JP4838465B2 - ４−ヒドロキシフェニルピルビン酸の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸の製造方法に関するものである。４−ヒドロキシフェニルピルビン酸は医薬、農薬など各種有用化合物の合成中間体として重要かつ貴重な化合物である。
【０００２】
【従来技術】
４−ヒドロキシフェニルピルビン酸の従来の合成法としては、ベンズアルデヒド誘導体とヒダントインとを脱水縮合させ、ベンジリデンヒダントイン誘導体とした後、２０当量の塩基を用いて加水分解する方法（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４３，４９（１９６３）が知られている。しかしながら、一般にベンジリデンヒダントイン誘導体を使用した場合、強塩基性で分解または副反応が生じやすいことが知られており、この条件では収率が大きく低下する。また、その後目的物を大量の有機溶媒をもちいて抽出回収しなければならず、操作が煩雑である。分解を抑制するためにベンジリデンヒダントイン誘導体を、１．５〜３．０当量の塩基で加水分解する方法（特開昭６１−２２０４２号、特開昭６１−１６７６４１号）が開示されているが、５−（４−ヒドロキシフェニルベンジリデン）ヒダントインに関しては、加水分解反応がほとんど進行せず目的物が得られない。その他に、ベンズアルデヒド誘導体とＮ−アセチルグリシンとを脱水縮合させた後、希酸により加水分解する方法（特開平８−１０９１５２号）等が知られているが、原料として用いるＮ−アセチルグリシンの価格や操作性、副反応物の生成という点で問題がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
４−ヒドロキシフェニルピルビン酸は、医農薬中間体として有用であるが、その製法は上記のような問題点を有しており、安全性が高く簡便で収率良くかつ経済的な工業的製造方法の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため、鋭意研究を重ねた結果、一般にベンジリデンヒダントイン誘導体を使用した場合、３当量以上の塩基の存在下では分解または副反応が生じやすいが、５−（４−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントインは、４〜１５倍当量のアルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物の存在下でも安定であり、分解や副反応が起こらずに円滑に加水分解すること、反応終了後、反応液を酸性にして４−ヒドロキシフェニルピルビン酸を析出させることにより、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸を効率よく回収できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は５−（４−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントインを４〜１５倍当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物を用いて加水分解することを特徴とする４−ヒドロキシフェニルピルビン酸の製造方法を要旨とする。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下本発明を詳しく説明する。
【０００７】
本発明で使用されるアルカリとしては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、もしくはカルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属の水酸化物をあげることが出来る。
【０００８】
アルカリの量は４〜１５倍当量で使用される。反応速度の点からアルカリの量は４当量以上が好ましく、６倍当量以上がさらに好ましい。また、生成物の分解及び副反応抑制のためアルカリの量は１２倍当量以下が好ましく、９倍当量以下がさらに好ましい。アルカリ使用量がこの範囲よりも少ない場合、反応は進行せず、この範囲よりも多い場合、分解及び副反応が著しく進行する。
【０００９】
本発明は、通常水溶媒を用いるが、反応に不活性な有機溶媒を用いても良く、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン、ｔ-ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、などがあげられ、またこれらの溶媒を単独または混合して使用することができる。
【００１０】
原料の５−（４−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントインの溶媒に対する濃度は、１〜９０質量％、好ましくは１〜５０質量％、さらに好ましくは２〜１０質量％の範囲で適用可能である。
【００１１】
反応は通常、大気圧下で行われるが、オートクレーブなどの耐圧容器をもちいた加圧下で行ってもよい。また、生成物の４−ヒドロキシフェニルピルビン酸を安定に存在させるためには、反応は窒素気流下で行うのが好ましい。
【００１２】
反応温度は２０〜１２０℃の範囲で行うことができ、反応時間、操作性等を考慮すると、好ましくは９０〜１１０℃である。
