JP4842256B2 - 遺伝子一塩基多型解析によるアトピー性皮膚炎の相対罹患危険率の検出方法 - Google Patents
遺伝子一塩基多型解析によるアトピー性皮膚炎の相対罹患危険率の検出方法 Download PDFInfo
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Description
ステロイド外用剤以外のアトピー性皮膚炎治療薬としては現在、ヒスタミン拮抗剤や抗アレルギー剤が用いられている。ヒスタミン拮抗剤は掻痒感を部分的に取り除くという意味では有効であるものの、一般に皮疹の改善には繋がらないと考えられている。また、トラニラスト、ケトチフェン、オキサトミド、塩酸アゼラスチン等の抗アレルギー剤も、アトピー性皮膚炎の皮膚症状に対しては無効か、或いは効果が有っても殆ど満足できるものではなく、通常、補助的に使用されているのが現状である。さらに最近、免疫抑制剤であるタクロリムスの塗布剤がアトピー性皮膚炎治療薬として開発されたが(非特許文献2)、皮膚への刺激が強い等の副作用の出現が懸念されている。
現在、薬効と副作用の両面で十分満足できるアトピー性皮膚炎治療薬がないことを考えると、将来、これらの薬剤が臨床で用いられる可能性が想定される。
本発明が解決しようとする課題は、ADの発症及び進展に係る主要な因子及びそれらの遺伝子間の相互作用の解析から、ADの相対罹患危険率の検出、及びその判定方法、それら遺伝子に基づくAD患者の薬物感受性の予測及び薬物有害反応を排除したAD予防及び/又は治療薬の選択方法、あるいは該相対罹患危険率の検出方法を用いることを特徴とするADの診断法及び治療法の決定方法、更には、該診断法及び治療法の決定方法に基づくADの診断法及び治療法を提供することである。
[1] 統計学的に意味のある個体数の健常人とアトピー性皮膚炎患者から採取した生体成分を試料として二以上のアトピー性皮膚炎発症関連遺伝子の遺伝子多型を解析し、それによって導かれる個々の遺伝子多型に係る相対比率(百分率%)を求め、その相対比率から特定の遺伝子多型に係るオッズ比を算出し、そのオッズ比が個々の遺伝子多型に係るオッズ比より相乗的に高いオッズ比を示す二以上の遺伝子多型の組み合わせを判定基準とする被験者のアトピー性皮膚炎の相対罹患危険率を判定する方法、
[2] 二以上のアトピー性皮膚炎発症関連遺伝子の一つがMCC遺伝子であることを特徴とする前記[1]記載の方法、
[3] MCC遺伝子以外のアトピー性皮膚炎発症関連遺伝子が、FcεRIβ遺伝子、RANTES遺伝子及びインターロイキン−13遺伝子から選択される1以上の遺伝子であることを特徴とする前記[2]記載の方法、
(a)ヒトから分離した試料から抽出したMCC遺伝子である配列表の配列番号1で示される塩基配列の3255番目の塩基がグアニンとアデニンのいずれであるかを決定する遺伝子多型を解析する工程;
(b)ヒトから分離した試料から抽出したFcεRIβ遺伝子である配列表の配列番号2で示される塩基配列の開始コドンから1343番目の塩基がグアニンとアデニンのいずれであるかを決定する遺伝子多型を解析する工程;
(c)ヒトから分離した試料から抽出したRANTES遺伝子である配列表の配列番号3で示される塩基配列のmRNAの転写開始点から数えて上流側−403番目の塩基がグアニンとアデニンのいずれであるかを決定する遺伝子多型を解析する工程;
(d)ヒトから分離した試料から抽出したRANTES遺伝子である配列表の配列番号3で示される塩基配列のmRNAの転写開始点から数えて上流側−28番目の塩基がグアニンとシトシンのいずれであるかを決定する遺伝子多型を解析する工程;
(e)ヒトから分離した試料から抽出したインターロイキン−13遺伝子である配列表の配列番号4で示される塩基配列の4257番目の塩基がグアニンとアデニンのいずれであるかを決定する遺伝子多型を解析する工程、
