JP4827196B2 - 髄膜炎菌類タンパク質nmb1870のドメインおよびエピトープ - Google Patents
髄膜炎菌類タンパク質nmb1870のドメインおよびエピトープ Download PDFInfo
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Description
本発明は、免疫化分野、特に、髄膜炎菌(N.meningitidis)(髄膜炎菌類(meningococcus))などのナイセリア属の病原性細菌に起因する疾患に対する免疫化分野に属する。
髄膜炎菌は、ヒト集団の約10%の上気道にコロニー形成するグラム陰性被包性細菌である。多糖類結合型(polysaccharide and conjugate)ワクチンは、血清型A、C、W135、およびYに利用可能であるが、莢膜多糖類がヒトの自己抗原であるポリシアル酸のポリマーであるので、このアプローチを血清型Bに適用することはできない。血清型Bに対するワクチンを開発するために、外膜小胞(OMV)中に含まれる表面曝露タンパク質が使用されている。これらのワクチンは、血清細菌抗体応答を誘発して疾患から防御するが、交差株防御を誘導することはできない(1)。したがって、ワクチン用の特異的髄膜炎菌類抗原に注目している研究者もいる。
(II)961−5945、2996、96217、312294、11327、a22、gb013(=M01−240013)、e32、ml090、m4287、860800、599、95N477、90−18311、c11、m986、m2671、1000、m1096、m3279、bz232、dk353、m3697、ngh38、L93/4286
(III)M1239、16889、gb355(=M01−240355)、m3369、m3813、ngpl65
例えば、キメラポリペプチドは、2つまたはこれを超える血清型Bの髄膜炎菌株(MC58、961−5945、およびM1239)に対して有効な細菌応答を誘発することができる。
NMB1870ドメイン
配列番号1は、血清型BMC58株由来の全長ファミリーI NMB1870配列である:
−所与のNMB1870配列中のドメイン「A」は、対合アラインメントアルゴリズムを使用して配列番号1とアラインメントした場合に配列番号1のMet−1とアラインメントしたアミノ酸から開始され、配列番号1のLys−119とアラインメントしたアミノ酸で終了する前記NMB1870のフラグメントである。
−所与のNMB1870配列中のドメイン「Amature」は、対合アラインメントアルゴリズムを使用して配列番号1とアラインメントした場合に配列番号1のCys−20とアラインメントしたアミノ酸から開始され、配列番号1のLys−119とアラインメントしたアミノ酸で終了する前記NMB1870のフラグメントである。
−所与のNMB1870配列中のドメイン「B」は、対合アラインメントアルゴリズムを使用して配列番号1とアラインメントした場合に配列番号1のGln−120とアラインメントしたアミノ酸から開始され、配列番号1のGly−183とアラインメントしたアミノ酸で終了する前記NMB1870のフラグメントである。
−所与のNMB1870配列中のドメイン「C」は、対合アラインメントアルゴリズムを使用して配列番号1とアラインメントした場合に配列番号1のLys−184とアラインメントしたアミノ酸から開始され、配列番号1のGln−274とアラインメントしたアミノ酸で終了する前記NMB1870のフラグメントである。
NMB1870表面ループ
αヘリックスの間に存在する配列番号1の表面ループは、(1)アミノ酸134〜141、(2)アミノ酸162〜168、(3)アミノ酸181〜182、(4)アミノ酸197、(5)アミノ酸219〜223、(6)アミノ酸234〜236、(7)アミノ酸261〜267である。
異種ドメインBおよびCの連結
本発明は、(a)第1のNMB1870ファミリー由来のドメイン「B」配列および(b)第2のNMB1870ファミリー由来のドメイン「C」配列を含むキメラポリペプチドを提供する。第1のファミリーおよび第2のファミリーは、それぞれI、II、またはIIIから選択されるが、互いに同一ではない。キメラポリペプチドは、好ましくは、第1のNMB1870ファミリー由来のドメイン「C」配列を含まず、そして/または第2のNMB1870ファミリー由来のドメイン「B」配列を含まない。キメラポリペプチドは、好ましくは、495アミノ酸長未満である。
発明は、(a)第1のNMB1870ファミリー由来のドメイン「B」配列およびドメイン「C」配列ならびに(b)第2のNMB1870ファミリー由来のドメイン「B」配列およびドメイン「C」配列を含むキメラポリペプチドを提供する。キメラポリペプチドは、好ましくは、第1のファミリーのドメイン「A」配列を含まず、そして/または第2のファミリーのドメイン「A」配列を含まない。第1のファミリーおよび第2のファミリーは、それぞれI、II、またはIIIから選択されるが、互いに同一ではない。
