JP4787919B2 - 震えを減少させながら体温を制御するシステム - Google Patents

Description

【０００１】
序論
技術分野
本発明は、患者の全身または身体の一部の温度に作用するために、体液または体組織の温度を低下、維持または上昇させることにより、患者の全身または身体の一部の温度を選択的に制御すると同時に、通常そのような温度制御に随伴する震えを減少させる方法、装置および組成物に関する。より詳細に言えば、本発明は、震えを減少させる抗震え機構と組合わされて患者の全身または身体の一部の温度を制御する熱交換器に関する。本発明はさらに、震えを減少させるのに有用な新規組成物に関する。
【０００２】
背景
「セットポイント温度」とは、身体が熱調節応答によって維持しようとする温度である。通常の環境下には、熱損失を高める発汗および血管拡張、熱保有を高める動静脈（「ＡＶ」）シャントおよび血管収縮、ならびに体熱の産生を増大させる震えを含むヒト体内の熱調節機構は、多くの場合「正常温度」と称される約３７℃（９８．６°Ｆ）の一定のセットポイント温度近くに身体を維持する役割を果たす。しかし、身体は異なるセットポイント温度を設定する場合があり、例えば、発熱した患者は高いセットポイント温度を有し、これらの機構は、高温を維持するよう作用し得る。発熱の場合、セットポイント温度は正常温度より高くなることがある。
【０００３】
身体が、体温が低すぎると感じて身震いを始める、セットポイント温度より僅かに低い温度が存在する。この温度は時に震え閾値と称される。セットポイント温度に比べて、震え閾値は絶対温度ではなく、個体間や、同じ個体内でも個々の状態に応じて異なる。
【０００４】
熱調節機構の結果として、環境に対して失われる熱は体内で産生される熱によって正確に平衡が保たれる。したがって、体温をセットポイント温度より低い温度に制御しようとする試みは、多くの場合、さらなる代謝熱を産生させる主な方法である震え（ｓｈｉｖｅｒｉｎｇ）を生じさせる。震えは、熱産生を２００〜５００％も増大させ得るので、患者の体温を下げようとするときには大きな障害となる。
【０００５】
熱調節機構は、体温をセットポイント温度より低い温度に下げようとするとき、例えば、正常温度３７℃を低温度状態まで低下させて人工低体温を誘導しようとするとき（低体温法として知られている状態）、または高体温を正常温度３７℃に低下させて正常温度を維持しようとするときに、強力な防御力を発揮する。高体温に苦しむ患者に低体温を誘導したり、正常温度を誘導したりすることは多くの治療に役立つので、患者の全身または身体の一部の温度を制御する治療計画を立てるときには、この温度調節機構を考慮に入れなければならない。確かに、患者が正常温度を超えるセットポイント温度を有する場合、例えば、患者が発熱している場合、実際には、震え閾値も正常温度を超えていることがあり、したがって、患者の体温を正常温度に維持しようとしても、震えが生じる可能性がある。さらに、熱調節機構を克服したとしても、体温が低下し続けて、所望の閾値より低い可能性がある。この「行き過ぎ」現象は合併症を引き起こし得る。したがって、体温を制御するいずれの治療計画も、慎重にモニターかつ制御された速度で実施するのが好ましい。
【０００６】
さらに、治療目的の低体温法後の患者または不慮の低体温に苦しむ患者を再加温する場合に、極めて漸進的かつ制御された再加温速度が望ましいことが判明した。震えによる代謝熱の劇的な産生が、特に他の手段により与えられた熱と合わさると、急速かつ管理はずれの再加温が生じ得る。したがって、慎重にモニターかつ管理された速度で治療目的で再加温するのは、震えを制御することも必要である。
【０００７】
低体温にすることによって、患者が頭部損傷または卒中を起こしたときに脳に対する傷害を最小限にしたり、または患者が心停止状態になったときに心臓および脳組織に対する傷害を最小限にしたりし得る。手術中、特に神経手術中に、これも組織傷害を最小限にするために低体温を誘導するのが望ましい場合もある。
【０００８】
初期の方法は、皮膚表面冷却法もしくは呼気冷却法を単独で、またはクロルプロマジンなどの熱調節中枢を阻害する化合物（Ｒｉｐｓｔｅｉｎら，Ｓｕｒｇｅｒｙ（３５）１：９８−１０３ページ（１９５４年））と組み合わせるものであった。もっと最近になって、熱交換カテーテルを用いるイン・シトゥー血液温度変更法が、Ｇｉｎｓｂｕｒｇに付与された米国特許第５，４８６，２０８号およびＧｉｎｓｂｕｒｇに付与されたＷＰ９８／２６８８３１号に記載されており、これらの開示は本明細書に文献援用される。このイン・シトゥー処置は、上述の皮膚表面冷却法または呼気冷却法よりはるかに速く体温を低下させ、かつより正確に体温を低下レベルに維持する。
【０００９】
また、体温の低下を支援し得る薬剤も存在する。しかし、それらの薬剤の多くは、所望の低体温状態を達成するために有害な投与量を必要とする。クロルプロマシンを、低温療法ブランケットと組み合わせて投与した場合（Ｒｉｐｓｔｅｉｎら，前掲）、また単独で投与した場合〔Ｃｈａｉら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｃ．，第５７巻：４３−４９ページ（１９７６年）〕にも体温の低下が達成されたという報告があった。しかし、これらの場合はいずれも、クロルプロマジン投与後の温度変化は、外部の冷却または暴露によるだけで、身体の冷却度または冷却速度を有意に制御することなく達成された。より最近になって、κオピオイド受容体作動剤とドーパミン受容体遮断剤または作動剤との組み合わせを用いてラットに低体温を誘導したと報告された（Ａｄｌｅｒらに付与された米国特許第４，７５８，５６２号）。
【００１０】
これらの進歩があったにも拘わらず、安全かつ一時的に震え応答を不活化すると同時に、低体温を誘導するかもしくは長時間体温をそのセットポイント温度未満に低下させるか、または体温を低体温状態から穏やかかつゆっくり上昇させる方法を開発することが依然として必要とされている。
【００１１】
発明の概要
本発明は、患者の全身または身体の一部の温度をそのセットポイント温度より低い温度に制御すると同時に震えを減少させる方法に関し、この方法は、（ａ）患者の全身または身体の一部の温度を探知する工程と、（ｂ）探知した温度に基づいて信号を生成する工程と、（ｃ）この信号に基づいて患者の全身または身体の一部の温度を制御する工程と、（ｄ）患者に抗震え機構（ａｎｔｉ−ｓｈｉｖｅｒｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）を施す工程とを含む。抗震え機構を実施する工程は、患者に１つ以上の抗震え剤を投与すること、患者の皮膚を加温すること、またはそれらの組み合わせを含む。