[5] 2種の工程が、(a)(b)、(a)(c)、(a)(d)、又は(a)(e)の工程の組み合わせであることを特徴とする前記[4]記載の方法、
(g)ヒトから分離した試料から抽出したMCC遺伝子である配列表の配列番号1で示される塩基配列の3255番目の塩基の組み合わせが、グアニン−グアニンのホモ接合体、グアニン−アデニンのヘテロ接合体、アデニン−アデニンのホモ接合体のいずれであるかを決定する遺伝子多型を解析する工程;
(h)ヒトから分離した試料から抽出したFcεRIβ遺伝子である配列表の配列番号2で示される塩基配列の開始コドンから1343番目の塩基の組み合わせがグアニン−グアニンのホモ接合体、グアニン−アデニンのヘテロ接合体、アデニン−アデニンのホモ接合体のいずれであるかを決定する遺伝子多型を解析する工程
(i)ヒトから分離した試料から抽出したRANTES遺伝子である配列表の配列番号3で示される塩基配列のmRNAの転写開始点から数えて上流側−403番目の塩基の組み合わせがグアニン−グアニンのホモ接合体、グアニン−アデニンのヘテロ接合体、アデニン−アデニンのホモ接合体のいずれであるかを決定する遺伝子多型を解析する工程;
(j)ヒトから分離した試料から抽出したRANTES遺伝子である配列表の配列番号3で示される塩基配列のmRNAの転写開始点から数えて上流側−28番目の塩基の組み合わせがグアニン−グアニンのホモ接合体、グアニン−シトシンのヘテロ接合体、シトシン−シトシンのホモ接合体のいずれかであるかを決定する遺伝子多型を解析する工程;
(k)ヒトから分離した試料から抽出したインターロイキン−13遺伝子である配列表の配列番号4で示される塩基配列の4257番目の塩基の組み合わせがグアニン−グアニンのホモ接合体、グアニン−アデニンのヘテロ接合体又はアデニン−アデニンのホモ接合体のいずれであるかを決定する遺伝子多型を解析する工程、
[7] 2種の工程が、(g)(h)、(g)(i)、(g)(j)、又は(g)(k)の工程の組み合わせであることを特徴とする前記[6]記載の方法、
[10] 前記[4]乃至[7]に記載の工程により算出したオッズ比が3.50以上の数値を示す組み合わせの遺伝子多型をもつ被験者をアトピー性皮膚炎発症及び/又は進展の相対罹患危険率が高いと判定する方法、
[11] 前記[4]乃至[7]に記載の工程により算出したオッズ比が4.00以上の数値を示す組み合わせの遺伝子多型をもつ被験者をアトピー性皮膚炎発症及び/又は進展の相対罹患危険率が高いと判定する方法、
[12] 前記[4]乃至[7]に記載の工程により算出したオッズ比が4.50以上の数値を示す組み合わせの遺伝子多型をもつ被験者をアトピー性皮膚炎発症及び/又は進展の相対罹患危険率が高いと判定する方法、
[13] 前記[1]乃至[8]に記載する方法を用いて、アトピー性皮膚炎の予防薬及び/又は治療薬の有効性を予測する方法、
[14] 前記[1]乃至[8]に記載する方法を用いて、アトピー性皮膚炎の予防薬及び/又は治療薬を選択する方法、
[15] 前記[1]乃至[8]に記載する方法を用いて、アトピー性皮膚炎患者を選別する方法、
[16] 前記[1]乃至[8]に記載する方法を用いて、キマーゼ阻害剤の有効性が予測されるアトピー性皮膚炎患者を選別する方法、
[17] 前記[1]乃至[8]に記載する方法を用いることを特徴とするアトピー性皮膚炎の診断方法、
[19] 前記[14]に記載された方法で選択される予防薬及び/又は治療薬を投与することを特徴とするアトピー性皮膚炎の予防及び/又は治療方法、
[20] 予防薬及び/又は治療薬が、キマーゼ阻害剤、IgEとその受容体との結合を阻害する薬剤及びIgE受容体の機能を阻害する薬剤から選択される一種又は二種以上であることを特徴とするアトピー性皮膚炎の予防薬及び/又は治療薬の選択方法、
[21] 予防薬及び/又は治療薬が、キマーゼ阻害剤、IgEとその受容体との結合を阻害する薬剤及びIgE受容体の機能を阻害する薬剤から選択される少なくとも一種である前記[19]記載の予防及び/又は治療方法、
