JP4874452B2 - 固体物質のマイクロカプセル化方法およびマイクロカプセル組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬等の有効成分の製剤化において、常温で固体の有効成分をマイクロカプセル化する方法およびマイクロカプセル組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、医薬、農薬分野において、効力増強や毒性軽減、安定性付与等を目的として生理活性成分のマイクロカプセル化が数多く試みられている、また、印刷、製紙業界においても、顔料や色素等のマイクロカプセル化が数多く実用化されている。
マイクロカプセル化方法としては、界面重合法、In-situ重合法、相分離法、液中乾燥法、スプレードライイング法等が知られている。
しかしながらこれらの方法は、固体の芯物質への適用が難しい、比較的不安定な化合物へ適用しにくい、マイクロカプセルの粒径制御が難しい、製剤作製時に使用する溶媒が製品へ混入しやすい、あるいは得られるマイクロカプセルの性状が満足できない等の問題があり、いずれも固体物質のマイクロカプセル化方法としては十分な方法ではなく、また得られるマイクロカプセル組成物自体も満足できるマイクロカプセル組成物とは言えなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的の一つは、前記した従来法の問題点を解決し、効率的に固体物質をマイクロカプセル化する方法を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、効力的に優れる固体物質のマイクロカプセル組成物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは固体物質のマイクロカプセル化に付き検討を重ね、本発明に至った。
即ち本発明は、中間層を形成する物質を含む溶液および該溶液に不溶または難溶な固体物質からなる分散液から中間層を形成する物質を相分離させ、次いで該中間層を形成する物質が相分離した分散液中で縮合重合性モノマーを反応させることを特徴とする固体物質のマイクロカプセル化方法、
中間層を形成する物質を含む溶液及び該溶液に不溶または難溶な固体物質からなる分散液を調製し、中間層を形成する物質を該溶液から相分離させることにより中間層を形成する物質からなる層が形成された固体物質を得、次いで該中間層を形成する物質からなる層が形成された固体物質の存在下に縮合重合性モノマーを反応させることを特徴とする固体物質のマイクロカプセル化方法及び、
かかる方法により得られるマイクロカプセル組成物に関するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
芯物質となる固体物質としては、常温で固体であれば有機、無機物質のいずれでもよく、たとえば、アスピリン、塩酸テトラサイクリン、フルオロウラシル、インシュリン等の医薬、後述する農薬などの生理活性物質や、クマリンなどの香料等の薬剤、顔料や染料等の色素、シリカやアルミナ等の無機粉体、ポリエチレン、シリコン樹脂、ナイロン等の樹脂粉末等を挙げることができる。本発明の方法は医薬、農薬等の生理活性物質において好ましく適用され、農薬において特に好ましく適用される。
【０００６】
農薬の有効成分としては例えば、殺虫剤、殺菌剤、除草剤、忌避剤、キチン合成阻害剤、昆虫成長制御剤、植物成長調節剤等を挙げることができる。
殺虫剤としては、シフルトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンプロパトリン、エスフェンバレレート、トラロメトリン、アクリナトリン、ビフェントリン、レスメトリン、テトラメトリン等のピレスロイド系化合物；プロポキサー、イソプロカルブ、キシリルカルブ、メトルカルブ、ＸＭＣ、カルバリル、ピリミカルブ、カルボフラン、メソミル、フェノキシカルブ、アラニカルブ、メトキサジアゾン等のカーバメート系化合物；アセフェート、フェントエート、バミドチオン、トリクロルホン、モノクロトホス、テトラクロルビンホス、ジメチルビンホス、ホサロン、クロルピリホス、クロルピリホスメチル、ピリダフェンチオン、キナルホス、メチダチオン、メタミドホス、ジメトエート、フェルモチオン、アジンホスエチル、アジンホスメチル、サリチオン等の有機リン系化合物；ジフルベンズロン、クロルフルアズロン、ルフェヌロン、ヘキサフルムロン、フルフェノクスロン、フルシクロクスロン、シロマジン、ジアフェンチウロン、ヘキシチアゾクス、ノヴァルロン、テフルベンズロン、トリフルムロン、４−クロロ−２−（２−クロロ−２−メチルプロピル）−５−（６−ヨード−３−ピリジルメトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−［２−フルオロ−４−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロポキシ）フェニル］ウレア、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−３−イソプロピル−５−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，５−チアジアゾン−４−オン、１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−［２−フルオロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］ウレア等のウレア系化合物；５−アミノ−４−ジクロロフルオロメチルスルフェニル−１−(２,６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール、５−アミノ−１−(２,６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフェニルピラゾール等のピラゾール系化合物；ニトロイミダゾリジン誘導体；アセタミプリド等のＮ−シアノアミジン誘導体；カルタップ、ブプロフェジン、チオシクラム、ベンスルタップ、フェノキシカルブ、フェナザキン、フェンピロキシメート、ピリダベン、リプロキシフェン、ヒドラメチルノン、チオジカルブ、クロルフェナピル、フェンプロキシメート、ピメトロジン、ピリミジフェン、テブフェノジド、テブフェンピラド、トリアザメート、インドキサカーブ、スルフルラミド、ミルベメクチン、アベルメクチン、ホウ酸、パラジクロロベンゼン等を挙げることができる。
【０００７】
殺菌剤としては、ベノミル、カルベンダジム、チアベンダゾール、チオファネートメチル等のベンズイミダゾール系化合物；ジエトフェンカルブ等のフェニルカーバメート系化合物；プロシミドン、イプロジオン、ビンクロゾリン等のジカルボキシイミド系化合物；ジニコナゾール、エポキシコナゾール、テブコナゾール、ジフェノコナゾール、シプロコナゾール、フルシラゾール、トリアジメフォン等のアゾール系化合物；メタラキシル等のアシルアラニン系化合物；フラメトピル、メプロニル、フルトラニル、トリフルザミド等のカルボキシアミド系化合物；トルクロホスメチル、フォセチルアルミニウム、ピラゾホス等の有機リン系化合物；ピリメサニル、メパニピリム、シプロジニル等のアニリノピリミジン系化合物；フルジオキソニル、フェンピクロニル等のシアノピロール系化合物；ブラストサイジンＳ、カスガマイシン、ポリオキシン、バリダマイシン等の抗生物質；アゾキシストロビン、クレソキシムメチル、メトミノストロビン等のメトキシアクリレート系化合物；クロロタロニル、マンゼブ、キャプタン、フォルペット、オキシン銅、塩基性塩化銅、トリシクラゾール、ピロキロン、プロベナゾール、フサライド、シモキサニル、ジメトモルフ、Ｓ−メチルベンゾ[１．２．３]チアジアゾール−７−カルボチオエート、ファモキサドン、オキソリニック酸、フルアジナム、フェリムゾン、クロベンチアゾン、イソバレジオン、テトラクロオロイソフタロニトリル、チオフタルイミドオキシビスフェノキシアルシン、３−アイオド−２−プロピルブチルカーバメイト、銀ゼオライト、シリカゲル銀、リン酸ジルコニウム銀塩、パラヒドロキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム等を挙げることができる。
