ以上になると、噴射量が多くなりスプレーパターンが大きくなる。さらに、塗布面に液ダレを生じやすくなる。

本発明のエアゾール剤を構成する薬液は、例えば、溶液又は懸濁液などの液状の形態であれば特に限定されない。薬液は、例えば非ステロイド系消炎鎮痛剤などの有効成分のほか、例えば、ｐＨ調節剤、炭素数２〜４の１価のアルコール、精製水などを必須成分として含有することができる。

本発明のエアゾール剤の有効成分として、好ましくは非ステロイド系消炎鎮痛剤を用いることができる。非ステロイド系消炎鎮痛剤としては、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェルビナク、ピロキシカム、メロキシカム、ジクロフェナク及びその塩、ロキソプロフェン及びその塩、スプロフェン、ザルトプロフェン、チアプロフェン、又はテニダップなどが挙げられる。非ステロイド系消炎鎮痛剤の含有量は、薬液の全重量に対して通常０．３〜５質量％、好ましくは１〜３質量％である。

ｐＨ調節剤は、薬液の水素イオン濃度を調節して、非ステロイド系消炎鎮痛剤などの有効成分の安定性の確保や、耐圧容器に対する腐食性と皮膚に対する刺激性を回避するためなどに用いることができる。ｐＨ調節剤としては、例えば水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、塩酸、クエン酸などが挙げられる。ｐＨ調節剤により調節された薬液のｐＨは通常４．０〜８．０、好ましくは５．０〜７．５である。

炭素数２〜４の１価のアルコールは液ダレを有効に防止し、非ステロイド系消炎鎮痛剤などの有効成分の溶解性を向上させるために用いられる。炭素数２〜４の１価のアルコールとしては、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどが挙げられる。

さらに、ｌ−メントールやその他のメントール類、または２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールなどの清涼剤を添加することもできる。これらの清涼剤は、塗布後に清涼感を持続させるために添加される。清涼剤を添加する場合の添加量は、薬液の全重量に対して通常０．１〜４．０質量％、好ましくは０．３〜３．０質量％である。

本発明のエアゾール剤を構成する噴射剤としては、非ステロイド系消炎鎮痛剤などの有効成分の安定性と飛散性が確保されれば、特に限定されるものではないが、通常は、ジメチルエーテル、液化石油ガス、及びこれらの混合ガス等が用いられる。

本発明に用いられる薬液は、例えば、非ステロイド系消炎鎮痛剤などの有効成分、ｐＨ調節剤、炭素数２〜４の１価のアルコール、及び精製水を成分として調製することができ、必要に応じて、例えば、多価アルコール、高級アルコール、高級脂肪酸、脂肪酸エステル、界面活性剤、水溶性高分子、及び無機粉末などのその他の成分を１種又は２種以上含有させることができる。

本発明のエアゾール剤では、非ステロイド系消炎鎮痛剤などの有効成分を含む薬液が耐圧容器に充填されており、該耐圧容器には正倒立で使用が可能なバルブとアクチュエーターとが備えられている。耐圧容器の種類は特に限定されず、一般に用いられている耐圧容器を使用することができる。バルブとしては、金属ボール・チェッキバルブシステム，フレキシブルディップチューブの先端に錘をつけたシステム，ジャンボパイプシステム等、一般に用いられる正倒立で使用可能なバルブを使用することができる。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〕
（質量％）
インドメタシン １．０
ｌ−メントール ３．０
水酸化ナトリウム ０．１
クロタミトン ４．０
ベンジルアルコール １．０
ポリソルベート８０ １．０
エタノール ５８．０
精製水 残量
上記成分を混合、攪拌して溶解させ、ｐＨ５．２の薬液を調製した。その薬液５２．０ｇを耐圧容器に充填し、バルブを装着し噴射剤であるジメチルエーテル２８．０ｇを充填した。さらに噴射用のアクチュエーターを装着し、突出された噴射口を有し、全方向にミスト状に噴射可能で、噴射方向を視覚的に確認可能な医薬用エアゾール剤を得た。

