WO2021167017A1 - エアゾール組成物及びエアゾール製剤 - Google Patents

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利博 中西
浩行 荒木
靖久 古瀬
隆明 義永
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久光製薬株式会社
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to an aerosol composition and an aerosol preparation.
  • Aerosol preparations which are widely used as pharmaceuticals, have the characteristic that the drug solution can be sprayed directly from the container to the affected area without soiling the fingers.
  • an aerosol preparation containing an anti-inflammatory analgesic and an antifungal drug (athlete's foot therapeutic agent) as an active ingredient is clinically used, and specifically, an aerosol preparation containing diclofenac is used.
  • the present invention aims to improve the safety of the aerosol preparation containing diclofenac, and provides an aerosol preparation containing diclofenac in which the abundance of fine particles having a particle size of 10 ⁇ m or less to be injected is 0.6% or less.
  • the purpose It is also an object of the present invention to provide an aerosol composition which is a raw material of such an aerosol preparation.
  • an aerosol composition containing hydroxypropyl cellulose and ethanol in a predetermined ratio and a chemical solution and a propellant in a predetermined ratio was filled in a container. It has been found that the aerosol preparation has a low abundance of fine particles having a particle size of 10 ⁇ m or less.
  • the present inventors have also found that water-soluble polymers other than hydroxypropyl cellulose have poor solubility in chemical solutions and / or aerosol compositions containing diclofenac. Based on these findings, the present inventors have completed the present invention.
  • the aerosol composition of the present invention contains a chemical solution and a propellant
  • the chemical solution contains diclofenac and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hydroxypropyl cellulose and ethanol, and the mass ratio of hydroxypropyl cellulose to ethanol is high.
  • the mass ratio is 1:30 to 1:50
  • the mass ratio of the chemical solution to the propellant is 40:60 to 50:50.
  • the aerosol preparation filled with the aerosol composition of the present invention has a low abundance of fine particles having a particle size of 10 ⁇ m or less to be ejected, there is little possibility that the fine particles invade the lungs of the user during use.
  • the aerosol composition of the present invention contains a chemical solution and a propellant.
  • the mass ratio of the chemical solution to the propellant in the aerosol composition is 40:60 to 50:50, preferably 40:60 to 45:55.
  • the aerosol preparation has a sufficiently low abundance of fine particles having a particle size of 10 ⁇ m or less and is excellent in usability.
  • the abundance rate of fine particles having a particle size of 10 ⁇ m or less is 0.6% or less, the possibility that the fine particles invade the lungs is low. Therefore, when the abundance rate of fine particles having a particle size of 10 ⁇ m or less in the aerosol preparation is 0.6% or less, it can be said that the abundance rate of fine particles having a particle size of 10 ⁇ m or less is sufficiently low.
  • the drug solution contains diclofenac and / or its pharmaceutically acceptable salt, hydroxypropyl cellulose and ethanol.
  • hydroxypropyl cellulose and ethanol By combining hydroxypropyl cellulose and ethanol, it is possible to sufficiently reduce the abundance of fine particles having a particle size of 10 ⁇ m or less while increasing the solubility of the chemical solution.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of diclofenac include sodium salt, eporamine salt (1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidine salt), and ammonium salt, and among these, the sodium salt is preferable.
  • the concentration of diclofenac and / or its pharmaceutically acceptable salt in the drug solution is 0.1% by mass to 5% by mass, preferably 1% by mass to 3% by mass, based on the total mass of the drug solution.
  • the concentration of hydroxypropyl cellulose in the chemical solution is 0.5% by mass to 2% by mass, preferably 1 to 1.5% by mass, based on the total mass of the chemical solution.
  • the viscosity of hydroxypropyl cellulose in a 2% by mass aqueous solution may be 100 mPa ⁇ S to 5000 mPa ⁇ S, and may be 1000 mPa ⁇ S to 4000 mPa ⁇ s.
  • the viscosity of the 2% by mass aqueous solution means a value measured at 20 ° C. using a B-type viscometer.
  • the chemical solution preferably does not contain a water-soluble polymer other than hydroxypropyl cellulose (hydrophobicized hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, etc.).
  • the concentration of ethanol in the chemical solution is 30 to 70% by mass, preferably 40 to 50% by mass, based on the total mass of the chemical solution. When the concentration is within the above numerical range, the aerosol preparation has a sufficiently low abundance of fine particles having a particle size of 10 ⁇ m or less.