【０００８】
除草剤としては、アトラジン、メトリブジン等のトリアジン系化合物；フルオメツロン、イソプロチュロン等のウレア系化合物；ブロモキシニル、アイオキシニル等のヒドロキシベンゾニトリル系化合物；ペンディメサリン、トリフルラリン等の２、６―ジニトロアニリン系化合物；２，４−Ｄ、ジカンバ、フルロキシピル、メコプロップ等のアリロキシアルカノイック酸系化合物；ベンスルフロンメチル、メツルフロンメチル、ニコスルフロン、プリミスルフロンメチル、シクロスルファムロン等のスルホニルウレア系化合物；イマザピル、イマザキン、イマゼタピル等のイミダゾリノン系化合物；ビスピリバックＮａ塩、ビスチオバックＮａ塩、アシフルオルフェンＮａ塩、サルフェントラゾン、パラコート、フルメツラム、トリフルスルフロンメチル、フェノキサプロップ−ｐ−エチル、シハロホップブチル、ジフルフェニカン、ノルフルラゾン、イソキサフルトール、グルフォシネートアンムニウム塩、グリフォセート、ベンタゾン、ベンチオカーブ、メフェナセット、プロパニル、フルチアミド等を挙げることができる。
【０００９】
植物成長調節剤としては、マレイックヒドラジド、クロルメカット、エテフォン、ジベレリン、メピカットクロライド、チジアズロン、イナベンファイド、パクロブトラゾール 、ウニコナゾール等を挙げることができる。
昆虫忌避剤としては、１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ−カラン−３、４−ジオール、ジプロピル ２，５−ピリジンジカルボキシレート等を挙げることができる。
【００１０】
本発明において使用される溶媒としては、該固体物質に対し不活性でかつ、該固体物質の溶媒に対する溶解性により、該固体物質を溶解しないまたは溶解し難い溶媒を適宜選択することができる。例えば、固体物質が非水溶性または難水溶性である場合には、溶媒として水を使用することができ、無機粉体のように、該固体物質が炭化水素等の有機溶媒に対し非溶解性、または難溶解性である場合には、かかる有機溶媒を使用することができる。
【００１１】
溶媒として水を用いる場合の例により以下説明する。
先ず、中間層を形成する物質を含む水溶液及び該水溶液に不溶または難溶な固体物質からなる分散液（以下、該分散液と記す。）を調製する。ここで、中間層を形成する物質としては、いったん水溶液を形成した後、該水溶液から相分離が可能な物質であればよい。
【００１２】
本発明において相分離とは、ある物質が溶解した溶液が、温度の変化、ｐＨの変化、溶媒組成の変化、2種以上の化合物間の静電相互作用、ファンデルワールス力、水素結合の変化等により相変化し、溶液から該物質が液体または固体として分離し、液体／液体または固体／液体の２相の状態を呈する現象をいう。
温度の変化による相分離の方法としては、例えば曇点を有する水溶性物質を用いて温度を該曇点温度以上に上昇させることによる方法や、ゼラチンを用いて温度を低下させる方法を挙げることができる。
【００１３】
2種以上の化合物間の静電相互作用による方法としては例えば、両性イオン性物質−アニオン性物質を用いてｐＨを変化させる方法や、両性イオン性物質−カチオン性物質を用いてｐＨを変化させる方法等を挙げることができる。両イオン性物質としては例えば、ゼラチン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン水溶液等の両性界面活性剤、アミノ酸、蛋白質等を挙げることができ、アニオン物質としては例えば、アラビアゴム、スチレン−無水マレイン酸共重合体、エチレン−無水マレイン酸共重合体、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体、アクリル酸共重合体、ポリビニルベンゼンスルホン酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルデンプン、硫酸化デンプン、リグニンスルホン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸塩等のアニオン性界面活性剤等を挙げることができる。また、カチオン物質としては例えば、キトサン、カチオン化デンプンや、ポリオキシエチレンステアリルアミン等のカチオン性界面活性剤等を挙げることができる。具体的には例えば、ゼラチンおよび無水マレイン酸を溶解させた水溶液のｐＨを弱酸性にすることにより水溶液から両者を相分離することができる。
【００１４】
溶媒組成の変化による方法としては、例えばゼラチンの水溶液にエタノールを加える方法を挙げることができる。
【００１５】
塩類の添加による方法としてはポリビニルアルコールとカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩の水溶液に食塩水を加える方法、ポリビニルアルコール水溶液にほう酸を加える方法等を挙げることができる。
【００１６】
曇点を利用して相分離を行う場合、該中間層を形成する物質としては、曇点を有する水溶性物質を挙げることができ、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース類、ポリオキシエチレン基を有する非イオン界面活性剤等を挙げることができる。か１かる曇点を有する水溶性物質は、通常２０〜９０℃、好ましくは３０〜８０℃の範囲に曇点を有する。
該分散液は通常、中間層を形成する物質の水溶液に固体物質を分散させ、必要により湿式粉砕等の通常の方法により固体物質の分散状態を調整することにより得ることができる。また、水に固体物質を予め分散させておき、中間層を形成する物質を水に溶解させることにより該分散液を得ることもできる。
【００１７】
該分散液の調製は、通常は室温付近で行われ、曇点を利用する場合にはその曇点より低い温度で適宜行われる。
該分散液中の固体物質の濃度は、必要とされるマイクロカプセルの濃度により適宜決められるが、通常は０．０１〜５０重量％、好ましくは０．１〜３０重量％である。また、固体物質の粒子径も必要とされるマイクロカプセルの径により適宜決められるが、通常は０．０１〜２００μｍ、好ましくは０．０３〜１００μｍである。
【００１８】
中間層を形成する物質の該分散液中の濃度は固体物質の濃度、必要とされる中間層の厚さ等により変わりうるが、通常は０．００５〜２０重量％、好ましくは０．０１〜１５重量％である。
【００１９】
この相分離により、一般的には中間層を形成する物質が共存する該固体物質に吸着され、該個体物質上、通常はその表面上に、中間層を形成する物質からなる層が形成される。
【００２０】
温度の変化によって相分離を行う方法において、前記した曇点を有する水溶性物質を中間層を形成する物質として使用した場合には、該分散液を、曇点付近またはそれより高い温度に保つことにより相分離が達成される。相分離した該中間層を形成する物質は、通常、該固体物質に吸着され、該固体物質上に層が形成されるようである。保温時間は取扱う固体物質の種類、曇点を有する水溶性物質の種類、濃度等により変わり得るが、通常は相分離開始後１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜５時間である。また、その温度は曇点以上の温度であり、通常は曇点〜曇点＋２０℃程度である。
この相分離は一般的には、攪拌下に行われる。通常は、固体物質が沈降しない程度の速度以上で攪拌は行われる。
【００２１】
静電相互作用を利用する相分離方法において、前記した２種以上のイオン性物質を中間層を形成する物質として使用した場合には、これらのイオン性物質を溶解させた溶液中に芯物質が分散されてなる分散液のｐＨを調整することにより相分離が達成される。ｐＨは取扱う固体物質の種類、水溶性物質の種類、濃度等により変わるが、通常は両イオン性物質の等電点付近である。この相分離は一般には攪拌下に行われる。通常は、固体物質が沈降しない程度の速度以上で攪拌は行われる。