【００１３】
反応時間は、用いる溶媒や反応温度により異なるが、通常は４８時間以内、好ましくは２〜６時間である。
【００１４】
反応終了後、反応液を酸性にし、生成した４−ヒドロキシフェニルピルビン酸を析出させることにより、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸を効率よく回収することができる。使用する酸としては、例えば、硫酸、塩酸、リン酸等が挙げられるが、水溶液として用いる場合に濃度調整が容易な、かつ安価で汎用的な硫酸または塩酸を使用することが好ましい。さらに好ましくは硫酸である。中和後のｐＨは生成物がα−ケト酸であることからカルボン酸の一般的なｐＫａの値である約３より若干低い１〜６好ましくは１〜３である。中和時は酸性の液に、反応液を滴下していくことが好ましく、これにより滴下と同時に結晶が良好に析出する。析出した４−ヒドロキシフェニルピルビン酸の回収はろ過、遠心分離などが使用できる。
【００１５】
反応生成物は、反応終了後中和し、抽出することもできる。また必要に応じて、カラム、再結晶、再沈等により容易に精製することができる。
【００１６】
【実施例】
次に、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００１７】
実施例１
還流冷却器、攪拌器、温度計を備えた５０ｍｌ３つ口フラスコに、５−（４−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントイン１．０２ｇ（０．００５０ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム１．８０ｇ（０．０４５ｍｏｌ）及び水２５．００ｇを加え、９５℃にて６時間反応した。反応液を４℃まで冷却し氷冷した１０％硫酸中に滴下した。中和後のｐＨは約１であった。析出した結晶を濾過し、乾燥することにより、淡黄色結晶の４−ヒドロキシフェニルピルビン酸０．８３ｇ（Ｙ＝９２．２％）を得た。これをＨＰＬＣにより分析したところ、化学純度は９７．６％であった。
【００１８】
実施例２
還流冷却器、攪拌器、温度計を備えた５０ｍｌ３つ口フラスコに、５−（４−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントイン１．０２ｇ（０．００５０ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム２．４０ｇ（０．０６０ｍｏｌ）及び水２５．００ｇを加え、９５℃にて５時間反応した。反応液を４℃まで冷却し氷冷した１０％硫酸中に滴下した。中和後のｐHは約１であった。析出した結晶を濾過し、乾燥することにより、淡黄色結晶の４−ヒドロキシフェニルピルビン酸０．８０ｇ（Ｙ＝８８．８％）を得た。これをＨＰＬＣにより分析したところ、化学純度は９６．２％であった。
【００１９】
実施例３
還流冷却器、攪拌器、温度計を備えた５０ｍｌ３つ口フラスコに、５−（４−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントイン１．０２ｇ（０．００５０ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム１．２０ｇ（０．０３０ｍｏｌ）及び水２５．００ｇを加え、９５℃にて８時間反応した。反応液を４℃まで冷却し氷冷した１０％硫酸中に滴下した。中和後のｐHは約１であった。析出した結晶を濾過し、乾燥することにより、淡黄色結晶の４−ヒドロキシフェニルピルビン酸０．７９ｇ（Ｙ＝８７．７％）を得た。これをＨＰＬＣにより分析したところ化学純度は９４．９％であった。
【００２０】
比較例１
還流冷却器、攪拌器、温度計を備えた５０ｍｌ３つ口フラスコに、５−（４−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントイン１．０２ｇ（０．００５０ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム０．４０ｇ（０．０１０ｍｏｌ）及び水１６．９０ｇを加え、９５℃にて５時間反応した。これをＨＰＬＣにより分析したところ、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸含量は３．８％、未反応の５−（４−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントイン含量は７８．２％であった。
【００２１】
比較例２
還流冷却器、攪拌器、温度計を備えた５０ｍｌ３つ口フラスコに、５−（４−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントイン１．０２ｇ（０．００５０ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム４．００ｇ（０．１００ｍｏｌ）及び水１６．９０ｇを加え、９５℃にて３時間反応した。反応液は赤褐色となった。これをＨＰＬＣにより分析したところ４−ヒドロキシフェニルピルビン酸含量は５６．３％であった。
【００２２】
比較例３