【００１２】
本発明の目的は、上記方法を利用して、患者の体温をそのセットポイント温度より低い温度に低下させると同時に震えを減少させることにある。
本発明のさらに別の目的は、上記方法を利用して、患者の体温をセットポイント温度より低い初期温度から上昇させると同時に震えを減少させることにある。
【００１３】
本発明の別の目的は、上記方法を利用して、患者の体温を予定速度で上昇させると同時に震えを減少させることにある。
本発明のさらに別の目的は、上記方法を利用して、低体温患者をセットポイント温度より低い温度から正常温度にゆっくりかつ制御可能に再加温することにある。
【００１４】
本発明の別の目的は、上記方法を利用して、患者の体温をセットポイント温度より低い安定温度に維持すると同時に震えを減少させることにある。
本発明の別の態様は、患者の血管系に熱交換領域を有する熱交換装置を設置し、熱交換領域の温度を患者の全身または身体の一部の温度に作用するのに十分な時間にわたって制御すると同時に患者に抗震え機構を施して患者の体温を制御することを含む。
【００１５】
本発明のさらに別の態様は、カテーテルである熱交換装置を用いると同時に患者に抗震え機構を施して患者の体温を制御する方法であって、熱交換領域は、カテーテル上のバルーンを含み、バルーンの温度は、バルーン内部を通過する熱交換流体の循環により制御される。カテーテルは、熱交換流体を循環させるシャフトを有していてよく、熱交換流体は、シャフトを通り、バルーン内部を通って循環する。
【００１６】
本発明の別の目的は、熱交換装置と組み合わせて、ドーパミン受容体遮断剤；ドーパミン受容体作動剤；κオピオイド受容体作動剤；オピオイド作動性拮抗性鎮痛薬；およびセロトニン５ＨＴ１ａ受容体作動剤；ならびに上記物質のいずれかの医薬として許容可能である塩からなる群から選択される１つ以上の抗震え剤を用いて患者の全身または身体の一部の温度を制御することである。
【００１７】
本発明の別の態様は、熱交換装置を用い、κオピオイド受容体作動剤とドーパミン受容体遮断剤、ドーパミン受容体作動剤、またはその医薬として許容可能である塩との組み合わせを投与し、かつ、場合により、ミューオピオイド受容体拮抗剤またはその医薬として許容可能である塩を加えて、患者の体温を制御する方法を含む。
【００１８】
本発明の別の態様は、熱交換装置を用い、ドーパミン受容体遮断剤と、オピオイド作動性拮抗性鎮痛薬、またはその医薬として許容可能である塩との組み合わせを投与して、患者の体温を制御する方法を含む。
【００１９】
本発明のさらに別の態様は、熱交換装置を用い、ブスピロン、イプサピロン、８−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリンおよびフレシノキサンからなる群から選択される抗震え剤を投与して、患者の体温を制御する方法を含む。
【００２０】
本発明はさらに、内部熱交換装置を用いると同時に患者の震え応答を不活化させて、患者の体温をそのセットポイント温度より低い温度に制御する方法を含む。
【００２１】
本発明の１つの態様は、患者の体温をセットポイント温度より低い温度に制御する方法に関し、この方法は、（ａ）内部イン・ビボ深部温度調節を用いる工程と、（ｂ）抗震え機構を実施する工程とを含む。
【００２２】
本発明の別の態様において、内部イン・ビボ深部温度調節を用いる工程は、患者の流動血液と接触する熱交換領域を有する熱交換装置を患者の血管内に配置し、熱交換領域の温度を患者の体温に作用するのに十分な時間にわたって制御すると同時に患者に抗震え機構を実施することを含む。
【００２３】
本発明のさらに別の態様は、熱交換装置と抗震え機構とを含む、患者の体温を低下させるためのキットである。キットはさらに、熱交換装置の使用および／または抗震え機構の投与に関する使用説明書を含む。キットはさらに、患者の体温を測定し、患者体温に応答して熱交換装置を制御する制御システムを含み得る。
【００２４】
本発明の上記および他の目的は、低体温を誘発したり、熱交換装置と抗震え機構とを組み合わせて利用することなどによって患者の体温を低下させる、本明細書に記載の方法、装置、キットおよび組成物によって達成される。そのような装置は、熱交換器を有する長尺状可撓性カテーテルを備え得、該熱交換器は、該熱交換器に対して熱交換するように近接して流動するか、またはそこに配置される、組織、血液または他の体液との間で熱交換するように作動する。
【００２５】
本発明のさらなる態様および詳細は、当業者が以下に記載の好ましい実施形態の詳細な説明を読みかつ理解すれば明らかになるであろう。以下に開示されている実施形態はそれぞれ、別個に考慮してもよいし、本発明の他の変形および態様のいずれかと組み合わせて考慮してもよい。
【００２６】
詳細な説明
本発明は、低体温の誘導などにより患者の体温をセットポイント温度より低い温度に制御すると同時に患者の熱調節応答と闘う方法を含む。より特定的に言えば、本発明は、長時間、体温をそのセットポイント温度より低い温度に低下させると同時に、一時的に震え応答を不活化させる方法、装置、キットおよび組成物を提供する。
【００２７】
熱調節機構を不活化することにより、患者の体温をセットポイント温度より低い温度に低下させると同時に震えを減少させることができる。本明細書に記載されている方法は、温度低下工程の前、同時、または後に施し得る抗震え機構を用いて熱調節応答を不活化する。
【００２８】
本発明の詳細な実施形態を説明する前に、本発明の説明に用いられる定義を説明することが有用であろう。説明する定義は、本特許に用いられている用語に対してのみ適用され、他所で、例えば、科学文献または本発明者らによるかもしくは共通所有者に対して譲渡された他の特許もしくは他の出願を含む出願に用いられている同じ用語には適用できない。さらに、実施例が示されている場合、それらは、例示に過ぎず、制限を意味するものではない。例えば、ある実施例がある特定の特徴を「有する」と言う場合、それは、その実施例がその特徴を有し得ることを意味するのであって、それに類する実施例がその特徴を含むものに限定されるという意味ではない。
【００２９】