  • the chemical solution may contain water, a pH adjuster, an antioxidant, a wetting agent, a surfactant, a cooling agent, an absorption promoter, and the like.
  • Water serves as a medium for dissolving or dispersing hydroxypropyl cellulose and other components.
  • the water content may be, for example, 10% by mass to 60% by mass or 30% by mass to 50% by mass based on the total mass of the chemical solution.
  • the pH adjuster examples include lactic acid, acetic acid, formic acid, tartaric acid, oxalic acid, benzoic acid, malic acid, citric acid and amines (diethanolamine and the like), but lactic acid is preferable.
  • the pH of the aerosol composition may be 5.0 to 9.0 or 6.0 to 8.0.
  • antioxidants examples include tocopherol and its ester derivative, ascorbic acid and its ester derivative, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, 2-mercaptobenzimidazole and the like.
  • One type of antioxidant may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • dibutylhydroxytoluene is preferable from the viewpoint of further suppressing the decomposition of diclofenac.
  • the content of the antioxidant may be, for example, 0% by mass to 1% by mass based on the total mass of the chemical solution.
  • wetting agent examples include glycerin, polyethylene glycol, propylene glycol, D-sorbitol, xylitol, mannitol, erythritol and urea.
  • wetting agent one type may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • propylene glycol is preferable from the viewpoint of moisturizing the skin.
  • the content of the wetting agent may be, for example, 1% by mass to 10% by mass or 1% by mass to 5% by mass based on the total mass of the chemical solution.
  • surfactant examples include nonionic surfactants (polysorbate 20, polysorbate 80, polysorbate 60, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, etc.) and ionic surfactants.
  • examples include surfactants and amphoteric surfactants.
  • the content of the surfactant may be, for example, 0% by mass to 10% by mass based on the total mass of the chemical solution.
  • Examples of the refreshing agent include thymol, l-menthol, dl-menthol, l-isopulegol, peppermint oil and the like, and l-menthol is preferable.
  • the content of the refreshing agent may be, for example, 1% by mass to 5% by mass or 1% by mass to 3% by mass based on the total mass of the chemical solution.
  • absorption enhancer examples include fatty acids such as lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, linoleic acid and linolenic acid, methyl laurate, hexyl laurate, isopropyl palmitate and myristin.
  • fatty acids such as lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, linoleic acid and linolenic acid, methyl laurate, hexyl laurate, isopropyl palmitate and myristin.
  • Fatty acid esters such as isopropyl acid, myristyl myristate, octyldodecyl myristate, cetyl palmitate, diisopropyl adipate, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, dimethyl succinate, dibutyl adipate, diisobutyl adipate, dioctyl adipate, sebacic acid
  • dicarboxylic acid esters such as dioctyl, diethyl phthalate, and dibutyl phthalate, and aliphatic alcohols such as lauric alcohol, myristic alcohol, oleyl alcohol, isostearyl alcohol, cetyl alcohol, and octyldodecanol.
  • diisopropyl adipate is preferable as the absorption enhancer.
  • the content of the absorption accelerator may be, for example, 1% by mass to 10% by mass or 3% by mass to 7% by mass based on the total mass of the chemical solution.
  • the mass ratio of hydroxypropyl cellulose to ethanol is 1:30 to 1:50, preferably 1:30 to 1:45.
  • the aerosol preparation has a sufficiently low abundance of fine particles having a particle size of 10 ⁇ m or less and is excellent in usability.
  • the propellant a known substance used in an aerosol preparation can be used, and examples thereof include dimethyl ether, liquefied petroleum gas (LPG), nitrogen gas, carbon dioxide gas, and alternative freon gas, which are compatible with the chemical solution. From the viewpoint, the propellant is preferably dimethyl ether.
  • the aerosol composition of the present invention can be produced by a conventional method. For example, each component of a chemical solution is mixed until uniform, the chemical solution is filled in an aerosol container, a valve of the container is attached, and injection is performed. It can be produced by filling with an agent. Further, by attaching an injection button to the container, an aerosol preparation can be produced.
  • the aerosol composition is contained in a container provided with an injection valve device, and the actuator of the injection valve device is an injection button having a mechanical break-up mechanism.