【００２２】
該分散液の水溶液から中間層を形成する物質が相分離した分散液（以下、相分離分散液と記す。）中で縮合重合性モノマーを反応させることにより、目的のマイクロカプセルが得られる。該マイクロカプセルは、通常は固体物質上に形成される中間層を形成する物質からなる層上に高分子層が形成されている。
【００２３】
かかる高分子は、対応する縮合重合性モノマーを適当な反応条件下にて重合させることによって得られる。例えば、メラミンとホルマリンから重合されるメラミン樹脂、フェノールやクレゾールとホルマリン、アセトアルデヒド、グルタルアルデヒド等から重合されるフェノール樹脂、尿素とホルマリンから重合される尿素樹脂、グアナミンとホルマリンから重合されるグアナミン樹脂、εカプロラクタムから得られるポリアミド、ポリペプチドとホルマリン、グルタルアルデヒド等から得られるポリペプチド架橋物等が挙げられる。
【００２４】
縮合重合性モノマーの反応は相分離分散液中で行われるので、相分離分散液における溶媒が水または水を主とする溶媒である場合、縮合重合性モノマーとしては溶媒である水に溶解する、いわゆる水溶性の縮合重合性モノマーが好ましい。具体的には例えば、メラミン樹脂におけるモノマーであるメチロールメラミン、尿素樹脂におけるモノマーであるメチロール尿素等を挙げることができる。
【００２５】
縮合重合性モノマーの反応においては、硬化剤や触媒等を必要に応じて使用することもできる。
【００２６】
該縮合重合性モノマーの濃度は、固体物質の濃度、その表面積、必要とされる高分子層の厚さ等により変わりうるが、通常は０．００１〜２０重量％、好ましくは０．０１〜１０重量％である。
重合温度、時間は、使用する縮合重合性モノマーの種類、固体物質の種類等により変わりうるが、温度は通常、２０〜９０℃、好ましくは３０〜８０℃であり、時間は通常、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
【００２７】
得られた固体物質のマイクロカプセル組成物に、必要に応じて他の成分、例えば他の有効成分や共力剤、乳化剤、湿潤剤、増粘剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、凍結防止剤、防腐剤、防黴剤等を加えることができる。また、必要ならば通常の方法により溶媒を除去することもできる。
【００２８】
以上、水を溶媒として水に不溶または難溶な固体物質のマイクロカプセル化について詳述したが、有機溶媒に不溶または難溶な固体物質のマイクロカプセル化についても、溶媒として水に代えてかかる有機溶媒を用い、中間層を形成する物質として例えばエチルセルロース等を用い、相分離させる方法としてエチルセルロース等に対し溶解性の低い溶媒を添加する方法を用い、縮合重合性モノマーとして好ましくはかかる有機溶媒に溶解する縮合重合性モノマーを用いる以外は水溶媒と原理的には同様にして目的のマイクロカプセルが得られる。
【００２９】
また、必要により、溶媒として、水と他の溶媒との混合溶媒を用いて本発明を行うことも可能である。
【００３０】
かくして得られる固体物質のマイクロカプセルの平均粒子径は芯となる固体物質の大きさにもよるが、通常、０．０３〜３００μｍであり、好ましくは０．０５〜２００μｍである。
【００３１】
本発明の組成物は含有する活性成分の性質に応じて、通常のマイクロカプセル組成物が適用される方法で施用できる。例えば農薬活性成分の場合、使用溶媒は一般的には水または水を主とする溶媒なので、通常の水性農薬製剤が使用される場面において、通常の方法で施用することができる。即ち含有する農薬活性成分に応じて水田、畑等の病害虫防除、水田、畑等の除草、家屋のシロアリ防除、屋内のゴキブリ防除等にそのまま、あるいは水で希釈して用いられる。例えば、家屋のシロアリ防除を目的として土壌処理する場合には、活性成分の濃度にもよるが、１平方メートル当たり通常、１〜５リットル、木部処理する場合には、活性成分の濃度にもよるが、１平方メートル当たり通常、５０〜４００ミリリットル、屋内のゴキブリ防除に用いる場合には、活性成分の濃度にもよるが、1平方メートル当たり通常、１０〜１００ミリリットルを処理する。また、空中散布剤として使用する場合には、含まれる農薬活性成分の種類、濃度にもよるが、１ヘクタール当たり通常、０．８リットル〜４０リットルの薬剤を処理する。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００３２】
【実施例】
実施例１
５−メトキシ−３−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（一般名：メトキサジアゾン）３０ｇにＨＰＣ―Ｍ（日本曹達製、ヒドロキシプロピルセルロース）の０．３３％水溶液を加えて全体を３００ｇとする。この分散液に直径１ｍｍのガラスビーズを加えて、５００ｒｐｍでビーズ粉砕することによりメトキサジアゾン粉砕スラリーを得た。
この粉砕スラリー１０ｇを金属製容器に分取し、ＨＰＣ−Ｍの０．４％水溶液を５ｇ加えて脱イオン水で全体を８０ｇとした後に、５０℃の恒温水槽に移して１５０ｒｐｍで１時間攪拌した。
別にスミテックスレジンＭ−３（住友化学製、メチロールメラミン：有効成分濃度８０％含有溶液）を３．７５ｇ秤量し、脱イオン水で全体を２０ｇとした溶液を調製し、上記ＨＰＣ−Ｍ吸着後のメトキサジアゾン分散水溶液に１５０ｒｐｍで攪拌下添加し、酢酸にてｐＨを４．５に調節した後、６０℃まで昇温し、２時間反応させることにより、メトキサジアゾン１％含有マイクロカプセル組成物を作製した。
光学顕微鏡（ニコン製、倍率：４００倍）にて本組成物を観察することにより、マイクロカプセル化されたメトキサジアゾンが確認できた。
【００３３】
実施例２
スミテックスレジンＭ−３をスミテックスレジンＭＣ（住友化学製、メチロールメラミン：有効成分濃度８０％含有溶液）に変更した以外は実施例１と同様に行い、メトキサジアゾン１％含有マイクロカプセル組成物を作製した。
実施例１と同様にして本組成物を観察することにより、マイクロカプセル化されたメトキサジアゾンが確認できた。
【００３４】
実施例３
1―ナフチル−メチルカーバメート（一般名：カルバリル）を１ｇ金属製容器に秤量し、 ＨＰＣ−Ｍの０．４％水溶液を１２．５ｇ加えて脱イオン水で全体を８０ｇとした後に、５０℃の恒温水槽に移して１５０ｒｐｍで１時間攪拌した。別に、スミテックスレジンＭ−３を０．９４ｇ秤量し、脱イオン水で全体を２０ｇとした溶液を調製し、上記ＨＰＣ−Ｍ吸着後の分散液に攪拌下添加し、酢酸にてｐＨを４．５に調節した後、６０℃まで昇温し、２時間反応させることによりカルバリル１％含有マイクロカプセル組成物を作製した。
実施例１と同様にして本組成物を観察することにより、マイクロカプセル化されたカルバリルが確認できた。
【００３５】
実施例４
スミテックスレジンＭ−３の添加量を０．９４ｇから３．７５ｇに変更した以外は実施例３と同様に行い、カルバリル１％含有マイクロカプセル組成物を作製した。
実施例１と同様にして本組成物を観察することにより、マイクロカプセル化されたカルバリルが確認できた。
【００３６】
実施例５
スミテックスレジンＭ−３をスミテックスレジンＭＣに変更した以外は実施例３と同様に行い、カルバリル１％含有マイクロカプセル組成物を作製した。
実施例１と同様にして本組成物を観察することにより、マイクロカプセル化されたカルバリルが確認できた。
【００３７】
実施例６
フラメトピル３０ｇにアルカリ処理ゼラチン（新田ゼラチン製 ＃２５０）の１０％水溶液を７．５ｇ加えて全体を１００ｇとする。この分散液に直径０．７５〜１ｍｍのガラスビーズを加えて、１０００ｒｐｍでビーズ粉砕することによりフラメトピル粉砕スラリーを得た。
この粉砕スラリー５ｇを金属製容器に分取し、上記ゼラチンの１０％水溶液を１７．５ｇ、スミレズレジンＤＳ４０Ｋ（住友化学製：スチレン無水マレイン酸共重合体 ３５％水溶液）を１０ｇ加え全体を７５ｇとした。