本明細書において、用語「セットポイント温度」とは、身体が熱調節応答によって維持しようとする温度を表すのに用いられる。セットポイント温度は、個体間でも異なるし、同じ個体内でも異なる時間で異なり得る。例えば、健康な個体では、セットポイント温度は通常約３７℃である。しかし、セットポイント温度は、例えば、個体が病気のときや、身体が発熱しているときには異なり得る。そのような場合、実際には熱調節系が働いて通常の体温より高い温度を維持する。したがって、環境下には、セットポイント温度は３７℃より高いことがある。
【００３０】
本明細書に用いられている限りにおいて、「体温低下状態」（ｌｏｗｅｒｅｄ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｓｔａｔｅ）とは、患者の全身または身体の一部の温度がセットポイント温度より低い温度に低下している状態を意味するものとする。用語「体温低下状態」には、例えば、高体温を正常温度（約３７℃）に低下させた状態が含まれる。この場合、セットポイント温度は発熱状態であり、体温は、発熱セットポイント温度より低い温度である３７℃に下げられている。より典型的には、用語「体温低下状態」とは、「低体温状態」を表し、低体温状態は、３７℃の正常温度がより低い温度に低下している、すなわち、セットポイント温度が正常な３７℃状態であり、体温は３７℃より低い温度に低下しているときに生じ得る。通常、低体温は、患者の体温を約３２℃まで低下させて誘導し得る。しかし、これらの温度値は説明に役立つ基準であるが、医学文献における定義は広範に異なるものと理解されたい。
【００３１】
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「正常温度」とは、約３７℃（９８．６°Ｆ）の温度を意味するものとする。
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「震え」とは、寒いときに動物が通常経験し、生体の制御、協同運動には帰さない不随意筋肉運動を意味し、例えば、小刻みな震え（ｔｒｅｍｂｌｉｎｇ）や身震い（ｑｕａｋｉｎｇ）を含むものとする。より厳密に言えば、この用語は、動物の体温がそのセットポイント温度より低い特定温度に低下したときに動物が経験する小刻みな震えまたは身震いを意味するように用いられ、この「特定温度」は「震え閾値」と称されることがある。
【００３２】
本明細書に用いられている限りにおいて、震えに関して用いられる用語「減少させる」とは、震えをそれと分る程度に最小限に抑えたり、震えを完全に排除したり、震えの発生を防止したりすることを含むものとする。
【００３３】
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「患者」とは、通常、哺乳動物、最も一般的にはヒトであろう。したがって、用語「治療上有効量」とは、治療を受ける患者の震えを減少させるのに十分な用量を意味するものとし、患者の種、用いられる特定の抗震え剤、患者の年齢、体重、および個体の感受性を含む他の特性に応じて異なるであろう。
【００３４】
一般に、本発明の方法は、患者の全身または身体の一部の温度をそのセットポイント温度より低い温度に制御すると同時に震えを減少させることに関する。本発明の方法の一実施例は、（ａ）患者の全身または身体の一部の温度を探知する工程と、（ｂ）探知した温度に基づいて信号を生成する工程と、（ｃ）信号に基づいて患者の全身または身体の一部の温度を制御する工程と、（ｄ）患者に抗震え機構を実施する工程とを含む。この最終工程は、患者に治療上有効量の１つ以上の抗震え剤を投与したり、患者の皮膚を加温したり、または抗震え剤の投与と加温とを行うことを含み得る。
【００３５】
本明細書に用いられている限りにおいて、「温度を制御する」とは、温度をセットポイント温度より低い温度に低下させたり、温度をセットポイント温度より低い初期温度から上昇させたり、温度を予定速度または増大量で上昇させたり、温度をセットポイント温度より低い安定温度に維持したりすることを含むものとする。そのような安定温度は、例えば、正常温度であってよい。
【００３６】
そのような方法の一実施例は、（ａ）患者内に、血液などの体液と熱交換するように近接して熱交換装置を配置する工程と、（ｂ）この装置を利用して、体温に作用するのに十分な程度および時間、体液の温度を低下させる工程と、（ｃ）患者に抗震え機構を実施する工程とを含む。本明細書に用いられている限りにおいて、用語「利用する」とは、例えば、装置を作動させたり、装置の熱出力を調整したり、装置を作動停止させたりすることを含むものとする。配置工程は、例えば、熱交換領域を有する熱交換装置を患者の血管系内に配置することを含み得る。その場合、熱交換領域の温度は、患者の体温に作用するのに十分な時間にわたって制御される。
【００３７】
本発明の方法は、患者の全身を冷却するのに用い得るが、患者の身体の特定部分を冷却するのにも有用であり得る。例えば、本発明の方法は、卒中または他の発作（例えば、虚血期、低酸素期、出血、外傷など）の後の神経損傷を防止するために脳または脳の一部を冷却し得る。このように、熱交換装置は、右総頚動脈、左総頚動脈、無名動脈、右内頚動脈、左内頚動脈などの、脳に通じる血管内に配置する。あるいは、熱交換装置を下大静脈などの大静脈内に配置して、全身を冷やして、脳や脊髄などの神経組織をも冷却するのに十分な長さの時間にわたって血液から熱を除去し得る。
【００３８】
有熱性患者などの患者の全身を冷却することも望ましいであろう。例えば、有熱性となった卒中患者では、体温を正常温度に低下させることが治療上望ましいであろう。特に、卒中を起こした患者は発熱することが多いので、本発明の方法は卒中患者の治療に有用である。これらのケースでは、わずかな発熱でさえ、発熱していない患者に比べてはるかに悪い結果をもたらす。そのような場合、患者を正常温度に維持することは有益である。しかし、発熱した患者のセットポイントは正常温度より高い温度にリセットされてしまうので、そのような場合に、患者の体温を正常温度まで低下させても、問題を伴う震えが起きることが多い。
【００３９】
本発明の方法は、温度をセットポイント温度より低い温度に低下させると同時に抗震え機構を用いて熱調節応答を不活化するのに役立つ。本発明の方法工程の順序は、抗震え機構を温度低下工程の前、同時または後に投与し得るといったいくつかの方法で実施され得る。このように、抗震え機構は、体温制御前、例えば、熱交換装置の配置前、装置配置後だがその利用前、利用工程（ｂ）と同時、または利用工程後に患者に施され得る。
【００４０】
