MXPA05012842A - Composiciones farmaceuticas espumantes y metodos para tratar una enfermedad. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones novedosas que comprenden un sistema de liberacion espumante. Tambien se proporcionan metodos novedosos para tratar una enfermedad, desorden o condicion usando las composiciones novedosas. Tambien se proporcionan metodos novedosos para fabricar y liberar una composicion farmaceutica espumante. Mientras las composiciones novedosas y el sistema de liberacion de droga espumante pueden usarse para la administracion de una amplia variedad de drogas a los tejidos epiteliales para tratar una amplia variedad de enfermedades, desordenes o condiciones, las composiciones de la invencion y los sistemas de liberacion de droga espumante son particularmente utiles para la administracion dermatologica de corticosteroides y agentes antifungicos.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS ESPUMANTES Y MÉTODOS PARA TRATAR UNA ENFERMEDAD ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a sistemas de liberación espumantes novedosos. La presente invención además se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos para tratar una enfermedad, desorden o condición que usa los sistemas de liberación de la inventiva. La presente invención además se refiere a métodos para hacer y métodos para liberar una composición farmacéutica espumante. Mientras estos sistemas de liberación de la droga espumante pueden usarse para la administración de una amplia variedad de drogas a los tejidos epiteliales para tratar una amplia variedad de enfermedades, desórdenes o condiciones, los sistemas de liberación de drogas espumantes de la inventiva son particularmente útiles para tratar las enfermedades que afectan la piel y las membranas mucosaies de los mamíferos mediante la aplicación o instalación de un agente farmacéuticamente activo que puede modificar la apariencia, el estado metabólico o funcional, la permeabilidad y/o la salud del organismo vivo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las formas de dosis espumantes se conocen en la técnica generalmente como apropiadas para la aplicación tópica a mamíferos. Sin embargo, las espumas además se conocen como una forma de dosis volátil que no exhibe un grado trato de estabilidad.

Estabilidad de la espuma Las espumas son sistemas termodinámicamente inestables. Dado que el área de superficie total en una espuma es grande, existe una cantidad considerable de energía de superficie presente. Por consiguiente, un agente activo de superficie es necesario para lograr cualquier grado de estabilidad de manera que la espuma puede resistor por una cantidad razonable de tiempo.

Son buenos agentes emulsificantes, en general, también buenos agentes espumantes, dado que los factores que influencian en la estabilidad de la emulsión en contra de la fundición de gotas y la estabilidad de la espuma en contra del colapso de burbujas son similares. La estabilidad de una espuma depende de tres factores principales: (1 ) la tendencia para las películas líquidas y que llegan a ser más delgadas; (2) la tendencia de burbujas de espuma que se rompen como un resultado de los disturbios aleatorios y (3) cambio en el tamaño de la burbuja. Otros factores que pueden influenciar significativamente la estabilidad de la espuma incluyen la evaporación y la difusión del gas a través de las películas líquidas.

Drenaje de la espuma Inicialmente, el drenaje de la espuma toma lugar principalmente mediante el flujo gravitacional, permitiendo a las esferas de gas en la espuma llegar a estar mas cerca juntas. Los agentes de espuma juegan un rol importante en este estado en la restricción del flujo gravitacional a un nivel en donde los disturbios locales y la ruptura de la película consecuente se minimiza.

Cuando las películas entre las esferas de gas han alcanzado un espesor en el orden de micrómetros, el flujo gravitacional llega a ser extremadamente lento. Cuando la pared de burbujas llega a ser suficientemente delgada para ser permeable, el gas en las burbujas más pequeñas se difunde en las burbujas adyacentes para ecualizar la presión y producir burbujas más grandes. Este proceso espontáneo incrementa el promedio del tamaño de las burbujas sin la ruptura de la película. El mecanismo de drenaje predominante entonces involucra el líquido siendo localmente descargado vía acción capilar en las posiciones de contacto de la película interna conocida como bordes de Plateau, en donde la capacidad líquida es relativamente alta, saliendo a través de toda la espuma. Al final, el producto de equilibrio estable es una estructura frágil, como panal en la cual las películas separadas tienen superficies planas.

El drenaje de la espuma causa que las películas líquidas que separan las burbujas de gas lleguen a ser más delgadas. Esto usualmente conduce a la ruptura de la película.

Ruptura de la película Además del drenaje de la película, la estabilidad de una película depende de la habilidad de la película líquida para resistir la ruptura y el adelgazamiento local excesivo que ocurre como un resultado de disturbios aleatorios. Un número de factores puede involucrarse con varios grados de importancia, dependiendo de la naturaleza en la espuma particular en cuestión.

Por ejemplo, cuando una película se somete a estiramiento local como un resultado de algún disturbio externo, el incremento consecuente en el área de la superficie se acompañará por una disminución en la concentración en exceso de la superficie de! agente espumante y un incremento local resultante en la tensión de la superficie. Se requiere un cierto tiempo para que las moléculas del surfactante se difuminen a esta región de superficie y para restaurar la tensión de la superficie original. Esta tensión de superficie incrementada puede persistir lo suficiente para causar que la región de la película perturbada recobre su espesor original, estabilizando la espuma.

El estrés que crea las regiones de mayor tensión en la superficie está siempre presente en una película de espuma. La película líquida es plana en un lugar y convexamente curveada en otro, en donde el líquido se acumula en los intersticios entre las burbujas. La curvatura convexa crea una fuerza capilar, llamada efecto Laplace, de manera que dicho líquido sale de las películas de espuma conectadas de manera que el líquido interno fluye constantemente desde la parte más plana a las partes más curveadas de las películas. A medida que el líquido fluye, las películas se alarguen, nuevas superficies de tensión mayor se crean y un contra flujo que cruza las superficies se genera para restaurar las partes más delgadas externas de las películas, un proceso llamado el efecto Marangoni. En esta forma, las películas de espuma están en un estado constante de flujo y contraflujo, un efecto que crea las condiciones para su inversión por otra.

La ruptura de las películas líquidas que separan las burbujas conduce a la coalescencia de las burbujas y completa el colapso de la estructura de espuma.

Cambios en el tamaño de la burbuja El cambio en el tamaño de la burbuja puede conducir a hacer más delgada la lámina y puede causar choques mecánicos que resultan en la ruptura de la película. A medida que la espuma envejece, las burbujas pequeñas llegan a ser menores y las burbujas mayores se hacen más grandes. Esto ocurre porque la presión en una burbuja pequeña es mayor que en las burbujas grandes. La diferencia en presión entre las dos burbujas incrementa hasta que la burbuja más chica desaparece completamente. El re-arreglo resultante de las burbujas en la espuma podría conducir a una posibilidad incrementada del choque mecánico seguido por la ruptura y coalescencia de la película. eología de la superficie La reología es la ciencia de la deformación y flujo de la materia. Las propiedades mecánicas de las películas de la superficie de una espuma tienen una influencia considerable en la estabilidad de la espuma. Primero, la viscosidad del líquido a alto volumen retarda la velocidad del colapso de la espuma. Sin embargo, la alta viscosidad de la superficie también produce fuerte retardación del flujo del líquido voluminoso cercano a las superficies y consecuentemente el drenaje de las películas gruesas es considerablemente más rápido que ese de las películas delgadas, que facilita el logro de un espesor de película uniforme. Segundo, la elasticidad de la superficie facilita el mantenimiento de un espesor de película uniforme. Sin embargo, la existencia de las películas de superficie condensadas rígidas es perjudicial para la estabilidad de la espuma, debido a los cambios muy pequeños en el área sobre la cual dichas películas muestran elasticidad.

Un número de patentes norteamericanas que se han otorgado previamente y describen el uso de espumas y mousses como composiciones cosméticas o farmacéuticas, como sistemas de liberación de drogas y para el cuidado de la piel. La mayoría de estas patentes pertenecen a las formulaciones específicas que contienen drogas específicas para tratar las enfermedades especificas. Las siguientes patentes son representativas de este cuerpo de la técnica.

Dole et al. Patente Norteamericana No. 4,847,068 describe una composición para el cuidado de la piel en la forma de un mousse en aerosol comprendiendo aceite mineral, un emulsificante, agua y un propelente.

Schmidt et al. Patente Norteamericana No. 5,002,680 describe una emulsión que forma el mousse en aerosol para limpiar la piel que comprende un concentrado, un surfactante anfotérico o aniónico que no es jabón suave, un auxiliar polimérico para el tacto de la piel, un humectante que de preferencia es glicerina, agua y un propelente.

Lins, Patente Norteamericana No. 5,167,950 describe un mousse antimicrobial en aerosol con alto contenido de alcohol comprendiendo un propelente de hidrocarburo, etanol o alcohol isopropilo, un agente de gelificación polimérico dispersable en agua, un sistema amfifílico que consiste d al menos un alcohol con un grupo hidrocarbono de desde 16 a 22 carbonos y al menos un surfactante noniónico.

Seki et al., la Patente Norteamericana No. 5,397,564 describe una preparación espumosa como sorbete en aerosol para uso tópico, primeramente para el enfriamiento de la piel, comprendiendo agua, un alcohol inferior, gases de petróleo licuado y éter de dimetilo.

Lisboa et al., Patente Norteamericana No. 5,679,324 describe una composición de fragancia espumante en aerosol de baja ignición y baja corrosión que forma una espuma de rompimiento rápido que contiene un surfactante, un propelente, una fragancia, un espesante y un vehículo cosmético.

Vinski et al, Patente Norteamericana No. 6,030,931 describe una composición de limpieza espumante libre de emolientes insolubles que contienen un surfactante aniónico y un surfactante anfotérico, empacado en un dispersante no en aerosol.

Osborne, Patente Norteamericana No. 6,060,085 describe una composición farmacéutica en gel semisólido adaptada para el tratamiento del acné y de las lesiones por herpes. La composición incluye un farmacéutico disuelto que tiene la capacidad para permear la capa de la córnea de la epidermis y llega a estar sistemáticamente disponible y un farmacéutico en un estado micro-particulado que no cruza rápidamente el estrato de la córnea de la epidermis.

Jones et al., Patente Norteamericana No. 6,126,920 describe un método para tratar una enfermedad de la piel con una composición farmacéutica que contiene corticosteroide espumante comprendiendo una sustancia activa; un agente espumante de rápido rompimiento comprendiendo un alcohol alifático, un alcohol grasoso y un agente activo de la superficie, un propelente y un agente aglomerante.

Mohammadi, Patente Norteamericana No. 6,264,964 describe un producto cosmético espumante que comprende un contenedor con un salida de tobera y un mecanismo espumante, un elastómero polisiloxano no emulsificante retlculado y un polímero carboxivinilo.

Cada una de estas formulaciones patentadas exhibe ciertas desventajas y/o deficiencias. Por consiguiente, existe una necesidad en la técnica de formulaciones mejoradas que contienen un agente terapéutico activo que señala más efectivamente el tejido celular epitelial para el tratamiento de enfermedades, desórdenes y condiciones de las mismas. La presente invención se dirige a esta necesidad mediante proporcionar en un mínimo, una de las siguientes mejoras: liberación mejorada del agente terapéutico activo, irritación e inconveniencia disminuida, facilidad incrementada de uso para el paciente y degradación reducida del agente terapéutico activo. Además, la presente invención puede afectar benéficamente la apariencia, estado funcional o metabólico, apariencia o permeabilidad de un tejido u organismo vivo, resultando en las mejoras en la salud del organismo vivo a costo de un antagonista del mismo, tal como organismos patogénicos y otros estados de enfermedad que involucran las células.

SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones que comprenden y métodos de uso de sistema de liberación espumante novedosos que comprenden: (i) una composición de solvente seleccionada del grupo que consiste de agua, un propelente volátil, un alquilo fluido C Ce o alcohol alquílico ramificado, un alcohol aromático, un éter de un derivado de sorbitol, carbonato de propileno, xlleno, cloruro de metileno, etilhexanodiol, polisiloxanos, éter dimetilo y mezclas de los mismos; (ii) una composición surfactante seleccionada del grupo que consiste de un éter graso polioxietileno, un éster graso de polioxietileno, un ácido graso, un surfactante de ácido graso sulfatado, un surfactante de ácido graso fosfatado, un surfactante sulfosuccinato, un surfactante anfotérico, un surfactante poloxámero no iónico, un surfactante meroxapol no iónico, un surfactante derivado del petróleo, un surfactante amina alifático, un derivado poiisiloxano, un éster ácido graso de sorbitán, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos; (iii) un propelente y (iv) un ácido en una cantidad para afectar el pH del sistema de liberación seleccionado del grupo que consiste de: (a) ácido acetilsalicílico, ácido ascórbico, ácido bórico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido nitroso, ácido oxálico, ácido fosfórico, sacarina, ácido ascórbico, ácido sulfúrico, ácido tiosulfónico, ácido undecilénico, etanolamina y una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo; (b) un alfa hidroxiácido de la fórmula I: (Ra) (Rb) C (OH) COOH I o una sal farmacéuticamente aceptable, lactona o solvato del mismo en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, F, Cl, Br y saturados o no saturados, isoméricos o no isoméricos, lineales, ramificados o alquilo C C25 cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde cada uno de Ra y Rb pueden sustituirse opcionalmente con OH, SH, CHO, grupo COOH; (c) un alfa ceto-ácido de la formula II: (Ra) COCOO (Rb) II o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y saturado o no saturado, isomérico o no isomérico, lineal, ramificado o alquilo cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde Ra puede ser opcionalmente sustituido con un F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH o grupo alcoxi que tiene 1 a 9 átomos de carbono; (d) un ácido de la Fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde n es 0-6; X es H, OH o NH2, cada Y es H u OH, o X e Y se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros, en donde uno o más átomos de anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N; Z es H, CH3, OH, COOH o SH con la condición de que Y y Z no son ambos OH, O Y y Z se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros, en conde uno o más átomos de anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N y (e) mezclas de los mismos.

En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (A) una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos activos o bases libres farmacéuticamente aceptables, sales, esteres o solvatos del mismo y (B) un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende: (i) un sistema de liberación espumante que comprende: (a) una composición de solvente seleccionada del grupo que consiste de agua, propelente volátil, un alquilo de fluido Ci-C6 o alcohol alquílico ramificado, un alcohol aromático, un éter de un derivado sorbitol, carbonato de propileno, xileno, cloruro de metileno, etilhexanodiol, polisoloxanos, éter dimetilo y mezclas de los mismos y (b) una composición surfactante seleccionada del grupo que consiste de un éter graso polioxietileno, un éster graso de polioxietileno, un ácido graso, un surfactante del ácido graso sulfatado, un surfactante de ácido graso fosfatado, un surfactante sulfosuccinato, un surfactante anfotérico, un surfactante poloxámero no iónico, un surfactante meroxapol no iónico, un surfactante derivado del petróleo, un surfactante amina alifático, un derivado polisiloxano, un éster del ácido graso de sorbitan, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y mezclas de los mismos; (ii) un propelente y (¡ii) un ácido en una cantidad para afectar el pH de la composición seleccionada del grupo que consiste de: (a) ácido acetilsalicíiico, ácido ascórbico, ácido bórico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido gllcerofosfórico, ácido hipúrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido nitroso, ácido oxálico, ácido fosfórico, sacarina, ácido ascórbico, ácido sulfúrico, ácido tiosulfúrico, ácido undecilénico, etanolamina y una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, un alfa hidroácido de fórmula I: (Ra) (Rb) C (OH) COOH I o una sal farmacéuticamente aceptable, lactona o solvato del mismo, en donde Ra y Rh se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, F, Cl, Br y saturados o no saturados, isomérico o no isomérico, lineales, ramificados o alquilo Ci-C25 cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde cada uno de Ra y Rb pueden sustituirse opcionalmente con un OH, SH, CHO, grupo COOH; un alfa cetoácido de la Fórmula II: (Ra) COCOO (Rb) II o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del mismo en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y saturados o no saturados, isoméricos o no isoméricos, lineales, ramificados o alquilo C C25 cíclicos, aralquilo o grupos arilo, en donde Ra puede sustituirse opcionalmente con un F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH o grupo alcoxi que tiene 1 a 9 átomos de carbono; un ácido de Fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde n es 0-6; X es H, OH o NH2, cada Y es H u OH, o X e Y opcionalmente se toman para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros, en donde uno o más átomos de dicho anillo heterocíclico es O, S o N; Z es H, CH3, OH, COOH o SH con la condición de que Y y Z no son ambos OH o Y y Z se toman juntos opcionalmente para formar un anillo carbocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico o saturado o saturado de 5-7 miembros, en donde uno o más átomos del anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N y (e) mezclas de los mismos.