[23] 前記[1]乃至[8]に規定する方法を含んでなるアトピー性皮膚炎患者の診断用キット、
[24] 前記[1]乃至[8]に規定する方法を含んでなるアトピー性皮膚炎の予防薬及び/又は治療薬の有効性予測用キット、
に関する。
なお、本発明に示すオッズ比とSNPsによるアトピー性皮膚炎の相対罹患危険率とは同等の意味である。すなわち、危険因子を有することによる相対罹患危険率は、危険因子(本特許ではSNPsに相当する。)を有さないヒトのAD罹患率に対する危険因子を有するヒトのAD罹患率の比(相対罹患危険率)により表され、またオッズ比はある事象が起きる確率と、起こらない確率の比で表される。ここで、危険因子を有する発症群と正常群の人数をそれぞれa及びb、又は危険因子を有さない発症群と正常群の人数をそれぞれc及びdとした場合の相対罹患危険率は、a(c+d)/c(a+b)で表される(図1)。
一方、オッズ比は、ad/bcで表される(図2)。
a(c+d)/c(a+b)≒ad/bc
と表され、オッズ比と相対罹患危険率が一致する。
(イ)MCC遺伝子(配列表:配列番号1)の3255番目の塩基のSNPsの遺伝子型がGGのホモ接合体と、FcεRIβ遺伝子(配列表:配列番号2)の1343番目(配列番号2の1343番目)塩基のSNPsの遺伝子型がAAのホモ接合体又はAGのヘテロ接合体の組み合わせ;
(ロ)MCC遺伝子(配列表:配列番号1)の3255番目(配列番号1の3255番目)の塩基のSNPsの遺伝子型がGGのホモ接合体と、RANTES遺伝子(配列表:配列番号3)の−403番目の塩基のSNPsの遺伝子型がAAのホモ接合体又はAGのヘテロ接合体の組み合わせ;
(ハ)MCC遺伝子(配列表:配列番号1)の3255番目の塩基のSNPsの遺伝子型がGGのホモ接合体と、RANTES遺伝子(配列表:配列番号3)の−28番目の塩基のSNPsの遺伝子型がGGのホモ接合体又はCGのヘテロ接合体;
(ニ)MCC遺伝子(配列表:配列番号1)の3255番目の塩基のSNPsの遺伝子型がGGのホモ接合体と、IL−13遺伝子(配列表:配列番号4)の4257番目の塩基のSNPsの遺伝子型がAAのホモ接合体又はAGのヘテロ接合体の組み合わせ;
(ホ)MCC遺伝子(配列表:配列番号1)の3255番目の塩基のSNPsの遺伝子型がGGのホモ接合体と、IL−13(配列表:配列番号5)の130番目のアミノ酸がArg/Arg又はArg/Glnの組み合わせ。
本発明のADの診断方法によって得られる情報は、適切なADの治療法の選択や、予後の改善、患者の生活の質の向上、又は相対罹患危険率の低減等に応用することができる。
実施例で使用する各略号の意味は、次のとおりである。
A:アデニン
C:シトシン
G:グアニン
T:チミン
[方法]
日本人AD患者359名、及び健常人112名を用い、MCC遺伝子の3255番目のSNPsの解析を行った。すなわち、各人から末梢血リンパ球を採取し、IsoQuick kit(ORCA Research Inc.)によりDNAを抽出し、PCR−RFLP法でMCC遺伝子のSNPs解析を行った。解析に当たり、まず、以下のプライマーを用い、PCR法によりMCC遺伝子の3255G/Aを含むDNAを増幅させた。
プライマー:
5’−CAGAGTCTAAGTCACATGACC−3’(配列表:配列番号6)
5’−TGACCAGAGTGATCCACTCC−3’(配列表:配列番号7)
増幅されたそれぞれのDNAに制限酵素BstXIを作用させ、切断されたDNA断片を、4%アガロースゲルを用い電気泳動後、エチジウムブロマイドで染色し、解析を行った。なお、解析条件は、ヘテロ接合体とホモ接合体との組み合わせ、あるいはホモ接合体単独でAD患者における比率が健常人に比べて大幅に高くなる条件を選択し、データの解析は、これらホモ接合体とヘテロ接合体とのデータの組み合わせ及び他方のホモ接合体のデータとをAD患者及び健常人の間で比較することにより行った。MCC遺伝子の3255番目のSNPの場合、AA+AG及びGG間で解析を行った。また、分割表解析(Contingency table analysis)、及び、オッズ比、95%信頼区間、P値(Significance values)の算出はSPSS programme version 10.0を用い実施した(P値の算出は、χ2検定又はFisherの直接確率法を用いた)。
