JP4814109B2

JP4814109B2 - ケモカイン・モジュレーター（ｃｃｒ）としての新規ピペリジン類

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Publication number: JP4814109B2
Application number: JP2006551005A
Authority: JP
Inventors: リリアン・アルカラ; ピーター・ケイジ; マーク・ファーバー; エリザベス・キンチン; クリストファー・ラックハースト; アーロン・リグビー
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2004-02-02
Filing date: 2005-01-31
Publication date: 2011-11-16
Anticipated expiration: 2025-01-31
Also published as: WO2005073192A1; CA2553089A1; NO20063921L; EP1713772A1; SE0400208D0; NZ548781A; RU2348616C2; KR20060128992A; JP2007519717A; CO5700747A2; RU2008140910A; US7956070B2; AR049770A1; TW200529843A; IL176992A0; AU2005207817A1; RU2006130686A; CN1938274A; AU2005207817B2; ZA200606199B

Description

本発明は、薬理活性を有するピペリジン誘導体、該誘導体の製造方法、該誘導体を含む医薬組成物、および活性な治療薬としての該誘導体の使用に関する。

薬学的に活性なＮ−(２−ヒドロキシプロパ−１−イル)ピペリジン誘導体は、WO 03/068743 に開示されている。

ヒスタミンは、塩基性のアミンである２−(４−イミダゾリル)−エチルアミンであり、ヒスチジンデカルボキシラーゼによって、ヒスチジンから形成される。ヒスタミンは、身体の大部分の組織で見出されるが、肺、皮膚、および胃腸管において、高濃度で存在する。細胞レベルでは、肥満細胞や好塩基球のような炎症性細胞が、大量のヒスタミンを蓄えている。肥満細胞や好塩基球の脱顆粒と、続くヒスタミンの放出は、アレルギー過程の臨床的発症に対応する基本的なメカニズムであると認識されている。ヒスタミンは、Ｈ１、Ｈ２、およびＨ３の３つの主要なタイプからなる特異的ヒスタミンＧ−タンパク質結合受容体への効果によって、その作用を生じる。ヒスタミンＨ１アンタゴニストは、アレルギー性疾患、特に鼻炎および蕁麻疹を有する患者の処置に用いられる薬物の最も大きなクラスを構成する。Ｈ１のアンタゴニストは、例えば毛細血管後の静脈平滑筋へのヒスタミンの作用をブロックし、その結果血管の透過性、滲出、および浮腫を減少させることによって、アレルギー応答を制御するのに有用である。該アンタゴニストはまた、ｃ−タイプの痛覚神経線維上のＨ１受容体へのヒスタミンの作用をブロックし、その結果かゆみとくしゃみを減少させる。

ケモカインは、多くの種類の細胞によって放出され、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を炎症部位に引き寄せる走化性サイトカインであり、また免疫系の細胞の成熟にも役割を果たしている。ケモカインは、喘息、アレルギー性疾患、およびリウマチ性関節炎やアテローム硬化症のような自己免疫性疾病を含む、種々の疾患において、免疫応答および炎症応答に重要な役割を果たしている。これらの分泌された小分子は、保存された４個のシステイン・モチーフによって特徴付けられている８〜１４ｋＤａのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインのスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフを示す、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)ファミリーとＣｙｓ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーの、２つの主要なグループに分類される。これらは、システイン残基のＮＨ−隣接ペアの間への１個のアミノ酸の挿入、および配列の類似性に基づいて区別されている。

Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)や好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のような、幾つかの好中球の強力な走化性物質とアクチベーターを含む。
Ｃ−Ｃケモカインは、単球とリンパ球の強力な走化性物質を含むが好中球の走化性物質を含まず、例えばヒトの単球走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３)や、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)や、エオタキシンやマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)である。

ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４と名付けられた受容体を含むＧタンパク質結合受容体のサブファミリーによって、媒介されていることが証明されている。これらの受容体は、これらの受容体を調節する薬物が上記の疾患の処置に有用であることから、薬物開発上のに好適なターゲットとなっている。

ウイルス感染は、肺の炎症を引き起こすことが知られている。普通の風邪は、気道において、粘膜のエオタキシン産出を増大させることが実験的に示されている。鼻へのエオタキシンの滴下は、普通の風邪の幾つかの兆候と症状を模倣し得る (Greiff L et al Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals] および Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection] を参照のこと)。

本発明の化合物は、ＣＣＲ３介在疾病状態(例えば喘息および／または鼻炎)の処置に有用であり、哺乳動物に存在する他の受容体、例えばＧ−蛋白質結合受容体(例えばα１アドレナリン受容体および５ＨＴ_２Ｂ受容体)や、イオンチャネル(例えば：ヒトether-a-go-go-related gene (ｈＥＲＧ) カリウム・チャネル)と比べて、ＣＣＲ３受容体対して良好な特異性(例えば活性で１００倍の差)を示す。

本発明は、式(Ｉ)：

Ｒ^１は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルによって置換されているフェニルであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキルであり；そして
Ｒ^３は、１.０から８.０のｐＫａ(計算値もしくは測定値)を有する、ＮＨもしくはＯＨを有する基である]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明のある種の化合物は、異なる異性体の形態(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体もしくは互変異性体)で存在し得る。本発明は、全てのこのような異性体、および全ての割合でのそれらの混合物を含む。

適当な塩は、酸付加塩を含み、例えば塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩である。塩はまた金属塩を含み、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩)、またはアルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム塩もしくはカルシウム塩)である。

本発明の化合物は、溶媒和物 (例えば水和物)として存在してもよく、本発明は、全てのこのような溶媒和物を含む。

式(Ｉ)の化合物のｐＫａは、ACD/Labs 6.00 software (Advanced Chemistry Development Inc, 90 Adelaide Street, West Toronto, Ontario, Canada)を用いて計算する。式(Ｉ)の化合物のｐＫａは、下記に示す方法の１つを用いて測定する。

ハロゲンは、例えばフッ素もしくは塩素である。
アルキル基およびアルキル部分は、直鎖もしくは分枝鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
シクロアルキルは単環式であり、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

ハロアルキルは、１個以上の(例えば１から６個の)ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ原子)を有するアルキル基であり、例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３またはＣ_２Ｆ_５である。
フルオロアルキルは、１個以上の(例えば１から６個の)フルオロ原子を有するアルキルであり、例えば、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３またはＣ_２Ｆ_５である。

１つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物[式中、Ｒ^１は所望によりハロゲン、シアノもしくはＣ_１−４アルキルによって置換されているフェニルである]を提供する。

別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物[式中、Ｒ^１は、ハロゲン(例えばフルオロもしくはクロロ)、シアノ、またはＣ_１−４アルキル(例えばメチル)の１個、２個、もしくは３個で置換されたフェニルであり；例えばＲ^１はフルオロ、クロロ、メチルもしくはシアノの１個、２個もしくは３個によって置換されているフェニルである]を提供する。別の態様において、Ｒ^１は、フルオロ、クロロ、シアノ、またはメチル(例えばクロロ、シアノもしくはメチル)の１個、２個もしくは３個(例えば２個もしくは３個)によって置換されているフェニルである。Ｒ^１は、例えば、３,４−ジクロロフェニル、２−メチル−３−クロロ−４−シアノフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、３−メチル−２,４−ジクロロフェニル、２−メチル−３,４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、または４−クロロフェニル(例えば２−メチル−４−クロロフェニル、３−メチル−２,４−ジクロロフェニル、２−メチル−３,４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニルもしくは４−クロロフェニル)である。いっそうさらなる態様において、Ｒ^１は、３,４−ジクロロフェニルまたは３−クロロ−４−シアノフェニルである。

本発明のさらなる態様において、Ｒ^１は、クロロもしくはメチルの１個以上によって置換されている、かつ所望によりさらにフルオロによって置換されているフェニルである。例えば、Ｒ^１は、２−メチル−４−クロロフェニル、３−メチル−２,４−ジクロロフェニル、２−メチル−３,４−ジクロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、４−クロロフェニル、または３,４−ジクロロフェニルである。

本発明の別の態様において、Ｒ^１は、３,４−ジクロロフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、３−メチル−２,４−ジクロロフェニル、２−メチル−３,４−ジクロロフェニル、または２−メチル−３−クロロ−４−シアノフェニルである。

いっそうさらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物[式中、Ｒ^２は水素またはＣ_１−４アルキル(例えばメチル)である]を提供する。
本発明のさらに別の態様において、Ｒ^２は水素である。

Ｒ^３の酸性のＮＨ(１.０から８.０のｐＫａ(計算値もしくは測定値)を有するＮＨである)は、環の一部であり得るか、またはそれはアリール環もしくは複素環における置換基の一部であり得る。Ｒ^３の酸性のＯＨ(１.０から８.０のｐＫａ(計算値もしくは測定値)を有するＯＨである)は、置換基、またはアリール環もしくは複素環における置換基の一部(例えばカルボン酸基におけるＯＨ)であり得る。従って、例えば、Ｒ^３の酸性のＯＨは、酸性のフェノールの一部か、カルボン酸における、またはヒドロキシ芳香族性複素環(例えば互変異性によってピリドンと成り得るヒドロキシピリジン)におけるＯＨであり得る。

アリールは、所望により置換されているフェニルおよびナフチルを含む。
複素環は、必要であれば窒素、酸素および硫黄を含む群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、所望により置換されている芳香族性もしくは非芳香族性５員環もしくは６員環；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。複素環は、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られている)、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル(例えば２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾリルにおける)、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル(例えば１Ｈ−１,２,３−トリアゾリルにおける)、ピリジニル(例えば６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジニルにおける)、またはピリミジニルである。

本発明の１つの態様において、Ｒ^３の酸性のＮＨは、適当に置換されている環の一部(例えばピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニルもしくはピリミジニル環の一部)、または適当に置換されているアリール(例えばフェニルもしくはナフチル)もしくは適当に置換されている複素環(例えばフリル、チエニル、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニルもしくはピリミジニル)における置換基の一部である。

本発明の別の態様において、Ｒ^３の酸性のＯＨは、適当に置換されているアリール(例えばフェニルもしくはナフチル)もしくは適当に置換されている複素環(例えばフリル、チエニル、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニルもしくはピリミジニル)における置換基または置換基の一部(例えばカルボン酸基におけるＯＨ)である。従って、例えば、Ｒ^３の酸性のＯＨは、酸性のフェノール(置換もしくは非置換)の一部か、カルボン酸における、もしくは適当に置換されているヒドロキシ芳香族性複素環(例えば互変異性によってピリドンと成り得るヒドロキシピリジン)におけるＯＨであり得る。適当に置換されているヒドロキシ芳香族性複素環のさらなる例は、ヒドロキシキノリン、ヒドロキシイソキノリン、およびヒドロキシベンゾイミダゾールである。

本発明の１つの態様において、Ｒ^３の酸性のＮＨが適当に置換されている環の一部である場合、それは、例えば、２−オキソ−チアゾール−５−イル、２−オキソ−オキサゾール−５−イル、２−オキソ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−１,４−ジヒドロピリジン−３−イル、２,６−ジオキソ−１Ｈ−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−イル、６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イルもしくは２Ｈ−テトラゾール−５−イル環の一部である。

本発明の別の態様において、Ｒ^３の酸性のＮＨが適当に置換されている環の一部である場合、それは、例えば、２−オキソ−チアゾール−５−イル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イルもしくは６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル環である。

本発明のさらなる態様において、Ｒ^３の酸性のＮＨが置換基の一部である場合、それは、例えば、ＮＨＳ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)の一部である。

別の態様において、本発明は、Ｒ^３が３から６.５のｐＫａ(計算値もしくは測定値)を有するＮＨもしくはＯＨを有する基である、式(Ｉ)の化合物を提供する。

さらに別の態様において、本発明は、Ｒ^３が、１.０から８.０(例えば３から６.５)のｐＫａ(計算値もしくは測定値)を有するＮＨもしくはＯＨを有する基であって、ここで該基：Ｒ^３は、例えば、
●４位に適当な電子吸引置換基{例えばＣ_１−４フルオロアルキル(例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５)、アリール基(例えば４−フルオロフェニル)、複素環(例えばピリジル)、またはＣＨ_２Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)}を有する２−オキソ−チアゾール−５−イル；
●４位に適当な電子吸引置換基{例えばＣ_１−４フルオロアルキル(例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５)、またはＣＨ_２Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)}を有する２−オキソ−オキサゾール−５−イル；
●５位に適当な置換基{例えばＣ_１−４アルキル(例えばＣＨ_３もしくはＣＨ(ＣＨ_３)_２)、Ｃ_３−６シクロアルキル(例えばシクロプロピル)、Ｃ_１−４フルオロアルキル(例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５)、Ｓ−Ｒ^４(ここで、Ｒ^４はＣ_１−４アルキル[例えばＣＨ_３]、Ｃ_１−４フルオロアルキル[例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５]、またはＣ_３−６シクロアルキル[例えばシクロプロピル]である)、ＮＨＳ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)、アリール(例えば４−フルオロフェニル)、複素環(例えばピリジル)、またはＣＨ_２Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)}を有する１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル；
●２位に適当な電子吸引置換基{例えばＣ_１−４フルオロアルキル(例えばＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５)}を有する４−オキソ−１Ｈ−１,４−ジヒドロピリジン−３−イル；
●３位に適当な置換基{例えばＣ_１−４アルキル(例えばＣＨ_３)、Ｃ_３−６シクロアルキル(例えばシクロプロピル)、またはＣＨ_２(Ｃ_１−３フルオロアルキル)(例えばＣＨ_２ＣＦ_３)}を有し、かつ１個以上の他の環の位置で所望により置換されている２,６−ジオキソ−１Ｈ−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−イル；
●２位および／または５位に適当な電子吸引置換基{例えばＣ_１−４フルオロアルキル(例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５)、シアノ、またはフェニル}を有し、かつ１個以上の他の環の位置で所望により置換されている６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル；
●環窒素上にＣＨ_２ＣＯ_２Ｈを有し、かつ１個以上の他の環の位置で所望により置換されている６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル；
●２Ｈ−テトラゾール−５−イル；
●所望により置換されているフェニル上の、所望により置換されているＣＨ_２Ｏフェニル上の、所望により置換されているナフチル環上の、もしくは所望により置換されているアシル化された(例えばＣ(Ｏ)(Ｃ_１−４アルキル)を有する)ジヒドロイソキノリニル環上の基：ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２ＨもしくはＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ；または
●所望により置換されている芳香族性複素環(例えばピリジニル、ピリミジニルもしくはチアゾリル)上の基：ＮＨＳ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)(例えばＮＨＳ(Ｏ)_２ＣＨ_３)；
である式(Ｉ)の化合物、または可能であればその互変異性体を提供する。

本発明の１つの態様において、アシル化された(例えばＣ(Ｏ)(Ｃ_１−４アルキル)を有する)ジヒドロイソキノリニルは、７位にＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２ＨまたはＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈを有する。