いくつかの許容し得る方法がフローチャート形態で図２３に示されている。順次実施経路の場合、抗震え機構は、熱交換装置の配置前（２００）、装置配置後（２０２）、装置作動後（２０４）、または装置作動停止後（２０６）に施され得、身体がすでに所望温度に冷やされた後で抗震え機構を実施するのが望ましい場合には装置作動停止後が有用である。同時実施経路の場合、抗震え機構は、熱交換装置の配置と同時（２０８）または装置の稼動中（２１０）に施され得る。本発明は、抗震え機構を、上述の順次および同時経路と任意に組み合わせて施すことも考慮している。
【００４１】
本発明の別の態様において、患者の体温をセットポイント温度より低い温度に制御する方法は、（ａ）内部イン・ビボ深部温度調節を用いる工程と、（ｂ）抗震え機構を実施する工程とを含む。内部のイン・ビボ深部温度調節を用いる１つの手段は、患者の血管内に、患者の流動血液と接触する熱交換領域を有する熱交換装置を配置する工程を含む。熱交換領域の温度は、患者の体温に作用するのに十分な時間にわたって制御され得る。熱交換装置は、熱交換流体を内部循環させるシャフトを有するカテーテルであってよい。熱交換領域はバルーンであってよく、熱交換領域の温度は、シャフトとバルーン内部を通って熱交換流体を循環させることにより制御される。
【００４２】
上述のように、本発明の冷却態様は、患者の体温を低下させるために患者の全身を冷却したり、または、例えば、患者の特定の体組織に対する損害を最小限にするために身体の一部を冷却するように作動する。
【００４３】
本発明の好ましい方法においては、所望量だけ体温を低下させるのに十分な時間にわたって体液をイン・シトゥー冷却すると同時に抗震え機構を施して通常そのような冷却に随伴する患者の震えを減少させることにより体温を低下させる。典型的な体液には、血液、脳脊髄液、腹膜液などが含まれるが、典型的には血液であろう。さらに、本発明の方法は、一般に、頚動脈を通って流れる血液を冷却して脳を冷却する場合のように、組織に向かう体液を冷却して目標体組織および器官をイン・シトゥー冷却するか、または全身を冷却して目標組織を冷却する。目標組織となり得る典型的な体組織および器官としては、神経組織、脳、心臓、脊髄組織、腎臓、肝臓などがあるが、典型的には心臓および脳であろう。
【００４４】
熱交換装置自体は０〜４２℃の範囲内の温度を有し得る。熱交換装置と体液との間に温度差（ΔＴ）が存在するように体液と熱交換近接する装置部分の温度を制御することにより、装置と体液の間で熱が伝達される。例えば、血液を冷やして体温を低下させる場合、熱交換装置を血管内に配置し、装置と血管を通って流れる血液との間で熱が伝導されるように、熱交換装置を越えて流れる血液の温度より低い温度に装置を維持する。血液は、熱交換装置に伝熱するように近接して流れ、冷却される。熱交換器を越えて流れる流体を十分量でかつ十分時間冷却し続けて患者の体温を低下させる。本発明の方法は、患者の体温を最大９℃低下させるのに適している。患者の体温を２８℃より低い温度に低下させるべきではなく、３２℃までが好ましい。
【００４５】
本発明の別の重要な態様は、患者の身体または身体の一部の温度を制御可能に低下させ、それによって患者を急速に冷却しすぎたり、所望温度より低い温度に冷却したりすることにかかわる問題を回避し得ることである。同様に、低体温患者を温める場合、フィードバックにより制御される内部熱交換装置と患者の震えを減少させる抗震え剤とを組み合わせることにより、患者の体温をより厳密に制御し得るし、患者をより漸進的かつ穏やかに加温し得る。患者をセットポイント温度より低い温度、特に震え閾値より低い温度に維持する場合、抗震え剤の投与とフィードバック制御されるイン・ビボ熱交換とを組み合わせると、患者の体温をより効果的に制御し得る。特に、低体温を誘発する場合、熱交換装置を制御することにより、目標組織を所望温度に冷却し、その温度を維持することができる。これは、図２３に図式で示されており、この場合、フィードバック情報を患者から得るが、例えば、患者の体温（全身、目標組織または体液の温度）を測定し、そのフィードバック情報をフィードバックシステム（２１２）で用いて、熱交換装置の出力を連続制御または調整する。このように、フィードバックシステムを用いて、例えば、予定体温すなわち体液温度、予定熱交換装置温度、または予定ΔＴを達成または維持し得る。しかし、これは任意選択である。本発明の方法は、装置を単純な稼動−停止モード（ｏｎ−ｏｆｆ ｍｏｄｅ）で操作し得る用途に適している。すなわち、本発明の装置は、作動停止（２１４）まで全力稼動させてもよいし、装置を作動させ、稼動中（２１６）に１、２回調整し、次いで作動停止（２１８）させてもよい。フィードバック情報は、震え経験量に関して患者から得ることもできるし、このフィードバックシステム（２２０）を用いて、活性剤の投与を連続制御または調整することもできる。
【００４６】
本発明の方法は概して、全身の温度に作用することに関するが、例えば、患者の身体の異なる場所で異なる熱交換装置を制御して、異なる領域を互いに異なる温度に制御可能に維持し得る。
【００４７】
本発明の一実施形態において、熱交換装置は、患者内、好ましくは血管内に配置される。例えば、カテーテルなどの熱交換装置は、穿刺または切開により患者の身体の体液含有部分、例えば、血管内に経皮挿入される。内部に配置された装置、すなわち、深部冷却は、血管収縮を阻止するので有利である。したがって、本発明の一実施形態において、哺乳動物患者の体温を患者のセットポイント温度より低い温度に制御すると同時に患者の熱調節応答を阻止する方法は、（ａ）熱交換装置を、血管、例えば、大静脈または脳に通じる血管内に配置する工程と、（ｂ）熱交換装置を利用して、装置と熱交換するように近接して流れる血液の温度を低下させる工程と、（ｃ）患者に抗震え機構を実施する工程とを含む。
【００４８】
熱交換装置は、当業では周知の多くの医用装置の構造を有し得る。本発明に用いるためにはカテーテルが好ましいが、任意の他の適当な身体および／または目標体液もしくは組織冷却手段も適していること、および本明細書に記載の特定のカテーテル構造は例示であり、いずれの意味でも限定的なものでないことを理解されたい。好ましい熱交換機構は、外面が体液または体組織と接触する熱交換器を含み、この熱交換器は、その内面上に、好ましくは滅菌生理食塩水または適切な伝熱特性を有する他の生体親和性流体である冷却流体を循環させて冷却または加温する。
【００４９】