En una modalidad adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (A) una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos activos o bases libres farmacéuticamente aceptables, sales, esteres o solvatos del mismo y (B) un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende: (i) un sistema de liberación espumante que comprende: (a) una composición solvente seleccionada del grupo que consiste de agua, etanol, alcohol isopropilo, alcohol bencílico, isosorbido de dimetilo, carbonato de propileno, xileno, cloruro de metileno, etilhexanodiol, pollsiloxanos, éter dimetilo y mezclas de los mismos y (b) una composición surfactante seleccionada del grupo que consiste de lauret-4, PEG-2 dilaurato, ácido esteárico, sulfato lauril de sodio, sulfosuccinato de sodio dioctilo, cocoamfopropionato, poloxámero 188, meroxapol 258, trietanolamina, dimeticona, polisorbato 60, monoestearato de sorbitán, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos; (ii) un propelente y (iii) un pacido en una cantidad que afecta el pH de la composición seleccionada del grupo que consiste de ácido acético, ácido acetilsalicílico, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glicerofosfórico, ácido glucónico, ácido glutárico, glicina, ácido glicérico, ácido glicólico, ácido giutámico, ácido hipúrico, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido nitroso, ácido oxálico, ácido pelargónico, ácido fosfórico, ácido propiónico, sacarina, ácido salicílico, ácido sórbico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido tiosulfúrico, ácido undecilénico, etanolamina, aminoácidos natural y sintéticamente derivados, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.

En una modalidad aún preferida, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que tiene una concentración inicial de un agente terapéutico activo que comprende: (A) una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos activos o bases libres farmacéuticamente aceptables, sales, ésteres o solvatos de los mismos y (B) un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende: (i) un sistema de liberación espumante, el cual comprende: (a) una composición solvente seleccionada del grupo que consiste de agua, un propelente volátil, un alquilo fluido C Ce o alcohol alquilo ramificado, un alcohol aromático, un éter de un derivado de sorbitol, propileno carbonato, xileno, cloruro de metileno, etilhexanodiol, polisiloxanos, éter dimetilo y mezclas de los mismos y (b) una composición de surfactante seleccionada del grupo que consiste de un éter graso polioxietileno, un éster graso polioxietileno, un ácido graso, un surfactante ácido graso sulfatado, un surfactante ácido graso fosfatado, un surfactante sulfosuccinato, un surfactante anfotérico, un surfactante poloxámero no iónico, un surfactante meroxapol no iónico, un surfactante derivado del petróleo, un surfactante amina alifático, un derivado polisiloxano, un éster del acudo graso sorbitán, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos; (i¡) un propelente y (iii) un ácido en una cantidad para afectar el pH de la composición seleccionado del grupo que consiste de: (a) ácido acetilsalicílico, ácido ascórbico, ácido bórico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido nitroso, ácido oxálico, ácido fosfórico, sacarina, ácido sórbico, ácido sulfúrico, ácido tiosulfúrico, ácido undecilénico, etanolamina y una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; (b) un alfa hidroxiácido de la fórmula I: (Ra) (Rb) C (OH) COOH I o una sal farmacéuticamente aceptable, lactona o solvato del mismo, en donde Ra y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, F, Cl, Br y saturadas o no saturadas, isoméricas o no isoméricas, lineales, ramificadas o alquilo C C25 cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde cada uno de Ra y Rb pueden sustituirse opcionalmente con un OH, SH, CHO, grupo COOH; (c) un alfa cetoácido de fórmula II: (Ra) COCOO (Rb) II o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y saturados o no saturados, isoméricos o no isoméricos, lineales o ramificados o alquilo CrC25 cíclicos, aralquilo o grupos arilo, en donde Ra puede sustituirse opcionalmente con un F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH o grupo alcoxi teniendo 1 a 9 átomos de carbono; (d) un ácido de la fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde n es 0-6; X es H, OH o NH2, cada Y es H u OH, o X e Y se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico no saturado o saturado, en donde uno o más átomos del anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N; Z es H, CH3, OH, COOH o SH, con la condición de que Y y Z no son ambos OH, O Y y Z se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros, en donde uno o más átomos del anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N y (d) mezclas de los mismos, en donde dicha composición mantiene una concentración del producto de degradación, la cual es menos de aproximadamente 5% de la concentración inicial de dicho agente terapéutico activo.

En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad, desorden o condición en un mamífero en necesidad del mismo, comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de una composición farmacéutica espumante, dicha composición comprendiendo: una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos activos o bases libres farmacéuticamente activo o bases libres farmacéuticamente aceptables, sales, ésteres, o solvatos del mismo; un sistema de liberación espumante que comprende: (a) una composición solvente seleccionada del grupo que consiste de agua, un propelente volátil, un alquilo fluido CrC6 o alcohol alquílico ramificado, un alcohol aromático, un éter de un derivado sorbitol, carbonato de propileno, xileno, metileno, cloruro, etilhexanodiol, polisiloxanos, éter dimetilo y mezclas de los mismos y (b) una composición surfactante seleccionada del grupo que consiste de un éter graso polioxietileno, un éster graso polioxietileno, un ácido graso, un surfactante ácido graso, un surfactante ácido graso fosfatado, un surfactante sulfosuccinato, un surfactante anfotérico, un surfactante poloxámero no iónico, un surfactante meroxapol no iónico, un surfactante derivado del petróleo, un surfactante amina alifático, un derivado polisiloxano, un éster ácido graso de sorbitan, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos; (iii) un propelente y (¡v) un ácido en una cantidad para afectar el pH de la composición seleccionada del grupo que consiste de: (a) ácido acetilsalicíiico, ácido ascórbico, ácido bórico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido nitroso, ácido oxálico, ácido fosfórico, sacarina, ácido sórbico, ácido sulfúrico, ácido tiosulfúrico, ácido undecilénico, etanolamina y una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo; (b) un alfa hidroxiácido de la fórmula I: (R„) (Rb) C (OH) COOH I o una sal farmacéuticamente aceptable, lactona o solvato del mismo, en donde Ra y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, F, Cl, Br y saturados o no saturados, isoméricos o no isoméricos, lineales, ramificados o alquilo C C2s cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde cada uno de Ra y Rb pueden ser opcionalmente sustituidos con un OH, SH, CHO, grupo COOH; (c) un alfa cetoácido de la fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y saturado y no saturado, isomérico o no isomérico, lineal, ramificado o alquilo cíclico ?,-025, aralquilo o grupos arilo, en donde Ra puede sustituirse opcionalmente con un F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH o grupo alcoxi que tiene 1 a 9 átomos de carbono; (d) un ácido de fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde n es 0-6; X es H, OH o NH2, cada Y es H u OH, o X e Y se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico no saturado o saturado, en donde uno o más átomos del anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N; Z es H, CH3, OH, COOH o SH, con la condición de que Y y Z no son ambos OH, O Y y Z se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros, en donde uno o más átomos del anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N y (f) mezclas de los mismos.

En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a un método para tratar una condición de la piel en un mamífero en necesidad del mismo, comprendiendo administrar a la piel de dicho mamífero una cantidad efectiva de una composición farmacéutica espumante, dicha composición comprendiendo: (i) una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos o bases libres farmacéuticamente aceptables, sales, ésteres o solvatos del mismo; (ii) un sistema de liberación espumante que comprende: (a) una composición solvente seleccionada del grupo que consiste de agua, etanol, alcohol isopropilo, alcohol bencílico, isosorbido de dimetilo, carbonato de propileno, xileno, cloruro de metileno, etilhexanodiol, polisiloxanos, éter dimetilo y mezclas de los mismo y (b) una composición surfactante seleccionada del grupo que consiste de lauret-4, PEG-2 dilaurato, ácido esteárico, sulfato lauril de sodio, sulfosuccinato de sodio dioctilo, cocoanfopropionato, poloxámero 188, meroxapol 258, trietanolamina, dimeticona, polisorbato 60, monoestearato de sorbitan, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. (i¡¡) . un propelente y (iv) un ácido en una cantidad que afecta el pH de la composición seleccionada del grupo que consiste de ácido acético, ácido acetilsalicílico, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glicerofosfórico, ácido glucónico, ácido glutárico, glicina, ácido glicérico, ácido glicólico, ácido glutámico, ácido hipúrico, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido mélico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido nitroso, ácido oxálico, ácido pelargónico, ácido fosfórico, ácido propiónico, sacarina, ácido salicílico, ácido sórbico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido tiosulfúrico, ácido undecilénico, etanolamina, aminoácidos natural y sintéticamente derivados, derivados de los mimos y mezclas de los mismos.

En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a un método para hacer una composición farmacéutica espumante, que comprende las etapas de: (A) mezclar una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos o bases libres farmacéuticamente aceptables, ásteres o solvatos del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable que comprende: (i) un sistema de liberación espumante que comprende: (a) una composición solvente seleccionada del grupo que consiste de agua, un propelente volátil, un alquilo fluido Ci-C6 o alcohol alquilo ramificado, un alcohol aromático, un éter de un derivado sorbitol, carbonato de propüeno, xileno, cloruro de metileno, etilhexanodiol, polisiloxanos, éter dimetilo y mezclas de los mismos y (b) una composición surfactante seleccionada del grupo que consiste de éter graso de polioxietileno, un éster graso de polioxietileno, un ácido graso, un surfactante ácido graso sulfatado, un surfactante ácido graso fosfatado, un surfactante sulfosuccinato, un surfactante anfotérico, un surfactante poloxámero no iónico, un surfactante meroxapol no iónico, un surfactante derivado del petróleo, un surfactante amina alifático, un derivado polisiloxano, un éster ácido graso de sorbitan, sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos y (ii) un ácido en una cantidad para afectar el pH de la composición seleccionado del grupo que consiste de: (a) ácido acetilsalicílico, ácido ascórbico, ácido bórico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido nitroso, ácido oxálico, ácido fosfórico, sacarina, ácido sórbico, ácido sulfúrico, ácido tiosulfúrico, ácido undecilénico, etanolamina y una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; (b) un alfa hidroxiácido de la Fórmula I: (Ra) (Rb) C (OH) COOH I o una sal farmacéuticamente aceptable, lactona o solvato del mismo, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, F, Cl, Br y saturados o no saturado, isomérico o no isomérico, lineal, ramificado o alquilo Ci-C25 cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde cada uno de Ra y Rb pueden sustituirse opcionalmente con un OH, SH, CHO, grupo COOH, (c) un alfa cetoácido de la Fórmula II: (Ra) COCOOO (Rb) II o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y saturado o no saturado, isomérico o no isomérico, lineal, ramificado o alquilo C C25 cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde Ra puede sustituirse opcionalmente con un F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH o grupo alcoxi que tiene 1 a 9 átomos de carbono; (d) un ácido de la fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde n es 0-6; X es H, OH o NH2, cada Y es H u OH, o X e Y se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico no saturado o saturado, en donde uno o más átomos del anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N; Z es H, CH3, OH, COOH o SH, con la condición de que Y y Z no son ambos OH, O Y y Z se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros, en donde uno o más átomos del anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N y (e) mezclas de los mismos y empacar dicha mezcla en un contenedor apropiado para almacenar y liberar dicha En una modalidad adicional, la presente invención se refiere a un método para liberar una composición farmacéutica espumante desde un contenedor que comprende proporcionar una fuerza de liberación generada por medios mecánicos a dicha composición farmacéutica espumante, dicha composición farmacéutica espumante comprendiendo: (i) una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos o bases libres farmacéuticamente aceptables, sales, ésteres o solvatos del mismo; (ii) un sistema de liberación espumante que comprende: (a) una composición solvente seleccionada del grupo que consiste de agua, propelente volátil, un alquilo fluido C C6 o alcohol alquílico ramificado, un alcohol aromático, un éter de un derivado de sorbitol, carbonato de propileno, xileno, cloruro de metileno, etilhexanodiol, polisiloxanos, éter dimetilo y mezclas de los mismos y (b) una composición surfactante seleccionada del grupo que consiste de un éter graso polioxietileno, un éster graso polioxietileno, un ácido graso, un surfactante ácido graso sulfatado, un surfactante ácido graso fosfatado, un surfactante sulfosuccinato, un surfactante anfotérico, un surfactante poloxámero no iónico, un surfactante meroxapol no iónico, un surfactante derivado del petróleo, un surfactante amina alifático, un derivado polisiloxano, un éster ácido graso de sorbitan, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos y (iii) un ácido en una cantidad para afectar el pH de la composición seleccionado del grupo consiste de: (a) ácido acetilsalicílico, ácido ascórbico, ácido bórico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido nitroso, ácido oxálico, ácido fosfórico, sacarina, ácido sórbico, ácido sulfúrico, ácido tiosulfúrico, ácido undecilénico, etanolamina y sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo; (b) un alfa hidroxiácido de la Fórmula I: (Ra) (Rb) C (OH) COOH I o una sal farmacéuticamente aceptable, lactona o solvato del mismo, en donde Ra y Rb se selecciona del grupo que consiste de H, F, Cl, Br y saturado o no saturado, isomérico o no isomérico, lineal, ramificado o alquilo C C25 cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde cada uno de Ra y Rb pueden sustituirse opcíonalmente con un OH, SH, CHO, grupo COOH; (c) un alfa cetoácido de la fórmula II: (Ra) COCOO (Rb) II o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y saturado o no saturado, isomérico o no isomérico, lineal, ramificado o alquilo C1-C25 cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde Ra puede sustituirse opcíonalmente con un F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH o un grupo alcoxi que tiene 1 a 9 átomos de carbono; (d) un ácido de la fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde n es 0-6; X es H, OH o NH2, cada Y es H u OH, o X e Y se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico no saturado o saturado, en donde uno o más átomos del anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N; Z es H, CH3, OH, COOH o SH, con la condición de que Y y Z no son ambos OH, O Y y Z se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros, en donde uno o más átomos del anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N y (e) mezclas de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFINICIONES Como se usa en este documento, un "aerosol" es una forma de dosis presurizada que contiene uno o más ingredientes activos y que en accionamiento emite una dispersión de líquido y/o materiales sólidos en un medio gaseoso. La forma de dosis se empaca bajo presión en un contenedor apropiado equipado con un ensamble de válvula. Cuando la válvula se abre, la presión interna forza al aerosol fuera de la válvula.

Como se usa en este documento, "agente desespumante" o "inhibidor de la espuma" se refiere a un surfactante solubilizado, la dispersión de partículas duras o dispersión de partículas suaves que interfieren con la formación o estabilidad de la espuma. La inhibición de la producción o estabilidad de la espuma puede involucrar la adición de un líquido insoluble que es capaz de dispersarse espontáneamente, por virtud de las fuerzas de tensión de la superficie, sobre la superficie de las películas de espuma a medida que se forman. La dispersión de la sustancia insoluble es muy violenta y la dispersión del líquido rastreada junto con mucha de la película subyacente, que un orificio es arrancado en la película, que además es destruida. Un vehículo no acuoso líquido generalmente está presente, incluso en donde el desespumante está representado como una formulación sólida. Un inhibidor de espuma típicamente proporciona una espuma con atributos de rápido rompimiento.

Como se usa en este documento, "efectuar" se refiere al proceso de producir un efecto en la actividad biológica, función, salud o condición de un organismo en el cual dicha actividad se mantiene, mejora, disminuye o trata de manera consistente con la salud en general y bienestar del organismo.

Como se usa en este documento, "mejorar" la actividad biológica, función, salud o condición de un organismo se refiere al proceso de aumentar, fortificar, endurecer o mejorar.

Como se usa en este documento, "epitelio" o "epitelial" se refiere a la capa de células que forman la epidermis de la piel y la capa de la superficie de la mucosa y las membranas de suero. Las células epiteliales tienen las funciones generales de protección, absorción y secreción. Las células epiteliales comúnmente están en cercana proximidad a los vasos sanguíneos, aunque generalmente carezcan de un suministro de sangre directo.

Como se usa en este documento, "espuma" se refiere a una dispersión aguda de gas en un líquido en el cual el volumen del gas es considerablemente mayor que la del líquido. Por consiguiente, una espuma es una agregación herméticamente empacada de burbujas de gas, separadas una de la otra por películas delgadas de líquido (lámina). La existencia y estabilidad de una espuma depende de la capa de superficie de las moléculas solubles. En la superficie de un líquido, las moléculas están en un estado de equilibrio dinámico, en el cual las fuerzas atractivas ejercidas por el volumen del fluido causan que las moléculas se muevan fuera de la superficie, este movimiento es contrabalanceado mediante la difusión de regreso ordinaria en la capa de superficie diluida. El equilibrio resulta en la capa de superficie siendo constantemente menos densa que el fluido del volumen, que crea un estado de tensión en la superficie. La tensión puede de alguna manera liberarse mediante la absorción de las moléculas extranjeras fuera de la solución de volumen o fuera de la fase de vapor.