AD及び健常人について、MCC遺伝子の3255番目の配列をPCR−RFLP法により解析し、GGの場合とそれ以外(AG+AA)に分類した結果、GGの配列を持ったヒトの場合は、AG+AAの配列を持ったヒトに比べ、AD罹患率は高かったが(表1)、そのオッズ比は必ずしも大きくはなかった(オッズ比=1.88、p<0.004)。この結果は、既報(非特許文献14)と一致するものの、他に今回の結果と一致しない報告もある(非特許文献16、17)。
表1乃至表5は、実施例1乃至実施例5におけるADとMCC遺伝子、FcεRIβ鎖遺伝子、RANTES−403遺伝子、RANTES−28遺伝子、IL−13遺伝子それぞれの単独遺伝子多型の関連解析を示す。
[方法]
日本人AD患者395名、及び健常人175名を用い、FcεRIβ遺伝子の1343番目のSNPsの解析を行った。すなわち、各人から末梢血リンパ球を採取し、IsoQuick kit(ORCA Research Inc.)によりDNAを抽出し、PCR−RFLP法でFcεRIβ遺伝子のSNPs解析を行った。解析に当たり、まず、以下のプライマーを用い、PCR法によりMCC遺伝子の1343A/Gを含むDNAを増幅させた。
プライマー:
5’−CAGAATGTTCTCATGACTGAATTG−3’(配列表:配列番号8)
5’−CAAGTACAGAGCAGACAACTG−3’(配列表:配列番号9)
増幅されたそれぞれのDNAに制限酵素RsaIを作用させ、切断されたDNA断片を、4%アガロースゲルを用い電気泳動後、エチジウムブロマイドで染色し、解析した。なお、解析条件は、ヘテロ接合体とホモ接合体との組み合わせ、あるいはホモ接合体単独でAD患者における比率が健常人に比べて大幅に高くなる条件を選択し、データの解析は、これらホモ接合体とヘテロ接合体とのデータの組み合わせ及び他方のホモ接合体のデータとをAD患者及び健常人の間で比較することにより行った。FcεRIβ遺伝子の1343番目のSNPsの場合、AA+AG及びGG間で解析を行った。また、分割表解析(Contingency table analysis)、及び、オッズ比、95%信頼区間、P値(Significance values)の算出はSPSS programme version 10.0を用い実施した(P値の算出は、χ2検定又はFisherの直接確率法を用いた)。
AD患者及び健常人について、FcεRIβ遺伝子の1343番目の配列をPCR−RFLP法により解析し、GGの場合とそれ以外(AG+AA)に分類した結果、AG+AAの配列を持ったヒトの場合は、GGの配列を持ったヒトに比べ、AD罹患率は高かったが(表2)、そのオッズ比は必ずしも大きくはなかった(オッズ比=1.59、p<0.028)。
[方法]
日本人AD患者515名、及び健常人177名を用い、RANTES遺伝子の−403番目のSNPsの解析を行った。すなわち、各人から末梢血リンパ球を採取し、IsoQuick kit(ORCA Research Inc.)によりDNAを抽出し、PCR−RFLP法でRANTES遺伝子のSNPs解析を行った。解析に当たり、まず、以下のプライマーを用い、PCR法によりRANTES遺伝子の−403G/Aを含むDNAを増幅させた。
プライマー:
5’−GCCTCAATTTACAGTGTG−3’(配列表:配列番号10)
5’−TGCTTATTCATTACAGATGTT−3’(配列表:配列番号11)