本発明の一実施形態において、患者の体温を制御する方法は、カテーテルである熱交換装置を利用することを含む。さらに、患者に以下に定義の抗震え機構を施して震えを減少させる。適当なカテーテルは熱交換器を有する長尺状可撓性カテーテルを備え、該熱交換器は、同熱交換器と熱交換するように近接して流れる血液または他の体液との間で熱を交換し得る。例えば、フィンを有するバルーンであり得る熱交換器または熱交換領域を有するカテーテルを、穿刺または切開により患者の身体の体液含有部分、例えば血管内に挿入する。バルーンの温度は、バルーン内に熱交換流体を循環させることにより制御する。血液は熱交換器を越えて熱交換するように近接して流れる。熱交換近接には、有効な熱交換を生じさせるのに十分なほど近接していることが必要であり、血液の化学的物理的組成、熱交換表面を通過する流速、熱交換器を越えて流れる血液の流れパターン（層流、乱流など）、熱交換表面と血液との温度差、熱交換表面の材料、および熱交換表面と血液との近接度などの要素に依存する。熱交換するように近接して流れる流体を十分時間にわたって冷却し続けることによって患者の体温を変化させる。
【００５０】
抗震え機構（Ａｎｔｉ−ｓｈｉｖｅｒｉｎｇ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「抗震え機構」とは、患者に対する１つ以上の抗震え剤の投与、患者の皮膚に対する加温、またはそれらの組み合わせを含むものとする。
【００５１】
皮膚の加温は多くの方法で施され得る。代表的加温装置には、例えば、保温ブランケット、加熱パッド、または加温すべき皮膚表面の被覆に適した任意の他の構造または装置；熱交換器；輻射熱ランプなどの熱エネルギーの付与により作動する装置などが含まれるが、それらには限定されない。加温は、皮膚温度を約３６〜３９℃に維持するような方法および時間で皮膚に適用するのが好ましい。
【００５２】
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「抗震え剤」とは、震えを減少させるために患者に投与される、任意の生物学的有効物質もしくは薬剤またはそのような物質もしくは薬剤の組み合わせを意味するものとする。この用語はさらに、そのような物質自体の生物学的有効性を保持するそのような物質の医薬として許容可能である塩をも含むものとする。そのような塩は、塩形態の抗震え剤の方が溶解度が高いこと、作用持続時間が長いことなどのために、好ましいことが多い。適当な塩は、当業者には周知であり、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、デカン酸塩、エナント酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、硫酸塩、および第四級アンモニウム塩を含み得る。
【００５３】
本発明の方法に用いるのに適した抗震え剤としては、例えば、鎮静剤、催眠剤、抗精神剤、不安寛解剤、オピオイド、および特定の神経伝達系に選択的に作用する薬剤が含まれるが、それらには限定されない。しかし、ほとんどの場合、単独で投与する場合、所望の温度低下を達成するには高用量を必要とし得る。本発明において、体温低下状態は、冷却用カテーテルなど熱交換装置により誘導し、同時に、震えを克服するために抗震え剤を用いる。数種の物質を組み合わせて投与してもよい。このように、無毒性の小用量を投与して所望の震えを防止する結果を得ることができる。したがって、本明細書に記載の方法に用いるための抗震え剤の適合性は、冷却中や、その後の、さもなければ震えを生じるであろう温度に患者を維持している間の震えを減少させる抗震え剤の熱調節機構抑制能力に依存する。
【００５４】
好ましい抗震え剤としては、ドーパミン受容体遮断剤（神経遮断薬およびドーパミン受容体作動剤）、モルヒネ、カッパ（κ）オピオイド受容体作動剤、ミュー（μ）オピオイド受容体拮抗剤、オピオイド作動性拮抗性鎮痛薬を含むオピオイド、およびセロトニンＨＴ１ａ受容体作動剤などのセロトニン受容体作動剤、ならびに上記物質のいずれかの医薬として許容可能である塩が挙げられる。これらの抗震え剤を組み合わせることも考えられる。
【００５５】
本発明の方法に用いるのに適した多くのドーパミン受容体遮断剤（神経遮断薬およびドーパミン受容体拮抗剤）、またはそれらの混合物が存在する。適当なドーパミン受容体遮断剤としては、フェノチアジン、特に、本明細書にその開示が文献援用される、Ａｄｌｅｒらに付与された米国特許第４，７５８，５６２号に記載されているような１または複数の脂肪族、ピペリジンおよびピペラジン基を有するフェノチアジンが挙げられる。代表的なフェノチアジンの例としては、クロルプロマジン、トリフルプロマジンなどの脂肪族ハロゲン化フェノチアジン；チオリダジン、メソリダジン、ピペラセタジンなどのピペリジンフェノチアジン；フルフェナジン、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、カルフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジンなどのピペラジンフェノチアジンがあるが、それらには限定されない。フェノチアジンは、以下の式によって表され得る。
【化５】

【００５６】
式中、Ｒ₁は、−Ｈ；ハロ（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ原子）；トリフルオロメタンなどの（好ましくは、１〜２０個の炭素原子と、少なくとも１個のフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を有する）ハロアルキル；メチル、プロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、シクロプロピルなどのアルキル；メトキシ、プロポキシ、ヘキソキシなどのアルコキシ；および核の生物学的活性に悪影響を与えない、すなわち、核の作用が中和される程度に核を失活または妨げない任意の他の基からなる群から選択される。本明細書に用いられている限りにおいて、用語「アルキル」とは、炭素原子および水素原子のみを含む１価のラジカルを意味するものとし、完全に飽和された分枝鎖または直鎖ラジカル、単結合により互いに結合した炭素原子の脂環式環、または脂肪族基混合物である。アルキル基は、鎖中に、約１〜２０個の炭素原子、好ましくは最大５個の炭素原子を含むのが好ましい。本明細書に用いられている限りにおいて、用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキルラジカルを意味するものとする。アルコキシ基は約１〜２０個の炭素原子を含むのが好ましい。