Como se usa en este documento, "isómeros" se refiere a compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. "Estereoisómeros" son isómeros que difieren solamente en la forma en que los átomos se ordenan en el espacio. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que no son imágenes de espejo super-imponibles uno del otro. "Diastereoisómeros" son estereoisómeros que no son imágenes de espejo uno del otro. "Mezcla racémica" significa una mezcla que contiene partes iguales de enantiómeros individuales. "Mezcla no racémica" es una mezcla que contiene partes no iguales de enantiómeros individuales o estereoisómeros.

Como se usa en este documento "bases libres farmacéuticamente aceptables, sales, ésteres o solvatos" se refiere a bases libres, sales, ásteres o solvatos del compuesto sujeto los cuales poseen la misma actividad farmacológica como el compuesto sujeto y los cuales no son bi biológicamente ni de otra manera indeseables. Una sal, éster o solvato pueden formarse con, por ejemplo, ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos no limitantes de los ácidos apropiados incluyen ácido acético, ácido acetilsalicílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónlco, ácido bisulfíco, ácido bórico, ácido butírico, ácido camfórico, ácido camforsulfónico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido cilopentanopropiónico, ácido diglucónico, ácido dodecilsúlfico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glicérico, ácido glicerofosfórico, glicina, ácido glucoheptanoico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicólico, ácido semisúlfico, ácido heptanolco, ácido hexanoico, ácido hipúrico, ácido hidrobrómico, ácido clorhídrico, ácido hidroyódico, ácido hldroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido naftilanosulfónico, ácido naftílico, ácido nicotínico, ácido nitroso, ácido oxálico, pergalónico, ácido fosfórico, ácido propiónico, sacarina, ácido salicílico, ácido sórbico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido tioglicólico, ácido tiosulfúrico, ácido tosílico, ácido undeciiénico, etanolamina, aminoácidos natural y sustancialmente derivados. Los ejemplos no limitantes de las sales básicas, ásteres y solvatos incluyen sales de amonio, sales álcali metálicas, tales como sales de potasio y sodio, sales alcalino férreas metálicas, tales como sales de magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, tales como sales de diciclohexilamina, metil-D-glucamina y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y así sucesivamente. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con dichos agentes como haluros alquilo inferiores, tales como metilo, etilo, propilo y cloruros de butilo, bromuros y yoduros; sulfatos dialquílicos tales como dimetilo, dietilo, dibutilo y sulfatas de diamilo, haluros de cadena larga, tales como decilo, laurilo, miristilo y cloruros de estearllo, bromuros y yoduros, haluros de asma, tales como bencilo y bromuros de fenetllo y otros. Por lo tanto son obtenidos productos dispersable o solubles en aceite o agua.

Como se usa en ese documento, "propelente" se refiere a una sustancia que proporciona la presión de una composición en aerosol que forza la composición fuera de un contenedor en el cual se almacena cuando una válvula en el contenedor se abre. Los propelentes también influyen la forma de la composición descargada, es decir, espuma, chorro o rocío. Existen dos tipos comunes de propelentes, gases licuados y gases comprimidos.

Como se usa en este documento, "agente activo de la superficie" o "surfactante" se refiere a sustancias solubles que tienen una tendencia fuerte para concentrarse en la capa de superficie de una espuma. Por consiguiente, un agente activo de la superficie reducirá la tensión de la superficie ¡nterfacial en temperaturas relativamente bajas, haciendo más fácil la emulsificación para tomar la placa. La adición de un agente activo de superficie, entonces estabilizará la espuma mediante incrementar las viscosidades de la superficie y de volumen del sistema, que reducen el drenaje y mediante formar una película interfacial fuerte alrededor de las burbujas, retardando la coalescencia si las burbujas no llegan a estar en contacto.

Sistemas de Liberación Espumante La presente invención se refiere a un sistema de liberación espumante novedoso que comprende: (i) una composición solvente seleccionada del grupo que consiste de agua, un propelente volátil, un alquilo fluido C C6 o alcohol alquilo ramificado, un alcohol aromático, un éter de un derivado de sorbitol, carbonato de propileno, xileno, cloruro de metileno, etilhexanodiol, polisiloxanos, éter dimetilo y mezclas de los mismos; (ii) una composición surfactante seleccionado del grupo que consiste de un éter graso polioxietileno, un éster graso polioxietileno, un ácido graso, un surfactante ácido graso sulfatado, un surfactante ácido graso fosfatado, un surfactante sulfosuccinato, un surfactante anfotérico, un surfactante poloxámero no iónico, un surfactante meroxapol no iónico, un surfactante derivado del petróleo, un surfactante amina alifático, un derivado polisiloxano, un éster del ácido graso sorbitan, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y mezclas de los mismos; (iii) un propelente y (iv) un ácido en una cantidad para afectar el pH del sistema de liberación seleccionado del grupo que consiste de: (a) ácido acetilsalicílico, ácido ascórbico, ácido bórico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido nitroso, ácido oxálico, ácido fosfórico, sacarina, ácido sórbico, ácido sulfúrico, ácido tiosulfúrico, ácido undecilénico, etanolamina y una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, (b) un alfa hidroácido de la fórmula l: (Ra) (Rb) C (OH) COOH I o una sal farmacéuticamente aceptable, lactona o solvato del mismo en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, F, Cl, Br y saturado o no saturado, isomérico o no isomérico, lineal, ramificado o alquilo C C25 cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde cada uno de Ra y Rb puede ser opcionalmente sustituido con un OH, SH, CHO, grupo COOH; (c) un alfa cetoácldo de la fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable, éter o solvato del mismo, en donde Ra y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y saturado o no saturado, isomérico o no isomérico, lineal, ramificado o alquilo C C25 cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde Ra puede sustituirse opcionalmente con un F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH o grupo alcoxi que tiene 1 a 9 átomos de carbono; (d) un ácido de la fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde n es 0-6; X es H, OH o NH2, cada Y es H u OH, o X e Y se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros, en donde uno o más átomos del anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S, o NH; (e) mezclas de los mismos.

Los sistemas de liberación espumantes de la presente invención son capaces de formar varias clases de espumas para la administración de las células epiteliales de un mamífero. Por ejemplo, los presentes sistemas de liberación pueden formar espumas diluidas que consisten de burbujas casi esféricas separadas por películas densas de líquido un tanto viscoso. Similarmente, los presentes sistemas de liberación pueden formar espumas concentradas que son principalmente -de fase de gas y consisten de celdas de gas polihedral separadas por películas líquidas delgadas. Esta espuma concentrada puede desarrollarse de la espuma más diluida como un resultado del drenaje del líquido o puede desarrollarse directamente de un líquido de viscosidad relativamente bajo.

Por consiguiente, los sistemas de liberación de la presente invención promueven la estabilidad de la espuma mediante propagación mejorada. La propagación es una función de la tensión de la superficie de la composición. Un incremento en la tensión de la superficie se acompaña por un incremento en el área de la superficie. Por consiguiente, se espera que las composiciones de la presente invención que tienen uno o más surfactantes que producen una tensión en la superficie mayores mejorarán la propagación de las composiciones. Dicha propagación mejorada permite contacto más íntimo entre el agente terapéutico activo contenido en la espuma y los tejidos. a los cuales la espuma se libera.

La composición aplicada está iniciaimente en la forma de una espuma. La espuma se rompe en la temperatura fisiológica para un líquido para permitir que el agente terapéutico activo sature el sirio de tratamiento. Dicho sistema proporciona contacto y penetración mejorados del agente terapéutico activo a través de la capa celular epitelial. Porque la composición de la inventiva se suministra como una espuma, las propiedades de la composición hacen más fácil el control y el manejo físico. La composición espumante se desintegra fácilmente cuando se propaga y se calienta por el cuerpo, proporcionando una mejor cobertura en el sitio a tratarse sin evaporación prematura del solvente.

Demás se esperará que los presentes sistemas de liberación espumante mantienen una concentración de producto de degradación menor que aproximadamente 5% de la concentración inicial del agente terapéutico activo contenido en el mismo o menor que 5% de la marca reclamada, cualesquiera es más severo. En una modalidad preferida, las composiciones de la presente inventiva pueden mantener una concentración de producto de degradación menor que aproximadamente 2% de la concentración inicial del agente activo. A este respecto, deberá notarse que estos sistemas de liberación espumantes mantienen un producto de degradación menor que el límite inicial para el producto de degradación establecido por el Consejo Internacional de Harmonización de Requerimientos Técnicos para el Registro de Farmacéuticos para Uso Humano (ICH). Adicionalmente, la marca reclamada usada para calcular la cantidad de menos de 10% de producto de degradación de la marca reclamada se intenta que abarque esa cantidad del ingrediente activo realmente incorporado en el producto para soportar esta marca reclamada, es decir cualquier cantidad que permanece dentro de los límites legales. Los requerimientos similares para la estabilidad del producto para los productos veterinarios también se contemplan en este documento.

En una modalidad preferida, los presentes sistemas de liberación espumante además pueden comprender opcionalmente un inhibidor de espuma para ayudar en la propagación de la espuma. Los agentes antiespumantes (inhibidores de espuma) actúan en contra de varios factores que promueven la estabilidad de espuma. Por consiguiente, si se desea un rápido rompimiento para un estado líquido, como en un rápido rompimiento en la espuma, y/o propagación mejorada, puede incluirse un inhibidor de espuma en las formulaciones de espuma presentes.

Composiciones Farmacéuticas La presente invención adicionalmente se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (A) una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos activos o bases libres farmacéuticamente aceptables, sales, ésteres o solvatos del mismo y (B) un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende: (i) un sistema de liberación espumante que comprende: (a) una composición de solvente seleccionada del grupo que consiste de agua, un propelente volátil, un alquilo fluido C1-C6 o alcohol alquílico ramificado, un alcohol aromático, un éter de un derivado de sorbitol, carbonato de propileno, xileno, cloruro de metileno, etilhexanodiol, polisoloxanos, éter de dimetilo y mezclas de los mismos y (b) una composición surfactante seleccionada del grupo que consiste de un éter graso polioxietileno, un éster graso polioxietileno, un ácido graso, un surfactante ácido graso sulfatado, un surfactante ácido graso fosfatado, un surfactante sulfosuccinato, un surfactante anfotérico, un surfactante poloxámero no iónico, un surfactante meroxapol no iónico, un surfactante derivado del petróleo, un surfactante amina alifático, un derivado polisiioxano, un éster ácido graso de sorbitan, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos; (ii) un propelente y (iv) un ácido en una cantidad que afecta el pH de la composición a partir del grupo que consiste de: (a) ácido acetilsalicílico, ácido ascórbico, ácido bórico, ácido carbónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido nitroso, ácido oxálico, ácido fosfórico, sacarina, ácido sórbico, ácido sulfúrico, ácido tiosulfúrico, ácido undecilénico, etanolamina y una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo; (b) un alfa hidroxiácido de la fórmula I: (Ra) (F¾) C (OH) COOH I o una sal farmacéuticamente aceptable, lactona o solvato del mismo en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, F, Cl, Br y saturado y no saturado, isomérico o no isomérico, lineal, ramificado o alquilo C C25 cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde cada uno de Ra y Rb pueden sustituirse opcionalmente con un OH, SH, CHO, grupo COOH, (c) un alfa cetoácido de la fórmula II: (Ra) COCOO (Rb) II o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo en donde Ra y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y saturado o no saturado, isomérico o no isomérico, lineal, ramificado o alquilo C C25 cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde Ra puede sustituirse opcionalmente con un F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH o grupo alcoxi, que tiene 1 a 9 átomos de carbono; (d) un ácido de la fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde n es 0-6; X es H, OH, o NH2, cada Y es H u OH, o X e Y se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros, en donde uno o más átomos del anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N; X es H, CH3, OH, COOH o SH con la condición de que Y y Z no son ambos OH, o Y y Z se toman juntos opcionalmente para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5 a 7 miembros o un anillo heterocíclico saturado o no saturado, en donde uno o más átomos del anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N y (e) mezclas de los mismos.

Agentes Activos Los ejemplos de los agentes terapéuticos activos o sus bases libres farmacéuticamente aceptables, sales, ésteres o solvatos útiles en las composiciones de la presente invención pueden ser pero no se limitan a aquellas seleccionadas del grupo que consiste de esteroides, agentes antifúngicos, antimicrobiales, ureas y sales y derivados de los mismos, agentes para el tratamiento del cáncer, agentes para el tratamiento de las enfermedades del colon inflamado, agentes intentados para proteger la piel, modificar su apariencia o mejorar su velocidad de curación y las mezclas de los mismos.

En una modalidad preferida, dicho esferoide es un corticosteroide que trabaja para alterar benéficamente la apariencia, estado metabólico o funcional, permeabilidad o la salud de un organismo vivo. Los corticosteroides son hormonas esteroides producidas por la corteza de la glándula adrenal. Los corticosteroides preferidos útiles en las composiciones de la presente invención incluyen pero no se limitan a alclometasona, dipropionato, amcinonido, beclametasona, dipropionato, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, acetato de cortisona, desonida, desoximetasona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, acetonida de flucorolona, pivalato de flumetasona, acetonida de fluocinolona, fluocinonido, butil fluocortina, preparaciones de fluocortolona, acetato de fluprednideno, flurandrenolida, flurandrenolona, propionato de fluticasona, halcinonida, propionato de halobetasol, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, propionato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, acetato de metilprednisolona, furoato de mometasona, clorhidrato de pramoxina, acetato de prednisona, valerato de prednisona, acetonida de triamcinolona y mezclas de los mismos.

En una modalidad preferida, dicho agente terapéutico activo o su base libre farmacéuticamente aceptable, sal, éster o solvato es un agente antifúngico que puede incluir pero no se limita a aquellos seleccionados del grupo que consisten de imidazolas, hidroxi piridonas, triazolas, alil aminas, derivados de ácido undecilénico, tolnaftalato, haloprogin, piridinationas, cloquinol y mezclas de I03 mismos.

Los agentes antlfúngicos preferidos útiles en las composiciones de la presente invención incluyen pero no se limitan a anfotericina B, nitrato de butoconazol, olamina de ciclopirox, clindamicina, clioquinol, clotrimazol, econazol, nitrato de econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvin, itraconazol, ketaconazol, miconazol, micronazol, naftifina, nistatina, bisulfuro de omadina, sulconazol, terbinafina, terconazol, tioconazol, tolnaftato, triacetina, ácido unecil+enico, piritiona de zinc y mezclas de los mismos.

En una modalidad preferida, dicho agente terapéutico activo o su base libre farmacéuticamente aceptable, sal, éster o solvato es un agente antimicrobial que puede incluir, pero no se limita a aquellos seleccionados del grupo que consiste de amikacina, bacitrina, colistin, gentamicina, kanamicina, metronidazol, mupirocin, neomicin, netilmicin, polimixin B, estreptomicina, tobramicina, fenoles y cresoles tales como 2,4-dicloro-sim-metaxilenol, paraclorometaxilenol y paraclorometacresol, bisfenoles tales como hexaclorofeno, diclorofeno, bitionol, triclosan y fenticlor, salicilanilidos, tales como 4',5-dibromosaIicllanilido, 3',4',5-triclorosalicilanillda, 3',4',5-tribromosalicilanilida y 3,5,dibromo-3'-trifluorometil-salicilanilida, carbanilidas tales como triclorocarbanildo y 3-trifluorometil-4-4'-diclorocarbanilido, compuestos amonio cuaternarios tales como cloruro de amonio bencil alquil-dimetilo, cloruro de amonio alquil-trimetilo, bromuro de amonio alquil trimetilo, bromuro cetil-trimetil amonio, bromuro B-fenoxietil-dimetil-docecil amonio, cloruro p-tert-octilfenoxietoxietil-dimetil bencilo, bromuro de tetradecll-piridinio, bromuro de cetil piridinio, cloruro de cetil piridinio, bromuro de di-(n-octil)-d¡metil amonio, bromuro alquil-isoquinolinio, cloruro de 1-(3-cloroalil)-3-5-7-triaza-1-azaniaadamantano y clorhexidina (1 ,6, di (N-p-clorofenilguanidino) exano), 2-bromo-2-nitropropan-1 ,3-diol, urea imidazonidil, etanol, alcohol isopropilo y mezclas de los mismos.