さらに別の態様において、本発明は、１.０から８.０(例えば３から６.５)のｐＫａ(計算値もしくは測定値)を有する、ＮＨまたはＯＨを有する基であって、ここで該基：Ｒ^３は、例えば、
●４位に適当な電子吸引置換基{例えばＣ_１−４フルオロアルキル(例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５)、アリール(例えば４−フルオロフェニル)、複素環(例えばピリジル)、またはＣＨ_２Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)}を有する２−オキソ−チアゾール−５−イル；
●４位に適当な電子吸引置換基{例えばＣ_１−４フルオロアルキル(例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５)、またはＣＨ_２Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)}を有する２−オキソ−オキサゾール−５−イル；
●５位に適当な置換基{例えばＣ_１−４アルキル(例えばＣＨ_３)、Ｃ_３−６シクロアルキル(例えばシクロプロピル)、Ｃ_１−４フルオロアルキル(例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５)、Ｓ−Ｒ^４(ここで、Ｒ^４は、Ｃ_１−４アルキル[例えばＣＨ_３]、Ｃ_１−４フルオロアルキル[例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５]、またはＣ_３−６シクロアルキル[例えばシクロプロピル]である)、ＮＨＳ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)、アリール(例えば４−フルオロフェニル)、複素環(例えばピリジル)、またはＣＨ_２Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)}を有する１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル；
●２位に適当な電子吸引置換基{例えばＣ_１−４フルオロアルキル(例えばＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５)}を有する４−オキソ−１Ｈ−１,４−ジヒドロピリジン−３−イル；
●３位に適当な置換基{例えばＣ_１−４アルキル(例えばＣＨ_３)、Ｃ_３−６シクロアルキル(例えばシクロプロピル)、またはＣＨ_２(Ｃ_１−３フルオロアルキル)(例えばＣＨ_２ＣＦ_３)}を有する２,６−ジオキソ−１Ｈ−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−イル；
●２位もしくは５位に適当な電子吸引置換基{例えばＣ_１−４フルオロアルキル(例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５)、またはシアノ}を有し、かつ他の位置で所望により置換されている６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル；
●２Ｈ−テトラゾール−５−イル；
●所望により置換されているフェニル環もしくはナフチル環上の基：ＣＯ_２Ｈ；または
●所望により置換されている芳香族性複素環(例えばピリジニル、ピリミジニルもしくはチアゾリル)上の基：ＮＨＳ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)(例えばＮＨＳ(Ｏ)_２ＣＨ_３)；
である式(Ｉ)の化合物、または可能であればその互変異性体を提供する。

上記のようにＲ^３中の複素環が、所望により置換されている場合、それは、所望により、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ_３−６シクロアルキル(例えばシクロプロピル)、Ｃ_１−４フルオロアルキル(例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５)、Ｓ−Ｒ^４(ここで、Ｒ^４は、Ｃ_１−４アルキル[例えばＣＨ_３]、Ｃ_１−４フルオロアルキル[例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５]、またはＣ_３−６シクロアルキル[例えばシクロプロピル]である)、シアノ、Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)_２ＣＨ_３)、またはＳ(Ｏ)_２ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)_２ＮＨＣＨ_３)によって置換され得る。

上記のようにＲ^３中のフェニル環もしくはナフチル環が、所望により置換されている場合、それは、所望により、例えば、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４フルオロアルキル(例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５)}、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ニトロ、Ｓ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ_１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)によって置換され得る。

本発明の１つの態様において、Ｒ^３が、
●４位にＣ_１−４フルオロアルキル(例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５)を有する２−オキソ−チアゾール−５−イル；
●５位に適当な置換基{例えばＣ_１−４アルキル(例えばＣＨ_３)、またはＳ−Ｒ^４(ここで、Ｒ^４はＣ_１−４フルオロアルキル[例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５]である)}を有する１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル；
●３位に適当な置換基{例えばＣ_１−４アルキル(例えばＣＨ_３)、またはＣ_１−４フルオロアルキル(例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５)}を有する２,６−ジオキソ−１Ｈ−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−イル；
●２位もしくは５位に適当な電子吸引置換基{例えばＣ_１−４フルオロアルキル(例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５)、またはシアノ}を有し、かつ他の位置で所望により置換されている６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル；
●所望により置換されているナフチル環上の基：ＣＯ_２Ｈ；または
●所望により置換されている芳香族性複素環(例えばピリジニル、ピリミジニルもしくはチアゾリル)上の基：ＮＨＳ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)(例えばＮＨＳ(Ｏ)_２ＣＨ_３)；
または可能であればその互変異性体であり；
ここで、所望の置換基は、上記で定義した通りである。

さらに別の態様において、本発明は、
Ｒ^３が、
●４位に適当な電子吸引置換基{例えばＣ_１−４フルオロアルキル(例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５)、フェニル(例えば４−フルオロフェニル)、または複素環(例えばピリジル)}を有する２−オキソ−チアゾール−５−イル；
●５位に適当な置換基{例えばＣ_１−４アルキル(例えばＣＨ_３もしくはＣＨ(ＣＨ_３)_２)、Ｃ_１−４フルオロアルキル(例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５)、Ｓ−Ｒ^４(ここで、Ｒ^４はＣ_１−４アルキル[例えばＣＨ_３]、またはＣ_１−４フルオロアルキル[例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５]である)、Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)、またはフェニル(例えば４−フルオロフェニル)}を有する１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル；または
●２位もしくは５位にＣ_１−４フルオロアルキル(例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５)、またはシアノを有する６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル；
である、式(Ｉ)の化合物を提供する。

別の態様において、本発明は、Ｒ^３が、
●４位にＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５を有する２−オキソ−チアゾール−５−イル；
●５位にＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、ＳＣＦ_３、ＳＣＨ_２ＣＦ_３またはＳＣ_２Ｆ_５(例えばＣＦ_３もしくはＳＣＨ_２ＣＦ_３)を有する１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル；または
●２位にＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５を有する６−オキソ−１Ｈ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル；
である、式(Ｉ)の化合物を提供する。

さらに別の態様において、本発明は、２−ヒドロキシ基が、以下：

に示す立体化学を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。

本発明の化合物は、以下の実施例で説明される。
本発明の化合物は、先行技術(例えば WO 03/068743)に記載された方法、または記載された方法と同様の方法によって製造され得る。このような方法における中間体は、先行技術(例えば WO 03/068743)に記載された方法、または当該記載された方法と同様の方法によって製造され得る。

式(Ｉ)の化合物は、式(II)：

[式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記で定義した通りである]の化合物を、式(III)：

[式中、Ｌ^１は、脱離基(例えばヒドロキシもしくはクロロ脱離基)であり、そしてＲ^３は、上記で定義した通りである]の化合物と、塩基(例えばトリ(Ｃ_１−６アルキル)アミン塩基(例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン)もしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)の存在下で、適当な溶媒(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンもしくはジオキサン、または１個以上のこれら溶媒の混合物)の存在下で、所望によりカップリング剤(例えばブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＰｙＢｒＯＰまたはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)の存在下で反応させることによって製造され得る。

式(II)の化合物は、WO 00/58305 もしくは WO 01/77101 に記載された通りに、または式(IV)：

[式中、Ｒ^１は上記で定義した通りである]の化合物を、
(i) 式(Ｖ)：

[式中、Ｌ^２は、脱離基(例えばクロロもしくはノシルオキシ{３−ＮＯ_２−Ｃ_６Ｈ_４−Ｓ(Ｏ)_２Ｏ−})である]の化合物と反応させ、次にアンモニアと、もしくはアミン：Ｒ^２−ＮＨ_２と反応させるか、またはアジ化ナトリウムと反応させて次に例えばトリフェニルホスフィンで還元することによって、または
(ii) 式(VI)：

[式中、Ｐ^１およびＰ^２は、単独でもしくは一体となって、適当な保護基(例えば一体となってフタルイミドを形成する)であるか、またはＰ^１またはＰ^２の何れかがＲ^２である]の化合物と反応させ、次に、例えばＰ^１およびＰ^２がフタルイミドを形成する場合はヒドラジンを用いて脱保護することによって製造され得る。

式(Ｖ)の化合物は市販されているか、または文献に記載されている方法を用いて製造され得る。
式(VI)の化合物は、(Ｒ)もしくは(Ｓ)−グリシドールを、Mitsunobu 反応条件下で、例えばフタルイミド、１,１−(アゾジカルボニル)ジピペリジンおよびトリブチルホスフィンと反応させることによって製造され得る(Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1639)。

さらに、式(Ｉ)の化合物は、上記の経路、先行技術に記載された方法、または下記の実施例の通常の適合によって製造され得る。上に述べた中間体は、市販されているか、もしくは先行技術に記載された方法を用いるかもしくは適合させることによって製造され得る。

別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。
本発明の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ３)活性のモジュレーターとして活性を有し、自己免疫性、炎症性、増殖性、もしくは過剰増殖性疾患、または免疫介在疾患(移植された臓器もしくは組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に用いられ得る。

１つの態様において、これらの状態の例は、
(１)[呼吸管]
以下を含む気道の閉塞性疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息もしくは気道過剰症)}；気管支炎{例えば好酸球性気管支炎}；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎を含む)；膜性鼻炎(クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎もしくは偽膜性鼻炎を含む)、または腺病性鼻炎；季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)、または血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻腔ポリープ症；類肺繊維症(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症状態に関連する慢性咳の処置、または医原誘発性咳；
(２)[骨および関節]
以下を含む関節炎：リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎もしくはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症；
(３)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症または春季結膜炎；
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
(５)[同種移植片拒絶反応]
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および／または
(６)[他の組織もしくは疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡疾患(例えばエリテマトーデスもしくは全身性エリテマトーデス)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ハンセン病(例えばらい腫性らい)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑、または月経周期異常；
である。

本発明の化合物はまた、Ｈ１アンタゴニストであり、アレルギー性疾患の処置に用いられ得る。
本発明の化合物はまた、一般的に風邪と言われる徴候および／または症候(例えば普通の風邪もしくはインフルエンザもしくは他の呼吸器関連ウイルス感染の徴候および／または症候)を制御するために用いられ得る。

本発明のさらなる特徴によって、治療(予防を含む)による、温血動物(例えばヒト)の処置方法に使用するための式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。

本発明のさらなる特徴によって、ケモカイン受容体活性を調節するまたはＨ１と拮抗する処置が必要な温血動物(例えばヒト)において、ケモカイン受容体活性(例えばＣＣＲ３受容体活性)を調節するまたはＨ１と拮抗する方法であって、該動物に、有効量の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、医薬として使用するための、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、治療(例えば温血動物(例えばヒト)において、ケモカイン受容体活性(例えばＣＣＲ３受容体活性)を調節するまたはＨ１と拮抗する)に使用する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明は、さらに、温血動物(例えばヒト)における、
(１)[呼吸管]
以下を含む気道の閉塞性疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息もしくは気道過剰症)}；気管支炎{例えば好酸球性気管支炎}；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎を含む)；膜性鼻炎(クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎もしくは偽膜性鼻炎を含む)、または腺病性鼻炎；季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)、または血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻腔ポリープ症；類肺繊維症(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症状態に関連する慢性咳の処置、または医原誘発性咳；
(２)[骨および関節]
以下を含む関節炎：リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎もしくはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症；
(３)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症または春季結膜炎；
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
(５)[同種移植片拒絶反応]
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および／または
(６)[他の組織もしくは疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡疾患(例えばエリテマトーデスもしくは全身性エリテマトーデス)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ハンセン病(例えばらい腫性らい)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑、または月経周期異常；
の処置に使用する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

さらなる態様において、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩は、喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息もしくは気道過剰症)}；または鼻炎{急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または慢性鼻炎(例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎)；膜性鼻炎(クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎もしくは偽膜性鼻炎を含む)、または腺病性鼻炎；季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)、または血管運動神経性鼻炎を含む}の処置に有用である。

さらにさらなる態様において、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩は、喘息の処置に有用である。
本発明はまた、喘息もしくは鼻炎の処置に使用する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明は、さらに、温血動物(例えばヒト)における、ケモカイン介在疾病状態(例えばＣＣＲ３介在疾病状態、例えば喘息)を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、有効量の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

温血動物(例えばヒト)の治療的処置、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ３受容体)活性を調節するもしくはＨ１と拮抗するために本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を使用するために、該成分は、通常、製薬上の常法に従って、医薬組成物として製剤化される。

従って、別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、該組成物の製造方法であって、活性成分を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む方法を提供する。投与方法に依存して、医薬組成物は、例えば０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５から８０％ｗ、例えば０.１０から７０％ｗ、例えば０.１０から５０％ｗの活性成分を含む。全ての重量パーセントは、組成物の全量に基づく。

本発明の医薬組成物は、処置することが望ましい疾病状態に標準的な方法で、例えば、局所投与(例えば肺および／または気道に、または皮膚に)、経口投与、直腸投与、もしくは非経腸投与によって投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって、例えばエアゾール、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉剤、顆粒、水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液、(脂質)エマルジョン、分散性粉末、坐剤、軟膏、クリーム、滴剤、および滅菌処理された注射可能な水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液の形態で、製剤化され得る。

適当な本発明の医薬組成物は、単位投与形、例えば０.１mgから１ｇの活性成分を含む錠剤もしくはカプセル剤での経口投与に適当なものである。
別の態様において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射に適当なものである。

それぞれの患者は、例えば０.０１mg/kgから１００mg/kgの本発明の化合物、例えば０.１mg/kgから２０mg/kgの本発明の化合物の、静脈内、皮下、もしくは筋肉内投与を受け得る(該組成物は、１日１回から４回投与され得る)。静脈内、皮下、および筋肉内投与は、ボラス注射によって行われてもよい。あるいは、静脈内投与は、一定時間に亘る連続注入によって行われてもよい。あるいは、それぞれの患者は、１日非経腸投与量のほぼ当量である１日経口投与量を受け得る(該組成物は、１日１回から４回投与され得る)。

本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、上記の疾病状態の何れか１つの処置のための薬剤と同時に(可能であれば同一の組成物において)または連続して投与する、組み合わせ治療もしくは組み合わせ組成物に関する。

特に、炎症性疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息、およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物は、例えばＴＮＦ−α阻害剤(例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えば Remicade、CDP-870 および D.sub2.E.sub7.)、またはＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えば Enbrel.reg.))、非選択性ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカムもしくはジクロフェナク；プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、もしくはイブプロフェン；フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、もしくはアパゾン；ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン；またはサリチレート類、例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、もしくはエトリコキシブ(etoricoxib))、低用量メトトレキセート、レフノミド(lefunomide)；シクレソニド(ciclesonide)；ヒドロキシクロロキン(hydroxychloroquine)、ｄ−ペニシラミン、もしくはオーラノフィン、または非経腸もしくは経口の金製剤と組み合わせ得る。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、
●ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン(zileuton)、ABT-761、フェンレウトン(fenleuton)、テポキサリン(tepoxalin)、Abbott-79175、Abbott-85761、Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類、メトキシテトラヒドロピラン類、例えば Zeneca ZD-2138、化合物 SB-210661、ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールもしくはキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、または BAY x 1005；

●フェノチアジン−３−オン類、例えば L-651,392 からなる群から選択される、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、LTB.sub4.、LTC.sub4.、LTD.sub4.、もしくは LTE.sub4.；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン類(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド類、例えば BIIL 284/260；または化合物、例えばザフィルルカスト(zafirlukast)、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(iralukast)(CGP 45715A)、または BAY x 7195；

●ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
●抗ヒスタミン性Ｈ.sub1.受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン(cetirizine)、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、またはクロルフェニラミン；
●胃保護Ｈ.sub2.受容体アンタゴニスト；
●α.sub1.−およびα.sub2.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経模倣薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン(xylometazoline)、または塩酸エチルノルエピネフリン；

●抗コリン作用薬、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、またはテレンゼピン；
●β.sub1.−からβ.sub4.−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、もしくはピルブテロール；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン(methylxanthanines)；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト；

●Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)模倣薬；
●全身の副作用の減少を伴う、吸入グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、またはフランカルボン酸モメタゾン；

●マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、例えばストロメライシン、コラゲナーゼ、もしくはゼラチナーゼ、もしくはアグリカナーゼ；例えばコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、またはストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、またはＭＭＰ−１２の阻害剤；

●別のケモカイン受容体機能の、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)、およびＣＸ_３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ_３−Ｃファミリーにおいて)のモジュレーター；
●骨粗鬆症薬、例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン、またはフォソマックス(fosomax)；
●免疫抑制剤、例えばFK-506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、またはメトトレキセート；