５０℃の恒温水槽に移して２００ｒｐｍで１５分攪拌し、酢酸を徐々に添加することによりｐＨを４．５に調整した。
別に、スミテックスレジンＭ−３（住友化学製、メチロールメラミン：有効成分濃度８０％水溶液）を１．７ｇ秤量し、脱イオン水で全体を７ｇとした溶液を調製し、攪拌下にて上記フラメトピル分散水溶液に徐々に添加し、５０℃で２時間反応させることにより、フラメトピル１．５％含有マイクロカプセル組成物を作製した。
光学顕微鏡（ニコン製、倍率：４００倍）にて本組成物を観察することにより、マイクロカプセル化されたフラメトピルが確認できた。
【００３８】
実施例７
テトラメトリン２０ｇにアルカリ処理ゼラチン（新田ゼラチン製＃２５０）の１０％水溶液を５ｇ加えて全体を１００ｇとする。この分散液に直径０．７５〜１ｍｍのガラスビーズを加えて、１０００ｒｐｍでビーズ粉砕することによりテトラメトリン粉砕スラリーを得た。
この粉砕スラリー５ｇを金属製容器に分取し、上記ゼラチンの１０％水溶液を１７．５ｇ、スミレズレジンＤＳ４０Ｋを１０ｇ加え、消泡シリコンＴＳＡ７３０（東芝シリコーン製）を０．２ｇ加え全体を７５ｇとした。
５０℃の恒温水槽に移して２００ｒｐｍで１５分攪拌し、酢酸を徐々に添加することによりｐＨを４．６に調整した。
別に、スミレテックスレジンＭ−３を１．８ｇ秤量し、脱イオン水で全体を７ｇとした溶液を調製し、攪拌下にて上記テトラメトリン分散水溶液に徐々に添加し、５０℃で２時間反応させることにより、テトラメトリン１％含有マイクロカプセル組成物を作製した。
光学顕微鏡（ニコン製、倍率：４００倍）にて本組成物を観察することにより、マイクロカプセル化されたテトラメトリンが確認できた。
【００３９】
比較例１
1―ナフチル−メチルカーバメート（一般名：カルバリル）を１ｇ金属製容器に秤量し、 ＨＰＣ−Ｍの０．４％水溶液を１２．５ｇ加えて脱イオン水で全体を１００ｇとした後に、５０℃の恒温水槽に移して１５０ｒｐｍで１時間攪拌することにより製剤を作製した。
【００４０】
試験例、比較試験例
試験例、比較試験例において、苦死虫率、死虫率は以下の式より求める。
苦死虫率（％）＝（苦悶虫数＋死虫数）／（全虫数）×１００
死虫率（％）＝（死虫数）／（全虫数）×１００
【００４１】
試験例１−１
イエシロアリの職蟻１０頭をプラスチックシャーレにとり、約６０ｃｍの距離から実施例１の組成物をスプレーガンにて約６ｍｌ噴霧し、その後新しいプラスチックシャーレに移して１日後に観察したところ苦死虫率は１００％であった。
【００４２】
試験例１−２
イエシロアリの職蟻１０頭をプラスチックシャーレにとり、約６０ｃｍの距離から実施例２の組成物をスプレーガンにて約６ｍｌ噴霧し、その後新しいプラスチックシャーレに移して１日後に観察したところ苦死虫率は１００％であった。
【００４３】
試験例１−３
イエシロアリの職蟻１０頭をプラスチックシャーレにとり、約６０ｃｍの距離から実施例３の組成物をスプレーガンにて約６ｍｌ噴霧し、その後新しいプラスチックシャーレに移して１日後に観察したところ苦死虫率は１００％であった。
【００４４】
試験例１−４
イエシロアリの職蟻１０頭をプラスチックシャーレにとり、約６０ｃｍの距離から実施例４の組成物をスプレーガンにて約６ｍｌ噴霧し、その後新しいプラスチックシャーレに移して１日後に観察したところ苦死虫率は１００％であった。
【００４５】
試験例１−５
イエシロアリの職蟻１０頭をプラスチックシャーレにとり、約６０ｃｍの距離から実施例５の組成物をスプレーガンにて約６ｍｌ噴霧し、その後新しいプラスチックシャーレに移して１日後に観察したところ苦死虫率は１００％であった。
【００４６】
試験例２−１
プラスチックシャーレに土壌を１０ｇ秤量し、６０ｃｍの距離から実施例１の製剤をスプレーガンにて約６ｍｌ噴霧し、その後イエシロアリの職蟻を１０頭放虫し、１日後に観察したところ苦死虫率は１００％であった。
【００４７】
試験例２−２
プラスチックシャーレに土壌を１０ｇ秤量し、６０ｃｍの距離から実施例２の組成物をスプレーガンにて約６ｍｌ噴霧し、その後イエシロアリの職蟻を１０頭放虫し、１日後に観察したところ苦死虫率は１００％であった。
【００４８】
試験例２−３
プラスチックシャーレに土壌を１０ｇ秤量し、６０ｃｍの距離から実施例３の組成物をスプレーガンにて約６ｍｌ噴霧し、その後イエシロアリの職蟻を１０頭放虫し、１日後に観察したところ苦死虫率は１００％であった。
【００４９】
試験例２−４
プラスチックシャーレに土壌を１０ｇ秤量し、６０ｃｍの距離から実施例４の組成物をスプレーガンにて約６ｍｌ噴霧し、その後イエシロアリの職蟻を１０頭放虫し、１日後に観察したところ苦死虫率は１００％であった。
【００５０】
試験例２−５
プラスチックシャーレに土壌を１０ｇ秤量し、６０ｃｍの距離から実施例５の組成物をスプレーガンにて約６ｍｌ噴霧し、その後イエシロアリの職蟻を１０頭放虫し、１日後に観察したところ苦死虫率は１００％であった。
【００５１】
試験例３及び比較試験例１
１５ｃｍ四方のベニヤ板に、実施例３〜６の組成物および比較例１の製剤を５０ｇ／ｍ2になるようスプレーガンにて処理し室温にて静置した。３週間後、ベニヤ板上にプラスチック枠を置き、その中にチャバネゴキブリ１０頭（雄雌比＝１：１）を２時間放虫し、新しいプラスチックカップに虫を回収して、３日後の致死率を調べた。各試験とも３反復実施した。結果を表１に示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】
試験例４及び比較試験例２
実施例５の組成物および比較例１の製剤を蒸留水にて希釈し、５０倍希釈液を調製した。２００ｍｌバイアル瓶の蓋に直径3.8cmのろ紙をはめ込んだ。このろ紙上に、各希釈液１００ｍｇを均一に処理した。バイアル瓶内にネコノミ成虫１０頭を入れた後、処理ろ紙を装着した蓋にて密封、ろ紙にノミ成虫が接触するように、瓶を倒立状態として、室温にて保存し、24時間後に致死を観察した。各２〜３反復実施した。ブランクとしてろ紙に蒸留水を処理した物を供試した。結果を表２に示す。
【００５４】
【表２】
【００５５】
【発明の効果】
本発明方法によれば、医薬活性成分、農薬活性成分、香料成分等の固体物質を効率的にマイクロカプセル化することができ、この方法により得られるマイクロカプセル組成物は優れた効力を発揮する。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬等の有効成分の製剤化において、常温で固体の有効成分をマイクロカプセル化する方法およびマイクロカプセル組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、医薬、農薬分野において、効力増強や毒性軽減、安定性付与等を目的として生理活性成分のマイクロカプセル化が数多く試みられている、また、印刷、製紙業界においても、顔料や色素等のマイクロカプセル化が数多く実用化されている。
マイクロカプセル化方法としては、界面重合法、In-situ重合法、相分離法、液中乾燥法、スプレードライイング法等が知られている。
しかしながらこれらの方法は、固体の芯物質への適用が難しい、比較的不安定な化合物へ適用しにくい、マイクロカプセルの粒径制御が難しい、製剤作製時に使用する溶媒が製品へ混入しやすい、あるいは得られるマイクロカプセルの性状が満足できない等の問題があり、いずれも固体物質のマイクロカプセル化方法としては十分な方法ではなく、また得られるマイクロカプセル組成物自体も満足できるマイクロカプセル組成物とは言えなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的の一つは、前記した従来法の問題点を解決し、効率的に固体物質をマイクロカプセル化する方法を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、効力的に優れる固体物質のマイクロカプセル組成物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは固体物質のマイクロカプセル化に付き検討を重ね、本発明に至った。