  • the injection button having a mechanical breakup mechanism has a narrow groove formed on the back side of the injection port. Since the aerosol composition swirls in this groove, it is generally considered that an injection button having a mechanical breakup mechanism injects fine particles having a smaller particle size than a straight type injection button.
  • the aerosol composition contained in the aerosol preparation of the present invention has a large particle size when injected with an injection button having a mechanical breakup mechanism, that is, the abundance of fine particles having a particle size of 10 ⁇ m or less is low. The present inventors have found that this is the case.
  • the hole diameter of the injection port is 0.3 mm to 1.0 mm, preferably 0.3 mm to 0.6 mm.
  • the diameter of the stem hole of the valve device is preferably 0.3 mm or less.
  • a general container used as an aerosol preparation can be used, and typically, a metal container made of aluminum, steel, tin, etc. is used, and the metal container is used.
  • the inner surface may be coated with an epoxy resin, a phenol resin, a polyamide-imide resin, or the like.
  • the pain and inflammation in the affected area can be alleviated.
  • Test Example 1 The components shown in Table 1 were weighed and mixed until uniform to obtain a chemical solution. Next, the obtained chemical solution is filled in an aerosol container, a valve is attached to the aerosol container, and then the solution is filled so that the mass ratio of the chemical solution and the propellant (dimethyl ether) is 45:55 to obtain an aerosol composition. rice field. Next, the aerosol preparations 1 to 6 were prepared by attaching an injection button to the aerosol container.
  • Test Example 2 The components shown in Table 3 were weighed and mixed until uniform to obtain a chemical solution. Next, the obtained chemical solution is filled in an aerosol container, a valve is attached to the aerosol container, and then the solution is filled so that the mass ratio of the chemical solution and the propellant (dimethyl ether) is 45:55 to obtain an aerosol composition. rice field. Next, the aerosol preparations 7 to 13 were prepared by attaching an injection button to the aerosol container.
  • Test Example 3 The components shown in Table 5 were weighed and mixed until uniform to obtain a chemical solution. Next, the obtained chemical solution is filled in an aerosol container, a valve is attached to the aerosol container, and then the solution is filled so that the mass ratio of the chemical solution and the propellant (dimethyl ether) is 45:55 to obtain an aerosol composition. rice field. Then, by attaching an injection button to the aerosol container, aerosol preparations 14 to 19 were prepared.
  • Test Example 4 The components shown in Table 7 were weighed and mixed until uniform to obtain a chemical solution. Next, the obtained chemical solution is filled in an aerosol container, a valve is attached to the aerosol container, and then the mixture is filled so that the mass ratio of the chemical solution and the propellant (dimethyl ether) becomes the numerical value shown in Table 7, and the aerosol composition is prepared. Got Then, by attaching an injection button to the aerosol container, aerosol preparations 20 to 24 were prepared.
  • Test Example 5 The components shown in Table 9 were weighed and mixed until uniform to obtain a chemical solution. Next, the obtained chemical solution is filled in an aerosol container, a valve is attached to the aerosol container, and then the solution is filled so that the mass ratio of the chemical solution and the propellant (dimethyl ether) is 45:55 to obtain an aerosol composition. rice field. Then, by attaching an injection button to the aerosol container, aerosol preparations 25 to 29 were prepared.
  • Test Example 6 The components shown in Table 11 were weighed and mixed until uniform to obtain a chemical solution. Next, the obtained chemical solution is filled in an aerosol container, a valve is attached to the aerosol container, and then the solution is filled so that the mass ratio of the chemical solution and the propellant (dimethyl ether) is 45:55 to obtain an aerosol composition. rice field. Next, the aerosol preparations 30 to 31 were prepared by attaching an injection button to the aerosol container. The hole diameter of the injection port was 0.33 mm or 0.6 mm. Similar to Test Example 1, the abundance of fine particles having a particle size of 10 ⁇ m or less in the aerosol preparation was measured.