●ＡＩＤＳおよび／またはＨＩＶ感染の処置に有用な化合物、例えば：ウイルス性蛋白質ｇｐ１２０が宿主細胞ＣＤ４に結合するのを妨げるもしくは阻害する薬剤{例えば可溶性ＣＤ４(リコンビナント)；抗ＣＤ４抗体(もしくは修飾／リコンビナント抗体)、例えばPRO542；抗ｇｒｏｕｐ１２０抗体(もしくは修飾／リコンビナント抗体)；またはｇｒｏｕｐ１２０からＣＤ４の結合を妨げる他の薬剤、例えば BMS806}；ＨＩＶウイルスによって用いられるＣＣＲ５以外のケモカイン受容体に結合するのを阻害する薬剤{例えばＣＸＣＲ４アゴニストもしくはアンタゴニスト、または抗ＣＸＣＲ４抗体}；ＨＩＶウイルス・エンベロープと細胞膜の間の融合を妨げる化合物{例えば抗ｇｒｏｕｐ４１抗体；エンフュービルタイド(enfuvirtide)(T-20) もしくは T-1249}；ＤＣ−ＳＩＧＮ阻害剤(ＣＤ２０９としても知られている) {例えば抗−ＤＣ−ＳＩＧＮ抗体もしくはＤＣ−ＳＩＧＮ結合阻害剤}；ヌクレオシド／ヌクレオチドアナログ逆転写酵素阻害剤{例えばジドブジン(AZT)、ネビラピン、ジダノシン(ddI)、ザルシタビン(ddC)、スタブジン(d4T)、ラミブジン(3TC)、アバカビル、アデフォビル、またはテノフォビル(例えば遊離塩基として、もしくはフマル酸テノフォビルジソプロキシルとして)}；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤{例えばネビラピン、デラビルジンもしくはエファビレンツ}；プロテアーゼ阻害剤{例えばリトナビル、インジナビル、サキナビル(例えば遊離塩基として、もしくはメシレート塩として)、ネルフィナビル(例えば遊離塩基として、もしくはメシレート塩として)、アンプレナビル、ロピナビル、またはアタザナビル(例えば遊離塩基として、もしくは硫酸塩として)}；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤{例えばヒドロキシ尿素}；または抗レトロウイルス薬{例えばエムトリシタビン}；または

●骨関節炎の処置のための現存する治療薬、例えば非ステロイド性抗炎症剤(以下ＮＳＡＩＤ)、例えばピロキシカムもしくはジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェンもしくはイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、もしくはアパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、ロフェコキシブ、もしくはエトリコキシブ(etoricoxib)、鎮痛治療もしくは関節内治療、例えばコルチコステロイド、またはヒアルロン酸類、例えば hyalgan もしくは synvisc、またはＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト；
との組み合わせに関する。

本発明はなおさらに、本発明の化合物と、(i)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.およびＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(x)抗痛風薬、例えば、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；(xii)尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、もしくはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進薬；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)繊維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性繊維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)NKP-608C；SB-233412(タルネタント(talnetant))；およびD-4418からなる群から選択されるタキキニンＮＫ.sub1.およびＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト；(xx)UT-77 および ZD-0892からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦα変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ)；または(xxiii)ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(chemoattractant receptor-homologous molecule)(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)との組合せに関する。

式(Ｉ)の化合物のｐＫａを、下記の方法の１つを用いて測定する。
方法Ａ
用いられる装置は、ＤＰＡＳ(Dip Probe Absorption Spectroscopy)連結装置を有するSirius GLpK_a 装置からなる。装置の重要部分は、Sirius ｐＨ電極、スターラー、滴定剤供給チューブ、マルチチップ・ディスペンサー、モーター駆動供給シリンジ、ファイバー光学ＵＶプローブ、およびダイオード・アレイ検出器である。さらに、イオン強度調節(０.１０ＭＫＣｌ)蒸留水、見かけ上（nominally)０.５０ＭＨＣｌ、見かけ上０.５０ＭＫＯＨ、および８０％(v/v) メタノール：水の溶液を含むＰＴＦＥコンテナが装置に収納される。滴定溶液を、酸素を含まない窒素で定速通気する。水酸化カリウム溶液のリザーバーを、さらに、ソーダ石灰保護チューブによって外気汚染から保護する。サンプルを、滴定容器に入れ、次いで、可動式オートサンプラー・トレイ(最大容量４８サンプル)に移される。電極、スターラー、供給チューブ／チップ、およびＤＰＡＳプローブを、滴定時に適当な滴定容器中にそれ自身の位置をソフトウェアによって制御された可動式自動化ｚ−タワー・ユニットに収納する。Sirius GLpK_a 装置を、アッセイのセットアップとその次のデータ分析のためのソフトウェアをサポートしている専用のＰＣに直接接続する。アッセイを、GlpKaControl ソフトウェアを用いてセットアップし、結果を、pKaLOGP and pKaUVソフトウェアを用いてＰＣで分析する。ソフトフェアはまた、複合カーブ・フィッティング分析を用いて多重式にｐＫ_ａの決定を可能にする。

方法Ｂ：電位差滴定法
化合物のｐＫ_ａ(複数を含む)を測定するために、２つのタイプの電位差滴定を行い得る：純粋な水性滴定(極めて水に溶けやすい化合物で推奨される)、および共溶媒滴定[メタノールの量を変えてサンプルに加え、さらにイオン強度を調節した水を加える](水に可溶ではない化合物で推奨される)。後者において、イオン強度を調節した純水中の化合物のｐＫ_ａの値を、Yasuda-Shedlovsky 法によって推定することが出来る。これは、３つの既知のメタノール：水の重量パーセントでの化合物の見かけのｐＫ_ａを測定し(媒体の誘電率の逆数に置き換えられる, １／ε_ｒ)、次に０％ｗｔメタノール(１／ε_ｒ＝１.２８２×１０^−３)に外挿することを含む。

GLpK_a 装置ユニットはまた、２つの水洗浄液コンテナ(蒸留水を含む)、廃液ビーカー(余分の溶液を入れるための)、および滴定の間電極を浸すためのｐＨ７.００緩衝溶液を含むコンテナを収容している。その都度、１セットの滴定が行われ、これらの溶液は置き換えられる。オートサンプラー中の位置１は、ｐＨ７.００緩衝溶液(各滴定１セットで交換)を含む滴定容器を含む。行うべきそれぞれの滴定１セットについて、位置２は、イオン強度を調節した水が入れられた(典型的には１５.００ml)、滴定溶液を収容している。これは、次いで、水性ＨＣｌでｐＨ１.８０に調節され、さらに水性ＫＯＨを徐々に添加することによってｐＨ１２.２０まで滴定される。これをブランク滴定とし、そして、ｐＨ電極を較正し、かついわゆるfour-plus parameter法を用いてＨＣｌ溶液を標準化するために、pKaLogP software で使用する。定期的に(典型的には３月毎に、または滴定溶液が少なくなった場合に)、滴定溶液を置き換え、ＫＯＨ溶液を、GLpKaControl software 中の標準化方法を用いてフタル酸水素カリウムに対して標準化した。１〜２mgの間のそれぞれのサンプルを、精密に秤量しなければならない。サンプルをガラスの滴定容器に入れる。化合物の重量は、GLpKaControl software に入らなければならない。入力する必要のある他のパラメーターは、化合物の分子量、アッセイのタイプ(水性, 共溶媒)、ビーカー中のアッセイの数(水滴定にたいして１), 共溶媒／混合溶媒滴定に対して３)、式(例えば塩として存在しない化合物についてＸ、もしくは塩酸塩として導入される化合物に対してＸＨＣｌ)、ｐＫ_ａの予測値(既知の構造より)、最小のｐＨ(電極の最小作動値として１.８０)、最大ｐＨ(電極の作動最大値として１２.２０)、第１アッセイの方向(塩基について推奨される高いｐＨより低いｐＨへ, 酸について推奨される低いｐＨより高いｐＨへ)、当初水相容積(純水の適定には最小８.００ml, 典型的には１５.００ml、そして混合溶媒滴定には９.００ml)、およびポイント間のｐＨ差(Δ_ｐＨ＝０.１０単位が推奨される)である。化合物について混合溶媒滴定が行われるならば、入力される必要のあるさらなる情報は、第２および第３滴定についてのアッセイ方向(第１アッセイ方向参照)、および第２および第３のアッセイについて、さらなる水の溶液(共溶媒重量パーセント・ツールを用いた場合に自動的に計算される)である。

一定数のサンプル(最大４８)をオートサンプラー中に置き、それぞれの滴定について適当な情報(化合物の重量, 分子量など)を専用のＰＣから GLpK_a 装置にダウンロードする。GLpK_a 装置について“ラン・アッセイ”オプションを選択し、滴定を行う。操作完了後、滴定データをＰＣにアップロードし、pKaLOGP softwareを用いて分析する。分析された第１のサンプルはブランク滴定である。カーブ・フィッティング手順を用いて測定データを理論値のカーブにフィットさせ、ＨＣｌ溶液の正確な濃度を導出し、またｐＨの関数として電極の挙動を特徴付ける様々なパラメーター(four-plus parameter)の値を導出する。これらのデータは、次に、続いて他のサンプルの分析に用いられる。サンプルの残りは、観測データを理論値のカーブにフィットさせることによって、化合物のｐＫ_ａを導き出すさらなるカーブ・フィッティング法を用いて分析される。共溶媒滴定について、異なるパーセンテージのメタノールでのそれぞれのサンプルから観測されたｐＫ_ａを、Yasuda-Shedlovsky法を用いて、１００％水溶液中の真のｐＫ_ａに外挿する pKaLOGP software で分析する。

方法Ｃ：ＤＰＡＳ(Dip Probe Absorption Spectroscopy)法
この方法は、ｐＨの関数として化合物のＵＶスペクトルを測定することにより、ｐＫ_ａを決定する。この方法は、イオン化の程度の変化がＵＶスペクトルの変化をもたらすような分子において、イオン化中心が芳香族もしくは共役系の近くに位置する化合物に最も適当である。ＵＶスペクトルの感度が良好なため、この方法は、かなり溶けにくい化合物に適当である。

この方法は、電位差滴定法と同様にブランク滴定を必要とする。しかし、サンプルについて、それぞれのサンプル当たり２つのバイアルが必要とされる。１つのバイアルには、滴定の際にある程度のｐＨ安定性を得るために、いくらかのリン酸緩衝液(典型的には、０.２ｇオルトリン酸二水素カリウム、および１００mlの０.１ＭＫＣｌ溶液から製造した１００μＬの水溶液)を加えた化合物のＤＭＳＯ溶液を少量(典型的には５０μｌの１.５mM溶液)入れた。次に、滴定装置は、この溶液に水(典型的に１０ml)を加えて、次にそれぞれのｐＨでＵＶスペクトルを測定しながらｐＨ滴定をした。第２のバイアルは、当量の純粋なＤＭＳＯと当量のリン酸緩衝液を含む。次に、滴定は当量の水をこの溶液に加え、そして対照とするためにそれのＵＶスペクトルを測定する(これは、実際対応するサンプル溶液のｐＨ滴定前に行う)。

再度、分析される第１サンプルは、正確なＨＣｌ濃度およびfour-plus parameterの決定を可能にするブランク滴定である。次に pKaUV software を用いて本化合物のｐＫ_ａを、滴定の際に測定した３次元データ(吸光度, 波長, ｐＨ)から導き出す。ソフトウェアは複雑なアルゴリズム(標的因子分析)を用いて、生の３次元データから、分子のそれぞれのプロトン化状態のＵＶスペクトルを、および分子のそれぞれのｐＫａを導き出す。

本発明は、以下の非制限的実施例によって説明される。ここで、異なる指定をしない限り、
(i) 示される場合は、^１Ｈ−ＮＭＲデータは、３００MHzもしくは４００MHzで測定され、異なる指定をしない限り重水素化ＤＭＳＯ−Ｄ６(ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３)、メタノール−Ｄ４(ＣＤ_３ＯＤ)もしくはＣＤＣｌ_３を溶媒として用いた、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率で示される、主要な示性プロトンについてのδ値の形で示される；
(ii) 質量スペクトル(ＭＳ)を、７０eVの電子エネルギーで、化学イオン化(ＣＩ)モードで、直接曝露プローブを用いて行った；ここで、示されたイオン化は、電子衝撃(ＥＩ)もしくは高速原子衝撃(ＦＡＢ)もしくはエレクトロスプレー(ＥＳＩ)によって行われた；ｍ／ｚについての値は、一般的に親マスを示すイオンのみを示し、異なる指定をしない限り、示される質量イオンは、正側の質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)^＋である；
(iii) 実施例および方法の表題化合物および副題化合物を、ACD/Index name program version 4.55 (Advanced Chemistry Development, Inc)を用いて命名した；
(iv) 異なる指定をしない限り、逆相ＨＰＬＣは、Symmetry, NovaPak もしくは Xterra 逆相シリカ・カラムを用いて行われる；そして
(v) 下記の略号を用いる：

製造法１
(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール

段階１：４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン
４−ヒドロキシピペリジン(５０ｇ)を、撹拌しながら、ＴＨＦ(９００ml)中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１１０.９ｇ)の懸濁液に、室温、窒素下で、少しずつ加えた。混合物を還流し、１,２−ジクロロ−４−フルオロベンゼン(９８ｇ)を３０分にわたって滴下した。混合物をさらに１時間還流しながら撹拌し、次に室温まで冷却し、酢酸エチル(５００ml)で希釈し、水(５００ml)で洗浄した。有機相をさらに酢酸エチル(５００ml)で希釈し、１Ｍ塩酸(２００ml)で抽出した。水酸化ナトリウム溶液を添加することによって、水性抽出物をｐＨ１０以上に調節し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(７５０ml)で２回抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、副題化合物を暗色の油状物として得た。それをそのまま次の段階に用いた。
MS (ESI+ve) 246/248 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CDCl₃) 1.60-1.70 (2H, m), 1.97-2.03 (2H, m), 2.75 (2H, td), 3.15 (2H, dt), 4.29-4.37 (1H, m), 6.78 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 7.31 (1H, d).

段階２：(２Ｓ)−１−アジド−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール
ＤＭＦ(３００ml)中の(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート(２１.１ｇ)を、トリエチルアミン(２２.６ml)で、次に４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン(２０ｇ)で処理した。混合物を６０℃で終夜撹拌した。アジ化ナトリウム(１６ｇ)を混合物に加えた。反応物をさらに７２時間撹拌した。溶液を注意深く真空下で濃縮し、残渣を水(６００ml)で希釈し、酢酸エチル(１５００ml)で抽出した。有機層を、水(５００ml)で２回、次に塩水(２００ml)で洗浄し、真空下で濃縮し、油状物を得た。

段階３：(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール
段階２の油状物を、水分を含むテトラヒドロフラン(２２５ml)に溶解し、トリフェニルホスフィン(５３.３ｇ)で処理した。反応物を６０℃で加熱し、４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２Ｎ塩酸(１Ｌ)に再度溶解し、水層を酢酸エチル(３×７００ml)で抽出した。水相を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ＤＣＭ(３×１Ｌ)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の物質をクロマトグラフィー(８％のＤＣＭ中の７Ｎアンモニア−メタノール)によって精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た(１７ｇ)。
MS (APCI+ve) 319/321 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CDCl₃) 1.90-1.72 (2H, m), 2.06-1.91 (2H, m), 2.46-2.21 (3H, m), 2.60-2.49 (1H, m), 2.65 (1H, d), 2.72-2.61 (1H, m), 2.82 (1H, d), 2.94-2.84 (1H, m), 3.74-3.62 (1H, m), 4.0 (1H, app. sept.), 6.75 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 7.31 (1H, d).