発明は、(a)第1のNMB1870ファミリー由来のドメイン「A」配列およびドメイン「B」配列ならびに(b)第2のNMB1870ファミリー由来のドメイン「A」配列およびドメイン「B」配列を含むキメラポリペプチドを提供する。キメラポリペプチドは、好ましくは、第1のファミリーのドメイン「C」配列を含まず、そして/または第2のファミリーのドメイン「C」配列を含まない。第1のファミリーおよび第2のファミリーは、それぞれI、II、またはIIIから選択されるが、互いに同一ではない。
本発明のポリペプチドは、NMB1870由来の配列に連結した配列を含むことができ、そして/またはNMB1870に由来しないN末端配列およびC末端配列を含むことができる。このような配列を、本明細書中で、「Xn」(X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7など)と指定する。各Xnは、存在しても存在しなくてもよく、各配列は同一であっても同一でなくても良い。
本発明は、(a)第1のNMB1870アミノ酸配列と第2のNMB1870アミノ酸配列とをアラインメントしてアラインメント配列対を得る工程と、(b)前記第1のアミノ酸配列のアミノ酸a1から開始して前記第1のアミノ酸配列のアミノ酸b1で終了する第1のアミノ酸配列の一部を選択する工程と、(c)前記第2のアミノ酸配列のアミノ酸a2から開始して前記第2のアミノ酸配列のアミノ酸b2で終了する第2のアミノ酸配列の一部を選択する工程と、ここで、前記a1およびa2ならびに前記b1およびb2がアラインメント配列対にアラインメントされることと、(d)前記第1のアミノ酸配列の一部を前記第2のアミノ酸配列の一部に置換し、それにより、キメラNMB1870アミノ酸配列が得られる工程とを含む、キメラNMB1870アミノ酸配列の産生プロセスを提供する。第1の配列および第2の配列は異なり、好ましくは、異なるNMB1870ファミリーに由来する。
本発明者らは、NMB1870がαヘリックスの間に存在する表面ループ中のそのエピトープのいくつかを曝露することを見出した。一方のファミリー由来のループエピトープから他方のファミリー中のループの位置への置換によって多ファミリー抗原性を有するキメラNMB1870を産生可能である。
−B1−L1−B2−L2−B3−L3−B4−L4−B5−L5−B6−L6−B7−L7−B8−
(式中、(a)B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、およびB8は、それぞれ、(i)配列番号Mのフラグメント、(ii)(i)のフラグメントとの配列同一性が少なくともm%であり、そして/または(i)のフラグメント由来の少なくともmm個連続するアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列であり、(b)L1、L2、L3、L4、L5、L6、およびL7は、(iii)配列番号1、配列番号2、および/または配列番号3のフラグメント、(iv)(iii)のフラグメントとの配列同一性が少なくともn%であり、そして/または(iii)のフラグメント由来の少なくともnn個連続するアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列であり、但し、L1、L2、L3、L4、L5、L6、およびL7の少なくとも1つが、配列番号Mのフラグメントではない)を含むポリペプチドを提供する。
−B1−L1−B2−L2−B3−L3−B4−L4−B5−L5−B6−L6−B7−L7−B8−
(式中、B1は、配列番号1のアミノ酸1〜139またはアミノ酸1〜133との配列同一性が少なくともm%であり、そして/またはアミノ酸1〜133由来の少なくともmm個連続するアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列であり、B2は、配列番号1のアミノ酸142〜161またはアミノ酸142〜161との配列同一性が少なくともm%であり、そして/またはアミノ酸142〜161由来の少なくともmm個連続するアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列であり、...B7は、配列番号1のアミノ酸268〜274またはアミノ酸268〜274との配列同一性が少なくともm%であり、そして/またはアミノ酸268〜274由来の少なくともmm個連続するアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列であり、L1は、配列番号2のアミノ酸134〜141またはアミノ酸134〜141との配列同一性が少なくともn%であり、そして/またはアミノ酸134〜141由来の少なくともnn個連続するアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列であり、L2は、配列番号2のアミノ酸162〜167またはアミノ酸162〜167との配列同一性が少なくともn%であり、そして/またはアミノ酸162〜167由来の少なくともnn個連続するアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列であり、...L7は、配列番号3のアミノ酸268〜274またはアミノ酸268〜274との配列同一性が少なくともn%であり、そして/またはアミノ酸268〜274由来の少なくともnn個連続するアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列である)を含むペプチドを提供する。