〔実施例２〕
（質量％）
フェルビナク ３．０
３−ｌ−メントキシ−２−メチル
プロパン−１，２−ジオール ０．３
エタノール ５５．０
トリエタノールアミン ３．２
精製水 残量
上記成分を混合、攪拌して溶解させ、ｐＨ７．４の薬液を調製した。その薬液５０．０ｇを耐圧容器に充填し、バルブを装着し噴射剤であるジメチルエーテル２８．０ｇを充填した。さらに噴射用のアクチュエーターを装着し、突出された噴射口を有し、全方向にミスト状に噴射可能で、噴射方向を視覚的に確認可能な医薬用エアゾール剤を得た。

〔比較例１〕
市販の医薬用エアゾール剤（商品名；フジパップＩＤ１．０％エアロゾル；藤沢薬品工業（株）製）を用いて、エアゾールの噴射平均粒子径を測定した。
〔比較例２〕
市販の医薬用エアゾール剤（商品名；エアーサロンパスインドメタシン；久光製薬（株）製）を用いて、エアゾールの噴射平均粒子径を測定した。
〔比較例３〕
市販の医薬用エアゾール剤（商品名；エアーサロンパスインドメタシン１．０％；久光製薬（株）製）を用いて、噴射による被噴射面の温度変化を測定した。

〔試験例１〕
実施例１のエアゾール剤及び比較例１〜２のエアゾール剤について、エアゾールの噴射平均粒子径を測定した。試験はレーザー散乱方式粒度分布測定装置（スプレーテックＲＴＳ５０００）の測定点であるレーザー光より１５ｃｍの距離から噴射し噴射平均粒子径を測定した。バルブとしては、ステム孔径が０．３ｍｍΦ、ハウジング下孔が０．５ｍｍΦの金属ボール・チェッキバルブを、アクチュエーターとしては噴射口の孔径が１．２ｍｍΦのものを使用した。

表１から明らかなように、比較例のインドメタシンの平均粒子径は本発明品よりも小さかった。

〔試験例２〕
実施例１及び比較例３のエアゾール剤について、連続噴射時の温度変化を測定した。ゴム製の板にデジタル温度計のセンサーを取り付け、センサー部から１０ｃｍの距離からスプレー剤を連続噴射し、９０秒後の被噴射面の温度を測定した。

表２から明らかなように、比較例の９０秒後の温度は本発明品よりも高く、本発明品は充分な冷却効果を示した。

Claims (7)

1. 全方向からミスト状にエアゾールを噴射可能であり、かつ正倒立で使用可能なバルブ装置を備えた耐圧容器、並びに該耐圧容器に共に充填された薬液及び噴射剤からなるエアゾール剤において、噴射剤がジメチルエーテル、液化石油ガス、及びこれらの混合ガスからなる群から選ばれる液化噴射剤であり、アクチュエーターの噴射口の孔径が１．０〜１．５ｍｍΦであり、かつ充填された薬液と噴射剤との比率が薬液７５〜５５質量％に対して噴射剤２５〜４５質量％であって、噴射されたミスト状エアゾールの平均粒子径が５０〜１００μｍであることを特徴とするエアゾール剤。
2. 薬液が非ステロイド系消炎鎮痛剤を有効成分として含む請求項１に記載のエアゾール剤。
3. 薬液が非ステロイド系消炎鎮痛剤０．３〜５質量％、ｐＨ調節剤０．０１〜５質量％、炭素数２〜４の１価のアルコール３０〜９０質量％、及び精製水１０〜７０質量％を含有する薬液である請求項２に記載のエアゾール剤。
4. 非ステロイド系消炎鎮痛剤がインドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェルビナク、ジクロフェナク及びその塩、ロキソプロフェン、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種以上の非ステロイド系消炎鎮痛剤である請求項２又は３に記載のエアゾール剤。
5. 薬液がｌ−メントール及び／または２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオールを含む請求項１〜４のいずれか１項に記載のエアゾール剤。
6. ９０秒間連続噴射したとき、被噴射面の温度が−１０〜５℃である請求項１〜５のいずれか１項に記載のエアゾール剤。
7. エアゾールの噴射方向が視覚的に明確になるために十分な突出した噴射口を有する請求項１〜６のいずれか１項に記載のエアゾール剤。