JP2007532535A - ケモカイン介在疾患の処置のためのピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式(Ｉ)：
【化１】

[式中、記号は、本明細書中で定義されている]の化合物；該化合物の製造方法；およびケモカイン(例えばＣＣＲ３)もしくはＨ１介在疾病状態の処置における該化合物の使用を提供する。

Description

本発明は、医薬活性を有するピペリジン誘導体、該誘導体の製造方法、該誘導体を含む医薬組成物、および活性な治療薬としての該誘導体の使用に関する。

薬学的に活性なピペリジン誘導体は、WO 99/38514、WO 99/04794 および WO 00/35877 に開示されている。

ヒスタミンは、塩基性のアミンである２−(４−イミダゾリル)−エチルアミンであり、ヒスチジン デカルボキシラーゼによって、ヒスチジンから形成される。ヒスタミンは、身体の大部分の組織で見出されるが、肺、皮膚、および胃腸管において、高濃度で存在する。細胞レベルでは、肥満細胞や好塩基球のような炎症性細胞が、大量のヒスタミンを蓄えている。肥満細胞や好塩基球の脱顆粒と、続くヒスタミンの放出は、アレルギー過程の臨床的発症に対応する基本的なメカニズムであると認識されている。ヒスタミンは、Ｈ１、Ｈ２、およびＨ３の３つの主要なタイプからなる特異的ヒスタミン Ｇ−タンパク質結合受容体への効果によって、その作用を生じる。ヒスタミン Ｈ１ アンタゴニストは、アレルギー性疾患、特に鼻炎および蕁麻疹を有する患者の処置に用いられる薬物の最も大きなクラスを構成する。Ｈ１アンタゴニストは、例えば毛細血管後の静脈平滑筋へのヒスタミンの作用をブロックし、その結果血管の透過性、滲出、および浮腫を減少させることによって、アレルギー応答を制御するのに有用である。該アンタゴニストはまた、ｃ−タイプの痛覚神経線維上のＨ１ 受容体へのヒスタミンの作用をブロックし、その結果かゆみとくしゃみを減少させる。

ケモカインは、多くの種類の細胞によって放出され、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を炎症部位に引き寄せる走化性サイトカインであり、また免疫系の細胞の成熟にも役割を果たしている。ケモカインは、喘息、アレルギー性疾患、およびリウマチ性関節炎やアテローム硬化症のような自己免疫性疾病を含む、種々の疾患において、免疫応答および炎症応答に重要な役割を果たしている。これらの分泌された小分子は、保存された４個のシステイン・モチーフによって特徴付けられている８〜１４ｋＤａのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインのスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフを示す、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)ファミリーと Ｃｙｓ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーの、２つの主要なグループに分類される。これらは、システイン残基のＮＨ−隣接ペアの間への１個のアミノ酸の挿入、および配列の類似性に基づいて区別されている。

Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)や好中球活性化ペプチド ２(ＮＡＰ−２)のような、幾つかの好中球の強力な走化性物質とアクチベーターを含む。
Ｃ−Ｃケモカインは、単球とリンパ球の強力な走化性物質を含むが好中球の走化性物質を含まず、例えばヒトの単球走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３)や、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)や、エオタキシンやマクロファージ炎症性タンパク質 １αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)である。

ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４と名付けられた受容体を含むＧタンパク質結合受容体のサブファミリーによって、媒介されていることが証明されている。これらの受容体は、これらの受容体を調節する薬物が上記の疾患の処置に有用であることから、薬物開発上の好適なターゲットとなっている。

ウイルス感染は、肺の炎症を引き起こすことが知られている。普通の風邪は、気道において、粘膜のエオタキシン産出を増大させることが実験的に示されている。鼻へのエオタキシンの滴下は、普通の風邪の幾つかの兆候と症状を模倣し得る (Greiff L et al Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals] および Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection] を参照のこと)。

本発明は、式(Ｉ)：

[式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個はＣＸＹＣＯ_２Ｒ^５であり、他の１個はＣＨまたはＮであり、そしてそれ以外は、ＣＲ^２、ＣＲ^３、およびＣＲ^４であり；
Ｑは、水素またはヒドロキシであり；
Ｗは、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、またはＮ(Ｃ_１−４アルキル)であり；
Ｘは、Ｏまたは結合であり；
Ｙは、ＣＲ^１０Ｒ^１１、ＣＲ^１０Ｒ^１１ＣＲ^１２Ｒ^１３、ＣＲ^１０Ｒ^１１ＣＲ^１２Ｒ^１３ＣＲ^１４Ｒ^１５であり；
Ｒ^１は、フェニル{所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシもしくはＣ_１−４ハロアルコキシによって置換されている}であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_１−６アルキル(所望によりハロゲンで置換されている)、Ｃ_１−６アルコキシ(所望によりハロゲンで置換されている)、Ｓ(Ｏ)_ｐ(Ｃ_１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)_ｑＣＦ_３、またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^８Ｒ^９であり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、またはベンジルであり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１、または２であり；

Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ_３−６シクロアルキルによって置換されている)、ＣＨ_２(Ｃ_２−５アルケニル)、フェニル{それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２(これらのアルキル基は、結合して下記のＲ^６およびＲ^７について記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２(これらのアルキル基は、結合して下記のＲ^６およびＲ^７について記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２(これらのアルキル基は、結合して下記のＲ^６およびＲ^７について記載した環を形成し得る)、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２(Ｃ_１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−４アルキル)、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３によって置換されている}、または複素環{それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２(これらのアルキル基は、結合して下記のＲ^６およびＲ^７について記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２(これらのアルキル基は、結合して下記のＲ^６およびＲ^７について記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２(これらのアルキル基は、結合して下記のＲ^６およびＲ^７について記載した環を形成し得る)、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２(Ｃ_１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−４アルキル)、ＣＦ_３もしくはＯＣＦ_３によって置換されている}であり；
あるいは、ＮＲ^６Ｒ^７もしくはＮＲ^８Ｒ^９は、独立して、４員〜７員の複素環式環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリンもしくはピペラジンを形成してもよく、後者は、所望により、遠位の窒素でＣ_１−４アルキルによって置換されており；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、およびＲ^１５は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであるか、または
Ｒ^１０およびＲ^１１、およびその両方が結合している炭素は、一体となってＣ_３−６シクロアルキル環を形成し、Ｃ_４−６シクロアルキル環については、該環において、Ｒ^１０およびＲ^１１の両方が結合している環炭素以外の環炭素が所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)もしくはＳ(Ｏ)_２によって置き換えられてもよい。]の化合物もしくはそのＮ−オキシド；またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の特定の化合物は、異なる異性体の形態(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体もしくは互変異性体)で存在し得る。本発明は、全てのこのような異性体および全ての割合のこれらの混合物を含む。

適当な塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。適当な塩のさらなる例は、ベンゼンスルホン酸塩である。本発明の１つの態様において、適当な塩は、塩酸塩もしくは酢酸塩である。

本発明の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)として存在してもよく、本発明は、全てのこのような溶媒和物を含む。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。ハロゲンは、例えばフッ素もしくは塩素である。

アルキル基およびアルキル部分は、直鎖もしくは分枝であり、例えば１から６個(例えば１から４個)の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。

ハロアルキル基およびハロアルキル部分は、上記で定義したアルキル部分、および１個以上(例えば１から６個)の同一もしくは異なるハロゲン原子を含む。ハロアルキルは、例えばＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３である。

アルケニル基は、例えば２から６個(例えば２から４個)の炭素原子を含む。アルケニル基の例は、ビニルもしくはアリルである。

１つの態様において、シクロアルキル基は、３から６個の炭素原子を含み、そして単環式である。シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。

複素環は、芳香族性もしくは非芳香族性の５員環もしくは６員環(所望により、１個以上の他の環が縮合しており、窒素、酸素および硫黄を含む群から選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含む)；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。複素環は、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られている)、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル(例えば６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジニル部分における)、ピリミジニル、インドリル、２,３−ジヒドロインドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンゾフリルとしても知られている)、ベンゾ[ｂ]チエニル(ベンゾチエニルまたはベンゾチオフェニルとしても知られている)、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チエニル(例えば１−ジオキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チエニル部分における)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(例えば１Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−イル部分における)、２,３−ジヒドロベンゾチアゾリル(例えば２,３−ジヒドロベンゾチアゾール−２−オン−イル部分における)、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンゾオキサジアゾリルとしても知られている)、キノキサリニル、ジヒドロ−１−ベンゾピリリウミル(例えばクマリニルまたはクロモニル部分における)、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル(例えば２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル部分における)、ピラゾロピリジン(例えば１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、プリン(例えば３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン−８−イル部分における)、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル(例えば２Ｈ−イソキノリン−１−オン−イル部分における)、ナフチリジニル(例えば[１,６]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニル)、ジヒドロ[１,８]ナフチリジニル(例えば１Ｈ−[１,８]ナフチリジン−４−オン−イル部分における)、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル(例えば４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−イル部分における)、ベンゾ[ｄ]イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−２−イル、またはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしても知られている)；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。
式(Ｉ)の化合物のＮ−オキシドは、例えば、１−オキシ−[１,４']ビピペリジニル−１'−イルである化合物である。

１つの特定の態様において、本発明は、ＷがＯである式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の態様において、Ｒ^１が、フェニル{所望により、ハロゲン(例えば塩素もしくはフッ素)、Ｃ_１−４アルキル(例えばメチルもしくはエチル)、シアノ、またはＣ_１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換(例えば独立してモノ−、ジ−もしくはトリ−置換)されている}である。１つのさらなる態様において、Ｒ^１が、フェニル{所望により、ハロゲン(例えば塩素もしくはフッ素)、Ｃ_１−４アルキル(例えばメチルもしくはエチル)、またはシアノで置換(例えば独立してモノ−、ジ−もしくはトリ−置換)されている}である。