−B1−L1−B2−L2−B3−L3−B4−L4−B5−L5−B6−L6−B7−L7−B8−
を含み、前記キメラ配列(NMB1870配列)のN末端またはC末端のいずれかをさらに含むポリペプチドであって、NMB1870配列が、配列番号Mと同一のNMB1870ファミリーに属する、ポリペプチドを提供する。したがって、ポリペプチドは、(i)特定のファミリー由来のNMB1870および(ii)同一のファミリー由来のNMB1870の両方を含むが、その表面ループの少なくとも1つが異なるNMB1870ファミリーに置換されている。
NMB1870フラグメント
本発明は、(a)フラグメントがアミノ酸Arg−223を含み、(b)ポリペプチドが、(i)完全なファミリーI NMB1870アミノ酸配列および(ii)完全なファミリーI ?G−NMB1870アミノ酸配列のいずれも含まない、ファミリーI NMB1870配列のフラグメントを含むポリペプチドを提供する。アミノ酸残基の番号づけは、本明細書中の配列番号1の数に従う。フラグメントは、完全なドメインBおよびCを含み得る。
(a)−Z1−はy1アミノ酸からなるアミノ酸配列であり、ここで、y1は、少なくとも10(例えば、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、24、26、28、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、またはこれを超える)であり、
(b)−Z2−はy2アミノ酸からなるアミノ酸配列であり、ここで、y2は、少なくとも10(例えば、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、24、26、28、30、35、40、45、50、またはこれを超える)であり、
(c)−Z1−は配列番号1のアミノ酸Arg−223のすぐ上流に存在するy1アミノ酸との配列同一性が少なくともx%であり(上記で定義する)、
(d)−Z2−は配列番号1のアミノ酸Arg−223のすぐ下流に存在するy2アミノ酸との配列同一性が少なくともx%である(上記で定義する))を含むポリペプチドを提供する。
本発明は、上記のポリペプチドを提供する。
本発明は、上記定義の本発明のポリペプチドをコードする核酸を提供する。本発明はまた、(a)核酸の少なくともn個の連続したヌクレオチドのフラグメントであって、nは、10またはこれを超える(例えば、12、14、15、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、500、またはこれを超える)、フラグメント、および/または(b)核酸と少なくとも50%(例えば、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはこれを超える)の配列同一性を有する配列を含む核酸を提供する。
本発明のポリペプチドを、好ましくは、免疫原性組成物として提供し、本発明は、薬物として使用するための本発明の免疫原性組成物を提供する。
本発明でアジュバントとしての使用に適切なミネラル含有組成物には、塩(アルミニウム塩およびカルシウム塩など)が含まれる。本発明には、水酸化物(例えば、オキシヒドロキシド)、リン酸塩(例えば、ヒドロキシリン酸塩、オルソリン酸塩)、硫酸塩などのミネラル塩など(例えば、参考文献16の第8章および第9章を参照のこと)または異なるミネラル化合物が含まれ、化合物は任意の適切な形態(例えば、ゲル、結晶、無定形など)を取り、吸着することが好ましい。ミネラル含有組成物を、金属塩の粒子としても処方することができる(17)。
本発明におけるアジュバントとしての使用に適切な油性乳濁液組成物には、スクアレン−水乳濁液(MF59(参考文献16の第10章、参考文献18も参照のこと)(5%スクアレン、0.5%Tween80、および0.5%Span85、microfluidizerを使用してサブミクロン粒子に配合する)など)が含まれる。フロイント完全アジュバント(CFA)およびフロイント不完全アジュバント(IFA)も使用することができる。
サポニン処方物を、本発明でアジュバントとして使用することもできる。サポニンは、広範な植物種の樹皮、葉、幹、根、およびさらに花で見出されるステロールグリコシドおよびトリテルペノイドグリコシドの異種群である。バラ科キラヤの樹皮由来のサポニンは、アジュバントとして広く研究されている。スミラックス・オルナタ(Smilax ornata)(サルサパリラ)、シュッコンカスミソウ(ブライデスベール(brides veil))、およびサボンソウ(サボンソウ根)由来のサポニンを購入することもできる。サポニンアジュバント処方物には、精製処方物(QS21など)および液体処方物(ISCOMなど)が含まれる。QS21は、Stimulon(商標)として市販されている。