En otra modalidad preferida, dicho agente terapéutico activo o su base libre farmacéuticamente aceptable, sal, éster o solvato es un agente acondicionador de la piel. De preferencia, el agente acondicionador de la piel se selecciona del grupo que consiste de aceites y ceras de hidrocarbono, siliconas, derivados del ácido graso, colesterol, derivados del colesterol, di y tri-glicéridos, aceites vegetales, derivados de aceites vegetales, aceites no digeribles líquidos tales como aquellos descritos en Mattson, Patente Norteamericana No. 3,600,186 y Jandacek et al., Patentes Norteamericanas Nos. 4,005,195 y 4,005,196, todas de las cuales se incorporan en este documento en su totalidad como referencia, o las mezclas de aceites no digeribles o digeribles líquidos con poliésteres polioles sólidos tales como aquellos descritos en Jandacek, Patente Norteamericana No. 4,797,300 y Letton, Patentes Norteamericanas Nos. 5,306,514, 5,306,516 y 5,306,515, todas de las cuales se incorporan en este documento como referencia, ésteres de acetoglicérido, ésteres alquílicos, éteres de alquenilo, lanolina y sus derivados, triglicéridos de leche, ésteres de cera, derivados de cera de abeja, esteróles, fosfolípldos y mezclas de los mismos.

En otra modalidad preferida, dicho agente terapéutico activo o su base libre farmacéuticamente aceptable, sal, éster o solvato es un agente de protección solar/bloquedor de los rayos UV. De preferencia, el agente de protección solar/absorbente de rayos UV se selecciona del grupo que consiste de ácido p-aminobenzónlco y sus derivados (etil, isobutil, esteres de glicerilo), o-aminobenzoatos y sus derivados (metil, mentil, fenil, bencil, feniletil, linali, terpenil y ésteres ciclohexenil), salicilatos (amil, fenil, bencil, metil, gliceril y ésteres diporpilen-glicol), derivados del ácido cinámico (ésteres mentil y bencil, alfenil cinamonitrilo, piruvato butil cinamoil, 2-etilhexil p-metoxicinamato, iso-amil p-metoxicinamato), derivados del ácido dihidrocinámico, (umbeliferona, metil-umbeliferona, metilaceto-umbeliferona), derivados del ácido trihidrocinámico (esculetin, metilesculetin, dafnetin), hidrocarburos (difenilbutadieno, eslilbeno), dibenzalacetona, benzalacetofenona, naftosulfonatos (sales de sodio del ácido 2-naftol-3,6-disulfónico y de ácido 2-naftol-6,8-disulfónico), derivados benzofenona orgánicos (2,4-dihidroxibenzofenona, 2,2',4,4'-tetrahidroxibenzofenona, 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona, ácido 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona-5-sulfónico, 2,2'-dihidroxi-4,4'-dimetox¡benzofenona, 2,2'-dihidro-4-metoxibenzofenona, disodio 2,2'-dihidro-4,4'-dimetoxi-5,5'-disulfobenzofenona), óxido de zinc, dióxido de titanio y mezclas de los mismos.

En otra modalidad, dicho agente terapéutico activo o su base libre farmacéuticamente aceptable, sal, éster o solvato del mismo es una urea o sal o derivado del mismo. En una modalidad particularmente preferida, dicho agente terapéutico activo o base libre farmacéuticamente aceptable, ésteres o solvatos del mismo son una mezcla de una urea o una sal o derivado del mismo y un agente terapéutico activo adicional aceptable como se explica sucesivamente en este documento.

Otros agentes terapéuticos activos comúnmente conocidos como útiles en la preparación de composiciones farmacéuticas tópicas que además se contemplan dentro del alcance de la presente invención.

Solventes Uno de los principales usos de los solventes incluidos en la presente composición es proporcionar el agente terapéutico activo en solución con el propelente. Comúnmente es necesario usar un solvente para obtener una mezcla homogénea de estos componentes. Los solventes también ayudan a producir un rocío con el tamaño de partícula deseada y ayudar a reducir la presión del vapor del propelente.

Los ejemplos de solventes útiles en las composiciones de la presente invención pueden ser, pero no se limitan a aquellos seleccionados del grupo que consiste de agua, un propelente volátil, un alquil fluido C C6 o alcohol alquílico ramificado, un alcohol aromático, un éter de un derivado de sorbitol, carbonato de propileno, xileno, cloruro de metileno, etilhexanodiol, polisiloxanos, éter dimetilo y mezclas de los mismos.

Los propelentes volátiles preferidos útiles como solventes en las composiciones de la presente invención incluyen pero no se limitan a propelentes hidrocarburos tales como propano, isopropano, n-butano e isobuteno, clorofluorocarbonos (CFCs), hidrofluoroalcanos (HFAs) y éter dimetilo.

En una modalidad particularmente preferida, dicha composición solvente se selecciona del grupo que consiste de agua, etanol, alcohol isopropilo, alcohol bencilo, dlmetil isosorbido, carbonato de propileno, xileno, cloruro de metileno, etilhexanodiol, polisiloxanos, éter dimetilo y mezclas de los mismos.

Otros solventes comúnmente conocidos como útiles en la preparación de composiciones espumantes además se contemplan dentro del alcance de la presente invención.

Surfactantes La mayoría de los productos espumantes en aerosol se formulan con agentes activos de superficie dispersables en agua o solubles en agua. Por consiguiente, los productos en aerosol se espumarán cuando se descarguen a menos que estén presentes cantidades significantes de depresivo espumante.

Una amplia variedad de surfactantes puede emplearse en los sistemas de liberación espumante de las composiciones de la presente Invención. Estos surfactantes pueden incluir, por ejemplo, éteres grasos polioxietileno, ésteres grasos polioxietileno, ácidos grasos, ácidos grasos sulfatados, ácidos grasos fosfatados, sulfosuccinatos, surfactantes anfotéricos, poloxámeros no iónicos, meroxapoles no iónicos, derivados del petróleo, aminas alifáticas, derivados polisiloxano, ésteres ácidos grasos de sorbltán, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

En una modalidad preferida, el surfactante es un éter graso polioxietileno. Los éteres grasos polioxietileno particulares útiles en las composiciones de la presente invención pueden incluir aquellos de la fórmula: CH3 (CH2)X CH2 (OCH2CH2)nOH, en donde n es 4-8 y x es 6-20, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El lauret-4 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo son particularmente preferidos a este respecto. Otros éteres grasos polioxietileno específicos útiles en las composiciones de la presente invención incluyen Iauret-9, undecet-9, cetet-1 , ceteret-2, estearet-1 , estearet-2, estearet-21 , estearato PEG-2, estearato PEG-6, dilaurato PEG-8, sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos.

En otra modalidad preferida, el surfactante es un éster graso polioxietileno. Los ésteres grasos polioxietileno útiles en las composiciones de la presente invención pueden incluir aquellos de la fórmula: H3C (CH2)X C (O) (OCH2CH2)aOC (O) (CH2) yCH3, en donde n es 2-90, x es 6-20 e y es 6-20 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El dilaurato PEG-2 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son particularmente preferidos a este respecto. Otros ésteres grasos polioxietileno específicos útiles en las composiciones de la presente invención incluyen laurato PEG-150, distearato PEG-150, cocoato de gliceriio PEG-78, cocoato de glicerilo PEG-30, cetef-1 , cetef-2, cetef-6, cetef-10, cetef-12, cetearet-2, cetearet-6, cetearet-10, cetearet-12, estearet-1 , estearet-2, estearet-6, estearet-10, estearet-12, estearato PEG-2, estearato PEG-4, estearato PEG-6, estearato PEG-10, estearato PEG-12, estearato de glicerilo PEG-20, talowato de glicerilo PEG-80, estearato de glicerilo PEG- 10, cocoato de glicerilo PEG-80, talowato de glicerilo PEG-200, dilaurato PEG-8, distearato PEG-10, sales farmacéuticamente aceptable del mismo y mezclas de los mismos.

En otra modalidad preferida, el surfactante es un ácido graso. Los ácidos grasos particulares útiles en las composiciones de la presente invención pueden incluir ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido eleosteárico, ácido araquidónico, ácido isosteárico, ácido hidroxiesteárico, ácido ricinoléico, ácido erúcico, ácido de lanolina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. El ácido esteárico es particularmente preferido a este respecto.

En otra modalidad preferida, el surfactante es un surfactante ácido graso sulfatado. Los surfactantes de ácido graso sulfatado particulares útiles en las composiciones de la presente invención pueden incluir aquellas de la fórmula: H3C (CH2)n CH2OSO3X, en donde n es 10-22 y X es H, Li, Na o K y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

El sulfato lauril de sodio y otras sales farmacéuticamente aceptables del mismo son particularmente preferidas a este respecto. Otros surfactantes ácidos grasos sulfatados específicos útiles en las composiciones de la presente invención incluyen sulfato Iauret de sodio (3), sulfato lauril amonio, sulfato Iauret de amonio (3), sulfato lauril de potasio, sulfato Iauret de potasio (3), sulfato lauril TEA, sulfato de Iauret TEA (3), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

En otra modalidad preferida, el surfactante es un surfactante ácido graso fosfatado, el surfactante es un surfactante ácido graso fosfatado. Los surfactantes ácidos grasos fosfatados particulares útiles en las composiciones de la presente invención pueden incluir aquellas de la fórmula: H3C (CH2)nCH2OP03X, en donde n es 10-22 y X es Be, Mg, o Ca y sales farmacéuticamente aceptables del En otra modalidad preferida, el surfactante es un surfactante sulfosuccinato. Los surfactantes sulfosuccinatos particulares útiles en las composiciones de la presente invención pueden incluir aquellas de la fórmula: en donde: Ri y R2 son cada uno independientemente un alquilo de cadena ramificada o lineal C C9, un alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C9 o un alquinilo de cadena lineal o ramificada C2-C9 y X es H, Li, Na o K y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El sulfosuccinato de sodio dioctilo o el sulfosuccinato de sodio dietilfiexilo y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son particularmente preferidos en este respecto. Otros surfactantes sulfosuccinato específicos útiles en las composiciones de la presente invención incluyen sulfosuccinato bis(2-etilhexil) de sodio, N-octadecilsuIfosuccinato de bisodio, sulfosuccinato lauril de sodio, sulfosuccinato lauril de biamonio, N-(1 ,2-dicarboxietil)-N-octadec¡lsulfosuccinato de tetrasodio, sulfosuccinato dioctil de sodio, sulfosuccinato MEA oleamido de bisodio, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

En otra modalidad preferida, el surfactante es un surfactante anfotérico. Los surfactantes anfotéricos particulares útiles en las composiciones de la presente invención incluyen aquellos de la fórmula en donde Fti es un ácido graso; R2 es un alcohol alquilo de cadena ramificada o lineal C Cg, un alcohol alquenilo de cadena lineal o ramificada C2-C3 o un alcohol alquinilo de cadena ramificada o lineal C2-C9 y X es H, Li, Na o K y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La cocoanfopropionato es particularmente preferido a este respecto. En particular, la sal de cocoanfopropionato de sodio es particularmente preferida. Otros surfactantes anfotéricos específicos útiles en las composiciones de la presente invención incluyen ácido cocoanfocarboxipropiónico, cocoanfocarboxipropionato, cocoanfoglicinato, cocoanfocarboxiglicinato, cocoanfoacetato, cocoanfodiacetato, cocoanfodipropionato, glicinatos alquílicos, propionatos, imidazolinas, anfoalquilsulfonatos, ácidos N-alquilaminopropiónicos, ácidos N-aqluiliminodipropiónicos, carboxiiatos imidazolina, N-alquilbetaínas, amido propil betaínas, sarcosinatos, óxidos de amina, sulfobetaínas, sultainas, lauranfocarboxiglicinato, lauranfopropionato, estearanfoglicinato, talowanfopropionato, talowanfoglicinato, oleoanfoglicinato, caproanfoglicinato, caprilanfopropionato, caprilanfocarboxiglicinato, cocoil imidazolina, lauril imidazolina, estearil imidazolina, behenil imidazolina, behenilhidroxietil imidazolina, caprilanfopropilsulfonato, cocanfopropilsulfonato, estearanfopropil-sulfonato, oleanfopropilsulfonato, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y mezclas de los mismos.

En otra modalidad preferida, el surfactante es un surfactante poloxámero no iónico. Los surfactantes poloxámeros no iónicos particulares útiles en las composiciones de la presente invención incluyen aquellos de la fórmula: en donde x es 8-75, y es 30-35 y z es 8-75 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El poloxámero 188 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son particularmente preferidos a este respecto. Otros surfactantes no iónicos específicos útiles en las composiciones de la presente invención incluyen Poloxámero 124, Poloxámero 237, Poloxámero 338, Poloxámero 407, Plurónico, Suprónico, Sinperónico, Monolán, Lutrol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

En otra modalidad preferida, el surfactante es un surfactante meroxapol no iónico. Los surfactantes meroxapol no iónicos particulares útiles en las composiciones de la presente invención pueden incluir aquellos de la fórmula: en donde x es 18-21 ,. y es 7-163 y z es 18-21 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El meroxapol 258 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son particularmente preferidos a este respecto. Otros surfactantes meroxapol específicos útiles en las composiciones de la presente invención incluyen Meroxapol 105, Meroxapol 108, Meroxapol 171 , Meroxapol 172, Meroxapol 174, Meroxapol 178, Meroxapol 251 , Meroxapol 252, Meroxapol 254, Meroxapol 255, Meroxapol 31 1 , eroxapol 312 y Meroxapol 314, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

En otra modalidad preferida, el surfactante es un surfactante derivado del petróleo. Los surfactantes derivados del petróleo particulares útiles en las composiciones de la presente invención incluyen aquellos seleccionados del grupo que consiste de aceite mineral, cera microcristalina y destilados.

En otra modalidad preferida, el surfactante es un surfactante amina alifático. Los surfactantes amina alifáticos particulares útiles en las composiciones de la presente invención incluyen aquellos de la fórmula: en donde Ri, R2 y 3 son independientemente un alquilo de cadena ramificada o lineal Ci-C9 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables y la trietanolamina son particularmente preferidas a este respecto. Otros surfactantes amina alifáticos específicos útiles en las composiciones de la presente invención incluyen triisopropanolamina, trimetanolamina, tributanolamina, propanol-dietanolamina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

En otra modalidad preferida, el surfactante es un derivado polisiloxano. Los derivados polisiloxano particulares útiles en las composiciones de la presente invención incluyen aquellos de la fórmula: en donde x es 2-500 y Ri , R2> F¾, i¾, R5, Re> R7 y Re son independientemente H, alquilo de cadena ramificada o lineal ( C22, alquenilo de cadena ramificada o lineal C2-C22, alquinilo de cadena ramificada o lineal C2-C22, alcoxi de cadena ramificada o lineal C1-C22, arilo C6-C14, aril alquil sustituido C6-C22 o aril arilo sustituido C6-C22 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La dimeticona y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son particularmente preferidos a este respecto. Otros polisiloxanos específicos en las composiciones de la presente invención incluyen poli(dimetilsiloxano) (PD S), ciclometicona, hexometil meticona, polimetil-hidrosiloxano (PMHS), ciclotetra(metilhidrosiloxano) (D4H), dietilpolisiloxano, dimeticona de alto peso molecular, polisiloxano alquilo Ci-C30 mezclado, fenil dimeticona, dimeticonol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. Un experto en la técnica apreciará que cada uno de dichos derivados polisiloxanos o polisiloxano pueden usarse como un solvente o como un surfactante.

En otra modalidad preferida, el surfactante es un éster ácido graso de sorbitan. Los ésteres ácidos grasos de sorbitan particulares útiles en las composiciones de la presente invención incluyen polisorbato 60, monoestearato de sorbitan y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ésteres ácidos grasos de sorbitan específicos útiles en las composiciones de la presente invención incluyen laurato de sorbitan, oleato de sorbitan, palmitato de sorbitan, estearato de sorbitan, trioleato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan, monolsostearato de sorbitan, sesqui-isostearato de sorbitan, trilaurato de sorbitan, tristearato de sorbitan, di-isostearato de sorbitan, dioleato de sorbitan, sesquiestearato de sorbitan, tri-isostearato de sorbitan, polisorbato 20, polisorbato 21 , polisorbato 40, polisorbato 61 , polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 81 , polisorbato 85, polisorbato 120, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

En una modalidad particularmente preferida, dicha composición surfactante se selecciona del grupo que consiste de lauret-4, dilaurato PEG-2, ácido esteárico, sulfato lauril de sodio, sulfosuccionato de sodio dioctilo, cocoanfopropionato, poloxámero 188, meroxapol 258, trietanolamina, dimeticona, polisorbato 60, monoestearato de sorbitan, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

Otros surfactantes comúnmente conocidos son útiles en la preparación de composiciones espumantes que además se contemplan como dentro del alcance de la presente invención. Estos otros surfactantes incluyen, por ejemplo, aquellos listados en el CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary, Segunda Edición, The Cosmetic Toiletry and Fragance Association, Inc. 1133 Fifteeth Street , N.W. Washington, D.C. 20005, 1977, los contenidos completos de los cuales se incorporan en este documento como referencia.