増幅されたそれぞれのDNAに制限酵素MaeIIIを作用させ、切断されたDNA断片を、4%アガロースゲルを用い電気泳動後、エチジウムブロマイドで染色し、解析した。なお、解析条件は、ヘテロ接合体とホモ接合体との組み合わせ、あるいはホモ接合体単独でAD患者における比率が健常人に比べて大幅に高くなる条件を選択し、データの解析は、これらホモ接合体とヘテロ接合体とのデータの組み合わせ及び他方のホモ接合体のデータとをAD患者及び健常人の間で比較することにより行った。RANTES−403遺伝子のSNPsの場合、AA+AG及びGG間で解析を行った。また、分割表解析(Contingency table analysis)、及び、オッズ比、95%信頼区間、P値(Significance values)の算出はSPSS programme version 10.0を用い実施した(P値の算出は、χ2検定又はFisherの直接確率法を用いた)。
AD患者及び健常人について、RANTES遺伝子の−403番目の配列をPCR−RFLP法により解析し、AA+AGの場合とそれ以外(GG)に分類した結果、AA+AGの配列を持ったヒトの場合は、GGの配列を持ったヒトに比べ、AD罹患率は高かったが(表3)、そのオッズ比は必ずしも大きくはなかった(オッズ比=1.42、p<0.043)。
[方法]
日本人AD患者389名、及び健常人177名を用い、RANTES遺伝子の−28番目のSNPsの解析を行った。すなわち、各人から末梢血リンパ球を採取し、IsoQuick kit(ORCA Research Inc.)によりDNAを抽出し、PCR−RFLP法でRANTES遺伝子のSNPs解析を行った。解析に当たり、まず、以下のプライマーを用い、PCR法によりRANTES遺伝子の−28G/Cを含むDNAを増幅させた。
プライマー:
5’−TGCAATTTCACTTATGATACCG−3’(配列表:配列番号12)
5’−AGCTCAGGCTGGCCCTTTAT−3’(配列表:配列番号13)
増幅されたそれぞれのDNAに制限酵素Mn1Iを作用させ、切断されたDNA断片を、4%アガロースゲルを用い電気泳動後、エチジウムブロマイドで染色し、解析した。なお、解析条件は、ヘテロ接合体とホモ接合体との組み合わせ、あるいはホモ接合体単独でAD患者における比率が健常人に比べて大幅に高くなる条件を選択し、データの解析は、これらホモ接合体とヘテロ接合体とのデータの組み合わせ及び他方のホモ接合体のデータとをAD患者及び健常人の間で比較することにより行った。RANTES−28遺伝子のSNPsの場合、GG+GC及びCC間で解析を行った。また、分割表解析(Contingency table analysis)、及び、オッズ比、95%信頼区間、P値(Significance values)の算出はSPSS programme version 10.0を用い実施した(P値の算出は、χ2検定又はFisherの直接確率法を用いた)。
AD患者及び健常人について、RANTES遺伝子の−28番目の配列をPCR−RFLP法により解析し、GG+GCの場合とそれ以外(CC)に分類した結果、GG+GCの配列を持ったヒトの場合は、CCの配列を持ったヒトに比べ、AD罹患率は高かったが(表4)、そのオッズ比は必ずしも大きくはなかった(オッズ比=1.95、p<0.001)。
[方法]
日本人AD患者245名、及び健常人174名を用い、IL−13遺伝子の4257番目のSNPsの解析を行った。すなわち、各人から末梢血リンパ球を採取し、IsoQuick kit(ORCA Research Inc.)によりDNAを抽出し、PCR−RFLP法でIL−13遺伝子のSNPs解析を行った。解析に当たり、まず、以下のプライマーを用い、PCR法によりIL−13遺伝子の4257G/Aを含むDNAを増幅させた。
プライマー:
5’−GACCTCTTTGTCCTGCAGCA−3’(配列表:配列番号14)
5’−GCTTTCGAAGTTTCAGTAGTAC−3’(配列表:配列番号15)