ビロソームおよびウイルス様粒子(VLP)も本発明でアジュバントとして使用することができる。これらの構造は、一般に、任意選択的にリン脂質と組み合わせるか配合したウイルス由来の1つまたは複数のタンパク質を含む。これらは、一般に、非病原性、非複製性であり、一般に、いかなる天然のウイルスゲノムも含まない。ウイルスタンパク質を組換えによって産生し、ウイルス全体から単離することができる。ビロソームまたはVLPでの使用に適切なこれらのウイルスタンパク質には、インフルエンザウイルス(HAまたはNAなど)、B型肝炎ウイルス(コアタンパク質またはキャプシドタンパク質)、E型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、シンドビスウイルス、ロタウイルス、口蹄疫ウイルス、レトロウイルス、ノーウォークウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、HIV、RNA−ファージ、Qβ−ファージ(コートタンパク質など)、GA−ファージ、fr−ファージ、AP205ファージ、およびTy(レトロトランスポゾンTyタンパク質p1など)由来のタンパク質が含まれる。VLPは、参考文献26〜31でさらに考察されている。ビロソームは、例えば、参考文献32でさらに考察されている。
本発明での使用に適切なアジュバントには、腸内細菌リポ多糖類(LPS)の非毒性誘導体、脂質A誘導体、免疫刺激オリゴヌクレオチド、およびADPリボシル化毒素、ならびにこれらの解毒誘導体などの細菌または微生物の誘導体が含まれる。
本発明でアジュバントとして適切なヒト免疫調節薬には、サイトカイン(インターロイキン(例えば、IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12)(65)など)、インターフェロン(例えば、インターフェロン−?)、マクロファージコロニー刺激因子、および腫瘍壊死因子が含まれる。
生体接着剤および粘膜接着剤を、本発明でアジュバントとして使用することができる。適切な生体接着剤には、ヒアルロン酸ミクロスフェア(67)またはポリ(アクリル酸)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、多糖類、およびカルボキシメチルセルロースなどの粘膜接着剤が含まれる。キトサンおよびその誘導体を、本発明でアジュバントとして使用することもできる(68)。
微粒子も本発明でアジュバンとして使用することができる。微粒子(すなわち、直径約100nm〜約150μm、より好ましくは直径約200nm〜30μm、最も好ましくは直径約500nm〜約10μm)は、生分解性且つ非毒性の材料(例えば、ポリ(a−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアンヒドリド、ポリカプロラクトンなど)から形成され、任意選択的に、負電荷の表面(例えば、SDS)または正電荷の表面(例えば、陽イオン性界面活性剤(CTABなど))を有するように処理されたポリ(ラクチド−コ−グリコリド)が好ましい。
アジュバントとしての使用に適切なリポソーム処方物の例は、参考文献69〜71に記載されている。
本発明での使用に適切なアジュバントには、ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステルが含まれる(72)。このような処方には、さらに、オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤(73)およびオクトキシノールなどの少なくとも1つのさらなる非イオン性界面活性剤と組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステルが含まれる(74)。好ましいポリオキシエチレンエーテルは、以下の群から選択される:ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル(ラウレス9)、ポリオキシエチレン−9−ステオイルエーテル、ポリオキシエチレン−8−ステオイルエーテル、ポリオキシエチレン−4−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−35−ラウリルエーテル、およびポリオキシエチレン−23−ラウリルエーテル。
PCPP処方物は、例えば、参考文献75および76に記載されている。
本発明でのアジュバントとしての使用に適切なムラミルペプチドの例には、N−アセチル−ムラミル−L−トレオニル−D−イソグルタミン(thr−MDP)、N−アセチル−ノルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミン(ノル−MDP)、およびN−アセチルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミニル−L−アラニンー2−(1’,2’−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリルオキシ)−エチルアミンMTP−PE)が含まれる。