Propelentes Cuando el propelente es un gas licuado o una mezcla de gases licuados, frecuentemente sirve el rol dual de propelente y solvente o vehículo para el concentrado del producto. A medida que el propelente llega al aire, puede evaporarse inmediatamente debido a la caída de presión, dejando el producto concentrado como gotas de líquido en el aire o partículas secas o puede permanecer con las gotas de los productos como un solvente para el producto.

Los propelentes empleados en las composiciones de la presente invención pueden incluir por ejemplo, aquellos seleccionados de las clases de hidrocarburos (es decir, propano, isobutano, n-butano y mezclas de los mismos) o gases de petróleo, clorofluorocarbonos (CFC's), hidrofluoroalcanos (HFA's), éter dimetilo, isobutano-propano, gases comprimidos no solubles (es decir aire, oxígeno, hidrógeno y nitrógeno), gases comprimidos solubles (es decir dióxido de carbono y óxido nitroso), cloruro de metileno y mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, dicho propelente es un propelente volátil que es éter dimetilo.

Otros propelentes comúnmente conocidos como útiles en la preparación de composiciones espumantes además se contemplan como dentro del alcance de la presente invención.

Cuando se usan en aerosoles, gases comprimidos en comparación con los gases licuados, tiene la ventaja que son inodoros, incoloros, bajos en toxicidad, no flamables, baratos, más estables a la presión y ambientalmente aceptables. Estas ventajas necesitan ser balanceadas en contra de las desventajas de gas comprimido, que incluyen las características de rocío inferior, cambios en las características de rocío durante la descarga, potencial incrementado por la pérdida del gas, obstrucción del accionador y la válvula y potencial incrementado para la corrosión en la selección del propelente para usarse en los aerosoles presentes. Ácidos Los ácidos útiles en las composiciones de la presente invención abarcan aquellos que tienen el efecto deseado en el pH de las composiciones. En particular, los ácidos usados aseguran que las composiciones de la presente invención mantienen un pH apropiado de aproximadamente 2 a aproximadamente 10. Una amplia variedad de ácidos son apropiadamente efectivos. Estos ácidos pueden incluir, por ejemplo, ácido ascórbico, alfa hidroxiácidos, alfa cetoácidos, otros ácidos orgánicos e inorgánicos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

En una modalidad preferida, el ácido es un alfa hidroxiácido de la fórmula I: (¾) (Rb) C (OH) COOH I o una sal farmacéuticamente aceptable, lactona o solvato del mismo, en donde Ra y Rb se seleccionan Independientemente del grupo que consiste de H, F, Cl, Br y saturado o no saturado, isomérico o no isomérico, lineal, ramificado o alquilo C1-C25 cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde cada uno de Ra y Rfa pueden sustituirse opcionaimente con un OH, SH, CHO, COOH o grupo alcoxi que tiene de 1 a 9 átomos de carbono.

Los alfa hidroxiácidos ejemplarizadores útiles en el tratamiento de las composiciones de la presente invención incluyen pero no se limitan a ácido agarícico, ácido alónico, ácido alfa hidroxilaúrico, ácido alfa hidroximirístico, ácido alfa hidroxipalmítico, ácido alfa hidroxiesteárico, ácido alfa hidroxiaraquidónico, ácido altrónico, ácido arabinoico, ácido atroláctico, ácido bencílico, ácido citramálico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido eritrónico, ácido galactónico, ácido galactoheptónico, ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido glucoheptónico, ácido glucurónico, ácido glicérico, ácido glicólico, ácido gulónico, ácido 2-hidroxibutanoico, ácido 2-hidroxipentanoico, ácido 2-hidroxihexanoico, ácido 2-hidroxiheptanoico, ácido 2-hidroxiactanóico, ácido 2-hidroxinonanoico, ácido 2-hidroxidecanoico, ácido 2-hidroxiundecanoico, ácido idónico, ácido láctico, ácido metiláctico, ácido fenilláctico, ácido 3-(2'-hidroxifenil)láctico, ácido 3-(4'-hidroxifenil)láctico, ácido lixónico, ácido málico, ácido mandélico, ácido 4-cloromandélico, ácido 4-hidroximandélico, ácido 3,4-dihidroximandéllco, ácido 3-h¡droxi-4-metoximandélico, ácido 4-hidrox¡-3-metoximendélico, ácido manoico, ácido múcico, ácido ribónico, ácido sacárico, ácido talónico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido tioglicólico, ácido treónico, ácido xilónico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una modalidad preferida adicional, el ácido es un alfa cetoácido de la Fórmula II: (Ra) COCOO (l¾) II o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y saturado o insaturado, isomérico o no isomérico, lineal o ramificado o alquilo cíclico C1-C25, aralquilo o grupos arilo, en donde Ra puede sustituirse opcionaimente con un F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH o grupo alcoxi que tiene 1 a 9 átomos de carbono.

Los alfa cetoácidos ejemplarizadores útiles en las composiciones de la presente invención incluyen pero no se limitan a ácido benzoilfórmico, formato benzoil metilo, formato benzoil etilo, ácido glioxílico, 2-cetoetanoato metilo, ácido 2-cetobutanoico, ácido 2-cetopentanoico, ácido 2-cetohexanoico, ácido 2-cetoheptanoico, ácido 2-cetooctanoico, 2-cetooctanoato metilo, ácido 2-cetodecanoico, ácido pirúvico, piruvato de metilo, piruvato de etilo, piruvato de propilo, ácido fenilpirúvico, fenilpiruvatofenil metilo, fenilpiruvato etilo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad preferida, el ácido es un ácido de la fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde n es 0-6, x es H, OH o NH2, cada Y es H u OH, o X e Y se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros, en donde uno o más átomos de anillo de dicho heterocíclico es O, S, o N; Z es H, CH3, NH, NH2, OH, COOH o SH con la condición de que Y y Z no son ambos OH, o Y y Z se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros, en donde uno o más átomos de anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N. Debe notarse al respecto que en donde el ácido de la fórmula III contiene un grupo NH2 o nitrógeno que contiene el anillo heterocíclico este ácido se comporta como una sustancia anfotérica o pseudo anfotérica. Se contempla adicionalmente que el grupo ácido carboxílico en el ácido de la fórmula III puede reemplazarse con un grupo fosfórico, fosfónico, sulfónico, sulfínico o sulfato.

Los ácidos ejemplarizadores de la fórmula III útiles en las composiciones de la presente invención incluyen pero no se limitan a ácido acético, ácido adípico, alanina, asparagina, ácido aspártico, ácido benzoico, cisteína, cistina, ácido glutámico, ácido glutárico, glicina, glicilglicina, histidina, glicilhistidina, leucina, ¡soleucina, lisina, 5-hidroxilisina, ácido malónico, ácido pelargónico, fenilalanina, prolina, 3-hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, ácido propiónico, ácido salicílico, serina, ácido succínico, treonina, triptofano, tirosina, valina y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Otros compuestos anfotéricos o pseudoanfotéricos pueden usarse adicionalmente en las composiciones de la presente invención por tener el efecto deseado en el pH de las composiciones. Estos otros compuestos pueden incluir pero no se limitan a homocisteína, homocistina, homoserina, ornitina, citrulina, creatina, ácido 3-aminopropanoico, ácido 2-aminobutanoico, ácido 4-aminobutanoico, etanolamina, ácido 2-amino-2-metilpropanoico, ácido 2-metil-3-aminopropanoico, ácido 2,6-diaminopimélico, ácido 2-amino-3-fenilbutanoico, fenilglicina, canavanina, canalina, 4-hidroxiarginina, 4-hidroxiornitina, homoarginina, 4-hidroxihomoarginina, ß-lisina, ácido 2,4-diaminobutanoico, ácido 2,3-diaminopropanoico, 2-metilserina, 3-fenilserina, betaina, arginina, histidina, taurina, ácido sulfínico cisteína, glicilhistidina, cocoanfoglicina, cocoanfopropionato, cocoanfopropilsulfonato, fosfatidil etanolamina, fosfatidil serina, esfingomielin, estearamidoetil dietilamina, esteramidoetil dietanolamina, estearamidopropil dimetilamina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los ácidos adicionales ejemplarizadores adicionales útiles en las composiciones de la presente invención tienen el efecto deseado en el pH de las composiciones incluyen pero no se limitan a ácido quínico, ácido isocítrico, ácido trópico, ácido tretocánico, ácido 3-cloráctico, ácido cerebrónico, ácido citramálico, ácido agarícico, ácido 2-hidroxinervónico, ácido aleurítico, ácido acetilsalicílico, ácido bórico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glicerofosfónico, ácido hipúrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido nitroso, ácido fosfórico, ácido sórbico, ácido sulfúrico, ácido tiosulfúrico, ácido undecilénico, ácido pantoico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Cada uno de estos ácidos puede estar presente en las composiciones de la presente invención en un ácido libre, lactona o forma de éster o en una forma de sal con una base orgánica o un álcali inorgánico.

En una modalidad particularmente preferida, dicho ácido útil en las composiciones de la presente invención se selecciona del grupo que consiste de ácido acético, ácido acetilsalicílico, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glicerofosfórico, ácido glucónico, ácido glutárico, glicina, ácido glicérico, ácido glicólico, ácido glutámico, ácido hipúrico, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido nitroso, ácido oxálico, ácido pelargónico, ácido fosfórico, ácido propiónico, sacarina, ácido salicílico, ácido sórbico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido tiosulfúrico, ácido undecilénico, etanolamina, derivados aminoácidos natural y sintéticamente derivados de los mismo y mezclas de los mismos.

Otros ácidos comúnmente conocidos son útiles en la preparación de composiciones espumantes que además se contemplan como dentro del alcance de la presente invención.

El ácido incluido en las composiciones de la presente invención se selecciona para mantener un pH apropiado de la composición de aproximadamente 2 a aproximadamente 10. El pH óptimo de la composición y el ácido y la cantidad misma usada para mantener este pH óptimo variará dependiendo del agente terapéutico activo particular contenido en la composición. Este pH óptimo para cada agente activo específico así como la selección del tipo óptimo y la cantidad de ácido para lograr este pH óptimo se contemplan dentro del alcance del conocimiento generalmente disponible para aquellos ordinarios en la técnica.

Ingredientes adicionales Además del agente terapéutico activo y el sistema de liberación espumante, las preparaciones farmacéuticas de la invención pueden comprender adicionalmente otros ingredientes no esenciales opcionales conocidos por una persona experta en la técnica como apropiados para una espuma tópica. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas presentes pueden además incluir opcionalmente además uno o más preservativos bien conocidos en la técnica, tales como ácido benzoico, ácido sórbico, metiiparabeno, propilparabeno, ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA), alcohol bencílico, fenoxietanol, hidantoin DMDM y imidazolidinil urea. Estos preservativos pueden estar presentes en cantidades arriba de aproximadamente 1 % y de preferencia desde aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.5% en peso de la composición farmacéutica. Otros ingredientes opcionales adicionales pueden incluir espesantes y modificadores de la viscosidad tales como dietanolamida de un ácido graso de cadena larga, alcoholes grasos (es decir alcohol cetearilo), cloruro de sodio, sulfato de sodio, alcohol etílico, hidroxietil celulosa y Carbomer; agentes colorantes tales como cualquier de tintes FD&C o D&C; agentes de oxidación al aire (blanqueador) tales como peróxido de hidrógeno, sales de perborato y sales de persulfato; agentes de reducción del aire tales como tioglicolatos, perfumes, humectantes, emolientes, plastificantes, estabilizantes, agentes de penetración en la piel y agentes de quelación tales como EDTA de bisodio.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden empacarse en un contenedor apropiado para el almacenaje y liberación de dicha composición.

Métodos de Tratamiento La presente invención además se refiere a un método para tratar una enfermedad, desorden o condición en un mamífero en necesidad del mismo, comprendiendo la administración a dicho animal de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica espumante, dicha composición comprendiendo: una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos o bases libres farmacéuticamente aceptables, sales, ásteres o solvatos del mismo; un sistema de liberación espumante que comprende: (a) una composición solvente seleccionada del grupo que consiste de agua, un propelente volátil, un alquilo fluido C1-C6 o alcohol alquílico ramificado, un alcohol aromático, un éter de un derivado de sorbitol, carbonato de propileno, xileno, metiieno, cloruro, etilhexanodiol, polisiloxanos, éter dimetilo y mezclas de los mismos y una composición surfactante seleccionada del grupo que consiste de un éter graso polioxietileno, un éster graso polioxietileno, un ácido graso, un surfactante ácido graso sulfatado, un surfactante ácido graso fosfatado, un surfactante sulfosuccinato, un surfactante anfotérico, un surfactante poloxámero no iónico, un surfactante meroxapol no iónico, un surfactante derivado del petróleo, un surfactante amina alifático, un derivado polisiloxano, un éster ácido graso de sorbitán, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y mezclas de los mismos; (iii) un propelente y (iv) un ácido en una cantidad que afecta el pH de la composición seleccionada del grupo que consiste de: (a) ácido acetilsalicílico, ácido ascórbico, ácido bórico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido nitroso, ácido oxálico, ácido fosfórico, sacarina, ácido sórbico, ácido sulfúrico, ácido tiosulfúrico, ácido undecilénico, etanolamina y una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo; (b) un alfa hidroxiácido de fórmula I: (¾) (Rb) C (OH) COOH I o una sal farmacéuticamente aceptable, lactona o solvato del mismo en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, F, Cl, Br y saturado o no saturado, isomérico o no isomérico, lineal, ramificado o alquilo C C25 cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde cada uno de Ra y Rb pueden sustituirse opcionaimente con un OH, SH, CHO, grupo COOH; (c) un alfa cetoácido de la fórmula II: (Ra) COCOO (Rb) II o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo en donde Ra y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y saturado o no saturado, isomérico o no isomérico, lineal, ramificado o alquilo C^-C2s cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde Ra puede sustituirse opcionaimente con un F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH o grupo alcoxi que tienen de 1 a 9 átomos de carbono; (d) un ácido de la fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde n es 0-6; x es H, OH o NH2, cada Y es H u OH, o X e Y se toman opcionaimente juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros, en donde uno o más átomos de anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N; Z es H, CH3, OH, COOH o SH, con la condición de que Y y Z no son ambos OH, o Y y Z se toman opcionaimente juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros, en donde uno o más átomos del anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N y (e) mezclas de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas presentes y los sistemas de liberación espumantes pueden usarse para tratar una amplia variedad de enfermedades dermatológicas, enfermedades o condiciones en un mamífero, especialmente enfermedades que afectan el tejido del mamífero. Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen, pero no se limitan a eczema, eczema infantil, soriasis, soriasis del cuero cabelludo, dermatitis atópica, dermatitis hipertiforme, dermatitis por contacto, dermatitis seborreica, neurodermatitis, prurito, enfermedades fúngicas e intertrigo.

Por ejemplo, si se usan corticosteroides, particularmente los compuestos éster en las composiciones de la presente invención, estas composiciones son efectivas en el tratamiento de las enfermedades de la piel tales como eczema, eczema infantil, dermatitis atópica, dermatitis hipertiforme, dermatitis por contacto, dermatitis seborreica, neurodermatitis, soriasis, prurito e intertrigo en humanos.

Similarmente, si los agentes antifúngicos se usan en las composiciones de la presente invención, estas composiciones son efectivas en el tratamiento de las enfermedades fúngicas, incluyendo infecciones por dermatofito tales como tiña corporis, tina pedis, tiña unguium, tiña capitis, tiña cruris y tiña barbae e infecciones por levadura tales como candidiasis y tiña versicolor. Otras enfermedades fúngicas además se contemplan como dentro del alcance de la presente invención.

En una modalidad particularmente preferida, la enfermedad tratada por la composición de la presente invención es eczema.

El tratamiento de otras enfermedades dermatológicas conocidas en la técnica como tratadas efectivamente con una composición tópica es además contemplado dentro del alcance de la presente invención.