さらに別の態様において、Ｒ^１が、フェニル{所望により、ハロゲン(例えば塩素もしくはフッ素)、Ｃ_１−４アルキル(例えばメチル)、またはＣ_１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換(例えば独立してモノ−もしくはジ−置換)されている}である。

さらなる態様において、Ｒ^１は、フェニル{所望により、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ_１−４アルキル(例えばメチル)、またはＣ_１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換(例えば、同一もしくは異なっている、１個、２個もしくは３個)されている}である。さらにさらなる態様において、Ｒ^１は、フェニル{フッ素、塩素、シアノおよびメチルから独立して選択される、１個、２個もしくは３個(例えば２個もしくは３個)の置換基で置換されている}である。別の態様において、Ｒ^１は、３,４−ジクロロフェニル、２,４−ジクロロ−３−メチルフェニル、３,４−ジクロロ−２−メチルフェニル、２,４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル、または３,４−ジクロロ−２−エチルフェニルである。例えばＲ^１は、３,４−ジクロロフェニル、２,４−ジクロロ−３−メチルフェニル、３,４−ジクロロ−２−メチルフェニル、２,４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、または３−クロロ−４−シアノフェニルである。さらに別の態様において、Ｒ^１は、３,４−ジクロロフェニル、２,４−ジクロロ−３−メチルフェニル、３,４−ジクロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル、または３,４−ジクロロ−２−エチルフェニルである。

さらにさらなる本発明の態様において、Ｑは水素である。
別の本発明の態様において、Ｒ^５は、水素またはＣ_１−６アルキル(例えばメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル)である。さらなる本発明の態様において、Ｒ^５は水素である。
さらに別の本発明の態様において、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、およびＲ^１５は、独立して、ＨまたはＣ_１−４アルキル(例えばメチル)である。

別の本発明の態様において、Ｘは、酸素または結合であり；そしてＹは、ＣＲ^１０Ｒ^１１、またはＣＲ^１０Ｒ^１１ＣＲ^１２Ｒ^１３である。
さらに別の本発明の態様において、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１つは、ＣＸＹＣＯ_２Ｒ^５であり、他方は全てＣＨである。

さらなる本発明の態様において、ＸＹは、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣＨ_２、ＯＣ(ＣＨ_３)_２、またはＯＣＨＣＨ_３である。
さらにさらなる本発明の態様において、ＸＹが、ＣＲ^１０Ｒ^１１、ＣＲ^１０Ｒ^１１ＣＲ^１２Ｒ^１３、またはＣＲ^１０Ｒ^１１ＣＲ^１２Ｒ^１３ＣＲ^１４Ｒ^１５である場合、Ａ、Ｂ、またはＤはＣＸＹＣＯ_２Ｒ^５である。

本発明の別の態様において、ＸＹが、ＯＣＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣＲ^１０Ｒ^１１ＣＲ^１２Ｒ^１３、またはＯＣＲ^１０Ｒ^１１ＣＲ^１２Ｒ^１３ＣＲ^１４Ｒ^１５である場合、Ａ、Ｂ、またはＤは、ＣＸＹＣＯ_２Ｒ^５である。

さらに別の本発明の態様において、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル(例えばメチルもしくはエチル)、Ｃ_１−４アルコキシ(例えばメトキシもしくはエトキシ)、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)_２ＣＨ_３)、またはＳ(Ｏ)_２ＮＨ_２{例えばＲ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−４アルキル(例えばメチルもしくはエチル)、Ｃ_１−４アルコキシ(例えばメトキシもしくはエトキシ)、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３である}である。
さらなる本発明の態様において、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の１つは、水素、またはＣ_１−４アルコキシ(例えばメトキシ)である。

さらにさらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物[式中、Ｑが水素であり；ＷがＯであり；Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１つがＣＸＹＣＯ_２Ｒ^５であり、他の３つがＣＨであり、そして１つがＣＲ^２であり；Ｒ^１が、フェニル{ハロゲン、シアノ、またはＣ_１−４アルキル(例えば、所望により、塩素、シアノ、メチル、またはエチルによって置換されている)によって置換されている}であり；Ｒ^２は、水素、ハロゲン(例えばクロロ)、またはＣ_１−４アルコキシ(例えばメトキシ)であり；Ｒ^５が、水素またはＣ_１−４アルキル(例えばメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル)であり；そしてＸＹが、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣＨ_２、ＯＣ(ＣＨ_３)_２、またはＯＣＨＣＨ_３である]を提供する。

別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物[式中、Ｑが水素であり；ＷがＯであり；ＥがＣＨであり；Ａ、Ｂ、ＤおよびＧの１つがＣＸＹＣＯ_２Ｈであり、それ以外がＣＲ^２、ＣＲ^３、およびＣＲ^４{ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が、独立して、水素、またはＣ_１−４アルコキシ(例えばメトキシ)である}であり；Ｒ^１が、フェニル{ハロゲン(例えば１個もしくは２個の塩素原子)によって置換されている}であり；そしてＸＹが、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣＨ_２、ＯＣ(ＣＨ_３)_２、またはＯＣＨＣＨ_３である]を提供する。

本発明の化合物は下記の通りに製造され得る。
Ｒ^５がＨである式(Ｉ)の化合物は、Ｒ^５がアルキルである式(Ｉ)の化合物から、加水分解によって、例えば適当な水酸化物(例えば水酸化アルカリ金属、例えば水酸化リチウム)で、適当な溶媒(例えばＣ_１−６脂肪族アルコール、例えばメタノール)中、典型的には室温(例えば１０〜３０℃)で加水分解することによって、製造され得る。

Ｒ^５がＨである式(Ｉ)の化合物は、Ｒ^５がアルキルである式(Ｉ)の化合物から、加水分解によって、例えば酸(例えば塩酸もしくはトリフルオロ酢酸)で、適当な溶媒(例えば水もしくはジクロロメタン)中、典型的には室温から還流温度(例えば１０〜１００℃)で加水分解することによって製造され得る。

Ｒ^５がアルキルである式(Ｉ)の化合物は、Ｒ^５がＨである式(Ｉ)の化合物から、当業者に周知の手順(例えばエステル化)によって製造され得る。

Ｒ^５がＨである式(Ｉ)の化合物は、式(II)：

[式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、またはＧの１つがＣＸＹＣＮを表す]の化合物から、当業者に周知の条件下で該ニトリルを加水分解することによって形成され得る。

式(Ｉ)もしくは(II)の化合物は、式(III)：

の化合物を、式(IV)：

[式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇは、式(Ｉ)もしくは(II)について上記で定義した通りであり、そしてＺはＢｒ、Ｉである]の化合物と、ヨウ化銅、プロリン、および塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下で、適当な溶媒(例えばＤＭＳＯ)中で、適当な高温(例えば６０〜１００℃、例えば８０℃付近)で、反応させることによって製造され得る。

あるいは、式(Ｉ)の化合物は、式(III)の化合物を、式(IV)の化合物[式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇは、式(Ｉ)もしくは(II)について上記で定義した通りであり、そしてＺは、Ｂｒ、Ｉである]と、パラジウム塩(例えば酢酸パラジウム)、ホスフィン(例えばＢＩＮＡＰもしくはジシクロヘキシル−(２',４',６'−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル)−ホスファン)および塩基(例えば炭酸セシウム)の存在下で、適当な溶媒(例えばトルエン)中、適当な高温(例えば８０〜１００℃)で、反応させることによって製造され得る。

式(III)の化合物は、式(Ｖ)：

の化合物を、例えばトリフルオロ酢酸を用いて、適当な溶媒(例えばジクロロメタン)中で；または塩化水素ソースを用いて、適当な溶媒(例えばジオキサン)中で、脱保護することによって製造され得る。

Ｑが水素である式(Ｖ)の化合物は、式(VI)：

の化合物を、式(VII)：

の化合物と、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)_３および酢酸の存在下で、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフランもしくはジクロロメタン)中で、反応させることによって製造され得る。

Ｑがヒドロキシである式(Ｖ)の化合物は、式(VI)の化合物を、式(VIII)：

の化合物と、適当な溶媒(例えばＣ_１−６脂肪族アルコール、例えばエタノール)中、室温で反応させることによって製造され得る。

ＡがＣＸＹＣＯ_２Ｒ^５である式(Ｉ)の化合物は、式(IX)：

の化合物を、メチル メチルチオメチル スルホキシドもしくはエチル エチルチオメチル スルホキシドと、塩基(例えば水素化ナトリウム)の存在下、適当な溶媒(例えばＴＨＦ)中、適当な温度(例えば１０から−２０℃の範囲、例えば０℃)で反応させ、そして、それから得られた生成物を、Ｒ^５ＯＨ中のＨＣｌで処理することによって製造され得る。

ＡがＣＸＹＣＮである式(II)の化合物は、式(IX)の化合物を、トルエンスルホニルメチル イソシアニドと、塩基(例えばカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド)の存在下、適当な溶媒(例えばジメトキシエタン)中、−７８℃から０℃の温度で反応させることによって製造され得る。

式(IX)の化合物は、式(III)の化合物を、式(Ｘ)：

の化合物と、塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下、適当な溶媒(例えばジメチルアセトアミド)中、８０〜１００℃の温度で反応させることによって製造され得る。