本発明でのアジュバントとしての使用に適切なイミダゾキノロン化合物の例には、Imiquamodおよびそのホモログ(例えば、「Resiquimod 3M」)が含まれ、参考文献77および78にさらに説明されている。
さらなる抗原性成分
本発明の組成物には、キメラNMB1870ポリペプチドが含まれる。組成物が抗原の複合体または定義されていない混合物を含まないことが特に好ましい(例えば、組成物中に外膜小胞を含まないことが好ましい)。本発明のポリペプチドは、好ましくは、異種宿主中で組換え発現され、精製される。
(a)参考文献83に開示の446の偶数の配列番号(すなわち、2、4、6、...、890、892)
(b)参考文献84開示の45の偶数の配列番号(すなわち、2、4、6、...、88、90)
(c)参考文献2に開示の1674の偶数の配列番号2〜3020、偶数の配列番号3040〜3114、および全配列番号3115〜3241
(d)参考文献4の2160のアミノ酸配列NMB0001〜NMB2160
(e)好ましくは組換え発現された任意のサブタイプの髄膜炎菌類PorAタンパク質
(f)(a)〜(e)の変異形、ホモログ、オルソログ、パラログ、変異体など
(g)髄膜炎菌由来の外膜小胞調製物(例えば、参考文献177を参照のこと)
ナイセリアタンパク質抗原に加えて、組成物には、他の疾患または感染に対する免疫化のための抗原が含まれ得る。例えば、組成物は、1つまたは複数の以下のさらなる抗原を含み得る。
−髄膜炎菌血清型A、C、W135、および/またはY由来の糖抗原(血清型C(参考文献86も参照のこと)由来の参考文献85に開示されている少糖または参考文献87の少糖など)
−肺炎球菌由来の糖抗原(例えば、88、89、90)
−A型肝炎ウイルス(不活性化ウイルスなど)由来の抗原(例えば、91、92)
−B型肝炎ウイルス由来の抗原(表面抗原および/またはコア抗原など)(例えば、92、93)
−ジフテリア抗原(ジフテリア類毒素など)(例えば、参考文献94の第3章)(例えば、CRM197変異体)(例えば、95)
−破傷風抗原(破傷風類毒素など)(例えば、参考文献94の第4章)
−百日咳菌由来の抗原(任意選択的にパータクチンおよび/または凝集源2および3と組み合わせた百日咳菌由来の百日咳ホロ毒素(PT)および繊維状赤血球凝集素(FHA)など)(例えば、参考文献96および97)
−インフルエンザ桿菌B型由来の糖抗原(例えば、86)
−ポリオ抗原(例えば、98、99)(IPVなど)
−麻疹、ムンプス、および/または風疹抗原(例えば、参考文献94の第9章、第10章、または第11章)
−インフルエンザ抗原(例えば、参考文献94の第19章)(血球凝集素および/またはノイラミニダーゼ表面タンパク質など)
−カタル球菌由来の抗原(例えば、100)
−ストレプトコッカス・アガラクチア(ストレプトコッカスB群)由来のタンパク質抗原(例えば、101、102)
−ストレプトコッカス・アガラクチア(ストレプトコッカスB群)由来の糖抗原
−化膿性連鎖球菌(ストレプトコッカスA群)由来の抗原(例えば、102、103、104)
−黄色ブドウ球菌由来の抗原(例えば、105)
組成物は、1つまたは複数のこれらのさらなる抗原を含むことができる。
髄膜炎菌類血清型Y、W135、C、および(任意選択的に)A
血清型A、C、W135、およびYに対する多糖ワクチンは、長く知られている。これらのワクチン(MENCEVAX ACWY(商標)およびMENOMUNE(商標))は生物の莢膜タンパク質に基づいており、これらは青年および成人に有効であるが、免疫応答が弱く、且つ防御の持続時間が短く、幼児に使用できない。
各Z基は、独立して、OHまたは上記定義の封鎖基から選択され、
各Q基は、独立して、OHまたは上記定義の封鎖基から選択され、
Yは、OHまたは上記定義の封鎖基から選択され、
Eは、Hまたは窒素保護基であり、
約7%を超える(例えば、8%、9%、10%、またはこれを超える)のQ基が封鎖基である)である)を有する。
肺炎球菌
組成物が肺炎球菌抗原を含む場合、組成物は、典型的には、キャリアタンパク質に抱合することが好ましい莢膜糖抗原である(例えば、参考文献88〜90)。1つを超える肺炎球菌の血清型由来の糖を含むことが好ましい。例えば、23種の異なる血清型由来の多糖の混合物が広く使用されており、5腫と11腫との間の異なる血清型由来の多糖を含む抱合体ワクチンも同様である(139)。例えば、PrevNar(商標)(140)は、7つの血清型(4、6B、9V、14、18C、19F、および23F)由来の抗原を含み、各糖は還元的アミノ化によってCRM197に個別に抱合し、各糖は0.5mlの用量で2μg存在し(血清型6Bは4μg)、抱合体はリン酸アルブミンアジュバントに吸着する。本発明の組成物は、好ましくは、少なくとも血清型6B、14、19F、および23Fを含む。抱合体を、リン酸アルミニウムに吸着させることができる。