製造法２
(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール

製造法１で記載された通りに、４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−ピペリジンを用いて製造した。
MS (APCI+ve) 333/335 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CD₃OD) 1.92-1.75 (2H, m), 2.08-1.90 (2H, m), 2.72-2.57 (1H, m), 2.93-2.72 (4H, m), 3.35-3.24 (2H, m), 3.88-3.71 (1H, m), 4.54-4.37 (1H, m), 6.94 (2H, d), 7.25 (2H, d).

製造法３
(Ｒ)−１−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−３−メチルアミノ−プロパン−２−オール

製造法１の段階２で記載された通りに製造し、ＤＭＦから濃縮した４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメチル]ピペリジン(１.０ｇ)の溶液、およびエタノール(１５ml)中のメチルアミン(２.５６ml, ４０％(v/v)水性)を、６０℃で、密封した容器中で、１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、８％のＤＣＭ中の７Ｍメタノール性アンモニアで溶出し、表題化合物を得た(０.８７５ｇ)。
MS (APCI+ve) 333/335 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CDCl₃) 2.38-2.27 (3H, m), 2.46 (3H, s), 2.48-2.42 (2H, m), 2.54 (1H, dd), 2.56-2.51 (2H, m), 2.65 (1H, dd), 2.71-2.65 (2H, m), 2.91-2.86 (1H, m), 3.86-3.80 (1H, m), 4.32-4.26 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.31 (1H, d).

製造法４
(Ｒ)−１−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール

製造法２および３に記載された通りに、４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジンから製造し、表題化合物を得た。
¹H NMR δ (CDCl₃) 1.58 - 2.00 (4H, m), 2.28 - 2.71 (10H, m), 2.46 (3H, s), 2.87 - 2.95 (1H, m), 3.49 (1H, s), 3.82 - 3.88 (1H, m), 4.33 - 4.39 (1H, m), 6.75 (1H, d), 7.19 (1H, d).

実施例１
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(Organic Process Research and Development 1997, 1, 370 - 378；０.５０ｇ)を、塩化チオニル(１０ml)に溶解し、３時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン(１０ml)と共に共沸した。得られた薄黄色の固体を酢酸エチル(１０ml)に溶解し、ＤＣＭ(２５ml)中の(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.７７０ｇ)およびトリエチルアミン(１.６８ml)の溶液に滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール(２０ml)に溶解し、１８時間還流した。溶媒を蒸発させ、ＲＰＨＰＬＣ(Novapak, ０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得た(０.５２０ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝５.９(方法Ｂを用いて測定)、およびｐＫａ＝６.３(ＡＣＤによって計算)を有する。
MS (APCI+ve) 508/510 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CD₃OD) 1.89 - 1.78 (2H, m), 2.10 - 1.99 (2H, m), 2.65 - 2.51 (4H, m), 2.99 - 2.87 (2H, m), 3.40 - 3.34 (1H, m), 3.48 (1H, dd), 4.04 - 3.96 (1H, m), 4.50 - 4.42 (1H, m), 6.84 (1H, d), 6.92 (1H, ddd), 7.14 (1H, dd), 7.41 (1H, dd), 7.75 (1H, d).

実施例２
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(０.１００ｇ)を、塩化チオニル(２ml)に溶解し、３時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン(５ml)と共に共沸した。得られた薄黄色の固体をテトラヒドロフラン(２ml)に溶解し、ＤＣＭ(５ml)中の(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１６１ｇ)、およびトリエチルアミン(０.３３７ml)の溶液に滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール(１０ml)に溶解し、３時間還流した。溶媒を蒸発させ、ＲＰＨＰＬＣ(Symmetry, ０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得た(０.５２０ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝６.３(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 522/524 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CD₃OD) 1.97 - 2.23 (4H, m), 2.48 (3H, s), 2.81 - 3.07 (4H, m), 3.12 - 3.24 (2H, m), 3.31 - 3.52 (2H, m), 4.08 - 4.18 (1H, m), 4.62 - 4.69 (1H, m), 6.89 (1H, d), 7.02 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.80 (1H, d).

実施例３
５−ブロモ−Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

段階１：５−ブロモ−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
四塩化炭素中の６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(Organic Process Research and Development 1997, 1, 370 - 378；０.１０ｇ)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.０８３ｇ)を加えた。混合物を８０℃で２４時間加熱した。蒸発させ、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、副題化合物を無色の固体として得た(０.１０ｇ)。
MS (ES -ve) 311/313 [M-H]^-
¹H NMR δ (CDCl₃) 1.38 (3H, t), 4.39 (2H, q), 8.34 (1H, s)

段階２：５−ブロモ−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−ブロモ−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(０.２５ｇ)を、３０％水性塩酸に懸濁し、４日間還流した。冷却し、濾過し、副題化合物を得た(０.２１０ｇ)。
¹H NMR δ (DMSO-d₆) 8.40 (1H, s), 13.40 (1H, s), 13.70 (1H, s).

段階３：５−ブロモ−Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例１の方法によって、５−ブロモ−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(０.１０ｇ)、塩化チオニル(２ml)、(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１１２ｇ)、およびトリエチルアミン(０.２４４ml)を用いて製造し、表題化合物を無色の固体として得た(０.０９６ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝４.５(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI-ve) 586 [M-H]^-
¹H NMR δ (CD₃OD) 1.99 - 2.13 (2H, m), 2.14 - 2.28 (2H, m), 2.97 - 3.28 (4H, m), 3.30 - 3.50 (4H, m), 4.13 - 4.22 (1H, m), 4.63 - 4.70 (1H, m), 6.98 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.88 (1H, s).

実施例４
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド

段階１：２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボン酸
ＴＨＦ(２０ml)中の２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボン酸エチル(Bionet Research, ２.０ｇ)の溶液に、水(２０ml)中の水酸化リチウム(０.６９６ｇ)の溶液を加えた。混合物を５０℃で７２時間撹拌し、室温まで冷却し、濾過した。ろ液を酢酸エチル(１０ml)で洗浄し、希塩酸を用いてｐＨ３まで酸性にし、酢酸エチル(２×２５ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を、水(２×５０ml)で、飽和塩水溶液で洗浄し、乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、真空で濃縮し、副題化合物を無色の固体として得た(１.５８３ｇ)。
MS (APCI-ve) 212 [M-H]^-
¹³C NMR δ (CDCl₃) 171.3 (s), 161.1 (s), 129.8 (q, 39.8 Hz), 122.3 (q, 272.4 Hz), 115.1 (q, 3.0 Hz).

段階２：Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミド
実施例１に記載した通りに、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボン酸を用いて製造し、表題化合物をクリーム色の泡沫として得た(０.１８３ｇ)。
表題化合物はｐＫａ＝４.７(方法Ｂを用いて測定)を有する。
MS (APCI-ve) 512/514 [M-H)]^-
¹H NMR δ (CD₃OD) 2.06 - 1.94 (2H, m), 2.22 - 2.08 (2H, m), 3.00 - 2.86 (2H, ddd), 3.14 - 3.00 (2H, m), 3.30 - 3.18 (2H, m), 3.42 - 3.32 (2H, ddd), 4.11 - 4.03 (1H, m), 4.64 - 4.56 (1H, m), 6.94 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.41 (1H, d).

実施例５
Ｎ−{(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−Ｎ−メチル−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド

実施例１の通りに、(２Ｒ)−１−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール(１５０mg, ０.４５mmol)および２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボン酸(０.０９６ｇ)を用いて製造し、表題化合物を無色の固体として得た(０.０８５ｇ)。
表題化合物はｐＫａ＝６.２７(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 528/530 [M+H]⁺
¹H NMR δ (DMSO-d₆, 90℃) 1.79 - 1.62 (2H, m), 2.03 - 1.88 (2H, m), 2.62 - 2.45 (2H, m), 2.93 - 2.82 (4H, m), 3.00 (3H, s), 3.24 (1H, dd), 3.52 (1H, dd), 3.91 (1H, quintet), 4.45 (1H, septet), 6.96 (1H, dd), 7.20 (1H, d), 7.46 (1H, d).

実施例６
Ｎ−{(２Ｓ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−Ｎ−メチル−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド

実施例１の通りに、(２Ｒ)−１−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−３−(メチルアミノ)プロパン−２−オール(０.１５６ｇ)、および２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボン酸(０.０９６ｇ)を用いて製造し、表題化合物を無色の固体として得た(０.０９１ｇ)。
表題化合物はｐＫａ＝６.３(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 542/544 [M+H]⁺
¹H NMR δ (DMSO-d₆, 90℃) 1.83 - 1.67 (2H, m), 2.01 - 1.87 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.61 - 2.50 (2H, m), 2.93 - 2.78 (4H, m), 2.99 (3H, s), 3.24 (1H, dd), 3.52 (1H, dd), 3.91 (1H, quintet), 4.47 (1H, septet), 7.05 (1H, d), 7.31 (1H, d).

実施例７
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(ペンタフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド

段階１：２−オキソ−４−(ペンタフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ(６ml)中の２−オキソ−４−(ペンタフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチル(J.Het.Chem. 22 1985 1621 - 1630; ０.２４０ｇ)を、水(５ml)中の水酸化リチウム(０.１２０ｇ)で処理し、混合物を５０℃で４日間加熱した。混合物を濾過し、残渣を水で洗浄した。ろ液を酢酸エチルで洗浄した。水層を希塩酸で酸性にし、次に酢酸エチル(３×５０ml)で抽出した。有機抽出物を、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、副題化合物を固体として得た(０.１３ｇ)。

段階２：Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(ペンタフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
実施例１の通りに、(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１５８ｇ)、および２−オキソ−４−(ペンタフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボン酸(０.１３０ｇ)を用いて製造し、表題化合物を無色の固体として得た(０.０７４ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝６.１(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 564/566 [M+H]⁺
¹H NMR δ (DMSO-d₆) 1.86 - 1.72 (2H, m), 2.08 - 1.96 (2H, m), 2.84 - 2.59 (4H, m), 3.10 - 2.90 (1H, m, 不明瞭), 3.28 - 3.16 (3H, m), 3.85 (1H, quintet), 4.53 (1H, septet), 6.98 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.48 (1H, s).

実施例８
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例１の通りに、５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸(Berichte 1963 96, 802 - 812；０.０６０g)を用いて製造し、表題化合物を無色の固体として得た(０.０６３mg)。
表題化合物は、ｐＫａ＝７.５(方法Ｂを用いて測定)、およびｐＫａ＝７.５(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 428/430[M+H]⁺
¹H NMR δ (DMSO-d₆) 1.73 - 1.60 (2H, m), 1.97 - 1.86 (2H, m), 2.41 - 2.28 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.79 - 2.67 (2H, m), 3.43 - 3.24 (2H, m), 3.78 (1H, quintet), 4.39 (1H, septet), 6.95 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.44 (1H,d), 7.90 (1H, t).

実施例９
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例１の通りに、(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１５８ｇ)および５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸を用いて製造し、表題化合物を無色の固体として得た(０.０３７ｇ)。
表題化合物はｐＫａ＝７.５(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 442/444 [M+H]⁺
¹H NMR δ (DMSO-d₆, 90 ℃) 1.78 - 1.65 (2H, m), 1.97 - 1.86 (2H, m), 2.43 - 2.32 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.79 - 2.67 (2H, m), 3.28 (1H, dt), 3.40 (1H, dt), 3.78 (1H, quintet), 4.43 (1H, septet), 7.03 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.89 (1H, t).

実施例１０
５−シアノ−Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

５−シアノ−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(Farmaco 1997, 52(5), 331 - 337；０.１１５ｇ)を、塩化チオニル(３ml)に溶解し、２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン(１０ml)と共に共沸した。得られた固体をＴＨＦ(５ml)に溶解し、ＤＣＭ(５ml)中の(２Ｒ)−１−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−３−メチルアミノ−プロパン−２−オール(０.１５０ｇ)およびトリエチルアミン(０.３ml)の溶液に滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。ＲＰＨＰＬＣ(Novapak, ０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル)、そして順相クロマトグラフィー(ＮＨ_３／メタノール／ＤＣＭ)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得た(０.１２３ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝３.４(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 533/535 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CD₃OD) 2.13 - 1.99 (2H, m), 2.28 - 2.13 (2H, m), 3.10 (2H, dt), 3.34-3.14(2H, m), 3.50-3.36(4H, m), 4.21-4.12 (1H, m), 4.71-4.63 (1H, m), 6.96 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.85 (1H, s).

実施例１１
５−シアノ−Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

実施例１の通りに、(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オールを用いて製造し、表題化合物を無色の固体として得た(０.１２１ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝３.０(方法Ｂを用いて測定)、およびｐＫａ＝３.４(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 547/549 [M+H]⁺
¹H NMR δ (DMSO-d₆+ND₄OD) 1.72 - 1.61 (2H, m), 1.93 - 1.84 (2H, m), 2.37 - 2.24 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.72 - 2.63 (2H, m), 3.07 (1H, dd), 3.23 (1H, dd), 3.71 (1H, quintet), 4.48 (1H, septet), 7.10 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.66 (1H, s).

実施例１２
５−シアノ−Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

５−シアノ−６−オキソ−２−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(European Journal of Medicinal Chemistry 24(5), 517 - 519, 1989；０.１１２ｇ)を、塩化チオニル(４ml)に溶解し、２時間還流した。溶媒を真空で除去し、残渣をトルエン(１０ml)と共に共沸した。得られた薄黄色の固体をＴＨＦ(４ml)に溶解し、ＤＣＭ(２ml)中の(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１５０ｇ)およびトリエチルアミン(０.７ml)の溶液に滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、揮発成分を真空で除去した。残渣をアセトニトリル(６ml)に溶解し、ＲＰＨＰＬＣ(Novapak, ０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル)によって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０２５ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝３.０(方法Ｂを用いて測定)、およびｐＫａ＝６.３(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 541/543 [M+H]⁺
¹H NMR δ (DMSO-d₆) 1.54 - 1.64 (2H, m), 1.84 - 1.95 (2H, m), 2.12 - 2.35 (4H, m), 2.62 - 2.73 (2H, m), 2.92 - 3.00 (1H, m), 3.11 - 3.20 (1H, m), 3.53 - 3.61 (1H, m), 4.38 - 4.49 (1H, m), 4.56 - 4.76 (1H, br s), 6.98 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.42 - 7.53 (6H, m), 8.11 (1H, t), 8.23 (1H, s).