還流冷却器、攪拌器、温度計を備えた５０ｍｌ３つ口フラスコに、５−（２−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントイン１．０２ｇ（０．００５０ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム１．８０ｇ（０．０４５ｍｏｌ）及び水１６．９０ｇを加え、９５℃にて３時間反応した。これをＨＰＬＣにより分析したところ２−ヒドロキシフェニルピルビン酸は１４．６％であった。
【００２３】
比較例４
還流冷却器、攪拌器、温度計を備えた５０ｍｌ３つ口フラスコに、５−（２−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントイン１．０２ｇ（０．００５０ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム０．４０ｇ（０．０１０ｍｏｌ）及び水１６．９０ｇを加え、９５℃にて３時間反応した。反応液を４℃まで冷却し氷冷した１０％硫酸中に滴下した。中和後のｐHは約１であった。析出した結晶を濾過し、乾燥することにより、淡黄色結晶の２−ヒドロキシフェニルピルビン酸０．１６ｇ（Ｙ＝１７．８％）を得た。これをＨＰＬＣにより分析したところ化学純度は９５．４％であった。
【００２４】
【発明の効果】
本発明は、医薬、農薬などの原料として有用な４−ヒドロキシフェニルピルビン酸の製造方法に関するものであり、また、本発明によれば５−（４−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントインを３〜１５倍当量のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物を用いて加水分解することで短時間にかつ高収率、高純度で、目的とする４−ヒドロキシフェニルピルビン酸を得ることができる。
【００２５】
また、本発明の方法は、安全性が高く簡便でかつ経済的な工業的製造方法として適している。
【発明の属する技術分野】
本発明は、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸の製造方法に関するものである。４−ヒドロキシフェニルピルビン酸は医薬、農薬など各種有用化合物の合成中間体として重要かつ貴重な化合物である。
【０００２】
【従来技術】
４−ヒドロキシフェニルピルビン酸の従来の合成法としては、ベンズアルデヒド誘導体とヒダントインとを脱水縮合させ、ベンジリデンヒダントイン誘導体とした後、２０当量の塩基を用いて加水分解する方法（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４３，４９（１９６３）が知られている。しかしながら、一般にベンジリデンヒダントイン誘導体を使用した場合、強塩基性で分解または副反応が生じやすいことが知られており、この条件では収率が大きく低下する。また、その後目的物を大量の有機溶媒をもちいて抽出回収しなければならず、操作が煩雑である。分解を抑制するためにベンジリデンヒダントイン誘導体を、１．５〜３．０当量の塩基で加水分解する方法（特開昭６１−２２０４２号、特開昭６１−１６７６４１号）が開示されているが、５−（４−ヒドロキシフェニルベンジリデン）ヒダントインに関しては、加水分解反応がほとんど進行せず目的物が得られない。その他に、ベンズアルデヒド誘導体とＮ−アセチルグリシンとを脱水縮合させた後、希酸により加水分解する方法（特開平８−１０９１５２号）等が知られているが、原料として用いるＮ−アセチルグリシンの価格や操作性、副反応物の生成という点で問題がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
４−ヒドロキシフェニルピルビン酸は、医農薬中間体として有用であるが、その製法は上記のような問題点を有しており、安全性が高く簡便で収率良くかつ経済的な工業的製造方法の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため、鋭意研究を重ねた結果、一般にベンジリデンヒダントイン誘導体を使用した場合、３当量以上の塩基の存在下では分解または副反応が生じやすいが、５−（４−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントインは、４〜１５倍当量のアルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物の存在下でも安定であり、分解や副反応が起こらずに円滑に加水分解すること、反応終了後、反応液を酸性にして４−ヒドロキシフェニルピルビン酸を析出させることにより、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸を効率よく回収できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は５−（４−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントインを４〜１５倍当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物を用いて加水分解することを特徴とする４−ヒドロキシフェニルピルビン酸の製造方法を要旨とする。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下本発明を詳しく説明する。