式(Ｉ)の化合物[式中、ＸＹは、ＯＣＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣＲ^１０Ｒ^１１ＣＲ^１２Ｒ^１３、またはＯＣＲ^１０Ｒ^１１ＣＲ^１２Ｒ^１３ＣＲ^１４Ｒ^１５である]は、式(XI)の化合物[式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、またはＧの１つはＣＯＨを表す]を、式(XII)の化合物[式中、Ｌは、ハロゲンまたはスルホネート エステル(例えばトシレート)であり、そしてｎおよびｍは独立して０または１である]と、塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下、適当な溶媒(例えばＤＭＦ)中、環境温度(例えば１０〜３０℃)で反応させることによって製造され得る。

式(XI)の化合物を、式(XIII)：

[式中、Ｍは、臭素またはヨウ素であり、そしてＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、またはＧの１つはＣＯＨである]の化合物と、ヨウ化銅、プロリン、および塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下、適当な溶媒(例えばＤＭＳＯ)中、適当な高温(例えば６０〜１００℃の範囲で、例えば８０℃付近で反応させることによって製造され得る(注：本発明の製造の１つの態様において、該フェノールは、下記の保護および脱保護の方法を用いて、エーテル(例えばメチル エーテル)として保護されている)。

あるいは、式(III)の化合物を用いた全ての手順は、同様の条件下で、式(XIV)：

[式中、該ヒドロキシ基は、例えば保護されている]の化合物で行われ得る。得られた生成物は、次にアルデヒドに酸化され(例えば Swern 条件下で)、次に式(VI)の化合物と、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)_３および酢酸の存在下、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフランもしくはジクロロメタン)中で縮合させ、式(Ｉ)、(II)、または(XI)の化合物を得る。あるいは、これらの段階は、異なる順序で行われ得る；例えば、芳香族性アルデヒドの反応を行い、次いで還元的アミノ化を受けるアルデヒドを形成するSwern 酸化を行い、式(IX)の化合物を経由して実施することができる。

あるいは、ＱがＨを表す式(Ｉ)の化合物は、式(XV)の化合物を、式(XVI)の化合物[式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇは、式(Ｉ)もしくは(II)について上記で定義した通りである]と、適当な還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムもしくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸の存在下、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフランもしくはジクロロメタン)中で反応させることによって製造され得る。

同様に、式(XI)の化合物は、式(XV)の化合物を、式(XVII)：

[式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＧは、式(XIII)で定義した通りである]の化合物と、反応させることによって製造され得る。

式(XV)の化合物は、式(XVIII)：

の化合物を、四酢酸鉛と、炭酸ナトリウムの存在下、ジクロロメタン中で反応させることによって、または水中で過ヨウ素酸ナトリウムと反応させることによって製造され得る。

式(XVIII)の化合物は、式(XIX)：

の化合物を、四酸化オスミウムと、Ｎ−メチル モルホリン Ｎ−オキシド(ＮＭＭＯ)の存在下、水性アセトン中、環境温度(およそ１０〜３０℃)で酸化させることによって製造され得る。あるいは、式(XVIII)の化合物は、WO 2004 029041 に記載された通りに製造され得る。

式(XIX)の化合物は、式(VI)の化合物を、式(XX)：

の化合物と、適当な還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムもしくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸の存在下、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフランもしくはジクロロメタン)中で反応させることによって製造され得る。

種々の中間体の製造は、WO 00/66559 および WO 01/77101 で見出され得る；あるいは文献の方法を用いる、または適合させることによって製造され得る。

さらに、式(Ｉ)の化合物は、上記の経路、当業界もしくは下記の実施例で記載された方法を適合させることによって製造され得る。

式(III)から(XX)の化合物は、当業界で記載された方法を用いるもしくは適合させることによって製造され得る。種々のフェノキシ ピペリジンの製造は、WO 01/77101 に記載されている。

上記の方法において、酸性の基またはヒドロキシ基、または他の潜在的に反応性の基を保護することが望ましいもしくは必要であり得る。適当な保護基および該基の付加および除去方法の詳細は、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts で見出され得る。

別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。
式(Ｉ)の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ３)活性のモジュレーターとして活性を有し、自己免疫性、炎症性、増殖性、もしくは過剰増殖性疾患、または免疫介在疾患(移植された臓器もしくは組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に用いられ得る。

これらの状態の例は、
(１) [呼吸管]
以下を含む気道の閉塞性疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏症)}；気管支炎{例えば好酸球性気管支炎}；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎を含む)；膜性鼻炎(クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎もしくは偽膜性鼻炎を含む)または腺病性鼻炎；季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)または血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻腔ポリープ症；類肺繊維症(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症状態に関連する慢性咳の処置、または医原誘発性咳；
(２) [骨および関節]
以下を含む関節炎：リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
(３) [疼痛および傷害(例えばスポーツ傷害)による筋骨格障害の結合組織再構成または疾患]
関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風、もしくは結晶関節症(crystal arthropathy))、他の関節疾患(例えば椎間板変性もしくは顎関節変性)、骨再構成疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病、もしくは骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織疾患、脊椎関節症、または歯周病(例えば歯根膜炎)；
(４) [皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、角膜潰瘍、または春季結膜炎；
(５) [胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、または湿疹)；
(６) [同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および／または
(７) [他の組織または疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡疾患(例えばエリテマトーデス、または全身性エリテマトーデス)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ハンセン病(例えばらい腫性らい)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑、または月経周期異常；
である。

式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、Ｈ１アンタゴニストであり(従って、アレルギー性疾患の処置に用いられ得る)；また、普通風邪と言われる徴候および／または症候(例えば普通の風邪もしくはインフルエンザもしくは他の関連する呼吸器ウイルス感染)を制御するために用いられ得る。

本発明のさらなる特徴により、ケモカイン介在疾病状態に罹患しているまたはそのリスクがある哺乳動物(例えばヒト)において、ケモカイン介在疾病状態(例えばＣＣＲ３介在疾病状態)を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。

本発明の別の特徴により、Ｈ１介在疾病状態に罹患しているまたはそのリスクがある哺乳動物(例えばヒト)において、Ｈ１と拮抗する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。

さらに別の本発明の特徴により、普通風邪と言われる徴候および／または症候を、該疾病状態に罹患しているまたはそのリスクがある哺乳動物(例えばヒト)において処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与される方法が提供される。

本発明はまた、治療に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、治療(例えばケモカイン受容体活性(例えばＣＣＲ３受容体活性)を調節すること、Ｈ１と拮抗すること、または普通風邪と言われる徴候および／または症候を処置すること)に使用する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明は、さらに、哺乳動物(例えばヒト)において、
(１) [呼吸管]
以下を含む気道の閉塞性疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏症)}；気管支炎{例えば好酸球性気管支炎}；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎を含む)；膜性鼻炎(クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎もしくは偽膜性鼻炎を含む)または腺病性鼻炎；季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)または血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻腔ポリープ症；類肺繊維症(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症状態に関連する慢性咳の処置、または医原誘発性咳；
(２) [骨および関節]
以下を含む関節炎：リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
(３) [疼痛および傷害(例えばスポーツ傷害)による筋骨格障害の結合組織再構成または疾患]
関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風、もしくは結晶関節症(crystal arthropathy))、他の関節疾患(例えば椎間板変性もしくは顎関節変性)、骨再構成疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病、もしくは骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織疾患、脊椎関節症、または歯周病(例えば歯根膜炎)；
(４) [皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、角膜潰瘍、または春季結膜炎；
(５) [胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、または湿疹)；
(６) [同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および／または
(７) [他の組織または疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡疾患(例えばエリテマトーデス、または全身性エリテマトーデス)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ハンセン病(例えばらい腫性らい)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑、または月経周期異常；
の処置に使用する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

さらなる態様において、本発明は、喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性もしくは難治性喘息(例えば遅発性喘息もしくは気道過敏症)}；または鼻炎{急性、アレルギー性、萎縮性、もしくは慢性鼻炎(例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎)；膜性鼻炎(クループ性、フィブリン性、もしくは偽膜性鼻炎を含む)、または腺病性鼻炎；季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)、または血管運動神経性鼻炎を含む}の処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

さらにさらなる態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、喘息の処置に有用である。

本発明はまた、喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、もしくは塵埃喘息、特に慢性もしくは難治性喘息(例えば遅発性喘息もしくは気道過敏症)}；または鼻炎{急性、アレルギー性、萎縮性、もしくは慢性鼻炎(例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、もしくは薬物性鼻炎)；膜性鼻炎(クループ性、フィブリン性もしくは偽膜性鼻炎を含む)、または腺病性鼻炎；季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)、または血管運動神経性鼻炎を含む}の処置に使用する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、哺乳動物(例えばヒト)の治療的処置に使用するために、該成分は、通常、標準的な製薬上の常法に従って、医薬組成物として製剤化される。従って、別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(活性成分)および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。

さらなる態様において、本発明は、該組成物の製造方法であって、活性成分を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む方法を提供する。投与方法によって、医薬組成物は、例えば０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５から８０％ｗ、例えば０.１０から７０％ｗ、例えば０.１０から５０％ｗの活性成分を含む。全ての重量パーセントは、組成物の総量に基づく。

本発明の医薬組成物は、処置が望ましい疾病状態に標準的な方法で、例えば局所投与(例えば肺および／または気道へ、または皮膚へ)、経口投与、直腸投与、もしくは非経腸投与によって投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は当業者に既知の手段によって製剤化され得る。本発明の適当な医薬組成物は、単位投与形で、例えば０.１mgから１gの活性成分を含む錠剤もしくはカプセル剤で、経口投与に適当なものである。