本発明の組成物中の莢膜糖を、通常、キャリアタンパク質に抱合する。一般に、抱合により、糖の免疫原性が増強されてT独立性抗原からT依存性抗原に変換するようになり、それにより、免疫記憶をプライミングすることが可能である。抱合は、小児用ワクチンに特に有用であり、周知の技術である(例えば、参考文献150および126〜134に概説)。
本発明の組成物が抗原の複合体または定義されていない混合物(OMVの典型的な特徴である)を含まないことが好ましい。しかし、本発明をOMVに適用することができる1つの方法は、複数回投与計画で投与することである。
本発明は、髄膜炎菌類NMB1870タンパク質中のエピトープを認識するモノクローナル抗体であって、エピトープがNMB1870中のドメインBおよびCの存在を必要とする、モノクローナル抗体を提供する。したがって、モノクローナル抗体は、個別のドメインBや個別のドメインCに結合しないが、ドメインBとCとの組み合わせに結合する(全長NMB1870にも結合する)。したがって、エピトープは、ドメインBおよびドメインCの両方のアミノ酸残基から形成された不連続エピトープであり得る。
細菌発現技術は、当該分野で公知である。細菌プロモーターは、細菌RNAポリメラーゼに結合し、コード配列(例えば、構造遺伝子)のmRNAへの下流(3’)転写を阻害することができる任意のDNA配列である。プロモーターは、通常、コード配列の5’末端の近位に存在する転写開始領域を有する。この転写阻害領域は、通常、RNAポリメラーゼ結合部位および転写開始部位を含む。細菌プロモーターはまた、RNA合成が開始される隣接RNAポリメラーゼ結合部位を重複することができるオペレーターと呼ばれる第2のドメインを有し得る。遺伝子抑制タンパク質がオペレーターに結合し、それにより、特定の遺伝子の転写を阻害することができるので、オペレーターにより、(誘導性)転写を負に調節可能である。オペレーターなどの負の調節エレメントの非存在下で構成性発現が起こり得る。さらに、存在する場合、通常はRNAポリメラーゼ結合配列の近位(5’)に存在する遺伝子活性化因子タンパク質結合配列によって正の調製を得ることができる。遺伝子活性化因子タンパク質の例は、大腸菌(E.coli)中のlacオペロンの転写開始を補助する異化産物活性化因子タンパク質(CAP)である(Raibaud et al.(1984)Annu.Rev.Genet.75:173)。したがって、調節された発現は正または負のいずれかであり、それにより、転写を増強または減少することができる。
用語「〜を含む(comprising)」は、「〜を含む(including)」および「〜からなる」を含む(例えば、Xを「含む」組成物は、排他的にXからなることができるか、何かを加えて含むことができる(例えば、X+Y))。
エピトープマッピング
NMB1870MC58の12量体および10量体フラグメントを、「PepScan」エピトープマッピングのために使用した。フラグメントを、セルロース膜に固定し、以下の3つの各NMB1870ファミリー由来の1つの株に対して惹起した抗血清と反応させた:(I)MC58、(II)2996、(III)M1239。12量体の分析結果を、図8に示す。
(A)抗MC58、アミノ酸1〜119(配列番号4)
キメラタンパク質−BM1239−CMC58
BCドメインによって誘導された高細菌活性を調査するために、ハイブリッドBCドメインを、ファミリーIIIドメインB(M1239株)およびファミリーIドメインC(MC58株)から構築した。ファミリーIおよびIIIのBドメインの同一性は、43.8%である。
キメラタンパク質−BC2996−BCM1239
配列番号2は、血清型Bの2996株由来の全長ファミリーII NMB1870配列である。この配列を、以下の3つのドメインに分割した:(A)aa1〜119、(B)aa120〜182、(C)aa183〜273。
キメラタンパク質−BCMC58−BCM1239−BC2996
類似のアプローチを使用して、3つの全NMB1870ファミリーのためのBCドメインのキメラを構築した。ドメインの増幅のために以下のプライマーを使用した。
殺菌活性を有する抗NMB1870モノクローナル抗体を選択するために、CD1マウスを、ファミリーI NMB1870MC58で免疫した。各マウス由来のポリクローナル血清を、ELISAによって精製タンパク質および全MC58細胞に対する抗体結合について評価し、MC58に対する殺菌活性を媒介する補体について評価した。これらの結果に基づいて、高応答マウスの脾臓を、骨髄種細胞との融合について選択した。抗体を産生するいくつかのハイブリドーマ細胞株を単離し、精製タンパク質またはMC58全細菌細胞に対する陽性ELISAによって選択した。MAb502(MC58株に対して殺菌性を示すIgG2aアイソタイプモノクローナル抗体)を、さらなる研究のために選択した。ELISAによって、抗体は精製タンパク質を認識し、MC58株に対するFACS分析において陽性であった。