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Abstract

薬液及び噴射剤を含むエアゾール組成物であって、上記薬液は、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びエタノールを含有し、ヒドロキシプロピルセルロースとエタノールの質量比が１：３０～１：５０であり、上記薬液と上記噴射剤の質量比が４０：６０～５０：５０である、エアゾール組成物を開示する。

Description

エアゾール組成物及びエアゾール製剤
　本発明は、エアゾール組成物及びエアゾール製剤に関する。
　医薬品として広く用いられているエアゾール製剤は、指を汚すことなく、容器から患部に薬液を直接噴霧できるという特徴がある。例えば、消炎鎮痛薬及び抗真菌薬（水虫治療薬）を有効成分として含有するエアゾール製剤が臨床で使用されており、具体的には、ジクロフェナクを含有するエアゾール製剤などが使用されている。
特開２００９－１７８２１５号公報
　ジクロフェナクを含有するエアゾール製剤において、エアゾール製剤から噴射される微粒子の肺への侵入を防ぐためには、粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率を低くすることが望まれている。そこで、本発明は、ジクロフェナクを含有するエアゾール製剤の安全性の向上を目指し、噴射される粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率が０．６％以下になる、ジクロフェナク含有エアゾール製剤を提供することを目的とする。また、かかるエアゾール製剤の原料となるエアゾール組成物を提供することも目的とする。
　本発明者らが上記目的を達成するために鋭意研究した結果、ヒドロキシプロピルセルロース及びエタノールを所定の比で含有し、薬液と噴射剤を所定の比で含有する、エアゾール組成物を容器に充填したエアゾール製剤は、粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率が低いことを見出した。また、ヒドロキシプロピルセルロース以外の水溶性高分子では、ジクロフェナクを含有する薬液及び／又はエアゾール組成物の溶解性が悪いことも本発明者らは見出した。これらの知見に基づき、本発明者らは本発明を完成した。
　すなわち、本発明のエアゾール組成物は薬液及び噴射剤を含み、上記薬液はジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びエタノールを含有し、ヒドロキシプロピルセルロースとエタノールの質量比が１：３０～１：５０であり、上記薬液と上記噴射剤の質量比が４０：６０～５０：５０である。
　本発明のエアゾール組成物を充填したエアゾール製剤は、噴射される粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率が低いため、使用時に使用者の肺に微粒子が侵入するおそれが少ない。
　本発明のエアゾール組成物は薬液及び噴射剤を含む。エアゾール組成物における、薬液と噴射剤の質量比は４０：６０～５０：５０であり、好ましくは４０：６０～４５：５５である。上記数値範囲内の質量比であると、粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率が十分低く、かつ、使用感に優れたエアゾール製剤となる。例えば、粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率が０．６％以下であると、微粒子が肺に侵入する可能性が低くなる。したがって、エアゾール製剤の粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率が０．６％以下の場合、粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率は十分低いといえる。
　薬液は、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びエタノールを含有する。ヒドロキシプロピルセルロース及びエタノールを組み合わせることで、薬液の溶解性を高めつつ、粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率を十分低くすることが可能となる。
　ジクロフェナクの薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、エポラミン塩（１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン塩）、アンモニウム塩が挙げられ、これらの中でもナトリウム塩であることが好ましい。
　薬液中のジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩の濃度は、薬液の全質量を基準として、０．１質量％～５質量％、好ましくは１質量％～３質量％である。薬液中のヒドロキシプロピルセルロースの濃度は、薬液の全質量を基準として、０．５質量％～２質量％、好ましくは１～１．５質量％である。上記数値範囲内の濃度であると、使用感に優れたエアゾール製剤となる。ヒドロキシプロピルセルロースとしては、２質量％水溶液としたときの粘度が１００ｍＰａ・Ｓ～５０００ｍＰａ・Ｓであってよく、１０００ｍＰａ・Ｓ～４０００ｍＰａ・ｓであってよい。ここで２質量％水溶液の粘度はＢ型粘度計を用いて、２０℃にて測定した値を意味する。薬液の溶解性の観点から、好ましくは、薬液は、ヒドロキシプロピルセルロース以外の水溶性高分子（疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）を含有しない。上記薬液中のエタノールの濃度は、薬液の全質量を基準として、３０～７０質量％、好ましくは４０～５０質量％である。上記数値範囲内の濃度であると、粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率が十分低いエアゾール製剤となる。