増幅されたそれぞれのDNAに制限酵素ScaIを作用させ、切断されたDNA断片を、4%アガロースゲルを用い電気泳動後、エチジウムブロマイドで染色し、解析した。なお、解析条件は、ヘテロ接合体とホモ接合体との組み合わせ、あるいはホモ接合体単独でAD患者における比率が健常人に比べて大幅に高くなる条件を選択し、データの解析は、これらホモ接合体とヘテロ接合体とのデータの組み合わせ及び他方のホモ接合体のデータとをAD患者及び健常人の間で比較することにより行った。IL−13遺伝子のSNPsの場合、AG+AA及びGG間で解析を行った。また、分割表解析(Contingency table analysis)、及び、オッズ比、95%信頼区間、P値(Significance values)の算出はSPSS programme version 10.0を用い実施した(P値の算出は、χ2検定又はFisherの直接確率法を用いた)。
AD患者及び健常人について、IL−13遺伝子の4257番目の配列をPCR−RFLP法により解析し、GGの場合とそれ以外(AG+AA)に分類した結果、AG+AAの配列を持ったヒトの場合は、GGの配列を持ったヒトに比べ、AD罹患率は高かったが(表5)、そのオッズ比は必ずしも大きくはなかった(オッズ比=1.79、p<0.004)。
[方法]
日本人のAD患者242名、及び健常人110名から末梢血リンパ球を採取し、実施例1及び実施例2に記載した方法と同様に、PCR−RFLP法によるMCC遺伝子、及びFcεRIβ遺伝子のSNPs解析を行った。なお、解析条件は、実施例1、及び実施例2において導いたホモ接合体とヘテロ接合体との組み合わせ、他方のヘテロ接合体をそれぞれ選択し、データの解析は、これらホモ接合体とヘテロ接合体の組合せ、及び他方のホモ接合体とをそれぞれ組合せたデータをAD患者及び健常人の間で比較することにより行った。MCC遺伝子とFcεRIβ遺伝子のSNPsの場合、最も高いオッズ比を示したMCC遺伝子の3255番目の塩基がAA+AGのヒトとFcεRIβ遺伝子の1343番目の塩基がGGのヒトとの組合せ、及びMCC遺伝子の3255番目の塩基がGGのヒトとFcεRI遺伝子の1343番目の塩基がAA+AGのヒトとの組合せの解析結果を示す。分割表解析(Contingency table analysis)、及び、オッズ比、95%信頼区間、P値(Significance values)の算出はSPSS programme version 10.0を用い実施した(P値の算出は、χ2検定又はFisherの直接確率法を用いた)。
AD患者及び健常人について、MCC遺伝子及びFcεRIβ遺伝子の各々3255番目及び1343番目の塩基のSNPsについて解析し、各遺伝子のアレルがGGの場合とそれ以外(AG+AA)の場合に分類し、分類された各群の組み合わせのグループでのAD罹患率を求め、オッズ比を求めた結果、MCC遺伝子の3255番目の塩基のSNPsがGGであり、かつFcεRIβ遺伝子の1343番目の塩基のSNPsがGG以外(AG又はAA)の群(N=54)でAD罹患率が高く、MCC遺伝子のSNPsがGG以外(AG又はAA)で、かつFcεRIβ遺伝子のSNPsがGGの群(N=122)に対するオッズ比は4.82(p<0.001)であった(表6)。
[方法]
日本人のAD患者345名、及び健常人111名から末梢血リンパ球を採取し、実施例1、及び実施例3に記載した方法と同様に、PCR−RFLP法でMCC遺伝子及びRANTES遺伝子(−403番目の塩基)のSNPs解析を行った。なお、解析条件は、実施例1、及び実施例3において導いたホモ接合体とヘテロ接合体の組み合わせ、及び他方のヘテロ接合体をそれぞれ選択し、データの解析は、これらホモ接合体とヘテロ接合体の組合せ、及び他方のホモ接合体とをそれぞれ組合せたデータをAD患者及び健常人の間で比較することにより行った。