それぞれの患者は、例えば、０.０１mg/kgから１００mg/kg、例えば０.１mg/kgから２０mg/kgの範囲の活性成分を、例えば、１日当たり１回から４回投与され得る。

本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解され得るエステル、または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤が、挙げられた１個以上の状態の処置のための別の治療薬(複数を含む)と、同時にもしくは連続して、または組み合わせ製剤として投与される、組み合わせ治療に関する。

特に、炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患(これらに制限されない)の処置のために、本発明の化合物は、薬剤、例えば、局所または全身に適用される非選択性シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)―１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤとする)；選択性ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、ルマロコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブ(parecoxib)、およびエトリコキシブ(etoricoxib))；シクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内の経路によって投与される)；メトトレキセート、レフルノミド(leflunomide)；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、または他の非経腸もしくは経口の金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン(diacerein)；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養剤、例えばグルコサミンと組み合わせ得る。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、α−、β−、およびγ−インターフェロンを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)；Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)；ＩＬ １から１７を含むインターロイキン(ＩＬ)、およびインターロイキン アンタゴニストもしくは阻害剤、例えばアナキンラ(anakinra)；腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ(adalimumab)、およびCDP-870)、および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニスト、および低分子量薬剤、例えばペントキシフィリンとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)、およびＣＸ_３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ_３−Ｃファミリーにおいて)のアンタゴニストとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ；例えばコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、およびＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２の阻害剤(例えばドキシサイクリンなどの薬剤を含む)との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン(zileuton)；ABT-761；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換 ２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールおよびキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、フェノチアジン−３−オン類、例えば L-651,392 からなる群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ) Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４における受容体アンタゴニスト；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、および BAY x 7195 との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばメチルキサンタニン(methylxanthanine)、およびＰＤＥ４阻害剤およびＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤、およびＰＤＥ５の阻害剤を含む選択性ＰＤＥイソ酵素阻害剤との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン、アクリバスチン(acrivastine)、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン(levocabastine)、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン(cyclizine)、およびミゾラスチン(mizolastine)(経口、局所、または非経腸で適応される)との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン４型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、α−１／α−２ アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン(xylometazoline)、塩酸トラマゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム(tiotropium bromide)、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、およびテレンゼピンを含む、抗コリン作動薬との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、β−アドレナリン受容体アゴニスト(β−受容体サブタイプ１−４)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート、およびピルブテロール(そのキラルなエナンチオマーを含む)との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、クロモン(クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミル(nedocromil) ナトリウムを含む)との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド(ciclesonide)、およびフランカルボン酸モメタゾンとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、核ホルモン受容体調節剤、例えばＰＰＡＲとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体、例えば抗−ＩｇＥ(例えばオマリズマブ(omalizumab))に関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、サリドマイドとその誘導体、レチノイド、ジトラノール、およびカルシポトリオール(calcipotriol)を含む、他の全身もしくは局所適用抗炎症剤との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、アミノサリチレートおよびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド(balsalazide)、およびオルサラジン(olsalazine)；および免疫調節剤、例えばチオプリン、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、β−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、および吸入アミノグリコシドを含む抗菌剤；アシクロビル、ファムシクロビル(famciclovir)、バラシクロビル(valaciclovir)、ガンシクロビル(ganciclovir)、シドフォビルを含む抗ウイルス剤；アマンタジン、リマンタジン(rimantadine)；リバビリン；ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン；非ヌクレオシド逆転写阻害剤、例えばネビラピン(nevirapine)、エファビレンツとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、心血管薬、例えばカルシウム・チャネル・ブロッカー、β−アドレナリン受容体ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト；抗高脂血薬、例えばスタチンおよびフィブレート；血液細胞形態のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解剤および血小板凝集阻害剤を含む抗凝血剤との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-dopa、ロピニロール(ropinirole)、プラミペキソール(pramipexole)、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサジリン(rasagiline))、ｃｏｍＰ阻害剤(例えばタスマー(tasmar))、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン アゴニスト、ドーパミン アゴニスト、および神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、および抗アルツハイマー薬(例えばドネペジル、リバスチグミン(rivastigmine)、タクリン)、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリホネート(metrifonate)との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、中枢作用性および末梢作用性鎮痛剤、例えばオピオイド・アナログおよび誘導体、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチン(amitryptiline)および他の抗うつ剤、アセトアミノフェン、および非ステロイド抗炎症剤を含む急性および慢性疼痛の処置のための薬剤との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、非経腸もしくは局所適用(吸入を含む)局所麻酔薬、例えばリグノカインおよびアナログとの組み合わせに関する。
本発明の化合物はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、およびビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤との組み合わせに用いられ得る。

本発明は、さらに、本発明の化合物と、
(i) トリプターゼ阻害剤；
(ii) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(iii) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(iv) ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(v) ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
(vi) カテプシン；
(vii) チロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３、ＭＡＰ)阻害剤(その例は、ゲフィチニブ、イマチニブ メシレートを含む)、セリン／トレオニン キナーゼ阻害剤(ＭＡＰキナーゼ(例えばｐ３８、ＪＮＫ、プロテイン キナーゼ Ａ、Ｂ、およびＣ、およびＩＫＫ)阻害剤を含み、これに制限されない)、細胞周期制御に関するキナーゼ(サイクリン依存性キナーゼを含み、これに制限されない)阻害剤を含む(これらに制限されない)キナーゼ阻害剤；
(viii) グルコース−６ ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤；
(ix) キニン−Ｂ_１−および−Ｂ_２−受容体アンタゴニスト；
(x) 抗痛風剤、例えばコルヒチン；
(xi) キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(xii) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン；
(xiii) 成長ホルモン分泌促進物質；
(xiv) トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；
(xv) 血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；
(xvi) 線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；
(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(xviii) カプサイシン クリーム；
(xix) タキキニン ＮＫ_１およびＮＫ_３受容体アンタゴニスト、例えば NKP-608C、SB-233412 (talnetant) および D-4418 からなるグループ；
(xx) エラスターゼ阻害剤、例えば UT-77 および ZD-0892 からなるグループ；
(xxi) ＴＮＦ−α変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害剤；
(xxii) 誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；または
(xxiii) ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；
(xxiv) Ｐ３８阻害剤；
(xxv) トール様受容体(ＴＬＲ)機能調節剤；および
(xxvi) プリン受容体(例えばＰ２Ｘ７)の活性調節剤；
(xxvii) 転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、およびＳＴＡＴＳ；
との組み合わせに関する。

本発明の化合物はまた、癌の処置のための現存する治療薬との組み合わせに用いられ得る。組み合わせに適した薬剤は
(i) 例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン マスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、およびニトロソ尿素)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン(５−フルオロウラシルおよびテガフールなど))、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキセート、シトシン アラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、およびパクリタキセル；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン(アドリアマイシンなど)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン(mithramycin))；有糸分裂阻害剤(例えばビンカ アルカロイド(ビンクリスチン(vincristine)など)、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、およびタキソイド(taxoid)(タキソールおよびタキソテールなど)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン(エトポシドおよびテニポシド(teniposide)など)、アムサクリン、トポテカン(topotecan)、およびカンプトテシン)などの医学的腫瘍学で用いられる抗増殖／抗腫瘍薬およびそれらの組み合わせ；

(ii) 細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、およびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方制御因子(例えばフルベストラント(fulvestrant))、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、および酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニスト、またはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール(letrozole)、ボラゾール(vorazole)、およびエキセメスタンとして)、および５α−リダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)；
(iii) 癌細胞浸潤(invasion)を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤(マリマスタット(marimastat)など)およびウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤)；

(iv) 成長因子機能の阻害剤、例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ(cetuximab)[Ｃ２２５])、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、チロシン・キナーゼ阻害剤、およびセリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリー・チロシン・キナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ, AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ(erlotinib), ＯＳＩ ７７４)、および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤を含む阻害剤；

(v) 抗血管新生剤(例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(bevacizumab)、例えば国際特許出願 WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、および WO 98/13354に開示された化合物)、および他のメカニズムによって作用する化合物(例えばリノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン)；

(vi) 血管損傷剤(例えばコンブレタスタチン(combretastatin) Ａ４、および国際特許出願 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434、および WO 02/08213 で開示された化合物)；
(vii) アンチセンス治療(例えば上記で挙げた標的に指向性であるもの(例えば ISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス))；

(viii) 例えば異常遺伝子(例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療))アプローチ(例えばシトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼ、または微生物性ニトロ還元酵素を用いるもの)、および化学療法もしくは放射線治療に対する患者耐容性を増大させるアプローチ(例えば多薬剤耐性遺伝子治療)を含む遺伝子治療アプローチ；および

(ix) 例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させる ex vivo アプローチおよび in vivo アプローチ(例えば、サイトカイン(例えばインターロイキン ２、インターロイキン ４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)でのトランスフェクション)、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトさせた免疫細胞(例えばサイトカインをトランスフェクトさせた樹状細胞)を用いたアプローチ、サイトカインをトランスフェクトさせた腫瘍細胞株を用いたアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む、免疫治療アプローチ；
を含む。