　薬液は、上記成分の他、水、ｐＨ調節剤、抗酸化剤、湿潤剤、界面活性剤、清涼化剤、吸収促進剤などを含んでいてもよい。
　水は、ヒドロキシプロピルセルロース及びその他の成分を溶解又は分散させるための媒体となる。水の含有量は、薬液の全質量を基準として、例えば、１０質量％～６０質量％又は３０質量％～５０質量％であってよい。
　ｐＨ調節剤としては、例えば、乳酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、リンゴ酸、クエン酸及びアミン類（ジエタノールアミン等）が挙げられるが、乳酸が好ましい。エアゾール組成物のｐＨとしては、５．０～９．０又は６．０～８．０であってよい。
　抗酸化剤としては、トコフェロール及びそのエステル誘導体、アスコルビン酸及びそのエステル誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、２－メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。抗酸化剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。抗酸化剤としては、ジクロフェナクの分解をより抑制できる観点から、ジブチルヒドロキシトルエンが好ましい。抗酸化剤の含有量は、薬液の全質量を基準として、例えば、０質量％～１質量％であってよい。
　湿潤剤としては、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－ソルビトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール及び尿素が挙げられる。湿潤剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。湿潤剤としては、皮膚がより保湿される観点から、プロピレングリコールが好ましい。湿潤剤の含有量は、薬液の全質量を基準として、例えば、１質量％～１０質量％又は１質量％～５質量％であってよい。
　界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤（ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等）、イオン性界面活性剤及び両性界面活性剤等が挙げられる。界面活性剤の含有量は、薬液の全質量を基準として、例えば、０質量％～１０質量％であってよい。
　清涼化剤としては、例えば、チモール、ｌ－メントール、ｄｌ－メントール、ｌ－イソプレゴール、ハッカ油等を挙げることができ、ｌ－メントールが好ましい。清涼化剤の含有量は、薬液の全質量を基準として、例えば、１質量％～５質量％又は１質量％～３質量％であってよい。
　吸収促進剤としては、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノ－ル酸、リノレン酸等の脂肪酸、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル等の脂肪酸エステル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、コハク酸ジメチル、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジオクチル、フタル酸ジエチル、及びフタル酸ジブチル等のジカルボン酸エステル、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、オクチルドデカノール等の脂肪族アルコールが挙げることができる。ジクロフェナクナトリウムの皮膚への吸収をより向上させる観点から、吸収促進剤はアジピン酸ジイソプロピルが好ましい。吸収促進剤の含有量は、薬液の全質量を基準として、例えば、１質量％～１０質量％又は３質量％～７質量％であってよい。
　ヒドロキシプロピルセルロースとエタノールの質量比は、１：３０～１：５０であり、好ましくは１：３０～１：４５である。上記数値範囲内の質量比であると、粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率が十分低く、かつ、使用感に優れたエアゾール製剤となる。
　噴射剤は、エアゾール製剤に使用される公知の物質を用いることができ、例えば、ジメチルエーテル、液化石油ガス（ＬＰＧ）、窒素ガス、炭酸ガス、代替フロンガス等が挙げられるが、薬液との相溶性の観点から、噴射剤はジメチルエーテルであることが好ましい。
　本発明のエアゾール組成物は、常法により製造することができるが、例えば、薬液の各成分を均一になるまで混合し、その薬液をエアゾール容器に充填し、その容器のバルブを装着させ、噴射剤を充填することにより、製造することができる。更に、その容器に噴射ボタンを取り付けることで、エアゾール製剤を製造することができる。
　本発明のエアゾール製剤は、上記エアゾール組成物が、噴射バルブ装置を備えた容器に収容されており、上記噴射バルブ装置のアクチュエータはメカニカルブレークアップ機構を有する噴射ボタンである。メカニカルブレークアップ機構を有する噴射ボタンは、ストレートタイプの噴射ボタンと異なり、噴射口の裏側に狭い溝が形成されている。エアゾール組成物はこの溝を旋回するため、メカニカルブレークアップ機構を有する噴射ボタンは、ストレートタイプの噴射ボタンと比較して、粒子径の小さな微粒子を噴射すると一般的に考えられている。しかしながら、驚くべきことに、本発明のエアゾール製剤に収容するエアゾール組成物は、メカニカルブレークアップ機構を有する噴射ボタンで噴射すると粒子径が大きくなる、すなわち、粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率が低くなることを本発明者らは見出した。