【０００７】
本発明で使用されるアルカリとしては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、もしくはカルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属の水酸化物をあげることが出来る。
【０００８】
アルカリの量は４〜１５倍当量で使用される。反応速度の点からアルカリの量は４当量以上が好ましく、６倍当量以上がさらに好ましい。また、生成物の分解及び副反応抑制のためアルカリの量は１２倍当量以下が好ましく、９倍当量以下がさらに好ましい。アルカリ使用量がこの範囲よりも少ない場合、反応は進行せず、この範囲よりも多い場合、分解及び副反応が著しく進行する。
【０００９】
本発明は、通常水溶媒を用いるが、反応に不活性な有機溶媒を用いても良く、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン、ｔ-ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、などがあげられ、またこれらの溶媒を単独または混合して使用することができる。
【００１０】
原料の５−（４−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントインの溶媒に対する濃度は、１〜９０質量％、好ましくは１〜５０質量％、さらに好ましくは２〜１０質量％の範囲で適用可能である。
【００１１】
反応は通常、大気圧下で行われるが、オートクレーブなどの耐圧容器をもちいた加圧下で行ってもよい。また、生成物の４−ヒドロキシフェニルピルビン酸を安定に存在させるためには、反応は窒素気流下で行うのが好ましい。
【００１２】
反応温度は２０〜１２０℃の範囲で行うことができ、反応時間、操作性等を考慮すると、好ましくは９０〜１１０℃である。
【００１３】
反応時間は、用いる溶媒や反応温度により異なるが、通常は４８時間以内、好ましくは２〜６時間である。
【００１４】
反応終了後、反応液を酸性にし、生成した４−ヒドロキシフェニルピルビン酸を析出させることにより、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸を効率よく回収することができる。使用する酸としては、例えば、硫酸、塩酸、リン酸等が挙げられるが、水溶液として用いる場合に濃度調整が容易な、かつ安価で汎用的な硫酸または塩酸を使用することが好ましい。さらに好ましくは硫酸である。中和後のｐＨは生成物がα−ケト酸であることからカルボン酸の一般的なｐＫａの値である約３より若干低い１〜６好ましくは１〜３である。中和時は酸性の液に、反応液を滴下していくことが好ましく、これにより滴下と同時に結晶が良好に析出する。析出した４−ヒドロキシフェニルピルビン酸の回収はろ過、遠心分離などが使用できる。
【００１５】
反応生成物は、反応終了後中和し、抽出することもできる。また必要に応じて、カラム、再結晶、再沈等により容易に精製することができる。
【００１６】
【実施例】
次に、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００１７】
実施例１
還流冷却器、攪拌器、温度計を備えた５０ｍｌ３つ口フラスコに、５−（４−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントイン１．０２ｇ（０．００５０ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム１．８０ｇ（０．０４５ｍｏｌ）及び水２５．００ｇを加え、９５℃にて６時間反応した。反応液を４℃まで冷却し氷冷した１０％硫酸中に滴下した。中和後のｐＨは約１であった。析出した結晶を濾過し、乾燥することにより、淡黄色結晶の４−ヒドロキシフェニルピルビン酸０．８３ｇ（Ｙ＝９２．２％）を得た。これをＨＰＬＣにより分析したところ、化学純度は９７．６％であった。
【００１８】
実施例２
還流冷却器、攪拌器、温度計を備えた５０ｍｌ３つ口フラスコに、５−（４−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントイン１．０２ｇ（０．００５０ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム２．４０ｇ（０．０６０ｍｏｌ）及び水２５．００ｇを加え、９５℃にて５時間反応した。反応液を４℃まで冷却し氷冷した１０％硫酸中に滴下した。中和後のｐHは約１であった。析出した結晶を濾過し、乾燥することにより、淡黄色結晶の４−ヒドロキシフェニルピルビン酸０．８０ｇ（Ｙ＝８８．８％）を得た。これをＨＰＬＣにより分析したところ、化学純度は９６．２％であった。
【００１９】
実施例３
還流冷却器、攪拌器、温度計を備えた５０ｍｌ３つ口フラスコに、５−（４−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントイン１．０２ｇ（０．００５０ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム１．２０ｇ（０．０３０ｍｏｌ）及び水２５．００ｇを加え、９５℃にて８時間反応した。反応液を４℃まで冷却し氷冷した１０％硫酸中に滴下した。中和後のｐHは約１であった。析出した結晶を濾過し、乾燥することにより、淡黄色結晶の４−ヒドロキシフェニルピルビン酸０．７９ｇ（Ｙ＝８７．７％）を得た。これをＨＰＬＣにより分析したところ化学純度は９４．９％であった。