本発明は、以下の非制限的実施例によって説明され、別記しない限り、
(i) 記載した場合は、^１Ｈ−ＮＭＲデータは、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで、別記しない限り溶媒として重水素化ＤＭＳＯ−Ｄ６(ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３)またはＣＤＣｌ_３を用いて測定した、主要な示性プロトンのδの値の形で、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ｐｐｍ)で示す；
(ii) 質量スペクトル(ＭＳ)は、７０ｅＶの電子エネルギーで、化学イオン化(ＣＩ)モードにおいて、直接曝露プローブを用いて行った；ここで、記載のイオン化は、電子衝撃(ＥＩ)、または高速原子衝撃(ＦＡＢ)によって行った；ここで、ｍ／ｚの値は、一般的に、親マスを示すイオンのみを示し、別記しない限り、記載した質量イオンは、正の質量イオン、すなわち(Ｍ＋Ｈ)^＋である；
(iii) 実施例の表題化合物および副題化合物および方法は、the name program from Advanced Chemistry Development Inc version 6.0 を用いて命名した；
(iv) 別記しない限り、逆相ＨＰＬＣは、Symmetry(登録商標)、NovaPak(登録商標) または Xerra(登録商標) 逆相シリカカラムを用いて行った；そして
(v) 分析ＨＰＬＣについて、下記の条件を用いた：
逆相分析ＨＰＬＣ(Hewlett Packard Series 1100)：Waters “Symmetry” C8 カラム ３.５μｍ；4.6×50mm カラム, ０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリルを使用,
濃度勾配は、２ml/分で、％水性として以下に示す：
スタンダード：７５％から５％ (３分)、
ファースト：４５％から５％ (２.５分)、
ミディアム・ファースト：６５％から５％ (２.５分)、
スロー：９５％から５０％ (２.５分)、
スーパースロー：１００％から８０％ (２.５分)、
他の濃度勾配は、水性／開始％水性／最終％水性／有機／時間(分)として報告し、ＮＨ４は０.１％酢酸アンモニウムを表し、そしてＡはアセトニトリルを表す；そして

(vi) 下記の略号を用いる。

中間体１
これは、４−(３,４−ジクロロ−２−エチルフェノキシ)ピペリジンの製造を説明している。
ａ) １,２−ジクロロ−３−エチル−４−フルオロベンゼン
１,２−ジクロロ−４−フルオロベンゼン(１.３ml)を、ＴＨＦ(１０ml)に溶解し、得られた溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチル リチウム(１０Ｍ, １.２ml)を、５分に亘って滴下した。得られた溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次に約−４０℃まで温め、この温度で１５分間保った。溶液を−７８℃まで冷却し、次にヨードエタン(１.２４ml)を加えた。得られた溶液を１０℃に至らしめた。ｐＨ ７緩衝液を加え、次に酢酸エチルおよびジエチルエーテルを加えた。相を分離し、水相をジエチルエーテルで２回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物(ジエチルエーテルおよび酢酸エチルが混入している)を得た(２.３７ｇ)。
GCMS 97.75% 保持時間 4.61分 (M⁺ (EI) 192/194/196; bp 177) (Agilent 6890/5973 GC/MSD HP5-MS カラム, 30m×0.25mm, フィルムの厚さ 0.25μｍ, 90〜310℃, 30℃/分).
¹H NMR δ_(CDCl3) 1.18 (3H, t), 2.84 (2H, qd), 6.92 (1H, t), 7.27 (1H, dd).

ｂ) ４−(３,４−ジクロロ−２−エチルフェノキシ)ピペリジン
１,２−ジクロロ−３−エチル−４−フルオロ−ベンゼン(２.３７ｇ)、４−ヒドロキシピペリジン(１.２４ｇ)、およびカリウム ｔ−ブトキシド(１.４７ｇ)を、フラスコに入れた。１−メチル−２−ピロリジノン(１２ml)を加え、混合物を撹拌し、６５℃で６時間加熱した。２Ｍ 水性ＨＣｌを加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。水性炭酸ナトリウムで水相を中和し、酢酸エチルで３回抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をエーテルに溶解し、水酸化ナトリウム溶液(２Ｍ)、水(３回)で、そして塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題化合物を黄色の油状物として得た(１.２２ｇ)。
LCMS (濃度勾配：スタンダード) RT 1.91 (ES+ 274/276/278).
¹H NMR δ_(CDCL3) 1.10 (3H, t), 2.01 - 2.10 (2H, m), 2.20 - 2.29 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.81 (2H, q), 3.28 - 3.38 (4H, m), 4.53 - 4.58 (1H, m), 6.62 (1H, d), 7.20 - 7.25 (3H, m), 7.77 (2H, d), 8.84 - 8.95 (1H, m), 9.01 - 9.12 (1H, m).

中間体２
これは、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(４−ピペリジニルメチル)−ピペリジンの製造を説明している。
ａ) １,１−ジメチルエチル ４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジンカルボキシレート
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(１.２７ｇ)を、テトラヒドロフラン(２０ml)に溶解し、酢酸(０.５ml)、およびｔｅｒｔ−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート(１.４３ｇ)を溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.５３ｇ)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を２Ｍ 水酸化ナトリウム溶液(５０ml)に注ぎ、生成物をジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(９７９：２０：１＝ジクロロメタン：メタノール：水性アンモニアで溶出)によって精製し、副題化合物を得た(２.１５ｇ)。
MS 443/445 [M+H]⁺ (ES+).
¹H NMR δ _(CDCl3) 1.06 (2H, ddd), 1.45 (9H, s), 1.61 - 1.82 (5H, m), 1.92 - 1.98 (2H, m), 2.16 - 2.27 (4H, m), 2.65 - 2.73 (4H, m), 4.08 (2H, d), 4.25 (1H, dq), 6.75 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.30 (1H, d).

ｂ) ４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(４−ピペリジニルメチル)−ピペリジン
１,１−ジメチルエチル ４−{[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート(１.０ｇ)を、ジクロロメタン中の２０％ ＴＦＡ(２０ml)の混合物に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、２Ｍ 水酸化ナトリウム溶液(２５ml)を残渣に加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た(０.５ｇ)。
MS 343/345 [M+H]⁺ (ES+).
¹H NMR δ_(CDCl3) 1.10 (2H, qd), 1.60 (1H, qquintet), 1.73 - 1.83 (4H, m), 1.90 - 2.01 (2H, m), 2.16 - 2.26 (4H, m), 2.55 - 2.70 (4H, m), 3.09 (2H, d), 4.24 (1H, dquintet), 6.75 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.27 (1H, d).

下記の中間体を、適当なアリールオキシ ピペリジンから同様の方法で製造した。

中間体５
これは、２−(４−{[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)フェノールの製造を説明している。
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−{[１−(２−メトキシフェニル)ピペリジン−４−イル]メチル}ピペリジン
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(ピペリジン−４−イルメチル)ピペリジン(１.０ｇ)、１−ヨード−２−メトキシベンゼン(０.６８ｇ)、ヨウ化銅(５５mg)、Ｌ−プロリン(６６mg)、およびＫ_２ＣＯ_３(０.８ｇ)を、ＤＭＳＯに懸濁し、８０℃で１６時間加熱した。混合物を水で希釈し、次にＥｔＯＡｃ(３×１００ml)を用いて抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)によって精製し、副題化合物を得た(０.２０ｇ)。
HPLC Ret. (スタンダード) 2.9.
MS (ES+ve) 449/451 (M+H)⁺

２−(４−{[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)フェノール
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−{[１−(２−メトキシフェニル)ピペリジン−４−イル]メチル}ピペリジン(０.１５ｇ)を、ジクロロメタン(２ml)に溶解し、溶液を−３０℃まで氷浴(ドライアイス／アセトニトリル)中で冷却した。三臭化ホウ素(１Ｍジクロロメタン溶液, ２.６ml)を加えた。反応混合物を４時間にわたって０℃に至らしめた。反応混合物を０℃に保ちながら、メタノール(２ml)を注意深く加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに溶解し、次にＲＰＨＰＬＣ(濃度勾配：７５％〜５％ 水性酢酸アンモニウム, ２５％〜９５％ アセトニトリル)によって精製し、副題化合物を得た(１００mg)。
HPLC Ret. (ファースト) 2.02.
MS (ES+ve) 435/437 (M+H)⁺.

下記の中間体を、中間体５と同様の方法で適当なヨードフェノールを用いて製造した。

中間体７
これは、２−クロロ−４−({１−[(３,４−ジヒドロキシシクロペンチル)−メチル]ピペリジン−４−イル}オキシ)−３−メチルベンゾニトリルの製造を説明している。
ａ) ２−クロロ−４−{[１−(シクロペンタ−３−エン−１−イルメチル)ピペリジン−４−イル]オキシ}−３−メチルベンゾニトリル
２−クロロ−３−メチル−４−(ピペリジン−４−イルオキシ)ベンゾニトリル(１.３ｇ)(WO 2004/099144)、酢酸(０.３２ml)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.４ｇ)、およびテトラヒドロフラン(２０ml)を合わせ、窒素下で撹拌した。シクロペンタ−３−エン−１−カルボアルデヒド(０.５ｇ)を加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタンの層間に分配した。ジクロロメタンを塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物を無色の油状物として得た(１.５ｇ)。
¹H NMR δ_(CDCL3) 1.78 - 1.90 (2H, m), 1.93 - 2.14 (4H, m), 2.28 - 2.39 (7H, m), 2.41 - 2.53 (3H, m), 2.63 - 2.72 (2H, m), 4.38 - 4.48 (1H, m), 5.64 (2H, s), 6.79 (1H, d), 7.46 (1H, d);
MS: 331/333 [M+H]⁺;
保持時間: 2.66分 (濃度勾配：スタンダード).