キメラタンパク質−NMB1870MC58−NMB1870M1239−NMB18702996
3つの全NMB1870ファミリーを含む1つのポリペプチドを提供するための別のアプローチとして、全長タンパク質(わずかなN末端短縮を除く、天然のポリGly配列(すなわち、?Gタンパク質)まで含む)を融合して、三重キメラ配列(配列番号53)を作製した。配列番号19(BamHI制限部位、その後の淋菌類リンカー)によってファミリーI配列をファミリーIII配列と連結し、配列番号54(HindIII制限部位、その後の淋菌類リンカー)によってファミリーIII配列をファミリーII配列と連結した。タンパク質を、以下のプライマーを使用した増幅後にC末端His−タグ融合物として発現された。
MC58?G−NMB1870配列(ファミリーI)のA、B、Cドメインを、単一およびABおよびBC融合物として調製し、これらは全てC末端His−タグを有する。これらを使用して、マウスを免疫化し、各NMB1870ファミリー由来の株に対する殺菌活性を試験した。比較のために、3つのファミリーの?G−NMB1870配列に応答して惹起された血清も試験した。タンパク質を、水酸化アルミニウムまたはFCAで免疫賦活した。結果を以下に示した。
BCドメインの三次元モデル
BCドメインの超二次構造を、HMMSTR/RosettaサーバにMC58配列を提出することによって予想した(240)。出力を、図1に示す。
表面エピトープマッピング
ウェスタンブロットでmAb502を認識した株由来のNMB1870のBCドメインの多配列アラインメントにより、種々の配列情報が明らかとなった。抗体に結合した全ての株は残基Arg223を含むが、この残基は、ブロットで認識されなかった株でHisである。そうであっても、Arg223を有する全ての配列が殺菌性血清を産生するわけではなく、それにより、総殺菌性エピトープは、この単一の残基よりも広範なはずである。
741(1)−N197H for/741(1)−N197Hrev
741(1)−G221K for/741(1)−G221Krev
741(1)−R223H for/741(1)−R223Hrev
GeneTailor(商標)Site−Directed Mutagenesis Systemの説明書にしたがってPCRを行った。反応後、10μlの産物を、1%アガロースゲルで分析し、次いで、変異誘発反応混合物由来の2μlを、説明書にしたがって、DH5a(商標)−T1R大腸菌株に形質転換した。陽性クローンを、プラスミド単離(QIAprep Spin Miniprep Kit,QIAGEN(商標))によって分析し、配列決定した。二重変異体(?G741(1)−His−N197H−G221K)を生成するために、陽性変異体?G741(1)−His−G221KのDNAを、対応するプライマー対(741(1)−N197H for/741(1)−N197Hrev)を使用するつぎの段階のための基質として使用した。
ループ置換
三次元モデルおよびエピトープマッピング研究に基づいて、NMB1870のファミリーIIおよびファミリーIII由来の表面ループを、ファミリーIフレームワークに導入した。
新規のNMB1870配列
NMB1870についての広範囲の配列情報を利用可能である(例えば、参考文献3、5、6、および7)。さらなる新規のNMB1870配列が見出されている。
Claims (13)
- 髄膜炎菌血清型B由来のポリペプチドの抗原性部分を含むキメラポリペプチドであって、
前記髄膜炎菌血清型B由来のポリペプチドは、配列番号1、2または3のいずれか1つと少なくとも85%の配列同一性を有し、
前記髄膜炎菌血清型B由来のポリペプチドは、配列番号1との配列同一性が少なくとも85%である場合はファミリーIに分類され、配列番号2との配列同一性が少なくとも85%である場合はファミリーIIに分類され、そして配列番号3との配列同一性が少なくとも85%である場合はファミリーIIIに分類され、
前記キメラポリペプチドは、(a)第1のファミリー由来のドメイン「B」配列およびドメイン「C」配列、(b)第2のファミリー由来のドメイン「B」配列およびドメイン「C」配列を含み、ここで、前記第1のファミリーはファミリーIであり、かつ前記第2のファミリーはファミリーII、またはファミリーIIIであり、ここで、(1)ドメイン「B」が、対合アラインメントアルゴリズムを使用して配列番号1とアラインメントした場合に配列番号1のGln−120とアラインメントしたアミノ酸から開始され、配列番号1のGly−183とアラインメントしたアミノ酸で終了する前記髄膜炎菌血清型B由来のポリペプチドのフラグメントであり、(2)ドメイン「C」が、対合アラインメントアルゴリズムを使用して配列番号1とアラインメントした場合に配列番号1のLys−184とアラインメントしたアミノ酸から開始され、配列番号1のGln−274とアラインメントしたアミノ酸で終了する前記髄膜炎菌血清型B由来のポリペプチドのフラグメントであり、ここで(a)および(b)における前記ドメイン「B」配列は、(a)および(b)においてそれぞれのドメイン「C」配列のN末端側にあって連続しており、