【００５７】
Ｒ₂は、ハロ（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ原子）、先端窒素原子、好ましくは第三級アミノ窒素原子を有する脂肪族基（例えば、ジメチルアミノ基）、先端ピペラジン置換基を有する脂肪族基、およびピペラジン置換基または核の生物学的活性に悪影響を与えない任意の他の置換基を有する脂肪族基からなる群から選択される。脂肪族置換基は、（好ましくは、鎖中に５個以下の炭素原子を有する）直鎖脂肪族、（好ましくは、鎖中に１０個以下の炭素原子を有する）分枝鎖脂肪族、脂環式、または、任意の数の炭素原子（好ましくは１〜２０個）を有する混合脂肪族置換基であり得、かつ１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓなど）を任意に含み得る。先端窒素原子は鎖に結合していてよい。任意に、窒素原子は、ピペリジン、ピペラジン、置換ピペリジン、置換ピペラゾン（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｉｐｅｒａｚｏｎｅ）などの脂環式環構造中に含まれていてもよく、その場合、脂環式環は、任意の数のＲ₁について上述したものと類似の特性を有する多くの適当な置換基を含み得る。Ｒ₂が置換または非置換ピペラジン環を含む場合、鎖は先端窒素含有基を必要としない。ピペラジン環は、脂肪族鎖に沿って任意の位置に位置し得る。
【００５８】
本発明の方法に用いるのに特に好ましいドーパミン受容体遮断剤は、一般にクロルプロマジンと称されているフェノチアジンジメチルアミノプロピル−Ｎ−クロロフェノチアジンおよび一般にトラジンとして知られているその塩である。
【００５９】
本発明の方法に用いるのに特に適した他の抗震え剤としては、神経遮断薬などのドーパミン受容体遮断剤があり、それらの例としては、クロルプロチキセン、チオチキセンなどのチオキサンテン；ピモジド、ペンフルリドールなどのジフェニルブチルピペリジン；ロキサピンなどのジベンズオキサゼピン；クロザピンなどのジベンゾジアセピン；スルピリドなどのベンズアミド；およびハロペリドールなどのブチロフェノン；加えてジスルフィラムなどのドーパミンｂ−ヒドロキシラーゼ遮断剤；ならびに上記ドーパミン受容体遮断剤のいずれかの混合物が挙げられるが、それらには限定されない。ハロペリドールが特に好ましい神経遮断薬である。
【００６０】
本発明の方法に用いるのに適した他の抗震え剤としては、ドーパミン受容体作動剤があり、その例としては、アマンタジン、ブロモクリプチン、ピリビジル（ｐｉｒｉｂｉｄｉｌ）、アポモルヒネ、リスリド（ｌｉｓｕｒｉｄｅ）、ペルゴリッド、メスラージン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）などが挙げられるが、それらには限定されない。
【００６１】
適当なκオピオイド受容体作動剤には、例えば、ブレマゾシン、ナロルフィン、ケタゾシン、エチルケタゾシンなどのアルキルケタゾシン、チフルアドム（ｔｉｆｌｕａｄｏｍ）、ｔｒａｎｓ−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゼンアセトアミド、（５ａ，７ａ，８Ｂ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ（４，５）−デク−８−イル］ベンゼンアセトアミドなどと共に、それらの医薬として許容可能である塩、例えば、塩酸ブレマゾシン、塩酸ナロルフィン、例えば、エチルケタゾシンメタンスルホネート、ｔｒａｎｓ−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゼンアセトアミドメタンスルホネートなどのアルキルケタゾシンメタンスルホネートを含むケタゾシン塩、ならびにそれらの混合物があるが、それらには限定されない。そのようなκオピオイド受容体作動剤は、前掲のＡｄｌｅｒらの特許に詳細に記載されている。好ましいκオピオイド受容体作動剤としては、ｔｒａｎｓ−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゼンアセトアミド、そのメタンスルホン酸塩、および（５ａ，７ａ，８Ｂ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ（４，５）−デク−８−イル］ベンゼンアセトアミドが挙げられる。
【００６２】
オピオイド作動性拮抗性鎮痛薬は、オピオイド受容体において部分作動剤として作用する化合物である。「部分作動剤」とは、受容体には結合するが本質的な活性が低く、それゆえ、その用量反応曲線は、完全作動剤によって生成されるものより天井効果（ｃｅｉｌｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ）が低い。そのような化合物は、Ｈｏｓｋｉｎら、Ｄｒｕｇｓ、第４１（３）巻：３２６−３４４ページ（１９９１年）に記載されており、その開示は本明細書に文献援用される。適当なオピオイド作動性拮抗性鎮痛薬としては、例えば、ナロルフィンや、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、シクラゾジン、デゾジン（ｄｅｚｏｚｉｎｅ）およびナロルフォン（ｎａｌｏｒｐｈｏｎｅ）などのナロルフィン様作動性拮抗剤が挙げられるが、それらには限定されない。好ましいオピオイド作動性拮抗性鎮痛薬には、ペンタゾシン、ブトルファノールおよびナルブフィンがあるが、それらはいずれも、μオピオイド受容体の弱い拮抗剤であり、かつκオピオイド受容体の部分作動剤であると共に、強力な鎮痛薬でもある。
【００６３】
本発明と共に用いるのに適した別の物質は、セロトニン５ＨＴ１ａ受容体作動剤などのセロトニン受容体作動剤であり、その例としては、ブスピロンとも称される、８−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン；イプサピロン；８−ＯＨ−ＤＰＡＴとも称される、８−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン；フレシノキサンなどがあるが、それらには限定されない。好ましいセロトニン５ＨＴ１ａ受容体作動剤としては、下記式を有する塩として市販されているブスピロンがある。