En otra modalidad preferida, dicha composición farmacéutica espumante se administra tópicamente a los tejidos celulares epiteliales mucosales de la boca, oídos, pasajes nasales, vagina, uretra o recto. Aunque el blanco de los tejidos nasales y orales pueden ser dichos tejidos por si mismos, las preparaciones orales y nasales también pueden absorberse y producir efectos sistémicos.

En ciertos ejemplos y para efectos locales, las drogas se insertan dentro de la vagina, uretra o recto. Los efectos sistémicos de la droga también pueden resultar después de la aplicación de las drogas en la vagina, uretra o recto debido a la absorción de la droga de las membranas mucosales de estos sitios. Las espumas en aerosol pueden usarse intravaginalmente en la misma manera esencial como la empleada para las cremas. El paquete de aerosol contiene un dispositivo para inserción lleno con la espuma. El dispositivo para inserción se coloca con el contenido en la vagina en donde los contenidos de! mismo se liberan a través de la activación de un gatillo. Similarmente, las preparaciones de espuma para el recto y la uretra usan inserciones para la presentación de la espuma en la uretra o el canal anal respectivamente.

Métodos de producción La presente invención además se refiere a un método para hacer una composición farmacéutica espumante que comprende las etapas de: (A) mezclar una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos activos o bases libres farmacéuticamente aceptables, sales, ésteres o solvatos de los mismos y un portador farmacéuticamente aceptable que comprende: (i) un sistema de liberación espumante que comprende: (a) una composición solvente seleccionada del grupo que consiste de agua, un propelente volátil, un alquilo fluido Ci-C6 o alcohol alquílico ramificado, un alcohol aromático, un éter de un derivado sorbitol, carbonato de propileno, xileno, cloruro de metileno, etilhexanodiol, polisiloxanos, éter dimetilo y mezclas de ios mismos y (b) una composición surfactante seleccionada del grupo que consiste de un éter graso polioxietileno, un éster polioxietileno, un ácido graso, un surfactante ácido graso sulfatado, un surfactante ácido graso fosfatado, un surfactante sulfosuccinato, un surfactante anfotérico, un surfactante poloxámero no iónico, un surfactante meroxapol no iónico, un surfactante derivado del petróleo, un surfactante amina alifático, un derivado polisiloxano, un éster ácido graso de sorbitán, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos y (ii) un ácido en una cantidad que afecta el pH de la composición seleccionado del grupo que consiste de: (a) ácido acetilsalicílico, ácido ascórbico, ácido bórico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido nitroso, ácido oxálico, ácido fosfórico, sacarina, ácido sórbico, ácido sulfúrico, ácido tiosulfúrico, ácido undecilénico, etanolamina y una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; (b) un alfa hidroxiácido de la fórmula I: (Ra) (Rb) C (OH) COOH I o una sal farmacéuticamente aceptable, lactona o solvato del mismo en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, F, Cl, Br y saturado o no saturado, isomérico o no isomérico, lineal, ramificado o alquilo CTC25 cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde cada uno de Ra y R pueden sustituirse opcionalmente con un OH, SH, CHO, grupo COOH; (c) un alfa cetoácido de fórmula II: (Ra) COCOO (Rb) II o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y saturado o no saturado, isomérico o no isomérico, lineal, ramificado o alquilo C C25 cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde Ra puede sustituirse opcionalmente con un F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH o grupo alcoxi que tiene 1 a 9 átomos de carbono; (d) un ácido de la fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde n es 0-6, X es H, OH, o NH2, cada Y es H u OH, o X e Y se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros, en donde uno o más átomos del anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N; Z es H, CH3, OH, COOH o SH con la condición de que Y y Z no son ambos OH, o Y y Z se toman opcional ente juntos para formar un anillo carbocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros, en donde uno o más átomos del anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N y (e) mezclas de los mismos y (B) empacar dicha mezcla en un contenedor apropiado para el almacenaje y liberación de dicha composición.

Las composiciones hechas de conformidad con este método de preferencia son en una forma de dosis en aerosol apropiada para la aplicación tópica. Por consiguiente, dicho método de producción puede comprender adicionalmente la etapa adicional de cargar el contenedor con un propelente apropiado para efectuar la liberación del aerosol de la composición desde el contenedor.

La efectividad de las formulaciones en aerosol farmacéuticas presentes depende de lograr la combinación apropiada de formulación, contenedor y ensamble de válvula.

El contenedor Las composiciones farmacéuticas espumantes presentes se empacan preferiblemente en un contendor como un aerosol. Las composiciones pueden empacarse en el contenedor usando un proceso de llenado de una sola etapa o una de etapas múltiples comúnmente conocido por aquellos expertos en la técnica.

El contenedor deberá seleccionarse para proporcionar la formulación en aerosol con una propia vida duradera. Por consiguiente, el contenedor deberá ser químicamente inerte con respecto a la composición contenida en la misma de manera que no interfiera con la estabilidad de la formulación o con la integridad y operación del contenedor. Además, el contenedor deberá ser capaz de soportar la presión requerida por el producto, deberá ser resistente a la corrosión y deberá ser resistente a los cambios físicos y químicos para el producto contenido en el mismo que por ejemplo, puede formar partículas obstruyendo el orificio. Esto es particularmente importante a medida que las composiciones presentes contienen un surfactante y un ácido, dos componentes conocidos por incrementar el potencial de corrosión.

La selección de un contenedor apropiado para el producto en aerosol se basa en su adaptabilidad para los métodos de producción, la compatibilidad con los componentes de la formulación, la habilidad para sostener la presión intentada para el producto, el Interés en el diseño y la apariencia estética por parte del fabricante y el costo. Los contenedores apropiados pueden hacerse de, por ejemplo, acero, aluminio, vidrio, plástico o mezclas de los mismos. Los contenedores además pueden emplear uno o más recubrimientos protectores tales como, por ejemplo nitrato de sodio, benzoato de sodio, m-nitrobenzoato de amonio, morfolina, 2-metil butinoil, Expoxol 9-5, n-lauroilsarcosinato de sodio, fenólico, epoxi o recubrimientos de vinilo para mejorar la compatibilidad de la formulación o el manejo con seguridad. Cualquier otro contenedor en aerosol conocido y recubrimientos protectores además se contemplan como útiles a este respecto.

El contenedor también puede comprende dos o más compartimientos que permiten que la composición final se fragmente en porciones separadas que están físicamente separadas hasta que se dispersan del contenedor a través del ensamble de válvula.

Los métodos conocidos para llenar los contenedores en aerosol con las composiciones espumantes incluyen procesos conocidos como llenado en frío, bajo la copa y llenado por presión (a través de la válvula). Dichos métodos para llenar un contenedor en aerosol son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica y pueden encontrarse en The Aerosol Handbook (Wayne E. Dorland, Caldwell, NJ) y el Handbook of Aerosol Technology, (R.E. Krieger, Malabar, FL), ambos de los cuales se incorporan en su totalidad como referencia.

En el método de llenado en frío, ambos el concentrado del producto y el propelente deben enfriarse a temperaturas de -1.11 a -4.44° C. El concentrado del producto congelado es cuantitativamente medido en un contenedor en aerosol igualmente frío, entonces, el gas licuado frío se agrega. Cuando se ha agregado suficiente propelente, el ensamble de la válvula se coloca en el contenedor.

En la parte inferior de la tapa en el método de llenado, deberá usarse un cabezal de llenado que forma un sello hermético en el contenedor. El cabezal de llenado sostiene la válvula arriba del contenedor mientras el propelente bajo presión s agrega a través de la abertura en el contenedor.

En el método de llenado por presión, el concentrado de producto se coloca cuantitativamente en el contenedor, el ensamble de la válvula se coloca en el contenedor y el gas licuado, bajo presión se mide a través del chorro de la válvula dentro del contenedor. El llenado por presión se usa para la mayoría de los aerosoles farmacéuticos.

Ensamble de Válvula La función del ensamble de válvula es para permitir ia expulsión de los contenidos de la lata en la forma deseada, en la proporción deseada, en el caso de válvulas medidas, en la cantidad o dosis apropiada. Por consiguiente, el ensamble de la válvula deberá contribuir a la forma del producto a emitirse. En particular, las válvulas de espuma en aerosol típicamente tienen un tubo de liberación de gran diámetro para permitir la liberación de la espuma. Además, el ensamble de la válvula permite que la composición en aerosol se libere del contenedor vía liberación continua como una dosis medida.

Los materiales usados en la fabricación del ensamble de válvula deberán ser inertes hacia las formulaciones en aerosol que pasan a través del mismo. Entre los materiales que pueden usarse en la fabricación de las varias partes de la válvula están plástico, caucho, aluminio, acero inoxidable y mezclas de los mismos. El ensamble de la válvula en aerosol usual se compone de las siguientes partes: accionador, vástago, empaque, resorte, copa de montaje, alojamiento y tubo de descenso. Las válvulas también pueden emplearse de manera que permitan la emisión del producto mientras el contendor está derecho o invertido. Todos los tipos de ensambles de válvula conocidos por aquellos expertos en la técnica incluyendo las válvulas de rocío, válvulas con empaques deslizantes, válvulas con empaque giratorio y válvulas de acción inclinada, se contemplan como capaces de liberar las composiciones de la presente invención.

Las válvulas de medición se diseñan para liberar cantidades específicas de un producto cada vez que se acciona la válvula. Las válvulas de medición se emplean usualmente cuando la formulación es un medicamento potente o en otros ejemplos en donde se desea una dosis precisa. En los sistemas de válvulas medidas, una cámara de válvula auxiliar regula la cantidad del material descargado en virtud de su capacidad o dimensiones.

El ensamble de válvula además puede acomodar un accesorio para facilitar la liberación de las composiciones farmacéuticas espumantes de la presente invención.

Métodos de Liberación La presente invención además se refiere a un método para liberar una composición farmacéutica espumante de un contenedor que comprende proporcionar una fuerza de expulsión generada por medios mecánicos para dicha composición farmacéutica espumante, dicha composición farmacéutica espumante comprendiendo: (i) una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos o bases libres farmacéuticamente aceptables, sales, ésteres o solvatos de los mismos; (ii) un sistema de liberación espumante que comprende: (a) una composición solvente seleccionada del grupo que consiste de agua, un propelente volátil, un alquilo fluido C Ce o alcohol alquflico ramificado, un alcohol aromático, un éter de un derivado de sorbitol, carbonato de propileno, xileno, cloruro de metileno, etilhexanodiol, polisiloxanos, éter dimetilo y mezclas de los mismos y (b) una composición surfactante seleccionada del grupo que consiste de un éter graso polioxietileno, un éster graso polioxietileno, un ácido graso, un surfactante ácido graso fosfatado, un surfactante sulfosuccinato, un surfactante anfotérico, un surfactante poloxámero no iónico, un surfactante meroxapol no iónico, un surfactante derivado del petróleo, un surfactante amina alifático, un derivado polisiloxano, un éster ácido graso de sorbitán, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos y un ácido en una cantidad que afecta el pH de la composición seleccionado del grupo que consiste de: (a) ácido acetilsalicílico, ácido ascórbico, ácido bórico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido clorhídrico, ácido maieico, ácido metanosulfónico, ácido nitroso, ácido oxálico, ácido fosfórico, sacarina, ácido sórbico, ácido sulfúrico, ácido tiosulfúrico, ácido undecilénico, etanolamina y una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo; (b) un alfa hidroxiácido de la fórmula I: (Ra) (Rb) C (OH) COOH I o una sal farmacéuticamente aceptable, lactona o solvato del mismo, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, F, Cl, Br y saturado o no saturado, isomérico o no isomérico, lineal, ramificado o alquilo Ci-C25 cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde cada uno de Ra y Rb pueden sustituirse opcionalmente con un OH, SH, CHO, grupo COOH; (c) un alfa cetoácido de la fórmula II: (Ra) COCOO (Rb) II o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y saturado o no saturado, isomérico o no isomérico, lineal, ramificado o alquilo C -C2s cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde Ra puede sustituirse opcionalmente con un F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH o grupo alcoxi que tiene 1 a 9 átomos de carbono; (d) un ácido de la fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde n es 0-6, X es H, OH o NH2, cada Y es H u OH, o X e Y se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico no saturado o no saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico no saturado o no saturado de 5-7 miembros, en donde uno o más átomos del anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N; Z es H, CH3, OH, COOH o SH, con la condición de que Y y Z no son ambos OH, o Y y Z se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros o un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros, en donde uno o más átomos del anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N y (e) mezclas de los mismos.

La fuerza de expulsión usada para liberar la composición de un contenedor puede tomar la forma de la presión aplicada al sistema de aerosol a través del uso de uno o más propeientes gaseoso o licuados. Alternativamente, la composición puede expulsarse del contenedor a través del uso de un gas comprimido generado por medios mecánicos, tales como un accionamiento de bomba o una acción de opresión en el contenedor. Otras fuerzas de expulsión conocidas por aquellos expertos en la técnica además se contemplan dentro del alcance de la presente invención.

En la activación del ensamble de válvula, es la presión que se emplea por el propelente el cual forza los contenidos del paquete fuera a través de la abertura de la válvula. Esta fuerza de expulsión permite a las composiciones de la presente invención liberarse como una bruma fina, un rocío burdo, húmedo o seco o un chorro constante o como una espuma de rompimiento o estable. Las espumas contempladas incluyen aquellas intentadas para su depósito en la piel o para su instalación dentro de una cavidad corporal, tales como las espumas vaginales, las espumas uretrales, las espumas auditivas y orales y las espumas rectales.

La presión de un aerosol es crítica para su funcionamiento. Deberá controlarse por 1 ) el tipo y cantidad de propelente y 2) la naturaleza y cantidad del material que comprende el concentrado del producto. Además, cada formulación es única y una cantidad específica del propelente a emplearse en los productos en aerosol se determina mediante el experto en la técnica. En general, los aerosoles en espuma usualmente operan entre aproximadamente 10 a aproximadamente 200 psig a 21.11 ° C, de preferencia entre aproximadamente 13 y aproximadamente 108 psig a 21.11 ° C y más preferiblemente entre aproximadamente 20 y 80 psig a 21.11 ° C. Además, la espuma en aerosol puede contener aproximadamente 1 a aproximadamente 90% del propelente, de preferencia desde aproximadamente 2 a aproximadamente 50%; del propelente y más preferiblemente entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 20% del propelente.

Ventajas de los Sistemas de Liberación en Aerosol Cuando se formulan como espumas en aerosol farmacéuticas, las composiciones de la presente invención exhibe varias propiedades que pueden considerarse ventajas sobre otros tipos de formas de dosis. Estas incluyen: 1. Una porción del medicamento que puede retirarse fácilmente del paquete sin contaminación o exposición para el material restante. 2. Por virtud de su carácter hermético, el contenedor de aerosol protege a los agentes médicos adversamente afectados por el oxígeno y la humedad atmosférica. Siendo opaco, los contenedores de aerosol usuales también protegen a las drogas de afectarse adversamente por la luz. Esta protección persiste durante el y la vida autónoma del producto. Si el producto se empaca bajo condiciones estériles, la esterilidad también puede mantenerse durante la vida autónoma del producto. 3. La medicación tópica puede aplicarse en una capa delgada uniforme a los tejidos celulares epiteliales sin tocar el área afectada. Este método de aplicación puede reducir la irritación que algunas veces acompaña la aplicación mecánica (punta de los dedos) de la preparación tópica. La volatilización rápida del propelente también proporciona un efecto refrescante, refrigerante. 4. Por formulación apropiada y control de válvula, la forma física y el tamaño del producto del producto emitido puede controlarse, contribuyendo a la eficiencia de la droga. Por ejemplo, una droga transdérmica se espera que tenga mayor eficiencia cuando se mantiene en contacto con los tejidos celulares epiteliales por un largo periodo de tiempo y cuando se transportan en un vehículo que mejora la absorción. 5. La aplicación en aerosol es un proceso "limpio", que requiere poco o ninguna "limpieza" por el usuario. 6. A través del uso de válvulas medidas, la dosis puede controlarse.

Dosis Los niveles de dosis apropiadas para los agentes terapéuticos activos controlados en la presente invención son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los niveles de dosis en el orden de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 5,000 mg por kilogramo de peso corporal de los compuestos terapéuticos activos o composiciones se conocen que son útiles en el tratamiento de las enfermedades, desórdenes y condiciones contempladas en la presente invención. Típicamente, esta cantidad efectiva de los agentes terapéuticos activos generalmente comprenderán desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del paciente por día. Además, se entenderá que esta dosis de agentes terapéuticos activos puede administrarse en una unidad de dosis múltiple o simple, otros agentes terapéuticos pueden emplearse junto con aquellos proporcionados por la presente invención.