実施例１３
５−シアノ−Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

５−シアノ−６−オキソ−２−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸 (European Journal of Medicinal Chemistry 24 (5), 517 - 519, 1989; ０.１１２ｇ)を、塩化チオニル(４ml)に溶解し、２時間還流した。溶媒を真空で除去し、残渣をトルエン(１０ml)と共に共沸した。得られた薄黄色の固体をＴＨＦ(４ml)に溶解し、ＤＣＭ(２ml)中の(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１５０ｇ)およびトリエチルアミン(０.７ml)の溶液に滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、揮発成分を真空で除去した。残渣をアセトニトリル(６ml)に溶解し、ＲＰＨＰＬＣ(Novapak, ０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル)によって精製し、表題化合物を乾燥黄色粉末として得た(０.０１１ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝６.３(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 555/557 [M+H]⁺
¹H NMR δ(CDCl₃) 1.92 - 2.01 (2H, m), 2.06 - 2.21 (3H, m), 2.47 (3H, s), 2.50 - 2.56 (2H, m), 2.76 - 2.83 (1H, m), 2.87 (1H, td), 2.96 - 3.05 (2H, m), 3.06 - 3.15 (1H, m), 3.35 - 3.43 (1H, m), 4.50 - 4.55 (1H, m), 6.33 - 6.39 (1H, m), 6.74 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.47 - 7.51 (5H, m), 7.51 - 7.57 (1H, m), 8.22 (1H, s)

実施例１４
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−３−メチル−２,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボキサミド

段階１：３−メチル−２,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボン酸
副題化合物を、Pharmazie 48 1993, H. 11 861 - 862 に記載された手順に従って合成した。

段階２：Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−３−メチル−２,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
３−メチル−２,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボン酸(Pharmazie 48 1993, H. 11, 861 - 862；０.１７３ｇ)を塩化チオニル(８ml)に溶解し、２時間還流した。溶媒を真空で除去し、残渣をトルエン(１０ml)と共に共沸した。得られた薄黄色の固体をＴＨＦ(４ml)に溶解し、ＤＣＭ(４.５ml)中の(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.３２５ｇ)、およびトリエチルアミン(１.５６ml)の溶液に滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、揮発成分を真空で除去した。残渣をアセトニトリル(６ml)に溶解し、ＲＰＨＰＬＣ(Novapak, ０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル)によって精製し、次にＤＣＭでトリチュレートし、表題化合物を黄色の粉末として得た(０.００８ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝６.９(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 471/473 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CD₃OD) 1.26 - 1.36 (2H, m), 1.78 - 1.85 (2H, m), 1.99 - 2.05 (2H, m), 2.55 - 2.60 (2H, m), 2.83 - 2.95 (2H, m), 3.11 - 3.14 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.49 - 3.52 (1H, m), 3.89 - 4.01 (1H, m), 4.41 - 4.47 (1H, m), 5.58 (1H, s), 5.78 (1H, d), 6.88 - 6.91 (1H, m), 7.11 (1H, d), 7.38 (1H, d).

実施例１５
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,６−ジオキソ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボキサミド

段階１：２,６−ジオキソ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボン酸
副題化合物を、Pharmazie 48 1993, H. 11 861 - 862 に記載された手順に従って合成した。

段階２：Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,６−ジオキソ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
乾燥ＤＭＦ(３ml)中の(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１３４ｇ)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１４ml)、２,６−ジオキソ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボン酸(０.１００ｇ)、およびＨＡＴＵ(０.１７８ｇ)を加えた。反応混合物を０℃で窒素雰囲気下で２０分間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０ml)でクエンチし、終夜放置した。混合物を酢酸エチル(３×１０ml)で抽出した。合わせた有機物を塩水(２×１０ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発成分を真空で除去し、油状物を得た(０.２０５ｇ)。ＲＰＨＰＬＣ(Novapak, ０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル)によって精製し、表題化合物を乾燥黄色粉末として得た(０.０２８ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝５.９(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 539/541(M+H)⁺
¹H NMR (CD₃OD) δ 1.83 - 1.68 (2H, m), 2.03 - 1.90 (2H, m), 2.29- 2.24(1H, m), 2.45 - 2.34 (1H, m), 2.69 - 2.51 (4H, m), 2.97 - 2.84 (2H, m), 3.03 (1H, quintet), 3.26 - 3.23 (1H, m), 3.34 - 3.32 (1H, m), 3.37 - 3.35 (1H, m), 3.90 (1H, quintet), 4.40 (1H, quintet), 5.39 (1H, s), 5.93 (1H, s), 6.82 (1H, dd), 7.04 (1H, d) 7.30 (1H, d).

実施例１６
５−シアノ−２−シクロプロピル−Ｎ−[(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル]−１,６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド

塩化チオニル(２.５ml)中の５−シアノ−２−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(０.０８０ｇ)(J. Med. Chem. 2002, 45, 1887)の溶液を、撹拌しながら、２時間還流した。塩化チオニルを冷却した溶液から真空で除去した。残渣をＴＨＦ(４ml)に溶解し、この溶液を、室温でＤＣＭ(２ml)中の(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１２５ｇ)およびトリエチルアミン(０.７ml)の溶液に滴下した後、終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、９：１アセトニトリル／水(４ml)に再度溶解した後、ＲＰＨＰＬＣ(濃度勾配：０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５％から５０％)にかけ、白色の固体を得た(０.０２２ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝３.８(方法Ｂを用いて測定)、およびｐＫａ＝７.５(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (ES+ve) 505/507 [M+H]⁺
¹H NMR δ (DMSO-d₆) 1.02 - 1.08 (2H, m), 1.11 - 1.17 (2H, m), 1.57 - 1.68 (2H, m), 1.89 - 1.97 (2H, m), 2.30 - 2.43 (4H, m), 2.53 - 2.61 (1H, m), 2.72 - 2.85 (2H, m), 3.05 - 3.14 (1H, m), 3.74 - 3.81 (1H, m), 4.42 - 4.49 (1H, m), 6.98 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 7.50 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.32 (1H, t); 〜3.3 (1H, m) での共鳴は、ＨＤＯにより不明瞭。

実施例１７
５−シアノ−２−シクロプロピル−Ｎ−[(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１−ピペリジニル]−２−ヒドロキシプロピル]−１,６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド

表題化合物は、ｐＫａ＝７.５(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (ES+ve) 519/521 [M+H]⁺
¹H NMR δ (DMSO-d₆) 1.00 - 1.07 (2H, m), 1.10 - 1.17 (2H, m), 1.62 - 1.73 (2H, m), 1.86 - 1.93 (2H, m), 2.30 - 2.39 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.52 - 2.61 (1H, m), 2.66 - 2.78 (2H, m), 3.04 - 3.13 (1H, m), 3.73 - 3.80 (1H, m), 4.46 - 4.54 (1H, m), 7.10 (1H, d), 7.35 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.29 (1H, t); 〜3.3 (1H, m)での共鳴は、ＨＤＯにより不明瞭。

実施例１８
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−[(メチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド

段階１：６−クロロ−Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−４−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
ＴＨＦ(３ml)中の、塩化４−トリフルオロメチル−６−クロロニコチノイル(０.５８５ｇ)の溶液を、室温で、撹拌しながら、ＤＣＭ(２ml)中の(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.７３５ｇ)およびトリエチルアミン(０.７ml)の溶液に滴下した。１８時間後、反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(溶出液＝９６：４ジクロロメタン／メタノール中７Ｎアンモニア)にかけ、黄色の油状物を得た(１.０２ｇ)。少量(０.１ｇ)を、９：１アセトニトリル／水(４ml)に再度溶解し、ＲＰＨＰＬＣ(濃度勾配：０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５％から５％)にかけ、白色の固体を得た(０.０２５ｇ)。
MS (ES+ve) 526/528 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CD₃OD) 1.66 - 1.80 (2H, m), 1.87 - 2.00 (2H, m), 2.42 - 2.57 (4H, m), 2.76 - 2.90 (2H, m), 3.27 (1H, dd), 3.44 (1H, dd), 3.86 - 3.95 (1H, m), 4.30 - 4.41 (1H, m), 6.80 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.78 (1H, s), 8.56 (1H, s).

段階２：Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−[(メチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン中の、６−クロロ−Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−４−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(０.２８ｇ)、メタンスルホンアミド(０.１２ｇ)、および炭酸カリウム(０.１４８ｇ)の溶液を、撹拌しながら、マイクロ波照射(１００Ｗ)下で、１００℃で１５分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、４：１：１アセトニトリル／水／酢酸(６ml)に再度溶解し、ＲＰＨＰＬＣ(濃度勾配：０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５％から５％)にかけ、白色の固体を得た(０.０２５ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝５.３(方法Ｂを用いて測定)を有する。
MS (ES+ve) 585/587 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CD₃OD) 1.86 - 2.02 (2H, m), 2.06 - 2.20 (2H, m), 2.74 - 2.98 (4H, m), 3.07 - 3.22 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.36 - 3.56 (2H, m), 4.05 - 4.16 (1H, m), 4.52 - 4.62 (1H, m), 6.95 (1H, dd), 7.12 (1H, s), 7.18 (1H, d), 7.42 (1H, d), 8.44 (1H, s)

実施例１９
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−[(２,２,２−トリフルオロエチル)チオ]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド

段階１：１−(４−メトキシベンジル)−５−[(２,２,２−トリフルオロエチル)チオ]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
水素化ナトリウム(０.０１８ｇ)を、乾燥ＤＭＦ(１.５ml)中の３,３,３−トリフルオロエタノール(０.０６０ml)の溶液に加えた。室温で３０分間撹拌後、乾燥ＤＭＦ(１ml)中の５−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル(０.２０ｇ, J.Chem. Soc. Perkin I, 1982, 627)の溶液を加えた。混合物を８０℃で１８時間加熱し、次に冷却し、ジエチルエーテル(５０ml)および水(５０ml)の層間に分配した。水層をジエチルエーテル(２×５０ml)で再度抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空で濃縮し、シリカのクロマトグラフィー(濃度勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)にかけ、副題化合物を得た(０.１２７ｇ)。
MS (ES+ve) 376 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CDCl₃) 1.44 (3H, t), 3.66 (2H, q), 3.78 (3H, s), 4.46 (2H, q), 5.62 (2H, s), 6.89-6.83 (2H, m), 7.29-7.24 (2H, m).

段階２：５−[(２,２,２−トリフルオロエチル)チオ]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
１−(４−メトキシベンジル)−５−[(２,２,２−トリフルオロエチル)チオ]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル(０.１２７ｇ)を、トリフルオロ酢酸(２ml)に溶解し、６５℃で４時間加熱した。トリフルオロ酢酸を真空で蒸発させ、残渣をトルエン(３×１０ml)と共に共沸し、次に真空下で乾燥し、副題化合物を得た(０.０８６ｇ)。
MS (ES-ve) 234 [M-HF]^-
¹H NMR δ(CDCl₃) 1.44 (3H, t), 3.89 (2H, q), 4.46 (2H, q).

段階３：５−[(２,２,２−トリフルオロエチル)チオ]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸
５−[(２,２,２−トリフルオロエチル)チオ]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル(０.０８６ｇ)を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に懸濁し、７０℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、次に濃塩酸で酸性にした。真空で濃縮し、無色の固体を得て、それを氷冷した水で洗浄し、副題化合物を得た(０.０８０ｇ)。
MS (ES-ve) 226 [M-H]^-
¹H NMR δ (DMSO-d₆) 4.09-4.22 (2H, m), 13.51 (1H, s), 15.75 (1H, s).

段階４：Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−[(２,２,２−トリフルオロエチル)チオ]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
５−[(２,２,２−トリフルオロエチル)チオ]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸(０.０８０ｇ)を、ＤＣＭ(２ml)に溶解し、塩化オキサリル(０.０６０ml)およびＤＭＦ(１滴)で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、次に真空で濃縮し、無水トルエン(５ml)と共に共沸した。残渣を乾燥ＴＨＦに再度溶解し、ＤＣＭ中の(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１０８ｇ)およびトリエチルアミン(０.１４２ml)の溶液に、撹拌しながら滴下した。混合物を１時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させ、生成物をＲＰＨＰＬＣ(濃度勾配：０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル５０％から５％)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得た(０.０５８ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝５.２(方法Ｂを用いて測定)、およびｐＫａ＝４.６(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (ES+ve) 528/530 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CD₃OD) 1.92 - 1.84 (2H, m), 2.09 - 1.98 (2H, m), 2.92 - 2.72 (4H, m), 3.13 - 3.04 (2H, m), 3.42 - 3.32 (2H, m) , 3.82 (2H, q), 4.03 - 3.97 (1H, m), 4.50 - 4.43 (1H, m), 6.83 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 7.30 (1H, d).

実施例２０
４−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)−カルボニル]−１−ナフトエ酸

Ｎ−メチル−２−ピロリジノン(２０ml)中の、ナフタレン−１,４−ジカルボン酸(０.１００ｇ)、(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１４７ｇ)、およびトリエチルアミン(０.１９３ml)の溶液に、ＰｙＢｒＯＰ(０.２５８ｇ)を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。残渣をＲＰＨＰＬＣ(Symmetry, ０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得る(０.０５０ｇ, ２０％)。
表題化合物は、ｐＫａ＝３.１(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 517/519 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CD₃OD) 2.02 - 2.30 (4H, m), 3.09 - 3.20 (2H, m), 3.22 - 3.30 (2H, m), 3.38 - 3.47 (2H, m), 3.51 - 3.67 (2H, m), 4.26 - 4.35 (1H, m), 4.66 - 4.73 (1H, m), 6.99 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.53 - 7.59 (2H, m), 7.64 (1H, d), 7.69 (1H, d), 8.23 - 8.26 (1H, m), 8.57 - 8.60 (1H, m).

実施例２１
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−[(メチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド

段階１：２−[(メチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)−１,３−チアゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ(１２ml)中の、エチル−２−アミノ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキシレート(１.２ｇ)およびトリエチルアミン(２.１ml)の溶液に、撹拌しながら、メタンスルホン酸無水物(１.７４ｇ)を、室温で少量ずつ加えた。２時間後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をジオキサン(５ml)および１Ｎ水性ＮａＯＨ(５ml)中で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水(２０ml)およびＴＨＦ(３０ml)中の残渣に、水酸化リチウム一水和物(１.８ｇ)を加えた後、５０℃で１２時間加熱した。冷却した反応混合物に、１Ｎ水性塩酸(３０ml)を加え、ＥｔＯＡｃ(２×２５ml)に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。
¹H NMR δ (DMSO-d₆) 3.26 (3H, m).

段階２：Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−[(メチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
塩化チオニル(３ml)中の、２−[(メチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)−１,３−チアゾール−５−カルボン酸(０.１４５ｇ)の溶液を、撹拌しながら、２時間還流した。塩化チオニルを冷却した溶液から真空で除去した。残渣をＴＨＦ(４ml)に溶解し、この溶液を、室温で、ＤＣＭ(２ml)中の(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１４４ｇ)およびトリエチルアミン(０.７ml)の溶液に滴下した後、終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、９：１アセトニトリル／水(４ml)に再度溶解した後、ＲＰＨＰＬＣ(Novapak, 濃度勾配：０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５％から５０％)にかけ、白色の固体を得た(０.０２８ｇ)。
保持時間: 1.46分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100): Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル７５％から５％ (３分); 流速２ml/分).
表題化合物は、ｐＫａ＝７.５(方法Ｂを用いて測定)を有する。
MS (ES+ve) 591/593 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CD₃OD) 1.88 - 2.04 (2H, m), 2.05 - 2.19 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.97 (1H, t), 3.10 (1H, d), 3.14 - 3.41 (4H, m), 4.05 - 4.14 (1H, m), 4.55 - 4.62 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 7.32 (1H, d), 共鳴：2は、不明瞭。

実施例２２
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド

実施例４の通りに、(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール[WO 2003068743(A1)]から製造し、白色の固体を得た(０.０４６ｇ)。
保持時間: 1.37分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100): Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル７５％から５％ (３分); 流速２ml/分).
表題化合物は、ｐＫａ＝６.１(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (ES+ve) 494/496 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CD₃OD) 1.97 - 2.10 (2H, m), 2.11 - 2.21 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.93 (1H, dd), 3.02 (1H, dd), 3.08 - 3.21 (2H, m), 3.21 - 3.30 (2H, m), 3.33 - 3.42 (2H, m), 4.06 - 4.13 (1H, m), 4.57 - 4.63 (1H, m), 6.92 (1H, d), 7.11 (1H, dd), 7.15 (1H, d).

実施例２３
[５−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−１(２Ｈ)−イル]酢酸

段階１：１−(２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
メタノール(５ml)中の、６−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(０.２０７ｇ)および炭酸カリウム(０.５５３ｇ)の懸濁液に、撹拌しながら、ブロモ酢酸メチル(０.１０４ml)を室温で加えた。１６時間後、反応が完了していなかったので、さらにブロモ酢酸メチル(０.１５ml)を加えた。さらに１６時間後、混合物を真空で濃縮した後、１Ｎ水性塩酸(３０ml)を添加し、酢酸エチル(３×２５ml)に抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、白色の固体を得た(３００mg)。
MS (ES-ve) 278 [M-H]^-
¹H NMR δ (DMSO-d₆) 3.70 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6.91 (1H, d), 8.68 (1H, d), 13.25 (1H, br s).