　噴射口の孔径は０．３ｍｍ～１．０ｍｍ、好ましくは０．３ｍｍ～０．６ｍｍである。バルブ装置のステム孔の孔径が０．３ｍｍ以下であることが好ましい。
　エアゾール組成物を充填する容器は、エアゾール製剤として使用される一般的な容器を使用することができ、典型的には、アルミニウム、鋼又はブリキ等からなる金属製容器が使用され、金属製容器の内面は、エポキシ樹脂、フェノール樹脂又はポリアミドイミド樹脂等でコーティングされていてもよい。
　エアゾール製剤を患部に噴霧することで、患部の痛みや炎症を緩和することができる。
　試験例１
　表１に示す成分をそれぞれ秤取し、均一になるまで混合して、薬液を得た。次いで、得られた薬液をエアゾール容器に充填し、そのエアゾール容器にバルブを装着させた後、薬液と噴射剤（ジメチルエーテル）の質量比が４５：５５になるように充填し、エアゾール組成物を得た。次いで、エアゾール容器に噴射ボタンを取り付けることで、エアゾール製剤１～６を作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　得られた薬液及びエアゾール組成物を目視で確認して、以下の基準で溶解性を評価した。また、粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率及びガス圧力を以下の条件で測定した。評価した結果を表２に示す。
　溶解性の基準
Ａ：白濁及び不溶物なし
Ｂ：白濁又は不溶物あり
　粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率の測定条件
測定装置：スプレーテックSTP5311 (Malvern Panalytical Ltd)
測定方法：レーザー回折法 粒度分布測定
測定温度：２５℃
測定範囲：０．１～２００μｍ
使用レンズ：１００ｍｍ～３００ｍｍ
焦点距離：３０ｃｍ（検出器レンズから測定個所までの距離）
噴射距離：１５ｃｍ（噴射口から測定個所までの距離）
噴射時間：３秒
解析モデル式：ロジン・ラムラーの式
　ガス圧力の測定条件
測定装置：圧力ゲージPG-208（日本電産コパル電子株式会社）
測定方法：エアゾール製剤の容器のステムに圧力ゲージを押し当てて測定
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２に示した結果から分かるように、薬液中にヒドロキシプロピルセルロースが含まれていると、溶解性に優れ、かつ、粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率が低いエアゾール製剤を提供できることが確認された。薬液中に水溶性高分子を含有しないエアゾール製剤は、粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率が高いことが確認された。また、他の水溶性高分子では溶解性が悪く、エアゾール組成物の製造に適さないことが確認された。
　試験例２
　表３に示す成分をそれぞれ秤取し、均一になるまで混合して、薬液を得た。次いで、得られた薬液をエアゾール容器に充填し、そのエアゾール容器にバルブを装着させた後、薬液と噴射剤（ジメチルエーテル）の質量比が４５：５５になるように充填し、エアゾール組成物を得た。次いで、エアゾール容器に噴射ボタンを取り付けることで、エアゾール製剤７～１３を作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　試験例１と同様に、得られた薬液及びエアゾール組成物を目視で確認して溶解性を評価し、エアゾール製剤の粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率及びガス圧力を測定した。また、速乾性及びべたつきを以下の条件で評価した。評価した結果を表４に示す。
　速乾性の評価
　エアゾール製剤を１秒間前腕にスプレーし、下記の基準により評価した。
１：遅い
２：やや速い
３：速い
　べたつきの評価
　エアゾール製剤を１秒間前腕にスプレーし、乾いた後に手指で触れてべたつきがあるか否かを下記の基準により評価した。
１：べたつく
２：ほとんどべたつかない
３：べたつかない
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４に示した結果から分かるように、薬液中のヒドロキシプロピルセルロース濃度が１．０～１．５質量％であると、粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率が低く、かつ、使用感（速乾性及びべたつき）に優れたエアゾール製剤を提供できることが確認された。薬液中のヒドロキシプロピルセルロース濃度が１．８質量％以上であると、速乾性が不十分であることが確認された。
　試験例３
　表５に示す成分をそれぞれ秤取し、均一になるまで混合して、薬液を得た。次いで、得られた薬液をエアゾール容器に充填し、そのエアゾール容器にバルブを装着させた後、薬液と噴射剤（ジメチルエーテル）の質量比が４５：５５になるように充填し、エアゾール組成物を得た。次いで、エアゾール容器に噴射ボタンを取り付けることで、エアゾール製剤１４～１９を作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　試験例２と同様に、得られた薬液及びエアゾール組成物を目視で確認して溶解性を評価し、エアゾール製剤の粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率及びガス圧力を測定し、速乾性及びべたつきを評価した。評価した結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表６に示した結果から分かるように、薬液中のエタノール濃度が４０～５０質量％であると、粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率が低く、かつ、使用感（速乾性及びべたつき）に優れたエアゾール製剤を提供できることが確認された。薬液中のエタノール濃度が７０質量％であると、粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率が十分低くないことが確認された。また、エタノールに代えてイソプロパノールを使用すると、速乾性が不十分であることが確認された。