Las composiciones de la presente invención pueden darse en una dosis múltiple o simple diaria. En una modalidad preferida, las composiciones de la presente invención se dan desde una a tres veces dianas. Una estrategia preferida es iniciar con una dosis baja dos veces al día y lentamente trabajando hasta alcanzar dosis altas si es necesario. La cantidad de los ingredientes activos que pueden combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosis simple variarán dependiendo del huésped tratado, la naturaleza de la enfermedad, desorden o condición y la naturaleza de los ingredientes activos.

Se entiende, sin embargo que un nivel de dosis específica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores bien conocidos en la técnica incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud en general, el sexo y la dieta del paciente, el tiempo de administración, la proporción de excreción, la combinación de la droga, la severidad de la enfermedad particular siendo tratada y la forma de administración. Un experto en la técnica apreciará la variabilidad de dichos factores y será capaz de establecer los niveles de dosis específica usando no más de un experimento de rutina.

Las formulaciones farmacéuticas óptimas se determinarán por un experto en la técnica dependiendo de las consideraciones tales como la droga particular o la combinación de las drogas y la dosis deseada. Ver, por ejemplo "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18ava. Edición (1990, Mack Publishing Co. Easton, PA 18042), pp. 1435-1712, la descripción de la cual se incorpora en este documento como referencia. Dichas formulaciones pueden influir en el estado físico, estabilidad, proporción de la liberación in vivo y proporción del desalojo in vivo de los agente terapéuticos.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención y no se intenta que sean limitantes de los mismos. A menos que se indique de otra manera, todos los porcentajes se basan en el 100% del peso de la composición final.

EJEMPLO 1 El siguiente ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica espumante de la presente invención: % P/P Propionato de clobetasol 0.05 Poloxámero 188 1.60 Aglomerante de ácido cítrico 0. 5 Alcohol etílico 60.0 Polisorbato 60 0.10 Propilenglicol 2.00 Agua purificada 31.6 Propelente (Propano-lsobutano) 4.50 100.0% Preparación de la composición: 1. Combinar los materiales, exclusivos del propelente, por medios convencionales para formar un concentrado en aerosol. 2. El concentrado posteriormente se llena en un contenedor para aerosol, tal como un tubo de aluminio. 3. El propelente posteriormente se agrega vía procedimientos convencionales tales como mediante métodos de carga como a través de la válvula o debajo de la copa.

EJEMPLO 2 El siguiente ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica espumante de la presente invención.

% P/P Valerato de betametasona 0.10 Lauret-4 3.00 Aglomerante de ácido fosfórico 0.20 Alcohol etílico 65.0 Sulfosuccinato de sodio dietilhexilo 1.00 Glicerina 3.00 Agua purificada 23.4 Propelente (Propano-lsobutano) 4.30 100.0 % Preparación de la composición: 1. Combinar los materiales, exclusivo del propelente, mediante medios convencionales para formar un concentrado en aerosol. 2. El concentrado posteriormente se llena en un contenedor en aerosol, tal como un tubo de aluminio. 3. El propelente posteriormente se agrega vía procedimientos convencionales, tal como por métodos de carga a través de la válvula o bajo la copa.

EJEMPLO 3 El siguiente ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica espumante de la presente invención.

% P/P Olamina ciclopirox 2.00 Alcohol isopropilo 45.0 Alcohol bencílico 1.00 Aglomerante de ácido sórbico 1.00 Dimeticona 1.00 Cocoanfopropionato de sodio 3.50 Sulfato lauril de sodio 0.50 Éter dimetilo 2.00 Agua purificada 41.00 Propelente (propano-isobutano) 3.00 100.0% Preparación de la composición: 1. Combinar los materiales, exclusivo del propelente, por medios convencionales para formar un concentrado en aerosol. 2. El concentrado posteriormente se llena en un contenedor para aerosol, tal como un tubo de aluminio. 3. El propelente posteriormente se agrega vía procedimientos convencionales tales como mediante métodos de carga a través de la válvula o bajo la copa.

EJEMPLO 4 El siguiente ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica espumante de la presente invención: % P/P Fosfato de clindamicina 2.40 Propilenglicol 5.00 Aglomerante de ácido fosfórico 0.30 Alcohol etílico 25.0 Alcohol isopropilo 25.0 Isosorbido dimetilo 1.00 PEG-2 dilaurato 4.00 Trietanolamina q.s. para pH -4.5 Propelente (propano-isobutano) 6.00 Agua purificada Balance 100.0% Preparación de la composición: 1. Combinar los materiales, exclusivo del propelente, por medios convencionales para formar un concentrado en aerosol. 2. El concentrado posteriormente se llena en un contenedor en aerosol, tal como un tubo de aluminio. 3. El propelente posteriormente se agrega vía procedimientos convencionales, tal como mediante métodos de carga a través de la válvula o debajo de la copa.

EJEMPLO 5 El siguiente ejemplo ilustra un método generalmente aplicable para la preparación de una composición de la presente invención.

La preparación de una composición farmacéutica espumante se lleva a cabo mediante medios convencionales. Los materiales, exclusivos del propelente, se combinan para formar un concentrado en aerosol. Si el experto prepara la composición de la manera que el seleccione, los grupos más pequeños de ingredientes primero pueden combinarse para formar dos o más fases que se combinan después en el concentrado de aerosol final. La preparación de fases múltiples es particularmente útil cuando, por ejemplo, un sub-conjunto de ingredientes se combina de preferencia cuando se calienta o se enfría a una temperatura arriba o debajo de la temperatura ambiente, combinada con una presión sub o super-atmosférica o combinada bajo una atmósfera especializada tal como nitrógeno u oxígeno puro.

El concentrado posteriormente se llena en un contenedor de aerosol, tal como un tubo de aluminio y el propelente se agrega vía procedimientos convencionales, tal como métodos de carga a través de la válvula o bajo la copa. El sistema de distribución de aerosol terminado emplea una válvula apropiada y una tobera de aplicador que permite administrar el medicamento en proximidad cercada al área a tratarse, externamente o dentro de una cavidad corporal.

EJEMPLO 6 El siguiente ejemplo ilustra un método generalmente aplicable para administrar una composición de la presente invención: Una composición farmacéutica espumante se administra tópicamente a la piel del paciente siendo tratado mediante métodos convencionales. Esto se hace preferentemente a través del uso de un paquete de aerosol. Dichos paquetes de aerosol designados para la administración tópica a los tejidos de las células epiteliales son conveniente y comúnmente resultan en mayor conformidad para el paciente. Una preparación tópica además puede aplicarse al área de superficie deseada con o sin el uso de las puntas de los dedos, haciendo el procedimiento menos sucio que con la mayoría de los tipos de preparaciones tópicas.

Para la administración tópica de las formas de dosis en aerosol, el paciente deberá primero limpiar el área afectada suavemente y secarla convenientemente. El producto posteriormente se aplicará directamente al área afectada o se distribuirá en la palma de la mano o un vaso apropiado del cual el material se toma y se aplica manualmente al área a tratarse. El paciente deberá permitir que el producto aplicado se seque y no cubra el área con una venda o vendaje a menos que se le diga que haga eso por parte del médico. El paciente deberá evitar inculcar o proporcionar el producto en contacto con los ojos o la boca.

EJEMPLO 7 Un paciente que sufre de psoriasis. Una composición farmacéutica espumante de la presente invención, que comprende un corticosteroide como el agente terapéutico activo, se administra tópicamente al paciente. Deberá esperarse que el paciente mejoraría su condición o recuperación. Además, también podría esperarse que la composición de la inventiva proporcionaría la liberación del corticosteroide, inconveniencia disminuida e irritación, facilidad Incrementada de uso para el paciente y degradación reducida del corticosteroide durante el almacenamiento del producto.

EJEMPLO 8 Un paciente que sufre de tina pedís. Una composición farmacéutica espumante de la presente, comprendiendo un agente antifúngico como el agente terapéutico, se administra tópicamente al paciente. Deberá esperarse que el paciente mejoraría su condición o recuperación. Además, deberá esperarse que la composición de la invención mejoraría la liberación del agente antifúngico, la inconveniencia e irritación disminuida, la facilidad incrementada de uso para el paciente y la degradación reducida del agente antifúngico durante el almacenamiento del producto.

EJEMPLO 9 Un paciente que sufre de eczema. Una composición farmacéutica espumante de la presente, comprendiendo un agente antifúngico como el agente terapéutico, se administra tópicamente al paciente. Deberá esperarse que el paciente mejoraría su condición o recuperación. Además, deberá esperarse que la composición de la invención mejoraría la liberación del agente antifúngico, la inconveniencia e irritación disminuida, la facilidad incrementada de uso para el paciente y la degradación reducida del agente antifúngico durante el almacenamiento del producto.

EJEMPLO 10 Un paciente que sufre de eczema infantil. Una composición farmacéutica espumante de la presente, comprendiendo un agente antifúngico como el agente terapéutico, se administra tópicamente al paciente. Deberá esperarse que el paciente mejoraría su condición o recuperación. Además, deberá esperarse que la composición de la invención mejoraría la liberación del agente antifúngico, la inconveniencia e irritación disminuida, la facilidad incrementada de uso para el paciente y la degradación reducida del agente antifúngico durante el almacenamiento del producto.

EJEMPLO 11 Un paciente que sufre de dermatitis atópica. Una composición farmacéutica espumante de la presente, comprendiendo un agente antifúngico como el agente terapéutico, se administra tópicamente al paciente. Deberá esperarse que el paciente mejoraría su condición o recuperación. Además, deberá esperarse que la composición de la invención mejoraría la liberación del agente antifúngico, la inconveniencia e irritación disminuida, la facilidad Incrementada de uso para el paciente y la degradación reducida del agente antifúngico durante el almacenamiento del producto.

EJEMPLO 12 Un paciente que sufre de dermatitis herpetiforme. Una composición farmacéutica espumante de la presente, comprendiendo un agente antifúngico como el agente terapéutico, se administra tópicamente al paciente. Deberá esperarse que el paciente mejoraría su condición o recuperación. Además, deberá esperarse que la composición de la invención mejoraría la liberación del agente antifúngico, la inconveniencia e irritación disminuida, la facilidad incrementada de uso para el paciente y la degradación reducida del agente antifúngico durante el almacenamiento del producto.

EJEMPLO 13 Un paciente que sufre de dermatitis por contacto. Una composición farmacéutica espumante de la presente, comprendiendo un agente antifúngico como el agente terapéutico, se administra tópicamente al paciente. Deberá esperarse que el paciente mejoraría su condición o recuperación. Además, deberá esperarse que la composición de la invención mejoraría la liberación del agente antifúngico, la inconveniencia e irritación disminuida, la facilidad incrementada de uso para el paciente y la degradación reducida del agente antifúngico durante el almacenamiento del producto.

EJEMPLO 14 Un paciente que sufre de dermatitis seborreica. Una composición farmacéutica espumante de la presente, comprendiendo un agente antifúngico como el agente terapéutico, se administra tópicamente al paciente. Deberá esperarse que el paciente mejoraría su condición o recuperación. Además, deberá esperarse que la composición de la invención mejoraría la liberación del agente antifúngico, la inconveniencia e irritación disminuida, la facilidad incrementada de uso para el paciente y la degradación reducida del agente antifúngico durante el almacenamiento del producto.

EJEMPL0 15 Un paciente que sufre de neurodermatitis. Una composición farmacéutica espumante de la presente, comprendiendo un agente antifúngico como el agente terapéutico, se administra tópicamente al paciente. Deberá esperarse que el paciente mejoraría su condición o recuperación.

Además, deberá esperarse que la composición de la invención mejoraría la liberación del agente antifúngico, la inconveniencia e irritación disminuida, la facilidad incrementada de uso para el paciente y la degradación reducida del agente antifúngico durante el almacenamiento del producto.

EJEMPLO 16 Un paciente que sufre de prurito. Una composición farmacéutica espumante de la presente, comprendiendo un agente antifúngico como el agente terapéutico, se administra tópicamente al paciente. Deberá esperarse que el paciente mejoraría su condición o recuperación. Además, deberá esperarse que la composición de la invención mejoraría la liberación del agente antifúngico, la inconveniencia e irritación disminuida, la facilidad incrementada de uso para el paciente y la degradación reducida del agente antifúngico durante el almacenamiento del producto.

EJEMPLO 17 Un paciente que sufre de intertrigo. Una composición farmacéutica espumante de la presente, comprendiendo un agente antifúngico como el agente terapéutico, se administra tópicamente al paciente. Deberá esperarse que el paciente mejoraría su condición o recuperación. Además, deberá esperarse que la composición de la invención mejoraría la liberación del agente antifúngico, la inconveniencia e irritación disminuida, la facilidad incrementada de uso para el paciente y la degradación reducida del agente antifúngico durante el almacenamiento del producto.

La presente invención siendo además descrita, será aparente de manera que la misma pueda modificarse o variarse en muchas formas. Dichas modificaciones y variaciones no deberán apartarse del espíritu y alcance de la invención y todas dichas modificaciones y variaciones se intentan que se incluyan dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (46)

REIVINDICACIONES

1. Un sistema de liberación espumante que comprende: (i) una composición de solvente seleccionada del grupo que consiste de agua, un propelente volátil, un alquilo fluido Ci-CB o alcohol alquílico ramificado, un alcohol aromático, un éter de un derivado de sorbitol, carbonato de propileno, xileno, cloruro de metileno, etilhexanodiol, polisiloxanos, éter dimetilo y mezclas de los mismos; (ii) una composición surfactante seleccionada del grupo que consiste de un éter graso polioxietlleno, un éster graso de polioxietileno, un ácido graso, un surfactante de ácido graso sulfatado, un surfactante de ácido graso fosfatado, un surfactante sulfosuccinato, un surfactante anfotérico, un surfactante poloxámero no iónico, un surfactante meroxapol no iónico, un surfactante derivado del petróleo, un surfactante amina aíifático, un derivado polisiloxano, un éster ácido graso de sorbitán, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos; (iii) un propelente y (iv) un ácido en una cantidad para afectar el pH del sistema de liberación seleccionado del grupo que consiste de: (e) ácido acetilsalicílico, ácido ascórbico, ácido bórico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido nitroso, ácido oxálico, ácido fosfórico, sacarina, ácido ascórbico, ácido sulfúrico, ácido tiosulfónico, ácido undecilénico, etanolamina y una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo; (f) un alfa hidroxiácido de la fórmula I: (Ra) (Rb) C (OH) COOH I o una sal farmacéuticamente aceptable, lactona o solvato del mismo en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, F, Cl, Br y saturados o no saturados, isoméricos o no isoméricos, lineales, ramificados o alquilo C C25 cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde cada uno de Ra y Rb pueden sustituirse opcionalmente con OH, SH, CHO, grupo COOH; (g) un alfa ceto-ácido de la formula II: (Ra) COCOO (Rb) II o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y saturado o no saturado, isomérico o no isomérico, lineal, ramificado o alquilo Cr&25 cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde Ra puede ser opcionalmente sustituido con un F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH o grupo alcoxi que tiene 1 a 9 átomos de carbono; (d) un ácido de la Fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde n es 0-6; X es H, OH o NH2, cada Y es H u OH, o X e Y se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros, en donde uno o más átomos de anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N; Z es H, CH3, OH, COOH o SH con la condición de que Y y Z no son ambos OH, O Y y Z se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros, en conde uno o más átomos de anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N y (e) mezclas de los mismos.

2. El sistema de liberación de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicha composición se selecciona del grupo que consiste de agua, etanol, alcohol isopropilo, alcohol bencílico, dimetil isosorbido, carbonato de propileno, xileno, cloruro de metileno, etilhexanodiol, polislloxanos, éter dimettlico y mezclas de los mismos.