前記キメラポリペプチドは、第1のファミリーの前記髄膜炎菌血清型B由来のポリペプチドの修飾アミノ酸配列を含み、ここで、前記修飾配列が、前記第1のファミリー由来の表面ループ配列の代わりに少なくとも1つの第2のファミリー由来の表面ループ配列を含み、
前記少なくとも1つの修飾が、
i)配列番号1のアミノ酸134〜141の代わりの配列番号2のアミノ酸134〜141または配列番号3のアミノ酸142〜149;
ii)配列番号1のアミノ酸162〜168の代わりの配列番号2のアミノ酸162〜167または配列番号3のアミノ酸170〜175;
iii)配列番号1のアミノ酸181〜182の代わりの配列番号2のアミノ酸180〜181または配列番号3のアミノ酸188〜189;
iv)配列番号1のアミノ酸197の代わりの配列番号2のアミノ酸196または配列番号3のアミノ酸204;
v)配列番号1のアミノ酸219〜223の代わりの配列番号2のアミノ酸218〜222または配列番号3のアミノ酸226〜230;
vi)配列番号1のアミノ酸234〜236の代わりの配列番号2のアミノ酸233〜235または配列番号3のアミノ酸241〜243;および
vii)配列番号1のアミノ酸261〜267の代わりの配列番号2のアミノ酸260〜266または配列番号3のアミノ酸268〜274;
からなる群より選択される修飾である、
キメラポリペプチド。 - 前記キメラポリペプチドが、(i)前記第1のファミリー由来のドメイン「A」配列を含まず、そして/または(ii)前記第2のファミリー由来のドメイン「A」配列を含まず、ここで、前記ドメイン「A」は、対合アラインメントアルゴリズムを使用して配列番号1とアラインメントした場合に配列番号1のMet−1とアラインメントしたアミノ酸から開始され、配列番号1のLys−119とアラインメントしたアミノ酸で終了する、前記髄膜炎菌血清型B由来のポリペプチドのフラグメントである、請求項1に記載のキメラポリペプチド。
- N末端に選択可能なアミノ酸配列、およびC末端に選択可能なアミノ酸配列をさらに含む、請求項1に記載のキメラポリペプチド。
- アミノ酸配列:
(a)B1は配列番号1のアミノ酸1〜133であり、B2は配列番号1のアミノ酸142〜161であり、B3は配列番号1のアミノ酸169〜180であり、B4は配列番号1のアミノ酸183〜196であり、B5は配列番号1のアミノ酸198〜218であり、B6は配列番号1のアミノ酸224〜233であり、B7は配列番号1のアミノ酸237〜260であり、B8は配列番号1のアミノ酸268〜274であり、
(b)L1は配列番号2のアミノ酸134〜141または配列番号3のアミノ酸142〜149のいずれかであり、L2は配列番号2のアミノ酸162〜167または配列番号3のアミノ酸170〜175のいずれかであり、L3は配列番号2のアミノ酸180〜181または配列番号3のアミノ酸188〜189のいずれかであり、L4は配列番号2のアミノ酸196または配列番号3のアミノ酸204のいずれかであり、L5は配列番号2のアミノ酸218〜222または配列番号3のアミノ酸226〜230のいずれかであり、L6は配列番号2のアミノ酸233〜235または配列番号3のアミノ酸241〜243のいずれかであり、L7は配列番号2のアミノ酸260〜266または配列番号3のアミノ酸268〜274のいずれかである)
を含む、キメラポリペプチド。 - 配列番号1に対する配列全体の同一性が少なくとも85%であるアミノ酸配列を含む、請求項4に記載のキメラポリペプチドに由来するポリペプチドであって、ここで、配列番号1に対する前記アミノ酸配列の配列同一性がL1〜L7に対応する位置で80%未満であり、前記キメラポリペプチドが免疫原性であり、L1〜L7の全てが請求項4において記載される通りである、ポリペプチド。
- 配列番号61のアミノ酸配列を有するポリペプチド。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のポリペプチドをコードする核酸。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のポリペプチドを含む免疫原性組成物。
- アルミニウム塩アジュバントをさらに含む、請求項8に記載の組成物。
- 髄膜炎菌類PorAタンパク質をさらに含む、請求項8または請求項9に記載の組成物。
- 髄膜炎菌由来の外膜小胞調製物をさらに含む、請求項8または請求項9に記載の組成物。
- 薬物として使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載のキメラポリペプチド。
- 哺乳動物における抗体応答を惹起するための、請求項8〜請求項11のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
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