即ち本発明は、中間層を形成する物質を含む溶液および該溶液に不溶または難溶な固体物質からなる分散液から中間層を形成する物質を相分離させ、次いで該中間層を形成する物質が相分離した分散液中で縮合重合性モノマーを反応させることを特徴とする固体物質のマイクロカプセル化方法、
中間層を形成する物質を含む溶液及び該溶液に不溶または難溶な固体物質からなる分散液を調製し、中間層を形成する物質を該溶液から相分離させることにより中間層を形成する物質からなる層が形成された固体物質を得、次いで該中間層を形成する物質からなる層が形成された固体物質の存在下に縮合重合性モノマーを反応させることを特徴とする固体物質のマイクロカプセル化方法及び、
かかる方法により得られるマイクロカプセル組成物に関するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
芯物質となる固体物質としては、常温で固体であれば有機、無機物質のいずれでもよく、たとえば、アスピリン、塩酸テトラサイクリン、フルオロウラシル、インシュリン等の医薬、後述する農薬などの生理活性物質や、クマリンなどの香料等の薬剤、顔料や染料等の色素、シリカやアルミナ等の無機粉体、ポリエチレン、シリコン樹脂、ナイロン等の樹脂粉末等を挙げることができる。本発明の方法は医薬、農薬等の生理活性物質において好ましく適用され、農薬において特に好ましく適用される。
【０００６】
農薬の有効成分としては例えば、殺虫剤、殺菌剤、除草剤、忌避剤、キチン合成阻害剤、昆虫成長制御剤、植物成長調節剤等を挙げることができる。
殺虫剤としては、シフルトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンプロパトリン、エスフェンバレレート、トラロメトリン、アクリナトリン、ビフェントリン、レスメトリン、テトラメトリン等のピレスロイド系化合物；プロポキサー、イソプロカルブ、キシリルカルブ、メトルカルブ、ＸＭＣ、カルバリル、ピリミカルブ、カルボフラン、メソミル、フェノキシカルブ、アラニカルブ、メトキサジアゾン等のカーバメート系化合物；アセフェート、フェントエート、バミドチオン、トリクロルホン、モノクロトホス、テトラクロルビンホス、ジメチルビンホス、ホサロン、クロルピリホス、クロルピリホスメチル、ピリダフェンチオン、キナルホス、メチダチオン、メタミドホス、ジメトエート、フェルモチオン、アジンホスエチル、アジンホスメチル、サリチオン等の有機リン系化合物；ジフルベンズロン、クロルフルアズロン、ルフェヌロン、ヘキサフルムロン、フルフェノクスロン、フルシクロクスロン、シロマジン、ジアフェンチウロン、ヘキシチアゾクス、ノヴァルロン、テフルベンズロン、トリフルムロン、４−クロロ−２−（２−クロロ−２−メチルプロピル）−５−（６−ヨード−３−ピリジルメトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−［２−フルオロ−４−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロポキシ）フェニル］ウレア、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−３−イソプロピル−５−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，５−チアジアゾン−４−オン、１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−［２−フルオロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］ウレア等のウレア系化合物；５−アミノ−４−ジクロロフルオロメチルスルフェニル−１−(２,６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール、５−アミノ−１−(２,６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフェニルピラゾール等のピラゾール系化合物；ニトロイミダゾリジン誘導体；アセタミプリド等のＮ−シアノアミジン誘導体；カルタップ、ブプロフェジン、チオシクラム、ベンスルタップ、フェノキシカルブ、フェナザキン、フェンピロキシメート、ピリダベン、リプロキシフェン、ヒドラメチルノン、チオジカルブ、クロルフェナピル、フェンプロキシメート、ピメトロジン、ピリミジフェン、テブフェノジド、テブフェンピラド、トリアザメート、インドキサカーブ、スルフルラミド、ミルベメクチン、アベルメクチン、ホウ酸、パラジクロロベンゼン等を挙げることができる。
【０００７】
殺菌剤としては、ベノミル、カルベンダジム、チアベンダゾール、チオファネートメチル等のベンズイミダゾール系化合物；ジエトフェンカルブ等のフェニルカーバメート系化合物；プロシミドン、イプロジオン、ビンクロゾリン等のジカルボキシイミド系化合物；ジニコナゾール、エポキシコナゾール、テブコナゾール、ジフェノコナゾール、シプロコナゾール、フルシラゾール、トリアジメフォン等のアゾール系化合物；メタラキシル等のアシルアラニン系化合物；フラメトピル、メプロニル、フルトラニル、トリフルザミド等のカルボキシアミド系化合物；トルクロホスメチル、フォセチルアルミニウム、ピラゾホス等の有機リン系化合物；ピリメサニル、メパニピリム、シプロジニル等のアニリノピリミジン系化合物；フルジオキソニル、フェンピクロニル等のシアノピロール系化合物；ブラストサイジンＳ、カスガマイシン、ポリオキシン、バリダマイシン等の抗生物質；アゾキシストロビン、クレソキシムメチル、メトミノストロビン等のメトキシアクリレート系化合物；クロロタロニル、マンゼブ、キャプタン、フォルペット、オキシン銅、塩基性塩化銅、トリシクラゾール、ピロキロン、プロベナゾール、フサライド、シモキサニル、ジメトモルフ、Ｓ−メチルベンゾ[１．２．３]チアジアゾール−７−カルボチオエート、ファモキサドン、オキソリニック酸、フルアジナム、フェリムゾン、クロベンチアゾン、イソバレジオン、テトラクロオロイソフタロニトリル、チオフタルイミドオキシビスフェノキシアルシン、３−アイオド−２−プロピルブチルカーバメイト、銀ゼオライト、シリカゲル銀、リン酸ジルコニウム銀塩、パラヒドロキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム等を挙げることができる。
【０００８】
除草剤としては、アトラジン、メトリブジン等のトリアジン系化合物；フルオメツロン、イソプロチュロン等のウレア系化合物；ブロモキシニル、アイオキシニル等のヒドロキシベンゾニトリル系化合物；ペンディメサリン、トリフルラリン等の２、６―ジニトロアニリン系化合物；２，４−Ｄ、ジカンバ、フルロキシピル、メコプロップ等のアリロキシアルカノイック酸系化合物；ベンスルフロンメチル、メツルフロンメチル、ニコスルフロン、プリミスルフロンメチル、シクロスルファムロン等のスルホニルウレア系化合物；イマザピル、イマザキン、イマゼタピル等のイミダゾリノン系化合物；ビスピリバックＮａ塩、ビスチオバックＮａ塩、アシフルオルフェンＮａ塩、サルフェントラゾン、パラコート、フルメツラム、トリフルスルフロンメチル、フェノキサプロップ−ｐ−エチル、シハロホップブチル、ジフルフェニカン、ノルフルラゾン、イソキサフルトール、グルフォシネートアンムニウム塩、グリフォセート、ベンタゾン、ベンチオカーブ、メフェナセット、プロパニル、フルチアミド等を挙げることができる。
【０００９】
植物成長調節剤としては、マレイックヒドラジド、クロルメカット、エテフォン、ジベレリン、メピカットクロライド、チジアズロン、イナベンファイド、パクロブトラゾール 、ウニコナゾール等を挙げることができる。
昆虫忌避剤としては、１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ−カラン−３、４−ジオール、ジプロピル ２，５−ピリジンジカルボキシレート等を挙げることができる。