　試験例４
　表７に示す成分をそれぞれ秤取し、均一になるまで混合して、薬液を得た。次いで、得られた薬液をエアゾール容器に充填し、そのエアゾール容器にバルブを装着させた後、薬液と噴射剤（ジメチルエーテル）の質量比が表７に示す数値となるように充填し、エアゾール組成物を得た。次いで、エアゾール容器に噴射ボタンを取り付けることで、エアゾール製剤２０～２４を作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　試験例２と同様に、得られた薬液及びエアゾール組成物を目視で確認して溶解性を評価し、エアゾール製剤の粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率及びガス圧力を測定し、速乾性及びべたつきを評価した。評価した結果を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表８に示した結果から分かるように、薬液と噴射剤の質量比が４０：６０～５０：５０であると、粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率が低く、かつ、使用感（速乾性及びべたつき）に優れたエアゾール製剤を提供できることが確認された。薬液と噴射剤の質量比が３５：６５であると、粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率が十分低くないことが確認された。薬液と噴射剤の質量比が５５：４５であると、速乾性が不十分であることが確認された。
　試験例５
　表９に示す成分をそれぞれ秤取し、均一になるまで混合して、薬液を得た。次いで、得られた薬液をエアゾール容器に充填し、そのエアゾール容器にバルブを装着させた後、薬液と噴射剤（ジメチルエーテル）の質量比が４５：５５になるように充填し、エアゾール組成物を得た。次いで、エアゾール容器に噴射ボタンを取り付けることで、エアゾール製剤２５～２９を作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　試験例２と同様に、得られた薬液及びエアゾール組成物を目視で確認して溶解性を評価し、エアゾール製剤の粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率及びガス圧力を測定し、速乾性及びべたつきを評価した。評価した結果を表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表１０に示した結果から分かるように、ボタン機構がメカニカルブレークアップであり、更にバルブのステム孔径がφ０．３ｍｍ以下であると、粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率が低く、かつ、使用感（速乾性及びべたつき）に優れたエアゾール製剤を提供できることが確認された。
　試験例６
　表１１に示す成分をそれぞれ秤取し、均一になるまで混合して、薬液を得た。次いで、得られた薬液をエアゾール容器に充填し、そのエアゾール容器にバルブを装着させた後、薬液と噴射剤（ジメチルエーテル）の質量比が４５：５５になるように充填し、エアゾール組成物を得た。次いで、エアゾール容器に噴射ボタンを取り付けることで、エアゾール製剤３０～３１を作製した。噴射口の孔径は０．３３ｍｍ又は０．６ｍｍとした。試験例１と同様に、エアゾール製剤の粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率を測定した。表１１に示した結果から分かるように、ボタン機構がメカニカルブレークアップであり、噴射口の孔径がφ０．３ｍｍ～０．６ｍｍの範囲内であると、粒子径１０μｍ以下の微粒子の存在率が低いエアゾール製剤を提供できることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011

Claims (6)

  1. 　薬液及び噴射剤を含むエアゾール組成物であって、
    　前記薬液は、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びエタノールを含有し、
    　ヒドロキシプロピルセルロースとエタノールの質量比が１：３０～１：５０であり、
    　前記薬液と前記噴射剤の質量比が４０：６０～５０：５０である、
    エアゾール組成物。
  2. 　前記薬液中のヒドロキシプロピルセルロースの濃度が１～１．５質量％である、請求項１に記載のエアゾール組成物。
  3. 　前記噴射剤がジメチルエーテルである、請求項１又は２に記載のエアゾール組成物。
  4. 　前記薬液中のエタノールの濃度が４０～５０質量％である、請求項１～３のいずれか一項に記載のエアゾール組成物。
  5. 　請求項１～４のいずれか一項に記載のエアゾール組成物が、噴射バルブ装置を備えた容器に収容されたエアゾール製剤であって、前記噴射バルブ装置のアクチュエータはメカニカルブレークアップ機構を有する噴射ボタンであるエアゾール製剤。
  6. 　前記バルブ装置のステム孔の孔径が０．３ｍｍ以下である、請求項５に記載のエアゾール製剤。
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