【００２０】
比較例１
還流冷却器、攪拌器、温度計を備えた５０ｍｌ３つ口フラスコに、５−（４−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントイン１．０２ｇ（０．００５０ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム０．４０ｇ（０．０１０ｍｏｌ）及び水１６．９０ｇを加え、９５℃にて５時間反応した。これをＨＰＬＣにより分析したところ、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸含量は３．８％、未反応の５−（４−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントイン含量は７８．２％であった。
【００２１】
比較例２
還流冷却器、攪拌器、温度計を備えた５０ｍｌ３つ口フラスコに、５−（４−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントイン１．０２ｇ（０．００５０ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム４．００ｇ（０．１００ｍｏｌ）及び水１６．９０ｇを加え、９５℃にて３時間反応した。反応液は赤褐色となった。これをＨＰＬＣにより分析したところ４−ヒドロキシフェニルピルビン酸含量は５６．３％であった。
【００２２】
比較例３
還流冷却器、攪拌器、温度計を備えた５０ｍｌ３つ口フラスコに、５−（２−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントイン１．０２ｇ（０．００５０ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム１．８０ｇ（０．０４５ｍｏｌ）及び水１６．９０ｇを加え、９５℃にて３時間反応した。これをＨＰＬＣにより分析したところ２−ヒドロキシフェニルピルビン酸は１４．６％であった。
【００２３】
比較例４
還流冷却器、攪拌器、温度計を備えた５０ｍｌ３つ口フラスコに、５−（２−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントイン１．０２ｇ（０．００５０ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム０．４０ｇ（０．０１０ｍｏｌ）及び水１６．９０ｇを加え、９５℃にて３時間反応した。反応液を４℃まで冷却し氷冷した１０％硫酸中に滴下した。中和後のｐHは約１であった。析出した結晶を濾過し、乾燥することにより、淡黄色結晶の２−ヒドロキシフェニルピルビン酸０．１６ｇ（Ｙ＝１７．８％）を得た。これをＨＰＬＣにより分析したところ化学純度は９５．４％であった。
【００２４】
【発明の効果】
本発明は、医薬、農薬などの原料として有用な４−ヒドロキシフェニルピルビン酸の製造方法に関するものであり、また、本発明によれば５−（４−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントインを３〜１５倍当量のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物を用いて加水分解することで短時間にかつ高収率、高純度で、目的とする４−ヒドロキシフェニルピルビン酸を得ることができる。
【００２５】
また、本発明の方法は、安全性が高く簡便でかつ経済的な工業的製造方法として適している。
Claims (6)
- ４−ヒドロキシフェニルピルビン酸を製造する方法において、５−（４−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントインを４〜１５倍当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物を用いて加水分解することを特徴とする４−ヒドロキシフェニルピルビン酸の製造方法。
- アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物が、６〜１２倍当量である請求項１記載の４−ヒドロキシフェニルピルビン酸の製造方法。
- 加水分解反応終了後、反応液を酸性にして４−ヒドロキシフェニルピルビン酸を析出させて回収することを特徴とする請求項１または２記載の４−ヒドロキシフェニルピルビン酸の製造方法。
- 加水分解反応終了後、酸性の液に反応液を滴下することを特徴とする請求項３記載の４−ヒドロキシフェニルピルビン酸の製造方法。
- ４−ヒドロキシフェニルピルビン酸を含有する水溶液を酸性にして４−ヒドロキシフェニルピルビン酸を析出させて回収することを特徴とする４−ヒドロキシフェニルピルビン酸の製造方法。
- ４−ヒドロキシフェニルピルビン酸を含有する水溶液を酸性の液に滴下することを特徴とする請求項５記載の４−ヒドロキシフェニルピルビン酸の製造方法。
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