【００１０】
本発明において使用される溶媒としては、該固体物質に対し不活性でかつ、該固体物質の溶媒に対する溶解性により、該固体物質を溶解しないまたは溶解し難い溶媒を適宜選択することができる。例えば、固体物質が非水溶性または難水溶性である場合には、溶媒として水を使用することができ、無機粉体のように、該固体物質が炭化水素等の有機溶媒に対し非溶解性、または難溶解性である場合には、かかる有機溶媒を使用することができる。
【００１１】
溶媒として水を用いる場合の例により以下説明する。
先ず、中間層を形成する物質を含む水溶液及び該水溶液に不溶または難溶な固体物質からなる分散液（以下、該分散液と記す。）を調製する。ここで、中間層を形成する物質としては、いったん水溶液を形成した後、該水溶液から相分離が可能な物質であればよい。
【００１２】
本発明において相分離とは、ある物質が溶解した溶液が、温度の変化、ｐＨの変化、溶媒組成の変化、2種以上の化合物間の静電相互作用、ファンデルワールス力、水素結合の変化等により相変化し、溶液から該物質が液体または固体として分離し、液体／液体または固体／液体の２相の状態を呈する現象をいう。
温度の変化による相分離の方法としては、例えば曇点を有する水溶性物質を用いて温度を該曇点温度以上に上昇させることによる方法や、ゼラチンを用いて温度を低下させる方法を挙げることができる。
【００１３】
2種以上の化合物間の静電相互作用による方法としては例えば、両性イオン性物質−アニオン性物質を用いてｐＨを変化させる方法や、両性イオン性物質−カチオン性物質を用いてｐＨを変化させる方法等を挙げることができる。両イオン性物質としては例えば、ゼラチン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン水溶液等の両性界面活性剤、アミノ酸、蛋白質等を挙げることができ、アニオン物質としては例えば、アラビアゴム、スチレン−無水マレイン酸共重合体、エチレン−無水マレイン酸共重合体、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体、アクリル酸共重合体、ポリビニルベンゼンスルホン酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルデンプン、硫酸化デンプン、リグニンスルホン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸塩等のアニオン性界面活性剤等を挙げることができる。また、カチオン物質としては例えば、キトサン、カチオン化デンプンや、ポリオキシエチレンステアリルアミン等のカチオン性界面活性剤等を挙げることができる。具体的には例えば、ゼラチンおよび無水マレイン酸を溶解させた水溶液のｐＨを弱酸性にすることにより水溶液から両者を相分離することができる。
【００１４】
溶媒組成の変化による方法としては、例えばゼラチンの水溶液にエタノールを加える方法を挙げることができる。
【００１５】
塩類の添加による方法としてはポリビニルアルコールとカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩の水溶液に食塩水を加える方法、ポリビニルアルコール水溶液にほう酸を加える方法等を挙げることができる。
【００１６】
曇点を利用して相分離を行う場合、該中間層を形成する物質としては、曇点を有する水溶性物質を挙げることができ、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース類、ポリオキシエチレン基を有する非イオン界面活性剤等を挙げることができる。か１かる曇点を有する水溶性物質は、通常２０〜９０℃、好ましくは３０〜８０℃の範囲に曇点を有する。
該分散液は通常、中間層を形成する物質の水溶液に固体物質を分散させ、必要により湿式粉砕等の通常の方法により固体物質の分散状態を調整することにより得ることができる。また、水に固体物質を予め分散させておき、中間層を形成する物質を水に溶解させることにより該分散液を得ることもできる。
【００１７】
該分散液の調製は、通常は室温付近で行われ、曇点を利用する場合にはその曇点より低い温度で適宜行われる。
該分散液中の固体物質の濃度は、必要とされるマイクロカプセルの濃度により適宜決められるが、通常は０．０１〜５０重量％、好ましくは０．１〜３０重量％である。また、固体物質の粒子径も必要とされるマイクロカプセルの径により適宜決められるが、通常は０．０１〜２００μｍ、好ましくは０．０３〜１００μｍである。
【００１８】
中間層を形成する物質の該分散液中の濃度は固体物質の濃度、必要とされる中間層の厚さ等により変わりうるが、通常は０．００５〜２０重量％、好ましくは０．０１〜１５重量％である。
【００１９】
この相分離により、一般的には中間層を形成する物質が共存する該固体物質に吸着され、該個体物質上、通常はその表面上に、中間層を形成する物質からなる層が形成される。
【００２０】
温度の変化によって相分離を行う方法において、前記した曇点を有する水溶性物質を中間層を形成する物質として使用した場合には、該分散液を、曇点付近またはそれより高い温度に保つことにより相分離が達成される。相分離した該中間層を形成する物質は、通常、該固体物質に吸着され、該固体物質上に層が形成されるようである。保温時間は取扱う固体物質の種類、曇点を有する水溶性物質の種類、濃度等により変わり得るが、通常は相分離開始後１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜５時間である。また、その温度は曇点以上の温度であり、通常は曇点〜曇点＋２０℃程度である。
この相分離は一般的には、攪拌下に行われる。通常は、固体物質が沈降しない程度の速度以上で攪拌は行われる。
【００２１】
静電相互作用を利用する相分離方法において、前記した２種以上のイオン性物質を中間層を形成する物質として使用した場合には、これらのイオン性物質を溶解させた溶液中に芯物質が分散されてなる分散液のｐＨを調整することにより相分離が達成される。ｐＨは取扱う固体物質の種類、水溶性物質の種類、濃度等により変わるが、通常は両イオン性物質の等電点付近である。この相分離は一般には攪拌下に行われる。通常は、固体物質が沈降しない程度の速度以上で攪拌は行われる。
【００２２】
該分散液の水溶液から中間層を形成する物質が相分離した分散液（以下、相分離分散液と記す。）中で縮合重合性モノマーを反応させることにより、目的のマイクロカプセルが得られる。該マイクロカプセルは、通常は固体物質上に形成される中間層を形成する物質からなる層上に高分子層が形成されている。
【００２３】
かかる高分子は、対応する縮合重合性モノマーを適当な反応条件下にて重合させることによって得られる。例えば、メラミンとホルマリンから重合されるメラミン樹脂、フェノールやクレゾールとホルマリン、アセトアルデヒド、グルタルアルデヒド等から重合されるフェノール樹脂、尿素とホルマリンから重合される尿素樹脂、グアナミンとホルマリンから重合されるグアナミン樹脂、εカプロラクタムから得られるポリアミド、ポリペプチドとホルマリン、グルタルアルデヒド等から得られるポリペプチド架橋物等が挙げられる。
【００２４】
縮合重合性モノマーの反応は相分離分散液中で行われるので、相分離分散液における溶媒が水または水を主とする溶媒である場合、縮合重合性モノマーとしては溶媒である水に溶解する、いわゆる水溶性の縮合重合性モノマーが好ましい。具体的には例えば、メラミン樹脂におけるモノマーであるメチロールメラミン、尿素樹脂におけるモノマーであるメチロール尿素等を挙げることができる。
【００２５】
縮合重合性モノマーの反応においては、硬化剤や触媒等を必要に応じて使用することもできる。
【００２６】
該縮合重合性モノマーの濃度は、固体物質の濃度、その表面積、必要とされる高分子層の厚さ等により変わりうるが、通常は０．００１〜２０重量％、好ましくは０．０１〜１０重量％である。