3. El sistema de liberación de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicha composición surfactante se selecciona de: (a) un compuesto de la fórmula: CH3(CH2)xCH2(OCH2CH2)nOH, en donde n es 4-8 y x es 6-20; (b) un compuesto de la fórmula: H3C(CH2)xC(0) (OCH2CH2)nOC(0) (CH2)yCH3, en donde n es 2-90, x es 6-20 e y es 6-20; (c) un compuesto de la fórmula: H3C(CH2)nCH2OS03X, en donde n es 10-22 y X es H, Li, Na o K; (d) un compuesto de la fórmula: H3C(CH2)nCH2OP03X, en donde n es 10-22 y X es Be, Mg o Ca; (e) un compuesto de la fórmula: en donde Rf y R2 es cada uno independientemente un alquilo C-pCg de cadena lineal o ramificado, un alquenilo C2-C9 de cadena lineal o ramificada o un alquinilo C2-Cg de cadena lineal o ramificada y X es H, Li, Na o K; (f) un compuesto de la fórmula: en donde R-Í es un ácido graso; R2 es un alcohol alquílico C Cg de cadena lineal o ramificada, un alcohol alquenilo C2-C9 de cadena lineal o ramificada o un alcohol alquinilo C2-C9 de cadena lineal o ramificada y x es H, Li, Na o K; (g) un compuesto de la fórmula: en donde: x es 8-75; y es 30-35 y z es 8-75; (h) un compuesto de la fórmula: en donde: x es 18-21 ; es 7-163 y z es 18-21 , (i) aceite mineral, cera microcristalina y destilados; (j) un compuesto de la fórmula: en donde Ri, R2 y R3 son cada uno independientemente un alquilo C C9 de cadena lineal o ramificada; (k) un compuesto de la fórmula: en donde x es 2-500 y R1. 2. 3. 4. 5. 6> R7 y e son cada una independientemente H, alquilo C C22 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C2-C22 de cadena lineal o ramificada, alquinilo C2-C22 de cadena lineal o ramificada, alcoxi C C^ de cadena lineal o ramificada, aril alquilo sustituido C6-C22 o aril arilo sustituido C6-C22; (I) polisorbato 60 y monoestearato de sorbitán (m) sales farmacéuticamente aceptables del mismo o (n) mezclas de los mismos.

4. El sistema de liberación de conformidad con la reivindicación 3, en donde dicha composición surfactante se selecciona de lauret-4, dilaurato PEG-2, ácido esteárico, sulfato lauril de sodio, sulfosuccinato de sdio dioctilo, cocoanfopropiato, poloxámero 188, meroxapol 258, trietanolamina, dimeticona, polisorbato 60, monoestearato de sorbitán, sales farmacéuticamente aceptrables de los mismos o mezclas de los mismos.

5. El sistema de liberación de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicho ácido se selecciona del grupo que consiste de ácido acético, ácido acetilsalicílico, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glicerofosfórico, ácido glucónico, ácido glutárico, glicina, ácido glicérico, ácido glicólico, ácido glutámico, ácido hipúrico, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido nitroso, ácido oxálico, ácido pelargónico, ácido fosfórico, ácido propiónico, sacarina, ácido salicílico, ácido sórbico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido íioglicólico, ácido tiosulfúrico, ácido undeciiénico, etanolamina, derivados del mismo y mezclas de los mismos.

6. El sistema de liberación de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicha composición adicionalmente comprende un inhibidor espumante.

7. El sistema de liberación de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicho sistema de liberación se empaca en un contendor apropiado para el almacenaje y liberación de dicho sistema de liberación.

8. El sistema de liberación de conformidad con la reivindicación 7, en donde dicho contenedor se compone de acero. Aluminio, vidrio, plástico o mezclas de los mismos.

9. El sistema de liberación de conformidad con la reivindicación 7, en donde dicho contenedor además comprende uno o más recubrimientos protectores.

10. El sistema de liberación de conformidad con la reivindicación 7, en donde dicho contenedor comprende dos o más compartimentos que permiten que la composición se separe físicamente en dos porciones separadas hasta que se distribuye del contenedor a través del ensamble de válvula.

11. Una composición farmacéutica que comprende: (A) una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos activos o bases libres farmacéuticamente aceptables, sales, ésteres o solvatos del mismo y (B) un portador farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el sistema de liberación espumante de cualesquiera de las reivindicaciones 1-10.

12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , que es efectiva para tratar una enfermedad, desorden o condición en una mamífero en necesidad del mismo cuando se aplica a los tejidos celulares epiteliales de dicho mamífero.

13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , en donde dicho uno o más agentes terapéuticos activos o bases libres farmacéuticamente aceptables, sales, ésteres o solvatos de los mismos se seleccionan del grupo que consiste de esferoides, agentes antifúngicos, antimicrobiales, ureas y sales y derivados de los mismos, agentes para tratar el cáncer, agentes para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias del intestino, agentes intentados para proteger la piel, modificar su apariencia o mejorar su velocidad de curación y mezclas de las mismas.

14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, en donde dicho esferoide es un corticosteroide que se selecciona del grupo que consiste de dipropionato de alclometasona, amcinonida, dipropionato de beclametasona, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, budesonido, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, acetato de cortisona, desonldo, desoximetasona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, acetonida de fluclorolona, pivalato de flumetasona, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, butil fluocortin, preparaciones de fluocortolona, acetato de fluprednidona, flurandrenolida, flurandrenolona, propionato de fluticosona, halcinonido, propionato de halobetasol, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, propionato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, acetato de metilprednisolona, furoato de mometasona, clorhidrato de pramoxina, acetato de prednisona, valerato de prednisona, acetonido de triaminolona y mezclas de los mismos.

15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, en donde dicho agente antifúngico se selecciona del grupo que consiste de imidazolas, hidroxi piridonas, triazolas, alil aminas, derivados del ácido undecilénico, tolnaftato, haloprogin, piridinotionas, cloquinol y mezclas de los mismos.

16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, en donde dicho agente antifúngico se selecciona del grupo que consiste de anfotericina B, nitrato de butoconazola, olamina ciclopirox, clindamicina, clioquinol, clotrimazola, econazola, nitrato de econazola, fluconazola, flucitosina, griseofulvin, itraconazola, ketoconazol, miconazol, micronazol, naftifina, nistatin, bisulfuro de omadina, sulconazola, terbinafina, terconazola, tioconazola, tolnaftato, triacetin, ácido unecilénico, piritiona de zinc y mezclas de los mismos.

17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , en donde dicho uno o más agentes terapéuticos activos o bases libres farmacéuticamente aceptables, sales, ésteres o solvatos de los mismos comprenden una urea o una sal o derivado del mismo opcionalmente en combinación con un agente terapéutico activo adicional.

18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , en donde dicha composición tiene una concentración de producto de degradación menor que aproximadamente 5% de la concentración inicial de dicho agente terapéutico activo o su sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato.

19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, en donde dicha composición tiene una concentración de producto de degradación menor que aproximadamente 2% de la concentración Inicial de dicho agente terapéutico activo o su sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato.

20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , en donde: dicha composición solvente se selecciona de agua, etanol, alcohol isopropilo, alcohol bencílico, dimetil isosorbido, carbonato de propileno, xileno, cloruro de metileno, etilhexanodiol, polisiloxanos, éter dimetílico o mezclas de los mismos; dicha composición surfactante se selecciona de lauret-4, dilaurato PEG-2, ácido esteárico, sulfato lauril de sodio, sulfosuccinato de sodio dioctilo, cocoanfopropionato, poloxámero 188, meroxapol 258, trietanolamina, dimeticona, polisorbato 60, moñbestearato de sorbitan, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y dicho ácido está presente en una cantidad para afectar el pH de la composición y se selecciona de ácido acético, ácido acetilsalicílico, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glicerofosfórico, ácido glucónico, ácido glutárico, glicina, ácido glicérico, ácido glicóiico, ácido glutámico, ácido hipúrico, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido mélico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido nitroso, ácido oxálico, ácido pelargónico, ácido fosfórico, ácido propiónico, sacarina, ácido salicílico, ácido sórbico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido trioglicólico, ácido tiosulfúrico, ácido undecilénico, etanolamina, aminoácidos sintéticamente derivados, derivados de los mismos o mezclas de los mismos.

21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , en donde: dicha composición solvente se selecciona de agua, un propelente volátil, un alquilo fluido Ci-CB o alcohol alquílico ramificado, un alcohol aromático, un éter de derivado de sorbitol, carbonato de propileno, xileno, cloruro de metileno, etilhexanodiol, plisiloxanos, éter dimetílico o mezclas de los mismos; dicha composición surfactante se selecciona de un éter graso polioxietileno, un éster graso polioxietileno, un ácido graso, un surfactante de ácido graso sulfatado, un surfactante del ácido graso fosfatado, un surfactante sulfosuccinato, un surfactante anfotérico, un surfactante sulfosuccinato, un surfactante anfotérico, un surfactante poloxámero no iónico, un surfactante meroxapol no iónico, un surfactante derivado del petróleo, un surfactante amina alifático, un derivado polisiloxano, un éster del ácido graso de sorbitan, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o mezclas de los mismos; dicho ácido está presente en una cantidad que afecta el pH de la composición y se selecciona de: (a) ácido acetilsalicílico, ácido ascórbico, ácido bórico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido nitroso, ácido oxálico, ácido fosfórico, sacarina, ácido ascórbico, ácido sulfúrico, ácido tiosulfónico, ácido undecilénico, etanolamina y una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo; (b) un alfa hidroxiácido de la fórmula I: (Ra) (Rb) C (OH) COOH I o una sal farmacéuticamente aceptable, lactona o solvato del mismo en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, F, Cl, Br y saturados o no saturados, isoméricos o no isoméricos, lineales, ramificados o alquilo C C25 cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde cada uno de Ra y Rb pueden sustituirse opcionalmente con OH, SH, CHO, grupo COOH; (c) un alfa ceto-ácido de la formula II: (Ra) COCOO (Rb) II o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o soivato del mismo, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y saturado o no saturado, isomérico o no isomérico, lineal, ramificado o alquilo Ci-C25 cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde Ra puede ser opcionalmente sustituido con un F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH o grupo alcoxi que tiene 1 a 9 átomos de carbono; (d) un ácido de la Fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o soivato del mismo, en donde n es 0-6; es H, OH o NH2, cada Y es H u OH, o X e Y se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros, en donde uno o más átomos de anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N; Z es H, CH3, OH, COOH o SH con la condición de que Y y Z no son ambos OH, O Y y Z se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros, en conde uno o más átomos de anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N y (e) mezclas de los mismos, en donde dicha composición mantiene una concentración de producto de degradación menor que aproximadamente 5% de la concentración inicial de dicho agente terapéutico activo o su sal farmacéuticamente aceptable, éster o soivato.

22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21 , en donde dicha composición tiene una concentración de productos de degradación menor que aproximadamente 2% de la concentración final de dicho agente terapéutico activo o su sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato.

23. El uso de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica espumante en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad, desorden o condición en un mamífero en necesidad del mismo, en donde dicha composición farmacéutica espumante es la composición farmacéutica de la reivindicación 11.

24. El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde dicha composición farmacéutica espumante está en la forma de una composición tópica apropiada para la administración en la piel.

25. El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde dicha composición farmacéutica espumante está en la forma de una composición tópica apropiada para la administración al tejido celular epitelial mucosal de la boca, oído, pasajes nasales, vagina, uretra o recto de un mamífero.

26. El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde dicha enfermedad, desorden o condición se selecciona de eczema, eczema infantil, soriasis, soriasis del cuero cabelludo, dermatitis atópica, dermatitis herpetiforme, dermatitis por contacto, dermatitis seborreica, neurodermatitis, prurito, enfermedades fúngicas o intertrigo.

27. El uso de conformidad con la reivindicación 26, en donde dichas enfermedades fúngicas se seleccionan de tina corporis, tiña pedís, tiña unguium, tiña capitis, tiña cruris, tiña barbae, candidiasis o tiña vesicolor.

28. El uso de conformidad con la reivindicación 26, en donde dicha enfermedad es eczema.

29. Un método para fabricar la composición farmacéutica espumante de conformidad con la reivindicación 1 1 , que comprende las etapas de: (A) mezclar una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos o bases libres farmacéuticamente aceptables, ásteres o solvatos del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable que comprende: (i) un sistema de liberación espumante que comprende: (a) una composición solvente seleccionada del grupo que consiste de agua, un propelente volátil, un alquilo fluido Ci-C6 o alcohol alquilo ramificado, un alcohol aromático, un éter de un derivado sorbitol, carbonato de propileno, xileno, cloruro de metileno, etilhexanodiol, polisiloxanos, éter dimetilo y mezclas de los mismos y (b) una composición surfactante seleccionada del grupo que consiste de éter graso de polioxietileno, un éster graso de polioxietileno, un ácido graso, un surfactante ácido graso sulfatado, un surfactante ácido graso fosfatado, un surfactante sulfosuccinato, un surfactante anfotérico, un surfactante poloxámero no iónico, un surfactante meroxapol no iónico, un surfactante derivado del petróleo, un surfactante amina alifático, un derivado polisiloxano, un éster ácido graso de sorbitan, sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos y (ii) un ácido en una cantidad para afectar el pH de la composición seleccionado del grupo que consiste de: (a) ácido acetilsalicílico, ácido ascórbico, ácido bórico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido nitroso, ácido oxálico, ácido fosfórico, sacarina, ácido sórbico, ácido sulfúrico, ácido tiosulfúrico, ácido undecilénico, etanolamina y una sal farmacéuticamente aceptable o soivato del mismo; (b) un alfa hidroxiácido de la Fórmula I: (Ra) (Rb) C (OH) COOH o una sal farmacéuticamente aceptable, lactona o soivato del mismo, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, F, Cl, Br y saturados o no saturado, isomérico o no isomérico, lineal, ramificado o alquilo C C25 cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde cada uno de Ra y Rb pueden sustituirse opcionalmente con un OH, SH, CHO, grupo COOH, un alfa cetoácido de la Fórmula II: (Ra) COCOOO (Rb) II o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o soivato del mismo, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y saturado o no saturado, isomérico o no isomérico, lineal, ramificado o alquilo ( C25 cíclico, aralquilo o grupos arilo, en donde Ra puede sustituirse opcionalmente con un F, Cl, Br, I, OH, CHO, COOH o grupo alcoxi que tiene 1 a 9 átomos de carbono; (d) un ácido de la fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o soivato del mismo, en donde n es 0-6; X es H, OH o NH2, cada Y es H u OH, o X e Y se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico no saturado o saturado, en donde uno o más átomos del anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N; Z es H, CH3, OH, COOH o SH, con la condición de que Y y Z no son ambos OH, o Y y Z se toman opcionalmente juntos para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5-7 miembros, en donde uno o más átomos del anillo de dicho anillo heterocíclico es O, S o N y (e) mezclas de los mismos y (B) empacar dicha mezcla en un contenedor apropiado para almacenar y liberar dicha composición.

30. El método de conformidad con la reivindicación 29, que comprende adicionalmente la etapa de cargar dicho contenedor con un propelente.

31. El método de conformidad con la reivindicación 30, en donde dicho propelente se selecciona del grupo que consiste de hidrocarburos, gases de petróleo, clorofluorocarbonos (CFC's), hidrofluoroalquenos (HFA's), éter dimetílico, propano-isobutano, gases comprimidos no solubles, gases comprimidos solubles y mezclas de los mismos.

32. El _ método de conformidad con la reivindicación 29, en donde dicho contenedor se compone de acero, aluminio, vidrio, plástico o mezclas de los mismos.

33. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde dicho contenedor además emplea uno o más recubrimientos protectores.

34. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde dicho contenedor comprende dos o más compartimientos que permiten a la composición separarse físicamente en dos porciones separadas hasta que se distribuyen a través del ensamble de válvula.

35. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde dicho contenedor comprende un ensamble de válvula.

36. El método de conformidad con la reivindicación 35, en donde dicho ensamble de válvula permite que dicha composición farmacéutica se libere de dicho contenedor vía liberación continua o como una dosis medida.

37. El método de conformidad con la reivindicación 35, en donde dicho ensamble de válvula acomoda un accesorio para facilitar la liberación de dicha composición farmacéutica espumante.

38. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde dicha etapa de empaque B) se realiza usando un proceso de llenado de una sola etapa.

39. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde dicha etapa de empaque B) se realiza usando un proceso de llenado de etapas múltiples.

40. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde dicha etapa de empaque B) se realiza usando un proceso debajo de copa, un proceso a través de la válvula o un proceso de llenado en frío.

41. Un método de liberación de la composición farmacéutica espumante de conformidad con la reivindicación 1 desde un contenedor comprendiendo proporcionar una fuerza de expulsión generada por medios mecánicos para dicha composición farmacéutica espumante.

42. El método de conformidad con la reivindicación 41 , en donde dicha fuerza de expulsión está en la forma de un propelente.

43. El método de conformidad con la reivindicación 42, en donde dicho propelente es un gas comprimido por medios mecánicos.

44. El método de conformidad con la reivindicación 42, en donde dicho propelente es aire.

45. El método de conformidad con la reivindicación 41 , en donde dicha fuerza de expulsión se crea mediante una acción de bombeo.

46. El método de conformidad con la reivindicación 41 , en donde dicha fuerza de expulsión se genera por una acción de apriete.