段階２：[５−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−１(２Ｈ)−イル]酢酸メチル
塩化チオニル(４ml)中の、１−(２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(０.１４０ｇ)の溶液を、撹拌しながら、２時間還流した。塩化チオニルを、冷却した溶液から、真空で除去した。残渣をＴＨＦ(４ml)に溶解し、この溶液を、室温で、ＤＣＭ(２ml)中の(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１４４ｇ)およびトリエチルアミン(０.７ml)の溶液に滴下した後、終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次の段階に直接用いた。

段階３：[５−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−１(２Ｈ)−イル]酢酸
ＴＨＦ(３ml)および水(１ml)中の、[５−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−１(２Ｈ)−イル]酢酸メチル(０.１ｇ)、および水酸化リチウム(０.０２２ｇ)の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、９：１アセトニトリル／水(４ml)に再度溶解し、酢酸でｐＨ５まで酸性にした後、逆相ＨＰＬＣ(Novapak, 濃度勾配：０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５％から５０％)にかけ、白色の固体を得た(０.０３２ｇ)。
保持時間: 1.29分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100): Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル７５％から５％ (３分); 流速２ml/分).
表題化合物は、ｐＫａ＝３.６(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (ES+ve) 566/568 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CD₃OD) 1.97 - 2.07 (2H, m), 2.08 - 2.23 (2H, m), 2.93 (1H, dd), 3.03 (1H, dd), 3.06 - 3.16 (2H, m), 3.21 - 3.29 (2H, m), 3.36 (1H, dd), 3.45 (1H, dd), 4.08 - 4.15 (1H, m), 4.58 (2H, d), 4.59 - 4.65 (1H, m), 6.85 (1H, s), 6.95 (1H, dd), 7.19 (1H, d), 7.41 (1H, d), 8.07 (1H, s).

実施例２４
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド

表題化合物を実施例４の通りに製造し、白色の固体として得た(０.１０ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝６.１(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 528/530 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CD₃OD) 1.87 - 2.02 (2H, m), 2.02 - 2.21 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.79 - 2.97 (2H, m), 2.97 - 3.20 (2H, m), 3.22 - 3.33 (4H, m), 4.00 (1H, td), 4.54 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.21 (1H, dd).

実施例２５
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−４−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド

段階１：４−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
J.Het.Chem. 22, 1985, 1621-30 によって、(２Ｅ)−３−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)アクリル酸メチル[Angew. Chem. 2003, 42(8), 913-6]を用いて製造した。黄色の固体として得られた(３.６７ｇ)。
保持時間: 2.62分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100): Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５％から５０％ (３分); 流速２ml/分).
MS (ES-ve) 252 [M-H]^-

段階２：４−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボン酸
実施例４の通りに製造した。薄黄色の固体として得た(０.３８ｇ)。
MS (ES+ve) 240 [M+H]⁺
¹H NMR δ (DMSO-d₆) 7.24 - 7.33 (2H, m), 7.57 - 7.64 (2H, m), 12.10 (1H, s).

段階３：Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−４−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
実施例４の通りに製造した。白色の固体として得た(０.０６ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝７.４(方法Ｂを用いて測定)を有する。
MS (APCI+ve) 538/540 [M+H]⁺
¹H NMR δ(DMSO-d₆) 1.51 - 1.63 (2H, m), 1.83 - 1.93 (2H, m), 2.15 - 2.29 (4H, m), 2.59 - 2.71 (2H, m), 2.97 - 3.04 (1H, m), 3.15 - 3.21 (1H, m), 3.60 (1H, quintet), 4.42 (1H, septet), 4.60 (1H, s), 6.98 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.26 - 7.34 (3H, m), 7.49 (1H, d), 7.56 (2H, q).

実施例２６
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド

段階１：５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル
ナトリウム(０.２５ｇ)を、徐々に、無水エタノールに加えた(４.６ml)。３−(４−フルオロフェニル)−３−オキソプロパン酸メチル(１.４４ｇ)を加え、次にアジ化４−メトキシベンジルを加えた。混合物を１８時間還流し、次に冷却し、真空で濃縮した。混合物を氷水に注ぎ、希塩酸で酸性にした。得られた沈殿物を濾過し、乾燥し、黄色の固体を得た。これを６５℃でトリフルオロ酢酸(８ml)中で８時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、トルエンと共に共沸し、次に酢酸エチルで処理し、濾過し、表題化合物を黄色の固体として得た(０.５ｇ)。それを精製することなく用いた。

段階２：５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸
実施例８の通りに製造した。白色の固体として得た。
保持時間: 0.87分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100): Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５％から５０％ (３分); 流速２ml/分).
MS (ES-ve) 206 [M-H]^-

段階３：Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
実施例８の通りに製造した。白色の固体を得た(０.１０ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝６.１(方法Ｂを用いて測定)を有する。
MS (APCI+ve) 508/510 [M+H]⁺
¹H NMR δ(DMSO-d₆) 1.59 - 1.70 (2H, m), 1.87 - 1.97 (2H, m), 2.28 - 2.46 (4H, m), 2.67 - 2.82 (2H, m), 3.24 - 3.41 (2H, m), 3.81 (1H, quintet), 4.45 (1H, septet), 4.86 (1H, s), 6.98 (1H, dd), 7.26 (1H, t), 7.29 (2H, tt), 7.49 (1H, d), 7.99 - 8.04 (2H, m), 8.44 (1H, t).

実施例２７
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド

表題化合物は、白色の固体として得た(０.０７ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝６.１(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 505/507 [M+H]⁺
¹H NMR δ (DMSO-d₆) 1.69 - 1.82 (2H, m), 1.95 - 2.06 (2H, m), 2.51 - 2.67 (4H, m), 2.87 - 2.95 (2H, m), 3.15 - 3.29 (2H, m), 3.80 (1H, quintet), 4.65 (1H, septet), 7.10 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.79 (1H, d).

実施例２８
Ｎ−{(２Ｓ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド

表題化合物を白色の固体として得た(０.１４ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝６.１(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 514/516(M+H)⁺
¹H NMR δ (DMSO-d₆ 90℃) 1.69 - 1.82 (2H, m), 1.92 - 2.06 (2H, m), 2.52 - 2.75 (4H, m), 2.88 - 3.13 (2H, m), 3.83 (1H, quintet), 4.50 (1H, septet), 6.98 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.53 (1H, s).

実施例２９
Ｎ−{(２Ｓ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−Ｎ−メチル−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド

表題化合物は、白色の固体として得た(０.１３ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝６.３(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 519/521 [M+H]⁺
¹H NMR δ (DMSO-d₆ 90℃) 1.65 - 1.79 (2H, m), 1.91 - 2.03 (2H, m), 2.35 - 2.59 (4H 不明瞭, m), 2.80 - 2.89 (2H 不明瞭, m), 3.00 (3H 不明瞭, s), 3.23 (1H, dd), 3.53 (1H, dd), 3.90 (1H, quintet), 4.62 (1H, septet), 7.09 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.79 (1H, d).

実施例３０
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド

表題化合物は、白色の固体として得た(０.０８ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝６.１(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 528/530 [M+H]⁺
¹H NMR δ (DMSO-d₆) 1.74 - 1.87 (2H, m), 1.93 - 2.05 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.51 - 2.72 (4H, m), 2.88 - 2.98 (2H, m), 3.14 - 3.30 (2H, m), 3.82 (1H, quintet), 4.52 (1H, septet), 7.07 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.54 (1H, s).

実施例３１
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−イソプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド

段階１：５−イソプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
実施例８の通りに、４−メチル−３−オキソペンタン酸エチルを用いて製造した。それを精製することなく用いた。

段階２：５−イソ−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸
実施例８の通りに製造し、琥珀色の油状固体を得た。
MS (ES+ve)156 [M+H]⁺
保持時間: 0.49分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100): Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５％から５０％ (３分); 流速２ml/分).

段階３：Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−イソプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を実施例８の通りに製造し、白色の固体として得た(０.０４ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝７.３(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 447/449 [M+H]⁺
¹H NMR δ (DMSO-d₆, 90℃) 1.25 (6H, d), 1.64 - 1.74 (2H, m), 1.89 - 1.99 (2H, m), 2.30 - 2.43 (4H, m), 2.68 - 2.79 (2H, m), 3.29 (1H, dt), 3.39 (1H, dt), 3.65 (1H, septet), 3.78 (1H, quintet), 4.57 (1H, septet), 4.58 (1H, s), 7.08 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.96 (1H, s).

実施例３２
Ｎ−{(２Ｓ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド

表題化合物を実施例８の通りに製造し、白色の固体として得た(０.０３ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝８.０(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 461/463 [M+H]⁺
¹H NMR δ (DMSO-d₆) 1.22 (6H, d), 1.54 - 1.70 (2H, m), 1.83 - 1.95 (2H, m), 2.19 - 2.39 (4H, m), 2.56 - 2.76 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.18 - 3.35 (2H, m), 3.68 (1H, dd), 3.87 (1H, s), 4.54 (1H, s), 7.07 (1H, dd), 7.26 (1H, s), 7.78 (1H, d).

実施例３３
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド

段階１：５,５,５−トリフルオロ−３−オキソペンタン酸ベンジル
乾燥ＴＨＦ(５０ml)中の３,３,３−トリフルオロプロパン酸(５ｇ)を、Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(７.６ｇ)で処理し、混合物を室温で６時間撹拌した。２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン(５.６３ｇ)およびトリエチルアミン(５.４ml)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。硫酸水素カリウム水溶液(１０％(w/v))を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、水で、次に塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空で濃縮し、薄黄色の固体を得た。トルエンを加え、次にベンジルアルコールを加えた。混合物を８０℃で６時間加熱し、次に真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出液５：９５酢酸エチル／イソヘキサン)によって精製し、表題化合物をベージュ色の固体として得た(３.１ｇ)。
MS (ES-ve) 259 [M-H]^-
¹H NMR δ (CDCl₃) 3.41 (2H, q), 3.58 (2H, s), 5.19 (2H, s), 7.30 - 7.42 (5H, m).

段階２：(２Ｅ)−３−アミノ−５,５,５−トリフルオロペンタ−２−エン酸ベンジル
エタノール(１５ml)中の５,５,５−トリフルオロ−３−オキソペンタン酸ベンジル(２.１ｇ)を、酢酸アンモニウム(２ｇ)で処理した。混合物を８０℃で１８時間加熱し、次に真空で濃縮した。水およびＤＣＭを加えた。有機相を分離し、重炭酸ナトリウム溶液で、そして水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空で濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た(０.７１ｇ)。
保持時間: 3.34分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100): Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５％から５０％ (３分); 流速２ml/分).
MS 258 [M-H]^- (ES-).
¹H NMR δ (CDCl₃) 3.41 (2H, q), 3.58 (2H, s), 5.19 (2H, s), 7.30 - 7.42 (5H, m).

段階３：２−オキソ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボン酸ベンジル
J.Het.Chem. 22, 1985, 1621-30 に従って、(２Ｅ)−３−アミノ−５,５,５−トリフルオロペンタ−２−エン酸ベンジルを用いて製造した。薄黄色の固体として得た(０.６１ｇ)。
保持時間: 3.10分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100): Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル７５％から５％ (３分); 流速２ml/分).
MS 318 (ES+ve) [M+H]⁺
¹H NMR δ (CDCl₃) 3.93 (2H, q), 5.28 (2H, s), 7.33 - 7.42 (5H, m), 9.47 (1H, s).

段階４：２−オキソ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボン酸
エタノール中の２−オキソ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボン酸ベンジル(０.６ｇ)を、５％パラジウム／炭素で処理し、３barで８日間水素化した。濾過後、溶媒を蒸発させ、表題化合物を無色の油状物として得た(０.１５ｇ)。
保持時間: 0.37分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100):Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５％から５０％ (３分); 流速２ml/分).
MS (ES-ve) 226 [M-H]^-

段階５：Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
実施例４の通りに製造した。白色の固体として得た(０.１２ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝６.６(方法Ｂを用いて測定)を有する。
MS (APCI+ve) 528/530 [M+H]⁺
¹H NMR δ (DMSO-d₆) 1.56 - 1.68 (2H, m), 1.86 - 1.96 (2H, m), 2.23 - 2.39 (4H, m), 2.65 - 2.79 (2H, m), 3.09 - 3.27 (2H, m), 3.73 (1H, quintet), 3.97 (2H, q), 4.44 (1H, septet), 4.75 (1H, s), 6.98 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.81 (1H, t).

実施例３４
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−ピリジン−２−イル−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド

段階１：(２Ｅ)−３−アミノ−３−ピリジン−２−イルアクリル酸エチル
実施例３３段階２の通りに製造し、３−オキソ−３−ピリジン−２−イルプロパン酸エチルを用いて製造し、表題化合物を褐色の油状物として得た(２.５ｇ)。
保持時間: 2.92分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100): Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５％から５０％ (３分); 流速２ml/分).
¹H NMR δ (CDCl₃) 1.32 (3H, t), 4.21 (2H, q), 5.34 (1H, s), 7.34 (1H, ddd), 7.75 (2H, td), 8.63 (1H, dt).

段階２：２−オキソ−４−ピリジン−２−イル−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
J.Het.Chem. 22, 1985, 1621-30 に従って製造した。
MS (ES+ve) 251 [M+H]⁺
¹H NMR δ (DMSO-d₆) 1.08 (3H, t), 4.09 (2H, q), 7.51 (1H, ddd), 7.82 (1H, dt), 7.92 (1H, td), 8.67 (1H, dq), 12.32 (1H, s).

段階３：２−オキソ−４−ピリジン−２−イル−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボン酸
実施例４の通りに製造し、表題化合物を薄黄色の固体として得た。
保持時間: 0.49分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100): Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５％から５０％ (３分); 流速２ml/分).
MS (ES+ve) 223 [M+H]⁺

段階４：Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−ピリジン−２−イル−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
実施例１５段階２の通りに製造し表題化合物を白色の固体として得た(０.０３２ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝７.１(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 523/525(M+H)⁺
¹H NMR δ (DMSO-d₆) 1.52 - 1.65 (2H, m), 1.82 - 1.94 (2H, m), 2.20 - 2.34 (4H, m), 2.61 - 2.73 (2H, m), 3.05 - 3.17 (1H, m), 3.42 (1H, dt), 3.72 (1H, quintet), 4.42 (1H, septet), 4.83 (1H, s), 6.97 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.56 (1H, dd), 7.85 (1H, d), 8.04 (1H, td), 8.71 (1H, d), 10.85 (1H, s), 11.96 (1H, s).

実施例３５
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(ペンタフルオロエチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド

段階１：６−オキソ−２−(ペンタフルオロエチル)−１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
クロロベンゼン(４０ml)中の、アクリルアミド(４.１１ｇ)、４,４,５,５,５−ペンタフルオロ−３−オキソペンタン酸エチル(１６.５ｇ)、およびｐ−トルエンスルホン酸(０.１２０ｇ)の懸濁液を、３０分間超音波処理し、次にマイクロ波照射(１５０Ｗ, １２０℃)によって、３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(溶出液１：３酢酸エチル／イソヘキサン)にかけ、無色の固体を得た(０.６９７ｇ)。
MS (ES-ve) 286 [M-H]⁺
¹H NMR δ(CDCl₃) 7.13 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

段階２：６−オキソ−２−(ペンタフルオロエチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
四塩化炭素(５ml)中の、６−オキソ−２−(ペンタフルオロエチル)−１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(０.６９０ｇ)、およびＮ−ブロモスクシンイミド(０.４２７ｇ)の懸濁液を、８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(溶出液１：３酢酸エチル／イソヘキサン)にかけ、無色の固体を得た(０.３０ｇ)。
MS (ES-ve) 284 [M-H]^-
¹H NMR δ (CDCl₃) 1.36 (3H, t), 4.37 (2H, q), 6.93 (1H, d), 7.90 (1H, d).