MCC遺伝子とRANTES−403遺伝子のSNPsの場合、最も高いオッズ比を示したMCC遺伝子の3255番目の塩基がAA+AGのヒトとRANTES遺伝子の−403番目の塩基がGGのヒトとの組合せ、及びMCC遺伝子の3255番目の塩基がGGのヒトとRANTES遺伝子の−403番目の塩基がAA+AGのヒトとの組合せの解析結果を示す。分割表解析(Contigency table analysis)、及び、オッズ比、95%信頼区間、P値(significance value)の算出は SPSS program version 10.0を用い実施した(P値の算出は、χ2検定又はFisherの直接確率法を用いた。)
AD患者及び健常人について、MCC遺伝子3255番目の塩基及びRANTES遺伝子の−403番目の塩基のSNPsについて解析し、各遺伝子のアレルがGGの場合とそれ以外(AG+AA)場合に分類し、分類された各群の組み合わせのグループでのAD罹患率を求め、オッズ比を求めた結果、MCC遺伝子の3255番目の塩基のSNPsがGGであり、かつRANTES遺伝子の−403番目の塩基のSNPsがGG以外(AG又はAA)の群(N=128)でAD罹患率が高く、MCC遺伝子のSNPsがGG以外(AG又はAA)で、かつRANTES遺伝子の−403番目の塩基のSNPsがGGの群(N=93)に対するオッズ比は2.48(p<0.003)であった(表7)。
[方法]
日本人のAD患者250名、及び健常人112名から末梢血リンパ球を採取し、実施例1、及び実施例4に記載した方法と同様に、PCR−RFLP法でMCC遺伝子及びRANTES遺伝子(−28番目の塩基)のSNPs解析を行った。なお、解析条件は、実施例1、及び実施例4において導いたホモ接合体とヘテロ接合体の組み合わせ、及び他方のヘテロ接合体をそれぞれ選択し、データの解析は、これらホモ接合体とヘテロ接合体の組合せ、及び他方のホモ接合体とをそれぞれ組合せたデータをAD患者及び健常人の間で比較することにより行った。MCC遺伝子とRANTES遺伝子(−28番目の塩基)のSNPsの場合、最も高いオッズ比を示したMCC遺伝子の3255番目の塩基がAA+AGのヒトとRANTES遺伝子の−28番目の塩基がCCのヒトとの組合せ、及びMCC遺伝子の3255番目の塩基がGGのヒトとRANTES遺伝子の−28番目の塩基がGG+CGのヒトとの組合せの解析結果を示す。分割表解析(Contigency table analysis)、及び、オッズ比、95%信頼区間、P値(significance value)の算出は SPSS program version 10.0を用い実施した(P値の算出は、χ2検定又はFisherの直接確率法を用いた。)
AD患者及び健常人について、MCC遺伝子の3255番目の塩基及びRANTES遺伝子の−28番目の塩基のSNPsについて解析し、MCC遺伝子の3255番目のアレルがGGの場合とそれ以外(AG+AA)場合、またRANTES遺伝子の−28番目のアレルがCCの場合とそれ以外(GG+CG)の場合に分類し、分類された各群の組み合わせのグループでのAD罹患率を求め、オッズ比を求めた結果、MCC遺伝子の3255番目の塩基のSNPsがGGであり、かつRANTES遺伝子の−28番目の塩基のSNPsがCC以外(GG又はCG)の群(N=55)でAD罹患率が高く、MCC遺伝子のSNPsがGG以外(AG又はAA)で、かつRANTES遺伝子の−28番目の塩基のSNPsがCCの群(N=117)に対するオッズ比は4.39(p<0.001)であった(表8)。
[方法]