【化６】

【００６４】
上述のように、本発明の方法に用いるには、抗震え剤の医薬として許容可能である塩も適している。これらの塩には、塩酸クロルプロマジン、メシル酸メソリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、コハク酸ロキサピン、乳酸ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、塩酸アマンタジン、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸アポモルヒネ、ｔｒａｎｓ−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゼンアセトアミドメタンスルホネート、エチルケタゾシンメタンスルホネート、塩酸ナルブフィン、塩酸ブスピロンなどと共に、それらの混合物が含まれる。
【００６５】
先に示したように、上述の抗震え剤を組み合わせることも考えられる。代表的な組み合わせには、ドーパミン受容体遮断剤とκオピオイド受容体作動剤との組み合わせや、ドーパミン受容体遮断剤とオピオイド作動性拮抗性鎮痛薬との組み合わせがある。そのような代表的な組み合わせの特定の例としては、ｔｒａｎｓ−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゼンアセトアミド、そのメタンスルホン酸塩、または（５ａ，７ａ，８Ｂ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ（４，５）−デク−８−イル］ベンゼンアセトアミドと、クロルプロマジンまたはトラジンとの組み合わせ；およびナロルフィン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、シクラゾジン、デゾジンまたはナロルフォンと、クロルプロマジンまたはトラジンとの組み合わせが挙げられる。好ましい組み合わせは、ドーパミン受容体遮断剤およびオピオイド作動性拮抗性鎮痛薬、好ましくはクロルプロマジンまたはトラジンと、ナルブフィンまたはナルブフィンＨＣｌとの組み合わせである。したがって、本発明はさらに、患者の熱調節応答を阻害する組成物を含み、これらの組成物は、医薬として許容可能である担体と共に、ドーパミン受容体遮断剤およびオピオイド作動性拮抗性鎮痛薬、またはそれらの医薬として許容可能である塩を含む。
【００６６】
本発明の方法に用いるのに適した別の組み合わせが、前掲のＡｄｌｅｒらの特許に記載されており、それらの組み合わせは、κオピオイド受容体作動剤とドーパミン受容体遮断剤またはドーパミン受容体作動剤との協働的組み合わせを含む。この組み合わせは、κオピオイド受容体作動剤の活性を高める第３の物質をさらに含み得る。この任意物質は、μオピオイド受容体拮抗剤、例えば、ナロキソン、塩酸ナロキソン、ナルトレクソンおよびレバロファンメチルヨウ化物塩であり、それらは、他の受容体タイプよりμ受容体に対して高い選択性を有する。このように、κオピオイド受容体作動剤のいずれのμ受容体作動剤特性も、薬剤のκオピオイド受容体作動剤活性に対する最小の作用で遮断または逆転され得る。μオピオイド受容体拮抗剤の適当な用量は、約５０μｇ〜１ｇの範囲内である。これらのμオピオイド受容体拮抗剤は、本発明の低体温誘導法を急速に停止させたい場合にも有用である。熱交換装置を抜出すると共に、μオピオイド受容体拮抗剤を投与して、本発明の抗震え剤の作用を効果的に遮断または逆転させることができる。
【００６７】
抗震え剤の用量
治療上有効量の抗震え剤を投与するが、その量は、治療を受ける患者の震えを減少または排除するのに十分な用量とする。実際の用量は、患者の年齢や体重と共に、投与形態および選択された抗震え剤に応じて異なるであろう。一般に、典型的な用量は、各構成薬剤につき、体重１ｋｇ当たり約０．５〜１０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．５〜２．０ｍｇ、最も好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．５〜１０ｍｇの範囲内であろう。
【００６８】
好ましい用量は、患者の体温を（発熱状態から正常温度に、または正常温度から低体温状態に）低下させる時間や、この処置中に経験する患者体温の実際の低下に依存するであろう。したがって、本発明の方法に関しては、投与される抗震え剤の量は、震えを減少させると同時に体温を低下させ、２４〜７２時間にわたり得る低体温を維持するのに十分でなければならない。
【００６９】
震えを起こさせずに患者を予定温度に維持するのに必要な抗震え剤の量は、患者の体温を予定温度に低下させる場合に必要とされる量とは異なり得ることに留意することが重要である。例えば、能動的な冷却時に震えを防止するためには、患者は、目標温度に維持されている間に震えを防止するのに必要な用量とは異なる用量、一般により多くの用量の抗震え剤を必要とし得る。このために、図２３に示されているように、患者の震えレベルをモニターするのが望ましく、それに従って、抗震え剤の投与を調整し得る。用量選択の際に考えるべき別の要素は、患者の体温が変化する速度、すなわち、冷却速度であり、これは、震え応答に、したがって、適切な抗震え剤の用量に影響を与え得るからである。同様に、震え応答は、震え閾値より低い異なる温度では異なり得る。例えば、患者は、３２℃のときより３４℃のときの方がより激しく身震いすることもある。さらに、個体により、その震え閾値、その震え応答の激しさ、および物質に対する感応性が広範に異なるのは勿論である。種々の物質の強度も、それらの個々の純度および製法に応じて異なるであろうし、同じカテゴリーに属していても物質間である程度異なり得る。これらすべての理由で、本明細書に記載されている推奨用量は、示唆に過ぎず、包括的なものでも制限的なものでもない。
【００７０】
本発明の方法においては、０．１ｍｇ〜５．０ｇの抗震え剤または抗震え剤組み合わせが治療効果を提供すると考えられる。κオピオイド受容体作動剤の適当な用量は約０．１ｍｇ〜５．０ｇの範囲であり、ドーパミン遮断剤またはドーパミン作動剤の適当な用量は約１．０ｍｇ〜３．０ｍｇの範囲である。セロトニン５ＨＴ１ａ受容体作動剤の適当な用量は約１０〜５０ｍｇの範囲である。
【００７１】