ｂ) ２−クロロ−４−({１−[(３,４−ジヒドロキシシクロペンチル)メチル]ピペリジン−４−イル}オキシ)−３−メチルベンゾニトリル
２−クロロ−４−{[１−(シクロペンタ−３−エン−１−イルメチル)ピペリジン−４−イル]オキシ}−３−メチルベンゾニトリル(１.５ｇ)、オスミウム酸カリウム・二水和物(０.０４２ｇ)、およびＮ−メチル モルホリン−Ｎ−オキシド(５０％水溶液, ３.２ml)を、アセトン(４０ml)および水(５ml)の混合物中に撹拌し、次に１時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をジクロロメタンで抽出した。水性フラクションを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによって塩基性にし、これをまたジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンのフラクションを合わせ、減圧下で濃縮した。粗製の物質をＳＣＸ樹脂を用いて精製した。非塩基性不純物を、カラムからメタノールおよびジクロロメタンの１：１混合物で洗浄し、次に生成物をメタノール中１０％水性アンモニアで溶出した。溶媒を減圧下で副題化合物を固体として得た(１.３ｇ)。
¹H NMR δ_(CDCL3) 1.42 - 1.64 (2H, m), 1.78 - 2.14 (4H, m), 2.23 - 2.47 (9H, m), 2.51 - 2.86 (4H, m), 3.72 (1H, t), 3.92 - 4.18 (2H, m), 4.38 - 4.50 (1H, m), 6.78 (1H, d), 7.46 (1H, d);
MS: 365/367 [M+H]⁺;
保持時間: 1.53分 (濃度勾配：スタンダード).

中間体８
これは、４−[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−シクロペンタン−１,２−ジオールの製造を説明している。これは、WO 2004/029041の方法に従って、４−(３,４−ジクロロ−２−エチルフェノキシ)ピペリジンを用いて製造した。
MS 360/362 ES+
保持時間(スタンダード) 1.95

中間体９
これは(２Ｒ)−２−(３−ニトロフェノキシ)プロパン酸メチルの製造を説明している。
３−ニトロフェノール(３.７ｇ)、トリフェニルホスフィン(７.７ｇ)、および(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロパン酸メチル(２.５ml)を、テトラヒドロフラン(３０ml)に加え、混合物を、室温で、溶液が形成するまで撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(５.８ml)を加えた。０.５時間後、反応混合物を室温に至らしめ、撹拌を窒素下で終夜続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた黄色の油状物をジエチルエーテルおよびイソヘキサンの１：１混合物中に撹拌した。白色の固体、すなわちトリフェニルホスフィン オキシドが沈殿し、濾過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン中１０％ 酢酸エチルで溶出した。これを表題化合物を固体として得た(５.７ｇ)。
¹H NMR δ_(CDCL3) 1.67 (3H, dd), 3.79 (3H, d), 4.86 (1H, q), 7.21 (1H, dd), 7.44 (1H, td), 7.70 (1H, t), 7.84 - 7.87 (1H, m);
保持時間: 1.92分 (濃度勾配：スタンダード).

中間体１０
これは、(２Ｒ)−２−(３−アミノフェノキシ)プロパン酸メチルの製造を説明している。
(２Ｒ)−２−(３−ニトロフェノキシ)プロパン酸メチル(２.５ｇ)を、エタノール(２５ml)に溶解し、鉄粉(３.１ｇ)を加えた。塩化アンモニウム(３ｇ)を最少量の水に溶解し、溶液を反応混合物に加えた。混合物を終夜還流し、次に室温まで放冷した。固体物質を濾過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の物質をＳＣＸ樹脂を用いて精製した。非塩基性不純物を、カラムから、メタノールで洗浄し、次に生成物をメタノール中１０％アンモニアで溶出した。溶媒を減圧下で除去し、明褐色の油状物を得た(１.５８ｇ)。これは、望ましいメチル エステル、および幾らかのエチル エステルの混合物であることが、ＬＣ／ＭＳによって示された。
¹H NMR δ_(CDCL3) [メチル エステル] 1.59 (3H, dd), 3.48 (2H, s), 3.78 (3H, s), 4.68 - 4.76 (1H, m), 6.22 - 6.34 (3H, m), 7.03 (1H, t);
MS [メチル エステル]: 196 [M+H]⁺.
保持時間: 1.25分 (濃度勾配：スタンダード)(メチル エステル); 1.53分 (濃度勾配：スタンダード)(エチル エステル)

中間体１１
これは、(４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ)−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの製造を説明している。
ＤＭＦ(１０ml)中の４−クロロ−２−ニトロフェノール(２ｇ)の溶液に、炭酸カリウム(１.５９ｇ)およびｔ−ブチル ブロモアセテート(２.２５ｇ)を加えた。混合物を７０℃まで加熱した。１時間後、反応物をエーテルと水の層間に分配し、有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、表題化合物を金色の油状物として得た(３.１ｇ)。
¹H NMR δ_(DMSO) 8.04 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).

中間体１２
これは、２−アミノ−(４−クロロ−フェノキシ)−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの製造を説明している。
５％ 白金／炭素(０.２ｇ)を含むエタノール(２０ml)中の(４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ)−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル(１.９ｇ)の溶液を、３barの水素で、３時間撹拌した。溶液を濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を澄明な油状物として得た(１.４ｇ)。
¹H NMR δ_(DMSO) 6.68 (d, 1H), 6.67 (d, 2H), 6.48 (dd, 1H), 4.60 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).

実施例１
この実施例は、[３−(４−{[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)フェニル]酢酸メチルの製造を説明している。
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(ピペリジン−４−イルメチル)ピペリジン(０.７ｇ)、(３−ブロモフェニル)酢酸メチル(０.５ｇ)、ヨウ化銅(３８mg)、Ｌ−プロリン(２３mg)、およびＫ_２ＣＯ_３(０.８ｇ)を、ＤＭＳＯ中に懸濁し、８５℃まで１６時間加熱した。混合物を水で希釈し、次にＥｔＯＡｃ(３×１００ml)を用いて抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)によって精製し、表題化合物を得た(０.１９ｇ)。
HPLC Ret. (スタンダード) 2.98,
MS (ES+) 491/493 (M+H)⁺.

実施例２から８および１３(下記の表Ｉ)は、実施例１と同様の方法によって、適当な臭化もしくはヨウ化アリールを用いて製造された。

実施例９
この実施例は、(２Ｒ)−２−[２−(４−{[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)フェノキシ]プロパン酸メチルの製造を説明している。
２−(４−{[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)フェノール(１００mg)、およびＫ_２ＣＯ_３(４４mg)を、ＤＭＦ(３ml)に懸濁し、１５分間撹拌した。(２Ｓ)−２−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロパン酸メチル(６５mg)を加え、反応混合物を６５℃で１８時間加熱した。混合物を水で希釈し、次にＴＢＭＥ(３×２０ml)を用いて抽出した。有機層を合わせ、重炭酸塩溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣ(濃度勾配：７５％〜５％水性酢酸アンモニウム, ２５％〜９５％アセトニトリル)によって精製し、副題化合物を得た(１００mg)。
HPLC Ret. (スタンダード) 3.28,
MS (ES+ve) 521/523 (M+H)⁺.

実施例１０から１２(下記の表Ｉ)は、実施例９と同様の方法によって、適当なフェノールおよびトシレートを用いて製造された。

実施例１４
この実施例は、[４−(４−{[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)フェニル]酢酸メチルの製造を説明している。
４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)−１−(ピペリジン−４−イルメチル)ピペリジン(２００mg)、(４−ブロモフェニル)酢酸メチル(１２８mg)、Ｃｓ_２ＣＯ_３(２７３mg)、酢酸パラジウム(５mg)、およびジシクロヘキシル(２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル)ホスホン(１２mg)を合わせ、窒素で３分間パージした。反応混合物をトルエン(３ml)に懸濁し、１００℃で１６時間加熱した。混合物を水で希釈し、次にＥｔＯＡｃ(３×１００ml)を用いて抽出した。有機層を合わせ、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ, １／１からＥｔＯＡｃのみ)によって精製し、表題化合物を得た(２１０mg)。
HPLC Ret. (スタンダード) 3.04,
MS (ES+ve) 505/507 (M+H)⁺.

実施例１５および１６(下記の表Ｉ)を、実施例１４と同様の方法によって、適当な臭化アリールおよびアミンを用いて製造された。

実施例１７
この実施例は、[４−(４−{[４−(３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)フェニル]酢酸メチルの製造を説明している。
２−クロロ−４−({１−[(３,４−ジヒドロキシシクロペンチル)メチル]ピペリジン−４−イル}オキシ)−３−メチルベンゾニトリル(０.４ｇ)を、酢酸(０.０６ml)と水(１５ml)の混合物中で、溶解するまで撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム(０.２４ｇ)を添加し、撹拌を１５分間続けた。反応混合物を、炭酸カリウム(０.２ｇ)を添加することによって中和し、中間体ジアルデヒドをジクロロメタンで抽出した。該ジクロロメタンを塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、ジクロロメタン(１０ml)中の、(４−アミノフェニル)酢酸メチル塩酸塩(０.２２ｇ)、トリエチルアミン(０.１５ml)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.５３ｇ)、および酢酸(０.０６ml)を含むフラスコに濾過した。混合物を、窒素下、１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。該ジクロロメタンを塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の物質を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出した。これより、表題化合物を油状物として得た(０.２４ｇ)。
¹H NMR δ_(CD3OD) 1.27 - 1.45 (2H, m), 1.65 - 1.79 (1H, m), 1.81 - 1.96 (4H, m), 2.01 - 2.13 (2H, m), 2.29 - 2.36 (5H, m), 2.39 - 2.50 (2H, m), 2.63 - 2.78 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.62 - 3.70 (5H, m), 4.58 - 4.68 (1H, m), 6.96 (2H, d), 7.07 - 7.18 (3H, m), 7.62 (1H, d);
MS: 496/498 [M+H]⁺,
保持時間: 2.65分 (濃度勾配：スタンダード).