段階３：６−オキソ−２−(ペンタフルオロエチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
濃塩酸(１０ml)中の、６−オキソ−２−(ペンタフルオロエチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(０.３００ｇ)の懸濁液を２０時間還流した。反応混合物を冷却し、無色の固体を濾過して取った(０.３０ｇ)。
MS (ES-ve) 256 [M-H]^-
¹H NMR δ (DMSO-d₆) 6.98 (1H, d), 8.04 (1H, d), 12.03 (1H, s).

段階４：Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−６−オキソ−２−(ペンタフルオロエチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
塩化チオニル(５ml)中の、６−オキソ−２−(ペンタフルオロエチル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(０.１０５ｇ)の溶液を、撹拌しながら、３時間還流した。塩化チオニルを冷却した溶液から真空で除去した。残渣をＴＨＦ(４ml)に溶解し、この溶液を、室温で、ＤＣＭ(５ml)中の、(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１３０ｇ)、およびトリエチルアミン(０.４ml)の溶液に滴下した後、終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、９：１アセトニトリル／水(４ml)に再度溶解した後、ＲＰＨＰＬＣ(濃度勾配：０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５％から５０％)にかけ、表題化合物を白色の固体として得た(１２５mg)。
表題化合物は、ｐＫａ＝６.３(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (ES+ve) 558/560 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CD₃OD) 1.69 - 1.79 (2H, m), 1.90 - 1.99 (2H, m), 2.48 - 2.60 (4H, m), 2.81 - 2.91 (2H, m), 3.26 (1H, dd), 3.35 (1H, dd), 3.87 - 3.93 (1H, m), 4.34 - 4.39 (1H, m), 6.77 (1H, d), 6.81 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.64 (1H, d).

実施例３６
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−(メチルチオ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド

ＤＣＭ(２ml)中の５−(メチルチオ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸[J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1 1982, 627](０.０８５ｇ)の懸濁液に、撹拌しながら、塩化オキサリル(０.０９ml)を、次にＤＭＦ(１滴)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＴＨＦ(２ml)に溶解し、この溶液を、室温で、ＤＣＭ(５ml)中の(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.１６９ｇ)およびトリエチルアミン(０.２２ml)の溶液に滴下した。１時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、メタノール(４ml)に再度溶解した後、ＲＰＨＰＬＣ(濃度勾配：０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５％から５０％)にかけ、白色の固体を得た(０.０９１ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝５.５(方法Ｂを用いて測定)を有する。
MS (ES+ve) 460/462 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CD₃OD) 1.76 - 1.88 (2H, m), 1.93 - 2.06 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.63 - 2.77 (4H, m), 2.92 - 3.04 (2H, m), 3.35 (2H, t), 3.91 - 3.99 (1H, m), 4.38 - 4.46 (1H, m), 6.82 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.30 (1H, d).

実施例３７
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−５−カルボキサミド

２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−５−カルボン酸エチル(０.３ｇ)[EP 0 027 020 A1]を、３：１ＴＨＦ／水(６ml)に溶解させた水酸化リチウム溶液で処理し、５０℃で１時間加熱した。反応混合物を、水(１０ml)および酢酸エチル(１０ml)の層間に分配した。水相を希塩酸を用いてｐＨ３まで酸性にし、次に酢酸エチル(３×１０ml)で抽出した。有機物を合わせ、水(２×１０ml)で、そして塩水(１０ml)で洗浄し、次に乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、真空で濃縮し、該酸を灰白色の固体として得た(０.１７５ｇ)。アミン樹脂上で、メタノールでフラッシュして不純物を除き、次に５％蟻酸／メタノールで精製を行い、生成物を単離した。塩化チオニル(４ml)中の２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−５−カルボン酸(０.０３２ｇ)の溶液を、撹拌しながら、２時間還流した。過剰の塩化チオニルを冷却した溶液から真空で除去した。残渣をＴＨＦ(２ml)に溶解し、この溶液を、室温で、ＤＣＭ(１ml)中の、(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オール(０.０５１ｇ)およびトリエチルアミン(０.２４ml)の溶液に滴下した後、終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を、水、メタノールおよび酢酸をそれぞれ２〜３滴含むアセトニトリルに再度溶解した後、それを、ＲＰＨＰＬＣ Novapak (濃度勾配：０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５％から５０％)にかけ、次に順相にかけ、３／１７メタノール中７ＮＮＨ_３／ジクロロメタンの混合物で溶出した。これより、望ましい生成物を黄色の固体として得た(０.０１６ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝５.８(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (ES-ve) 498/496 [M-H]^-
¹H NMR δ (CD₃OD) 1.77 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 2.94 - 2.91 (m, 1H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 3H), 3.42 - 3.36 (m, 3H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 4.62 (quintet, 1H) , 5.25 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 6.95 (dd, 2.8 Hz, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.40 (d, 1H).

実施例３８
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド

段階１：５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸
５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル(０.３１２ｇ)を、Ｎ水性水酸化ナトリウム(３.８ml)中で撹拌し、９０分間還流した。冷却した溶液を水性塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、次に乾燥し、蒸発させ、無色の固体を得た(０.２２６ｇ)。
MS (ES-ve) 180 [M-H]^-

段階２：Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
実施例８の方法によって製造し、表題化合物を得た(０.１１３ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝４.０(方法Ｂを用いて測定)を有する。
MS (APCI+ve) 482/484/486 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CD₃OD) 2.04 (4H, m), 2.99 (1H, m), 3.13 (3H, m), 3.32 (2H, m), 3.39 (2H, m), 4.10 (1H, m), 4.58 (1H, m), 6.88 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.34 (1H, d).

実施例３９
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド

段階１：５−アミノ−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
シアノ酢酸エチル(１.９６ml)を、ナトリウム(０.４２３ｇ)およびエタノール(４５ml)から製造した、ナトリウムエトキシドの溶液に加え、溶液を３０分間撹拌した。エタノール(５ml)中の４−メトキシベンジルアジド(３.０ｇ)の溶液を滴下し、混合物を５時間還流した。冷却した混合物を水に注ぎ、希塩酸で酸性にし、次に酢酸エチルで抽出した。抽出物を、水で、塩水で洗浄し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ジクロロメタン１：９、次に１５：８５)によって精製し、生成物を薄黄色の固体として得た(０.８５ｇ)。
MS (APCI-ve) 275 [M-H]⁺

段階２：１−(４−メトキシベンジル)−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸
５−アミノ−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル(０.８５ｇ)および塩化メタンスルホニル(０.７２ml)を、ピリジン(２０ml)中で４日間撹拌した。さらに塩化メタンスルホニル(０.７２ml)を加え、撹拌を２４時間続けた。さらに塩化メタンスルホニル(０.５ml)を加え、撹拌を２４時間続けた。混合物を真空で濃縮した。残渣を希塩酸に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を希塩酸で洗浄し、次に水を蒸発させた。残渣をエタノール(７０ml)および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液(７０ml)に溶かし、１８時間撹拌した。混合物をほぼ半量まで濃縮し、希塩酸で酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を、水で、そして塩水で洗浄し、次に乾燥し、蒸発させ、白色の固体を得た(０.９０ｇ)。
¹H NMR δ (CD₃OD) 3.15 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.63 (2H, s), 6.92 (2H, d), 7.32 (2H, d).

段階３：１−(４−メトキシベンジル)−５−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル
１−(４−メトキシベンジル)−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸(０.９ｇ)、および炭酸カリウム(１.１５ｇ)を、乾燥ＤＭＦ(１０ml)中で撹拌した。ヨウ化メチル(０.８３ml)を加え、混合物を５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、希塩酸で、水で、そして塩水で洗浄し、次に乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ＤＣＭ１：９)によって精製し、副題化合物を褐色の固体として得た(０.５４ｇ)。
MS (APCI+ve) 355 [M+H]⁺

段階４：５−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル
１−(４−メトキシベンジル)−５−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル(０.５４ｇ)を、トリフルオロ酢酸(５ml)中で、６０℃で、６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をトルエンと共に共沸した。フラッシュクロマトグラフィー(１：４９メタノール／ＤＣＭ)によって精製し、ゴム状物質として副題化合物を得た(０.３６ｇ)。
MS (APCI+ve) 235 [M+H]⁺

段階５：５−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸
５−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル(０.３６ｇ)を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(１.７ml)を含むＴＨＦ(５ml)中で１８時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。水性残渣に希酢酸を加え、これを酢酸エチル(２×１５ml)で抽出した。抽出物を、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、副題化合物を得た(０.０７ｇ)。
MS (APCI-ve) 219 [M-H]^-

段階６：Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
５−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸(０.０７ｇ)を用いて、実施例８の方法によって製造し、表題化合物を得た(０.２５ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝４.２(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI-ve) 519 [M-H]^-
¹H NMR δ(CD₃OD) 1.95-2.06 (2H, m), 2.08-2.22 (2H, m), 2.94 (1H, m), 3.01 (1H, m), 3.06 (3H, s), 3.07-3.15 (1H, m), 3.18-3.29 (3H, m), 3.33 (3H, s), 3.49 (2H, d), 4.12 (1H, m), 4.60 (1H, m), 6.94 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.41 (1H, d).

実施例４０
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド

段階１：２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン(５ml)中の、４−ブロモ−３−クロロ−２−メチルフェノール(０.４２７ｇ)、シアン化亜鉛(０.２７１ｇ)、およびテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(０.０５６ｇ)の溶液を、撹拌しながら、マイクロ波照射(１５０Ｗ)下で、１３０℃で、３５分間加熱した。反応混合物を無水硫酸マグネシウムを通じて濾過し、１：２酢酸エチル／ジエチルエーテル(１５ml)と水(１５ml)の層間に分配した。水相を１：２酢酸エチル／ジエチルエーテル(２×１５ml)で再度抽出した。有機物を合わせ、水(２×２０ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。本化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１：９酢酸エチル／イソヘキサンを溶出液として用いて、望ましい生成物を桃色の固体として得た(１７４mg, ５４％)。
保持時間: 1.60分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100): Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル７５％から５％ (３分); 流速２ml/分).
MS (ES-ve) 166/168 [M-H]⁺
¹H NMR δ (CD₃OD) 2.27 (s, 3H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H).

段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−(３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート
特許 WO 0220484 A1 の方法に従って製造した。
保持時間: 2.83分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100): Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル７５％から５％ (３分); 流速２ml/分).
¹H NMR δ (CDCl₃) 1.48 (s, 9H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H)

段階３：２−クロロ−３−メチル−４−(ピペリジン−４−イルオキシ)ベンゾニトリル
製造法１段階２に従って製造した。
保持時間: 1.17分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100): Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル７５％から５％ (３分); 流速２ml/分).
MS (ES+ve) 251/253 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CDCl₃) 1.80 - 1.70 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H).

段階４：４−({１−[(２Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−４−イル}オキシ)−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
製造法１段階３に従って製造した。
保持時間: 1.20分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100): Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル７５％から５％ (３分); 流速２ml/分).
MS (ES+ve) 324/326 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CDCl₃) 1.29 - 1.22 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.46 - 2.33 (m, 3H), 2.67 - 2.59 (m, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H).

段階５：Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
実施例４の方法に従って製造した。
保持時間: 1.18分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100): Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル７５％から５％ (３分); 流速２ml/分).
表題化合物は、ｐＫａ＝４.７(方法Ｂを用いて測定)、およびｐＫａ＝６.１(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (ES+ve) 519/521 [M+H]⁺, (ES-ve) 517/519 [M-H]^-
¹H NMR δ (DMSO-d₆) 1.81 - 1.91 (m, 2H), 2.02 - 2.10 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.54 - 2.70 (m, 4H), 2.88 - 2.95 (m, 2H), 3.24 - 3.31 (m, 1H), 3.34 - 3.41 (m, 1H), 3.87 (quintet, 1H), 4.63 - 4.69 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.54 - 7.64 (m, 1H), 7.68 (d, 1H).

実施例４１
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３−クロロ−４−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド

実施例３１の方法によって製造し、表題化合物を得た(０.６４ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝２.１(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 473/475 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CD₃OD) 2.39-2.67 (4H, m), 3.44 (1H, m), 3.55-3.90 (6H, m), 3.84 (1H, m), 7.45 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 8.08 (1H, d).

実施例４２
２−クロロ−５−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]安息香酸

段階１：３−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル４−クロロイソフタレート
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−クロロベンゾエート(１.９ｇ)(WO 2003 095430)を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２ml)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(０.１３４ｇ)を含むメタノール(１８ml)に溶解した。混合物を８５℃で１２時間カルボニル化した。冷却した溶液を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５：９５酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、副題化合物を無色の油状物として得た(０.６７ｇ)。
¹H NMR δ (CDCl₃) 1.62 (9H, s), 3.94 (3H, s), 7.49 (1H, dd), 8.02 (1H, dd), 8.35 (1H, d).

段階２：３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−クロロ安息香酸
ＴＨＦ(５ml)中の、３−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル４−クロロイソフタレート(０.３７ｇ)を、水(５ml)中の水酸化リチウム(０.１７ｇ)で処理し、混合物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水および酢酸エチルを加えた。水性抽出物を分離し、希塩酸で酸性にした。生成物を酢酸エチルに抽出した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、副題化合物を白色の固体として得た(０.３２ｇ)。
保持時間: 1.98分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100): Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５％から５０％ (３分); 流速２ml/分).
MS (ES-ve) 255 [M-H]^-
¹H NMR δ (DMSO-d₆) 1.56 (9H, s), 7.69 (1H, d), 8.03 (1H, dd), 8.18 (1H, d).

段階３：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]ベンゾエート
実施例１５段階２の通りに製造し副題化合物を無色の油状物として得た(０.１４ｇ)。
保持時間: 2.93分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100): Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル７５％から５％ (３分); 流速２ml/分).
MS (ES+ve) 571 [M+H]⁺

段階４：２−クロロ−５−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]安息香酸
ＤＣＭ(５ml)中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]ベンゾエート(０.１４ｇ)を、トリフルオロ酢酸(１.５ml)で処理し、混合物を１.５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をＲＰＨＰＬＣ(Symmetry, ０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル)によって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０５ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ(測定値)＝２.３を、そしてｐＫａ(計算値)＝２.６(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI-ve) 513/517[M-H]^-
¹H NMR δ (CD₃OD + NaOD) 1.79 - 1.91 (2H, m), 1.98 - 2.09 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.47 - 2.58 (2H, m), 2.52 (2H, d), 2.75 - 2.87 (2H, m), 3.43 (1H, dd), 3.53 (1H, dd), 4.02 (1H, quintet), 4.44 - 4.53 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 7.96 (1H, d).

実施例４３
４−クロロ−３−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]安息香酸

段階１：４−クロロ−３−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]安息香酸メチル
実施例１５段階２の通りに、２−クロロ−５−(メトキシカルボニル)安息香酸(FR2842805)、および(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オールを用いて製造し、無色の油状物として得た(０.１ｇ)。
保持時間: 2.42分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100): Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル７５％から５％ (３分); 流速２ml/分).
MS (ES-ve) 529/531 [M-H]^-

段階２：４−クロロ−３−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]安息香酸
実施例２３段階３の通りに製造し、白色の固体として得た(０.０２２ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝３.７(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI-ve) 513/517[M-H]^-
¹H NMR δ (CD₃OD) 1.78 - 1.89 (2H, m), 1.97 - 2.08 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.47 - 2.62 (4H, m), 2.79 - 2.90 (2H, m), 3.49 (2H, ddd), 4.03 (1H, quintet), 4.46 (1H, septet), 6.95 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.48 (1H, d), 8.00 (1H, dd), 8.06 (1H, d).