重合温度、時間は、使用する縮合重合性モノマーの種類、固体物質の種類等により変わりうるが、温度は通常、２０〜９０℃、好ましくは３０〜８０℃であり、時間は通常、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
【００２７】
得られた固体物質のマイクロカプセル組成物に、必要に応じて他の成分、例えば他の有効成分や共力剤、乳化剤、湿潤剤、増粘剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、凍結防止剤、防腐剤、防黴剤等を加えることができる。また、必要ならば通常の方法により溶媒を除去することもできる。
【００２８】
以上、水を溶媒として水に不溶または難溶な固体物質のマイクロカプセル化について詳述したが、有機溶媒に不溶または難溶な固体物質のマイクロカプセル化についても、溶媒として水に代えてかかる有機溶媒を用い、中間層を形成する物質として例えばエチルセルロース等を用い、相分離させる方法としてエチルセルロース等に対し溶解性の低い溶媒を添加する方法を用い、縮合重合性モノマーとして好ましくはかかる有機溶媒に溶解する縮合重合性モノマーを用いる以外は水溶媒と原理的には同様にして目的のマイクロカプセルが得られる。
【００２９】
また、必要により、溶媒として、水と他の溶媒との混合溶媒を用いて本発明を行うことも可能である。
【００３０】
かくして得られる固体物質のマイクロカプセルの平均粒子径は芯となる固体物質の大きさにもよるが、通常、０．０３〜３００μｍであり、好ましくは０．０５〜２００μｍである。
【００３１】
本発明の組成物は含有する活性成分の性質に応じて、通常のマイクロカプセル組成物が適用される方法で施用できる。例えば農薬活性成分の場合、使用溶媒は一般的には水または水を主とする溶媒なので、通常の水性農薬製剤が使用される場面において、通常の方法で施用することができる。即ち含有する農薬活性成分に応じて水田、畑等の病害虫防除、水田、畑等の除草、家屋のシロアリ防除、屋内のゴキブリ防除等にそのまま、あるいは水で希釈して用いられる。例えば、家屋のシロアリ防除を目的として土壌処理する場合には、活性成分の濃度にもよるが、１平方メートル当たり通常、１〜５リットル、木部処理する場合には、活性成分の濃度にもよるが、１平方メートル当たり通常、５０〜４００ミリリットル、屋内のゴキブリ防除に用いる場合には、活性成分の濃度にもよるが、1平方メートル当たり通常、１０〜１００ミリリットルを処理する。また、空中散布剤として使用する場合には、含まれる農薬活性成分の種類、濃度にもよるが、１ヘクタール当たり通常、０．８リットル〜４０リットルの薬剤を処理する。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００３２】
【実施例】
実施例１
５−メトキシ−３−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（一般名：メトキサジアゾン）３０ｇにＨＰＣ―Ｍ（日本曹達製、ヒドロキシプロピルセルロース）の０．３３％水溶液を加えて全体を３００ｇとする。この分散液に直径１ｍｍのガラスビーズを加えて、５００ｒｐｍでビーズ粉砕することによりメトキサジアゾン粉砕スラリーを得た。
この粉砕スラリー１０ｇを金属製容器に分取し、ＨＰＣ−Ｍの０．４％水溶液を５ｇ加えて脱イオン水で全体を８０ｇとした後に、５０℃の恒温水槽に移して１５０ｒｐｍで１時間攪拌した。
別にスミテックスレジンＭ−３（住友化学製、メチロールメラミン：有効成分濃度８０％含有溶液）を３．７５ｇ秤量し、脱イオン水で全体を２０ｇとした溶液を調製し、上記ＨＰＣ−Ｍ吸着後のメトキサジアゾン分散水溶液に１５０ｒｐｍで攪拌下添加し、酢酸にてｐＨを４．５に調節した後、６０℃まで昇温し、２時間反応させることにより、メトキサジアゾン１％含有マイクロカプセル組成物を作製した。
光学顕微鏡（ニコン製、倍率：４００倍）にて本組成物を観察することにより、マイクロカプセル化されたメトキサジアゾンが確認できた。
【００３３】
実施例２
スミテックスレジンＭ−３をスミテックスレジンＭＣ（住友化学製、メチロールメラミン：有効成分濃度８０％含有溶液）に変更した以外は実施例１と同様に行い、メトキサジアゾン１％含有マイクロカプセル組成物を作製した。
実施例１と同様にして本組成物を観察することにより、マイクロカプセル化されたメトキサジアゾンが確認できた。
【００３４】
実施例３
1―ナフチル−メチルカーバメート（一般名：カルバリル）を１ｇ金属製容器に秤量し、 ＨＰＣ−Ｍの０．４％水溶液を１２．５ｇ加えて脱イオン水で全体を８０ｇとした後に、５０℃の恒温水槽に移して１５０ｒｐｍで１時間攪拌した。別に、スミテックスレジンＭ−３を０．９４ｇ秤量し、脱イオン水で全体を２０ｇとした溶液を調製し、上記ＨＰＣ−Ｍ吸着後の分散液に攪拌下添加し、酢酸にてｐＨを４．５に調節した後、６０℃まで昇温し、２時間反応させることによりカルバリル１％含有マイクロカプセル組成物を作製した。
実施例１と同様にして本組成物を観察することにより、マイクロカプセル化されたカルバリルが確認できた。
【００３５】
実施例４
スミテックスレジンＭ−３の添加量を０．９４ｇから３．７５ｇに変更した以外は実施例３と同様に行い、カルバリル１％含有マイクロカプセル組成物を作製した。
実施例１と同様にして本組成物を観察することにより、マイクロカプセル化されたカルバリルが確認できた。
【００３６】
実施例５
スミテックスレジンＭ−３をスミテックスレジンＭＣに変更した以外は実施例３と同様に行い、カルバリル１％含有マイクロカプセル組成物を作製した。
実施例１と同様にして本組成物を観察することにより、マイクロカプセル化されたカルバリルが確認できた。
【００３７】
実施例６
フラメトピル３０ｇにアルカリ処理ゼラチン（新田ゼラチン製 ＃２５０）の１０％水溶液を７．５ｇ加えて全体を１００ｇとする。この分散液に直径０．７５〜１ｍｍのガラスビーズを加えて、１０００ｒｐｍでビーズ粉砕することによりフラメトピル粉砕スラリーを得た。
この粉砕スラリー５ｇを金属製容器に分取し、上記ゼラチンの１０％水溶液を１７．５ｇ、スミレズレジンＤＳ４０Ｋ（住友化学製：スチレン無水マレイン酸共重合体 ３５％水溶液）を１０ｇ加え全体を７５ｇとした。
５０℃の恒温水槽に移して２００ｒｐｍで１５分攪拌し、酢酸を徐々に添加することによりｐＨを４．５に調整した。
別に、スミテックスレジンＭ−３（住友化学製、メチロールメラミン：有効成分濃度８０％水溶液）を１．７ｇ秤量し、脱イオン水で全体を７ｇとした溶液を調製し、攪拌下にて上記フラメトピル分散水溶液に徐々に添加し、５０℃で２時間反応させることにより、フラメトピル１．５％含有マイクロカプセル組成物を作製した。
光学顕微鏡（ニコン製、倍率：４００倍）にて本組成物を観察することにより、マイクロカプセル化されたフラメトピルが確認できた。
【００３８】
実施例７
テトラメトリン２０ｇにアルカリ処理ゼラチン（新田ゼラチン製＃２５０）の１０％水溶液を５ｇ加えて全体を１００ｇとする。この分散液に直径０．７５〜１ｍｍのガラスビーズを加えて、１０００ｒｐｍでビーズ粉砕することによりテトラメトリン粉砕スラリーを得た。
この粉砕スラリー５ｇを金属製容器に分取し、上記ゼラチンの１０％水溶液を１７．５ｇ、スミレズレジンＤＳ４０Ｋを１０ｇ加え、消泡シリコンＴＳＡ７３０（東芝シリコーン製）を０．２ｇ加え全体を７５ｇとした。
５０℃の恒温水槽に移して２００ｒｐｍで１５分攪拌し、酢酸を徐々に添加することによりｐＨを４．６に調整した。
別に、スミレテックスレジンＭ−３を１．８ｇ秤量し、脱イオン水で全体を７ｇとした溶液を調製し、攪拌下にて上記テトラメトリン分散水溶液に徐々に添加し、５０℃で２時間反応させることにより、テトラメトリン１％含有マイクロカプセル組成物を作製した。
光学顕微鏡（ニコン製、倍率：４００倍）にて本組成物を観察することにより、マイクロカプセル化されたテトラメトリンが確認できた。
【００３９】
比較例１