下記の実施例１８〜１９は、適当なジオール(中間体７または WO 2004 029041)、および適当なアミンから製造された。

実施例２０
この実施例は、[３−(４−{[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)フェニル]酢酸の製造を説明している。
[３−(４−{[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)フェニル]酢酸メチル(０.１９ｇ)を、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ(４／１, ５ml)中に懸濁し、ＬｉＯＨ(２５mg)を加えた。混合物を８５℃で２時間加熱した。反応物を放冷し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＡｃＯＨで酸性にし、次にＲＰＨＰＬＣ(濃度勾配：９５％〜５０％ 水性酢酸アンモニウム, ５％〜５０％アセトニトリル)によって精製し、表題化合物を得た(７６mg)。
HPLC Ret. (ファースト) 0.42,
MS (ES+) 477/479 (M+H)⁺.
¹H NMR δ_(CD3OD+NaOD) 1.28 - 1.40 (2H, m), 1.63 - 1.82 (3H, m), 1.82 - 1.91 (2H, m), 1.96 - 2.05 (2H, m), 2.25 - 2.37 (4H, m), 2.62 - 2.78 (4H, m), 3.42 (2H, s), 3.62 - 3.68 (2H, m), 4.35 - 4.43 (1H, m), 6.79 - 6.84 (2H, m), 6.89 (1H, dd), 6.98 - 7.01 (1H, m), 7.08 - 7.14 (2H, m), 7.37 (1H, d).

実施例２１から２３、および２７から３８(下記の表II)は、実施例１６と同様の方法によって製造された。

実施例２４
この実施例は、[２−(４−{[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)フェノキシ]酢酸の製造を説明している。
ｔｅｒｔ−ブチル [２−(４−{[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)フェノキシ]アセテート(０.１１ｇ)を、ジクロロメタン(５ml)に溶解し、ＴＦＡ(５ml)を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、次にＲＰＨＰＬＣ(濃度勾配：９５％〜５０％ 水性酢酸アンモニウム, ５％〜５０％ アセトニトリル)によって精製し、表題化合物を得た(６４mg)。
HPLC Ret. (ファースト) 0.50,
MS (ES+ve) 493/495 (M+H)⁺.
¹H NMR δ_(CD3OD+NaOD) 1.38 - 1.50 (2H, m), 1.63 - 1.88 (5H, m), 1.96 - 2.04 (2H, m), 2.26 - 2.37 (4H, m), 2.53 - 2.62 (2H, m), 2.70 - 2.78 (2H, m), 3.50 - 3.57 (2H, m), 4.35 - 4.43 (1H, m), 4.45 (2H, s), 6.83 - 6.94 (4H, m), 6.95 - 6.99 (1H, m), 7.09 (1H, d), 7.37 (1H, d).

実施例２５および２６(下記の表II)は、実施例２０と同様の方法によって製造された。実施例３９は、実施例２０の方法によって、実施例１７の方法によって製造したエステルから製造された。

実施例４０
この実施例は、(２−クロロ−６−{４−[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−フェノキシ)−酢酸の製造を説明している。
ジクロロメタン(２０ml)中の、４−[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−シクロペンタン−１,２−ジオール(０.５４ｇ)の溶液に、四酢酸鉛(０.９９ｇ)および炭酸カリウム(０.２５ｇ)を加えた。混合物を室温で１.５時間撹拌し、次に、３−クロロ−２−メトキシ−アニリン(０.２６ｇ)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.６４ｇ)を加えた。さらに２時間後、混合物をジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム溶液(飽和)の層間に分配し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空で濃縮し、褐色のゴム状物質を得た。それをジクロロメタン(２０ml)に溶かし、三臭化ホウ素(１.０Ｍ ジクロロメタン溶液, １２.４ml)の滴下によって処理し、室温で１時間撹拌した。反応物をメタノール(１００ml)で希釈し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム溶液(飽和)の層間に分配し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ(Xterra カラム, 水性アンモニア(０.２％)中 ５０％から９５％アセトニトリルで溶出)にかけ、２−クロロ−６−{４−[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−フェノール(０.１２ｇ)を得た。該フェノールをＤＭＦ(５ml)に溶解し；炭酸カリウム(０.０３ｇ)およびブロモ酢酸メチル(０.１５ｇ)を加えた。反応物を７０℃で２時間加熱し、次に炭酸水素ナトリウム溶液(飽和)およびジエチルエーテルの層間に分配した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、ＴＨＦ：水(１：１, ５ml)に溶解し、水酸化リチウム(０.０２ｇ)を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に真空で濃縮した。残渣を水(５ml)に溶解し、ＨＣｌ(１Ｍ)を滴下して中和し、表題化合物を白色の固体として沈殿させた(０.０３ｇ)。それを濾過によって集めた。
¹H NMR δ_(DMSO) 7.50 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.14 - 6.95 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 4H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.32 - 1.14 (m, 2H), 3.57 - 3.13 (m, 3H);
MS [M-H]-=525/527 (APCI-).

実施例４１〜４３(下記の表II)は、実施例４０と同様の方法によって製造された。実施例４４および４５は、上記の化合物と同様の方法によって製造された。

実施例４６
薬理学的な分析：カルシウム・フラックス [Ｃａ^２＋]_ｉアッセイ
ヒトの好酸球
ヒトの好酸球を、前述(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように、ＥＤＴＡ抗凝固性末梢血から単離した。細胞を再度懸濁(５×１０^６個/ml)し、低カリウム溶液 (ＬＫＳ；ＮａＣｌ １１８ｍＭ, ＭｇＳＯ_４ ０.８ｍＭ, グルコース ５.５ｍＭ, Ｎａ_２ＣＯ_３ ８.５ｍＭ, ＫＣｌ ５ｍＭ, ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ, ＣａＣｌ_２ １.８ｍＭ, ＢＳＡ ０.１％, ｐＨ ７.４)中で、５μＭの FLUO-3/AM＋Pluronic F127 ２.２μｌ/ml(Molecular Probes)で、室温で１時間負荷した。負荷後、細胞を２００Ｇで５分間遠心分離し、ＬＫＳ中で、２.５×１０^６個/mlで再度懸濁した。次に、細胞を９６ウェル ＦＬＩＰｒ プレート(５μＭ フィブロネクチンと共に２時間プレインキュベートしたポリ−Ｄ−リジン プレート, Becton Dickinson)に、２５μｌ／ウェルで移した。プレートを２００Ｇで５分間遠心分離し、細胞をＬＫＳ(２００μｌ；室温)で２回洗浄した。

実施例の化合物を、ＤＭＳＯに前もって溶解し、最終濃度０.１％(v/v) ＤＭＳＯで加えた。アッセイをＡ_５０濃度のエオタキシンを添加することによって開始し、fluo-3 蛍光(λ_Ｅｘ＝４９０nm, λ_Ｅｍ＝５２０nm)における一過性の増大を、ＦＬＩＰＲ(Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を用いてモニターした。

実施例の化合物は、エオタキシン(選択的ＣＣＲ３アゴニスト)によって誘発される蛍光の増大が濃度依存で阻害された場合、アンタゴニストであることが見出された。５０％までの蛍光を阻害するのに必要なアンタゴニストの濃度は、ＣＣＲ３受容体でのアンタゴニストに対して、ＩＣ_５０を決定するために用い得る。

実施例４７
ヒトの好酸球の走化性
ヒトの好酸球は、前述(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように、ＥＤＴＡ抗凝固性末梢血から単離した。細胞を、２００IU／mlのペニシリン、２００μｇ/mlの硫酸ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ中で、１０×１０^６個/mlで再度懸濁し、１０％のＨＩＦＣＳを室温で加えた。

好酸球(７００μｌ)を、７μｌの賦形剤もしくは化合物(１０％ ＤＭＳＯ中、１００×望ましい最終濃度)の何れかと共に、１５分間３７℃でプレインキュベートした。走化性プレート(ChemoTx, 孔径３μｌ, Neuroprobe)を、一定濃度の実施例の化合物もしくは溶媒を含む、２８μｌの一定濃度のエオタキシン (０.１から１００ｎＭ)を、走化性プレートの下方のウェルに添加することによって負荷した。次にフィルターをウェルの上に置き、２５μｌの好酸球懸濁液を、フィルターの上部に加えた。プレートを、９５％ 空気／５％ ＣＯ_２の加湿雰囲気中で、３７℃で１時間インキュベートして、ケモタキシスを行わせた。

移動しなかった細胞を含む培地を、注意深くフィルター上で吸引し、除去した。フィルターを、５ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)で１回洗浄し、全ての接着細胞を除去した。フィルターを介して移動した細胞を、遠心分離(３００Ｇ, ５分, 室温)によってペレットにし、フィルターを除去し、上清を９６−ウェルプレート(Costar)のそれぞれのウェルに移した。ペレットにした細胞を、０.５％ Triton x100 を含む、２８μｌのＰＢＳを添加することによって溶解し、凍結／解凍を２サイクル行った。次に、細胞のライセート(lysate)を上清に加えた。移動した好酸球の数は、Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209 の方法に従って、上清中の好酸球のペルオキシダーゼ活性を測定することによって定量した。

実施例の化合物は、エオタキシンに対する濃度応答がコントロールのカーブより右にシフトした場合に、エオタキシン介在ヒト好酸球走化性のアンタゴニストであることが見出された。化合物の存在下もしくは非存在下における５０％走化性を与えるのに必要なエオタキシンの濃度を測定することが、本化合物のＣＣＲ３への見かけの親和性を計算することを可能とする。