実施例４４
４−クロロ−３−[２−({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)−２−オキソエトキシ]安息香酸

段階１：３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ)−４−クロロ安息香酸メチル
ＤＭＦ(６ml)中の、４−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル[Chem. Pharm. Bull. 1994, 42(11), 2365-9](０.７３ｇ)、炭酸セシウム(１.２７ｇ)、およびｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート(０.５８ml)を加熱し、６０℃で３時間撹拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１：１０酢酸エチル／イソヘキサンを溶出液として用いて、副題化合物を無色の油状物として得た(１.２５ｇ)。
¹H NMR δ (CDCl₃) 1.49 (9H, s), 3.91 (3H, s), 4.66 (2H, s), 7.45 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.62 (1H, dd).

段階２：[２−クロロ−５−(メトキシカルボニル)フェノキシ]酢酸
実施例４２段階４の通りに、副題化合物を灰白色の固体として得た(０.１８ｇ)。
¹H NMR δ (DMSO-d₆) 3.86 (3H, s), 4.93 (2H, s), 7.48 (1H, d), 7.56 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 13.21 (1H, s).
MS (ES-ve) 243 [M-H]^-

段階３：４−クロロ−３−[２−({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)−２−オキソエトキシ]安息香酸メチル
実施例１５段階２の通りに、[２−クロロ−５−(メトキシカルボニル)−フェノキシ]酢酸および(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オールを用いて製造し、副題化合物を無色の油状物として得た(０.０８４ｇ)。
MS (ES+ve) 561/3 [M+H]⁺
保持時間: 2.58分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100): Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル７５％から５％ (３分); 流速２ml/分).

段階４：４−クロロ−３−[２−({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)−２−オキソエトキシ]安息香酸
実施例２３段階３の通りに製造した。表題化合物を白色の固体として得た(０.０２ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝３.８(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI-ve) 545/547[M-H]^-
¹H NMR δ (CD₃OD) 1.98 - 2.13 (2H, m), 2.16 - 2.31 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.94 - 3.11 (2H, m), 3.15 - 3.26 (2H, m), 3.34 (2H, s), 3.40 (2H, d), 4.10 - 4.17 (1H, m), 4.64 - 4.70 (1H, m), 4.71 (2H, d), 6.99 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 7.59 (1H, s).

実施例４５
{２−クロロ−５−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸

段階１：３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ)−４−クロロ安息香酸
９：１ｔｅｒｔ−ブタノール：水中の、３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ)−４−クロロ安息香酸メチル(０.７ｇ)を、Antarctica B リパーゼに６日間かけた。濾過し、溶媒を蒸発させ、副題化合物を灰白色の固体として得た(０.６ｇ)。
MS (ES-ve) 285 [M-H]^-
¹H NMR δ (DMSO-d₆) 1.42 (9H, s), 4.88 (2H, s), 7.45 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 7.58 (1H, d).

段階２：ｔｅｒｔ−ブチル {２−クロロ−５−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}アセテート
実施例１５段階２の通りに、３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ)−４−クロロ安息香酸および(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オールを用いて製造し、副題化合物を無色の油状物として得た(０.１４ｇ)。
MS (ES+ve) 603/5 [M+H]⁺
保持時間: 2.98分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100): Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル７５％から５％ (３分); 流速２ml/分).

段階３：{２−クロロ−５−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸
実施例４２段階４の通りに製造し表題化合物を白色の固体として得た(０.０８５ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝３.０(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI-ve) 543/547[M-H]^-
¹H NMR δ (CD₃OD + NaOD) 1.74 - 1.86 (2H, m), 1.95 - 2.05 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.41 - 2.52 (4H, m), 2.74 - 2.84 (2H, m), 3.32 - 3.38 (1H, m), 3.50 (1H, dd), 3.98 (1H, quintet), 4.42 (1H, septet), 4.54 (2H, s), 6.91 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.37 (1H, dd), 7.38 (1H, s), 7.44 (1H, d).

実施例４６
３−[２−({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)−２−オキソエトキシ]安息香酸

段階１：３−[２−({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)−２−オキソエトキシ]安息香酸メチル
実施例１５段階２の通りに、[３−(メトキシカルボニル)フェノキシ]酢酸 [Asian Journal of Chemistry 1992, 4(4), 920-3]および(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オールを用いて製造し、副題化合物を薄黄色の油状物として得た(０.１１ｇ)。
MS (ES+ve) 525/527 [M+H]⁺
保持時間: 2.35分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100): Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル７５％から５％ (３分); 流速２ml/分).

段階２：３−[２−({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)−２−オキソエトキシ]安息香酸
実施例２３段階３の通りに製造した。表題化合物を白色の固体として得た(０.０４９ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ(測定値)＝２.６、およびｐＫａ(計算値)＝４.０(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI-ve) 509/511[M-H]^-
¹H NMR δ (CD₃OD + NaOD) 1.73 - 1.85 (2H, m), 1.94 - 2.03 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.33 - 2.47 (4H, m), 2.68 - 2.78 (2H, m), 3.32 - 3.44 (2H, m), 3.90 (1H, quintet), 4.37 - 4.46 (1H, m), 4.57 (2H, s), 6.92 (1H, d), 7.04 - 7.08 (1H, m), 7.24 - 7.34 (2H, m), 7.56 - 7.61 (2H, m).

実施例４７
{３−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸

段階１：ｔｅｒｔ−ブチル {３−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}アセテート
実施例１５段階２の通りに、３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ)安息香酸[WO 00/78317 A1]および(２Ｒ)−１−アミノ−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]プロパン−２−オールを用いて製造し、副題化合物を白色の固体として得た(０.１１ｇ)。
MS (ES+ve) 567/569 [M+H]⁺
保持時間: 2.65分 (逆相分析ＨＰＬＣ (Hewlett Packard Series 1100): Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μm; 4.6 x 50mm カラム; 濃度勾配０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル７５％から５％ (３分); 流速２ml/分).

段階２：{３−[({(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸
実施例４２段階４の通りに、表題化合物を白色の固体として得た(０.０６３ｇ)。
表題化合物は、ｐＫａ＝３.１(ＡＣＤを用いて計算)を有する。
MS (APCI+ve) 511/513 [M+H]⁺
¹H NMR δ (CD₃OD + NaOD) 1.75 - 1.87 (2H, m), 1.96 - 2.05 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.42 - 2.54 (4H, m), 2.75 - 2.85 (2H, m), 3.37 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.99 (1H, quintet), 4.47 (3H, s), 6.91 (1H, d), 7.08 - 7.12 (1H, m), 7.27 (1H, dd), 7.32 - 7.40 (3H, m).

実施例４８
薬理学的な分析：カルシウム・フラックス [Ｃａ^２＋]_ｉアッセイ
ヒトの好酸球
ヒトの好酸球を、前述(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように、ＥＤＴＡ抗凝固性末梢血から単離した。細胞を再度懸濁(５×１０^６個/ml)し、低カリウム溶液 (ＬＫＳ；ＮａＣｌ１１８ｍＭ, ＭｇＳＯ_４０.８ｍＭ, グルコース５.５ｍＭ, Ｎａ_２ＣＯ_３８.５ｍＭ, ＫＣｌ５ｍＭ, ＨＥＰＥＳ２０ｍＭ, ＣａＣｌ_２１.８ｍＭ, ＢＳＡ０.１％, ｐＨ７.４)中で、５μＭの FLUO-3/AM＋Pluronic F127 ２.２μｌ/ml(Molecular Probes)で、室温で１時間負荷した。負荷後、細胞を２００Ｇで５分間遠心分離し、ＬＫＳ中で、２.５×１０^６個/mlで再度懸濁した。次に、細胞を９６ウェルＦＬＩＰｒプレート(５μＭフィブロネクチンと共に２時間プレインキュベートしたポリ−Ｄ−リジンプレート, Becton Dickinson)に、２５μｌ／ウェルで移した。プレートを２００Ｇで５分間遠心分離し、細胞をＬＫＳ(２００μｌ；室温)で２回洗浄した。

実施例の化合物を、ＤＭＳＯに前もって溶解し、最終濃度０.１％(v/v) ＤＭＳＯで加えた。アッセイをＡ_５０濃度のエオタキシンを添加することによって開始し、fluo-3 蛍光(λ_Ｅｘ＝４９０nm, λ_Ｅｍ＝５２０nm)における一過性の増大を、ＦＬＩＰＲ(Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を用いてモニターした。

実施例の化合物は、エオタキシン(選択的ＣＣＲ３アゴニスト)によって誘発される蛍光の増大が濃度依存で阻害された場合、アンタゴニストであることが見出された。５０％までの蛍光を阻害するのに必要なアンタゴニストの濃度は、ＣＣＲ３受容体でのアンタゴニストに対して、ＩＣ_５０を決定するために用い得る。

実施例４９
ヒトの好酸球の走化性
ヒトの好酸球は、前述(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように、ＥＤＴＡ抗凝固性末梢血から単離した。細胞を、２００IU／mlのペニシリン、２００μｇ/mlの硫酸ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ中で、１０×１０^６個/mlで再度懸濁し、１０％のＨＩＦＣＳを室温で加えた。

好酸球(７００μｌ)を、７μｌの賦形剤もしくは化合物(１０％ＤＭＳＯ中、１００×望ましい最終濃度)の何れかと共に、１５分間３７℃でプレインキュベートした。走化性プレート(ChemoTx, 孔径３μｌ, Neuroprobe)を、一定濃度の実施例の化合物もしくは溶媒を含む、２８μｌの一定濃度のエオタキシン (０.１から１００ｎＭ)を、走化性プレートの下方のウェルに添加することによって負荷した。次にフィルターをウェルの上に置き、２５μｌの好酸球懸濁液を、フィルターの上部に加えた。プレートを、９５％空気／５％ＣＯ_２の加湿雰囲気中で、３７℃で１時間インキュベートして、ケモタキシスを行わせた。

移動しなかった細胞を含む培地を、注意深くフィルター上で吸引し、除去した。フィルターを、５ｍＭＥＤＴＡを含むリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)で１回洗浄し、全ての接着細胞を除去した。フィルターを介して移動した細胞を、遠心分離(３００Ｇ, ５分, 室温)によってペレットにし、フィルターを除去し、上清を９６−ウェルプレート(Costar)のそれぞれのウェルに移した。ペレットにした細胞を、０.５％ Triton x100 を含む、２８μｌのＰＢＳを添加することによって溶解し、凍結／解凍を２サイクル行った。次に、細胞のライセート(lysate)を上清に加えた。移動した好酸球の数は、Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209 の方法に従って、上清中の好酸球のペルオキシダーゼ活性を測定することによって定量した。

実施例の化合物は、エオタキシンに対する濃度応答がコントロールのカーブより右にシフトした場合に、エオタキシン介在ヒト好酸球走化性のアンタゴニストであることが見出された。化合物の存在下もしくは非存在下における５０％走化性を与えるのに必要なエオタキシンの濃度を測定することが、本化合物のＣＣＲ３への見かけの親和性を計算することを可能とする。または、アッセイが、前持って定められたエオタキシンの濃度に対する、定められた化合物の濃度での、化合物の活性を決定するために用いられ得る。

実施例５０
モルモットの摘出された気管(例えば, Harrison, R.W.S., Carswell, H. & Young, J.M. (1984) European J. Pharmacol., 106, 405-409 参照)
オスのアルビノの Dunkin-Hartley モルモット(２５０ｇ)を、頸部の脱臼によって殺し、全ての気管を取り出した。随伴する結合組織を除いた後、気管をそれぞれ３個の軟骨のバンドの幅で、６個の環状のセグメントに切り、次に、下記の組成(mM)：ＮａＣｌ１１７.６、ＮａＨ_２ＰＯ_４０.９、ＮａＨＣＯ_３２５.０、ＭｇＳＯ_４１.２、ＫＣｌ５.４、ＣａＣｌ_２２.６、およびグルコース１１.１の Krebs-Henseleit 溶液を含む、２０mlの器官浴中で懸濁した。緩衝液を３７℃に保ち、酸素中の５％ＣＯ_２で処理した。インドメタシン(２.８μＭ)を、Krebs 溶液に加え、シクロオキシゲナーゼ生成物の合成のために、平滑筋の緊張(tone)を妨げる。気管を２つの平行なタングステンのワイヤーフック(一方は Ormed beam isometric force transducer に接着し、他方は器官浴中で静止した支持体に接着している)の間に懸架した。等長力(isometric force)の変化を、2-channel Sekonic flat bed chart recorders で記録した。

実験プロトコル
それぞれの実験の開始時に、１ｇの力を組織に加え、安定な休止状態に達するまで、これを６０分間の平衡時間で回復させた。次に、それぞれの組織において、0.5・log₁₀単位の増加で累積ヒスタミン濃度効果(Ｅ／[Ａ])カーブを描いた。次に、組織を洗浄し、約３０分後、試験化合物または賦形剤(２０％ＤＭＳＯ)を添加した。６０分間のインキュベーション後、ヒスタミンに対する第二のＥ／[Ａ]カーブを描いた。
萎縮応答を、第一カーブの最大値のパーセンテージとして記録した。

データ分析
実験のＥ／[Ａ]カーブデータは、試験化合物の存在下または非存在下での、ヒスタミンの活性(ｐ[Ａ_５０]値)を推定する目的で分析した。試験化合物の親和性の値(ｐＡ_２)は、次に下記の式：
ｌｏｇ(ｒ−１)＝ｌｏｇ[Ｂ]＋ｐＡ_２
[式中、ｒ＝[Ａ]_５０(試験化合物存在下)／[Ａ]_５０(アンタゴニスト非存在下)であり；
[Ｂ]は、試験化合物の濃度である]を用いて計算した。実施例の化合物は、Ｈ１アンタゴニストであることが見出された。

実施例５１
本発明の化合物のヒスタミンＨ１受容体結合活性は、アッセイ緩衝液(２ｍＭＭｇＣｌ_２、２５０ｍＭスクロース、および１００ｍＭＮａＣｌを含む５０ｍＭＴｒｉｓ(ｐＨ７.４))中で、ヒトのＨ１受容体を発現させたリコンビナントのＣＨＯ−Ｋ１細胞(Euroscreen SA, Brussels, Belgium, product code ES-390-M)から調製された２μｇの膜に対する、１ｎＭ [３Ｈ]−ピリラミン(Amersham, Bucks, Product code TRK 608, 比活性３０Ci/mmol)の、１時間、室温での競合置換によって評価した。

下記の本発明の化合物は以下の[３Ｈ]−ピリラミン(pyrilimine)結合の阻害を示した。

Claims

式(Ｉ)：

Ｒ^１は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルによって置換されているフェニルであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキルであり；そして
Ｒ^３は、４位にＣ_１−４フルオロアルキルを有する２−オキソ−チアゾール−５−イルである]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、ハロゲン、シアノもしくはＣ_１−４アルキルの１個、２個もしくは３個で置換されているフェニルである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
Ｒ^２が水素である、請求項１もしくは２に記載の式(Ｉ)の化合物。
Ｒ^３が４位にＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５を有する２−オキソ−チアゾール−５−イルである、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物。
２−ヒドロキシが、下記：

に示される立体化学を有する、請求項１、２、３または４に記載の式(Ｉ)の化合物。
Ｎ−{(２Ｒ)−３−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−４−(トリフルオロメチル)−５−チアゾールカルボキサミドである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
塩基の存在下で、所望によりカップリング剤の存在下で、式(II)：

[式中、Ｒ^１およびＲ^２は、請求項１に定義した通りである]の化合物を、式(III)：

[式中、Ｌ^１はヒドロキシまたはクロロであり、そしてＲ^３は請求項１で定義した通りである]の化合物と反応させること；
を含む方法。