日本人のAD患者114名、及び健常人111名から末梢血リンパ球を採取し、実施例1、及び実施例5に記載した方法と同様に、PCR−RFLP法でMCC遺伝子及びIL−13遺伝子(4257番目の塩基)のSNPs解析を行った。なお、解析条件は、実施例1、及び実施例5において導いたホモ接合体とヘテロ接合体の組み合わせ、及び他方のヘテロ接合体をそれぞれ選択し、データの解析は、これらホモ接合体とヘテロ接合体の組合せ、及び他方のホモ接合体とをそれぞれ組合せたデータをAD患者及び健常人の間で比較することにより行った。MCC遺伝子とIL−13遺伝子(4257番目の塩基)のSNPsの場合、最も高いオッズ比を示したMCC遺伝子の3255番目の塩基がAA+AGのヒトとIL−13遺伝子の4257番目の塩基がGGのヒトとの組合せ、及びMCC遺伝子の3255番目の塩基がGGのヒトとIL−13遺伝子の4257番目の塩基がAG+AAのヒトとの組合せの解析結果を示す。分割表解析(Contigency table analysis)、及び、オッズ比、95%信頼区間、P値(significance value)の算出は SPSS program version 10.0を用い実施した(P値の算出は、χ2検定又はFisherの直接確率法を用いた。)
AD患者及び健常人について、MCC遺伝子の3255番目の塩基及びIL−13遺伝子の4257番目の塩基のSNPsについて解析し、MCC遺伝子のアレルがGGの場合とそれ以外(AA+AG)の場合に、またIL−13遺伝子のアレルがGGの場合とそれ以外(AG+AA)に分類し、分類された各群の組み合わせのグループでのAD罹患率を求め、オッズ比を求めた結果、MCC遺伝子の3255番目の塩基のSNPsがGGであり、かつIL−13遺伝子の4257番目の塩基のSNPsがAG又はAAの群(N=62)でAD罹患率が高く、MCC遺伝子のSNPsがGG以外(AA又はAG)で、かつIL−13遺伝子のSNPsがGGの群(N=63)に対するオッズ比は3.31(p=0.001)であった(表9)。
一方、実施例6乃至9に示すように、MCC遺伝子のSNPs解析に加え、FcεRIβ遺伝子のSNPs,あるいはRANTES遺伝子(−403番目、及び28番目)のSNPs、或いはIL−13遺伝子のSNPsをそれぞれ組み合わせて解析することにより、ADの罹患危険率をより高精度で診断できることを示す。
さらに、MCCがADの病態に関与し、MCC阻害剤がADモデルで有効であることや、IgEがADにおいて重要であるという事実や、IgEのアンタゴニストがアレルギーのモデルで有効であることを考えると、MCC遺伝子のSNPsとFcεRIβ遺伝子、或いはRANTES遺伝子、或いはIL−13遺伝子のSNPsを組み合わせて解析した結果、ADの罹患危険率が高い組み合わせであった患者においては、MCC阻害剤やIgEの機能を抑制する抗IgE抗体、RANTES或いはIL−13の機能を抑制する薬剤の投与が効率的な投与法になることを示している(表10)。
また、この診断法を用いればまた、血中IgE値が上昇しないnon−allergic type或いはintrinisic typeと呼ばれるAD患者の検出も可能であり、これらの患者に対する適切な治療法を決定することもできると考えられる。
Claims (1)
- 以下の(A)または(B)の場合にアトピー性皮膚炎の罹患危険率が高いと判定する方法。
(A)ヒトから分離した試料から抽出したヒト肥満細胞キマーゼ遺伝子である配列表の配列番号1で示される塩基配列の3255番目の塩基の組み合わせがグアニン−グアニンのホモ接合体であり、かつヒトIgE高親和性受容体β鎖(FcεRIβ)遺伝子である配列表の配列番号2で示される塩基配列の開始コドンから1343番目の塩基の組み合わせがグアニン−アデニンのヘテロ接合体又はアデニン−アデニンのホモ接合体である場合
(B)ヒトから分離した試料から抽出したヒト肥満細胞キマーゼ遺伝子である配列表の配列番号1で示される塩基配列の3255番目の塩基の組み合わせがグアニン−グアニンのホモ接合体であり、かつRANTES遺伝子である配列表の配列番号3で示される塩基配列のmRNAの転写開始点から数えて上流側−28番目の塩基の組み合わせがグアニン−シトシンのヘテロ接合体又はグアニン−グアニンのホモ接合体である場合
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