実施例４８
モルモットの摘出された気管(例えば, Harrison, R.W.S., Carswell, H. & Young, J.M. (1984) European J. Pharmacol., 106, 405-409 参照)
オスのアルビノの Dunkin-Hartley モルモット(２５０ｇ)を、頸部の脱臼によって殺し、全ての気管を取り出した。随伴する結合組織を除いた後、気管をそれぞれ３個の軟骨のバンドの幅で、６個の環状のセグメントに切り、次に、下記の組成(mM)：ＮａＣｌ １１７.６、ＮａＨ_２ＰＯ_４ ０.９、ＮａＨＣＯ_３ ２５.０、ＭｇＳＯ_４ １.２、ＫＣｌ ５.４、ＣａＣｌ_２ ２.６、およびグルコース １１.１の Krebs-Henseleit 溶液を含む、２０mlの器官浴中で懸濁した。緩衝液を３７℃に保ち、酸素中の５％ ＣＯ_２で処理した。インドメタシン(２.８μＭ)を、Krebs 溶液に加え、シクロオキシゲナーゼ生成物の合成のために、平滑筋の緊張(tone)を妨げる。気管を２つの平行なタングステンのワイヤーフック(一方は Ormed beam isometric force transducer に接着し、他方は器官浴中で静止した支持体に接着している)の間に懸架した。等長力(isometric force)の変化を、2-channel Sekonic flat bed chart recorders で記録した。

実験プロトコル
それぞれの実験の開始時に、１ｇの力を組織に加え、安定な休止状態に達するまで、これを６０分間の平衡時間で回復させた。次に、それぞれの組織において、0.5・log₁₀単位の増加で累積ヒスタミン濃度効果(Ｅ／[Ａ])カーブを描いた。次に、組織を洗浄し、約３０分後、試験化合物または賦形剤(２０％ ＤＭＳＯ)を添加した。６０分間のインキュベーション後、ヒスタミンに対する第二のＥ／[Ａ]カーブを描いた。
萎縮応答を、第一カーブの最大値のパーセンテージとして記録した。

データ分析
実験のＥ／[Ａ]カーブデータは、試験化合物の存在下または非存在下での、ヒスタミンの活性(ｐ[Ａ_５０]値)を推定する目的で分析した。試験化合物の親和性の値(ｐＡ_２)は、次に下記の式：
ｌｏｇ(ｒ−１)＝ｌｏｇ[Ｂ]＋ｐＡ_２
[式中、ｒ＝[Ａ]_５０(試験化合物存在下)／[Ａ]_５０(アンタゴニスト非存在下)であり；
[Ｂ]は、試験化合物の濃度である]を用いて計算した。実施例の化合物は、Ｈ１アンタゴニストであることが見出された。

実施例４９
本発明の化合物のヒスタミン Ｈ１ 受容体結合活性は、アッセイ緩衝液(２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２５０ｍＭ スクロース、および１００ｍＭ ＮａＣｌを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ(ｐＨ ７.４))中で、ヒトのＨ１受容体を発現させたリコンビナントのＣＨＯ−Ｋ１細胞(Euroscreen SA, Brussels, Belgium, product code ES-390-M)から調製された２μｇの膜に対する、１ｎＭ [３Ｈ]−ピリラミン(Amersham, Bucks, Product code TRK 608, 比活性 ３０Ci/mmol)の、１時間、室温での競合置換によって評価した。

下記の本発明の化合物は、[３Ｈ]−ピリラミン(pyrilimine)結合の阻害を示した。

Claims (13)

1. 式(Ｉ)：
   

   

   [式中、
   Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個はＣＸＹＣＯ_２Ｒ^５であり、他の１個はＣＨまたはＮであり、そしてそれ以外は、ＣＲ^２、ＣＲ^３、およびＣＲ^４であり；
   Ｑは、水素またはヒドロキシであり；
   Ｗは、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、またはＮ(Ｃ_１−４アルキル)であり；
   Ｘは、Ｏまたは結合であり；
   Ｙは、ＣＲ^１０Ｒ^１１、ＣＲ^１０Ｒ^１１ＣＲ^１２Ｒ^１３、ＣＲ^１０Ｒ^１１ＣＲ^１２Ｒ^１３ＣＲ^１４Ｒ^１５であり；
   Ｒ^１は、フェニル{所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシもしくはＣ_１−４ハロアルコキシによって置換されている}であり；
   Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_１−６アルキル(所望によりハロゲンで置換されている)、Ｃ_１−６アルコキシ(所望によりハロゲンで置換されている)、Ｓ(Ｏ)_ｐ(Ｃ_１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)_ｑＣＦ_３、またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^８Ｒ^９であり；
   Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、またはベンジルであり；
   ｐおよびｑは、独立して、０、１、または２であり；
   Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ_３−６シクロアルキルによって置換されている)、ＣＨ_２(Ｃ_２−５アルケニル)、フェニル{それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２(これらのアルキル基は、結合して下記のＲ^６およびＲ^７について記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２(これらのアルキル基は、結合して下記のＲ^６およびＲ^７について記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２(これらのアルキル基は、結合して下記のＲ^６およびＲ^７について記載した環を形成し得る)、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２(Ｃ_１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−４アルキル)、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３によって置換されている}、または複素環{それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２(これらのアルキル基は、結合して下記のＲ^６およびＲ^７について記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２(これらのアルキル基は、結合して下記のＲ^６およびＲ^７について記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２(これらのアルキル基は、結合して下記のＲ^６およびＲ^７について記載した環を形成し得る)、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２(Ｃ_１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−４アルキル)、ＣＦ_３もしくはＯＣＦ_３によって置換されている}であり；
   あるいは、ＮＲ^６Ｒ^７もしくはＮＲ^８Ｒ^９は、独立して、４員〜７員の複素環式環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリンもしくはピペラジンを形成してもよく、後者は、所望により、遠位の窒素でＣ_１−４アルキルによって置換されており；
   Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、およびＲ^１５は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであるか、または
   Ｒ^１０およびＲ^１１、およびその両方が結合している炭素は、一体となってＣ_３−６シクロアルキル環を形成し、Ｃ_４−６シクロアルキル環については、該環において、Ｒ^１０およびＲ^１１の両方が結合している環炭素以外の環炭素が所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)もしくはＳ(Ｏ)_２によって置き換えられてもよい。]の化合物もしくはそのＮ−オキシド；またはそれらの薬学的に許容される塩。
2. ＷがＯである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
3. Ｒ^１が、フェニル(所望によりハロゲン、Ｃ_１−４アルキルもしくはシアノで置換されている)である、請求項１もしくは２に記載の式(Ｉ)の化合物。
4. Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)_２ＮＨ_２である、請求項１、２、もしくは３に記載の式(Ｉ)の化合物。
5. Ｑが水素である、請求項１から４の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
6. Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個がＣＸＹＣＯ_２Ｒ^５であり、それ以外が全てＣＨである、請求項１から５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
7. ＸＹが、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣＨ_２、ＯＣ(ＣＨ_３)_２、またはＯＣＨＣＨ_３である、請求項１から６の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
8. Ｒ^５が水素またはＣ_１−６アルキルである、請求項１から７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
9. 請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物を製造する方法であって、
   ａ. Ｒ^５がアルキルまたはベンジルである場合、Ｒ^５がＨである式(Ｉ)の化合物をエステル化すること；
   ｂ. Ｒ^５がＨである場合、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、またはＧの１個がＣＸＹＣＮである式(Ｉ)の化合物を加水分解すること；
   ｃ. 式(III)：
   

   

   の化合物を、式(IV)：
   

   

   [式中、Ｚは、Ｂｒ、Ｉである]の化合物と、ヨウ化銅、プロリン、および塩基の存在下で、適当な溶媒中で、適当な高温で反応させること；
   ｄ. 式(III)の化合物を、式(IV)の化合物[式中、ＺがＢｒまたはＩである]と、パラジウム塩、ホスフィン、および塩基の存在下で、適当な溶媒中で、適当な高温で反応させること；
   ｅ. ＡがＣＸＹＣＯ_２Ｒ^５である場合、式(IX)：
   

   

   の化合物を、メチル メチルチオメチル スルホキシド、またはエチル エチルチオメチル スルホキシドと、塩基の存在下で、適当な溶媒中、適当な温度で反応させ、そして得られた生成物を、Ｒ^５ＯＨ中、ＨＣｌで処理すること；
   ｆ. ＸＹが、ＯＣＲ^１０Ｒ^１１、ＯＣＲ^１０Ｒ^１１ＣＲ^１２Ｒ^１３、またはＯＣＲ^１０Ｒ^１１ＣＲ^１２Ｒ^１３ＣＲ^１４Ｒ^１５である場合、式(XI)の化合物[式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、またはＧの１個が、Ｃ(Ｏ)Ｈを表す]を、式(XII)の化合物[式中、Ｌがハロゲンまたはスルホネートエステルであり、そしてｎおよびｍが、独立して、０または１である]と、塩基の存在下で、適当な溶媒中、環境温度で反応させること；
   

   

   ｇ. ＱがＨである場合、式(XV)の化合物を、式(XVI)の化合物と、適当な還元剤および酢酸の存在下で、適当な溶媒中、反応させること；
   

   

   を含む方法。
10. 請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体を含む医薬組成物。
11. 治療に使用するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
12. 治療に使用する医薬の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
13. ケモカイン介在疾患に罹患しているもしくはそのリスクがある哺乳動物において、ケモカイン介在疾病状態を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。