1―ナフチル−メチルカーバメート（一般名：カルバリル）を１ｇ金属製容器に秤量し、 ＨＰＣ−Ｍの０．４％水溶液を１２．５ｇ加えて脱イオン水で全体を１００ｇとした後に、５０℃の恒温水槽に移して１５０ｒｐｍで１時間攪拌することにより製剤を作製した。
【００４０】
試験例、比較試験例
試験例、比較試験例において、苦死虫率、死虫率は以下の式より求める。
苦死虫率（％）＝（苦悶虫数＋死虫数）／（全虫数）×１００
死虫率（％）＝（死虫数）／（全虫数）×１００
【００４１】
試験例１−１
イエシロアリの職蟻１０頭をプラスチックシャーレにとり、約６０ｃｍの距離から実施例１の組成物をスプレーガンにて約６ｍｌ噴霧し、その後新しいプラスチックシャーレに移して１日後に観察したところ苦死虫率は１００％であった。
【００４２】
試験例１−２
イエシロアリの職蟻１０頭をプラスチックシャーレにとり、約６０ｃｍの距離から実施例２の組成物をスプレーガンにて約６ｍｌ噴霧し、その後新しいプラスチックシャーレに移して１日後に観察したところ苦死虫率は１００％であった。
【００４３】
試験例１−３
イエシロアリの職蟻１０頭をプラスチックシャーレにとり、約６０ｃｍの距離から実施例３の組成物をスプレーガンにて約６ｍｌ噴霧し、その後新しいプラスチックシャーレに移して１日後に観察したところ苦死虫率は１００％であった。
【００４４】
試験例１−４
イエシロアリの職蟻１０頭をプラスチックシャーレにとり、約６０ｃｍの距離から実施例４の組成物をスプレーガンにて約６ｍｌ噴霧し、その後新しいプラスチックシャーレに移して１日後に観察したところ苦死虫率は１００％であった。
【００４５】
試験例１−５
イエシロアリの職蟻１０頭をプラスチックシャーレにとり、約６０ｃｍの距離から実施例５の組成物をスプレーガンにて約６ｍｌ噴霧し、その後新しいプラスチックシャーレに移して１日後に観察したところ苦死虫率は１００％であった。
【００４６】
試験例２−１
プラスチックシャーレに土壌を１０ｇ秤量し、６０ｃｍの距離から実施例１の製剤をスプレーガンにて約６ｍｌ噴霧し、その後イエシロアリの職蟻を１０頭放虫し、１日後に観察したところ苦死虫率は１００％であった。
【００４７】
試験例２−２
プラスチックシャーレに土壌を１０ｇ秤量し、６０ｃｍの距離から実施例２の組成物をスプレーガンにて約６ｍｌ噴霧し、その後イエシロアリの職蟻を１０頭放虫し、１日後に観察したところ苦死虫率は１００％であった。
【００４８】
試験例２−３
プラスチックシャーレに土壌を１０ｇ秤量し、６０ｃｍの距離から実施例３の組成物をスプレーガンにて約６ｍｌ噴霧し、その後イエシロアリの職蟻を１０頭放虫し、１日後に観察したところ苦死虫率は１００％であった。
【００４９】
試験例２−４
プラスチックシャーレに土壌を１０ｇ秤量し、６０ｃｍの距離から実施例４の組成物をスプレーガンにて約６ｍｌ噴霧し、その後イエシロアリの職蟻を１０頭放虫し、１日後に観察したところ苦死虫率は１００％であった。
【００５０】
試験例２−５
プラスチックシャーレに土壌を１０ｇ秤量し、６０ｃｍの距離から実施例５の組成物をスプレーガンにて約６ｍｌ噴霧し、その後イエシロアリの職蟻を１０頭放虫し、１日後に観察したところ苦死虫率は１００％であった。
【００５１】
試験例３及び比較試験例１
１５ｃｍ四方のベニヤ板に、実施例３〜６の組成物および比較例１の製剤を５０ｇ／ｍ2になるようスプレーガンにて処理し室温にて静置した。３週間後、ベニヤ板上にプラスチック枠を置き、その中にチャバネゴキブリ１０頭（雄雌比＝１：１）を２時間放虫し、新しいプラスチックカップに虫を回収して、３日後の致死率を調べた。各試験とも３反復実施した。結果を表１に示す。
【００５２】
【表１】
試験例４及び比較試験例２
実施例５の組成物および比較例１の製剤を蒸留水にて希釈し、５０倍希釈液を調製した。２００ｍｌバイアル瓶の蓋に直径3.8cmのろ紙をはめ込んだ。このろ紙上に、各希釈液１００ｍｇを均一に処理した。バイアル瓶内にネコノミ成虫１０頭を入れた後、処理ろ紙を装着した蓋にて密封、ろ紙にノミ成虫が接触するように、瓶を倒立状態として、室温にて保存し、24時間後に致死を観察した。各２〜３反復実施した。ブランクとしてろ紙に蒸留水を処理した物を供試した。結果を表２に示す。
【００５４】
【表２】
【発明の効果】
本発明方法によれば、医薬活性成分、農薬活性成分、香料成分等の固体物質を効率的にマイクロカプセル化することができ、この方法により得られるマイクロカプセル組成物は優れた効力を発揮する。
Claims (11)
- 温度変化により中間層を形成する物質を含む溶液から相分離する物質を含む溶液および該溶液に不溶または難溶な固体物質からなる分散液から温度変化により中間層を形成する物質を相分離させ、次いで該温度変化により中間層を形成する物質が相分離した分散液中で縮合重合性モノマーを反応させることにより、該固体物質上に形成される該温度変化により中間層を形成する物質からなる層上に高分子層を形成させることを特徴とする固体物質のマイクロカプセル化方法。
- 温度変化により中間層を形成する物質を含む溶液から相分離する物質を含む溶液及び該溶液に不溶または難溶な固体物質からなる分散液を調製し、温度変化により中間層を形成する物質を該溶液から相分離させることにより温度変化により中間層を形成する物質からなる層が形成された固体物質を得、次いで該温度変化により中間層を形成する物質からなる層が形成された固体物質の存在下に縮合重合性モノマーを反応させることにより、該固体物質上に形成される該温度変化により中間層を形成する物質からなる層上に高分子層を形成させることを特徴とする固体物質のマイクロカプセル化方法。
- 温度変化により中間層を形成する物質を含む溶液から相分離する物質を含む溶液において溶媒を使用し、該溶媒が水または水を主とする溶媒である請求項１または２に記載の方法。
- 温度変化により中間層を形成する物質の相分離の温度が２０〜８０℃の範囲である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
- 温度変化により中間層を形成する物質が水溶性化合物である請求項３または４に記載の方法。
- 温度変化により中間層を形成する物質がセルロース誘導体、ポリビニルアルコール、またはポリオキシエチレン基を有する水溶性物質である請求項３または４に記載の方法。
- 縮合重合性モノマーが脱水縮合重合性モノマーである請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
- 温度変化により中間層を形成する物質を含む溶液において溶媒を使用し、且つ縮合重合性モノマーとして該溶媒に可溶性のモノマーを用いる請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
- 固体物質が農薬の有効成分である請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
- 温度変化により中間層を形成する物質を含む溶液から相分離する物質を含む溶液および該溶液に不溶または難溶な固体物質からなる分散液から温度変化により中間層を形成する物質を相分離させ、次いで該温度変化により中間層を形成する物質が相分離した分散液中で縮合重合性モノマーを反応させ、該固体物質上に形成される該温度変化により中間層を形成する物質からなる層上に高分子層を形成させることにより得られるマイクロカプセル組成物。
- 温度変化により中間層を形成する物質を含む溶液から相分離する物質を含む溶液及び該溶液に不溶または難溶な固体物質からなる分散液を調製し、温度変化により中間層を形成する物質を該溶液から相分離させることにより温度変化により中間層を形成する物質からなる層が形成された固体物質を得、次いで該温度変化により中間層を形成する物質からなる層が形成された固体物質の存在下に縮合重合性モノマーを反応させ、該固体物質上に形成される該温度変化により中間層を形成する物質からなる層上に高分子層を形成させることにより得られるマイクロカプセル組成物。
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