κオピオイド受容体作動剤とドーパミン受容体遮断剤またはドーパミン作動剤との組み合わせの場合、特に適当な用量は、ドーパミン遮断剤またはドーパミン作動剤１重量部当たり約４〜４０重量部のκオピオイド受容体作動剤である。オピオイド作動性拮抗性鎮痛薬の適当な用量は、約０．１ｍｇ〜５．０ｇの範囲である。オピオイド作動性拮抗性鎮痛薬とドーパミン遮断剤との組み合わせの場合、特に適当な用量は、ドーパミン遮断剤１重量部当たり約１〜４０重量部のオピオイド作動性拮抗性鎮痛薬である。
【００７２】
抗震え剤の投与経路
本明細書に記載の低体温誘導処置を受けている患者に抗震え剤を投与し得る多くの経路および製剤が存在する。例えば、抗震え剤は、単独で投与してもよいし、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、注入可能剤、懸濁剤、坐剤、エアゾール剤などの、固体剤形、半固体剤形、液体剤形またはエアゾール剤形を含む他の医薬として許容可能である賦形剤と組み合わせて投与してもよい。抗震え剤は、予定速度で抗震え剤を持続投与するための、デポー注射剤、浸透ポンプ、丸剤、（電気的移動を含む）経皮パッチなどを含む持続的放出剤形または制御放出剤形で投与することもできる。これらの組成物は、通常、医薬として許容可能である慣用担体または賦形剤と、抗震え剤またはその医薬として許容可能である塩とを含む。さらに、組成物は、他の治療剤、医薬品、担体、アジュバントなどを含み得る。一般に、意図する投与モードに応じて、医薬として許容可能である組成物は、約０．１〜９０．０重量％、好ましくは約０．５〜５０．０重量％の抗震え剤またはその塩を含み、残りは適当な医薬賦形剤、担体などである。本明細書に記載の抗震え剤の投与に用いるのに適した種々の製剤の製法および組成に関する広範囲な論考については、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，第１８版，１９９０年）および“Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，（Ｇｏｏｄｍａｎら編，第９版，１９９６年）を参照されたい。
【００７３】
抗震え剤は、経口、経皮、または非経口（筋肉内または静脈内）投与が可能であり、筋肉内注射または静脈内注射が好ましい投与経路である。
経口投与する場合、組成物は、溶剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤などの形態をとり得る。典型的な医薬として許容可能である組成物は、例えば、希釈剤（ラクトース、スクロース、グルコース、リン酸二カルシウム）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）、バインダー（スターチ、アカシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体）、マンニトール、ポビドン、サッカリンナトリウム、タルカム、炭酸マグネシウムなどの通常用いられている賦形剤のいずれかを組み込んで形成される。そのような組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、分散性錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤などの形態をとる。
【００７４】
医薬として許容可能である液体組成物は、例えば、抗震え剤および任意の医薬アジュバントを、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなどの担体に溶解または分散させて、溶液または懸濁液を生成することによって調整され得る。所望なら、医薬組成物はさらに、湿潤剤、沈殿防止剤、乳化剤、または可溶化剤、ｐＨ緩衝剤などの微量の無毒性助剤、例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ポリオキシエチレン、ソルビタンモノラウレートまたはステアレート、トリエタノールアミンオレエートなどを含み得る。液体または半固体経口製剤は、抗震え剤またはその塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）などに溶解または分散させ、これらの溶液または懸濁液を硬質または軟質ゼラチンカプセルシェルに被包して固体剤形を得ることにより調整され得る。
【００７５】
非経口注射用製剤は、慣用形態で、液体溶剤または懸濁剤、注射前に液体に溶解または懸濁するのに適した固体形態、または乳液として調整され得る。溶液中０．１〜１０重量％の抗震え剤を有する製剤が許容可能であり、２．５重量％の抗震え剤を有する製剤が典型的である。
【００７６】
抗震え機構の投与タイミング
低体温を誘発する場合、血流中に治療レベルの抗震え剤を有するか、または前以て皮膚を加温することによって確立された皮膚温度を維持すると同時に、熱交換装置を用いて患者の深部温度を低下させるのが好ましい。したがって、本発明の好ましい方法は、冷却工程開始前に抗震え機構を実施することを企図する。既に低体温の患者の加温速度を制御する場合、または低体温を震え閾値より低い安定温度に維持する場合、血流中に治療レベルの抗震え剤を有すること、または既に皮膚の加温により維持されている皮膚温度を有することも好ましい。抗震え剤を用いる場合、これは、ボーラス投与（ｂｏｌｕｓ ｄｏｓａｇｅ）して血中に所望の治療レベルの抗震え剤を得、続けて定期的または連続的に抗震え剤を投与してその状態を維持することにより達成され得る。抗震え剤は、定期的に大用量を例えば筋肉内投与してもよいし、小用量を連続的に例えば静脈内投与してもよい。
【００７７】
抗震え機構は、熱交換装置配置前に、冷却工程開始前に、装置を挿入するか、もしくは患者に外的に適用する時または熱交換装置を作動させる時に開始し得る冷却工程と同時に、あるいは、冷却工程開始後の特定の時点で施され得る。さらに別の実施形態は、熱交換装置を作動停止させた後しばらくの間抗震え機構を施し続けることを企図する。上述のように、1 回だけ1 回用量の物質を投与するかまたは加温するか、一定の時間間隔で数回、定期的用量の物質を投与するかもしくは加温するか、連続的に物質を投与するかもしくは加温するか、またはこれらの組み合わせも考えられる。抗震え機構の実際の投与タイミングは、図２３に最も良く示されており、この図は、抗震え機構を順次、または本発明の方法の他の工程と同時に施し得る多くのタイブングを示している。
【００７８】
熱交換装置
熱交換装置自体はカテーテルであるのが好ましく、カテーテルは、熱交換流体が循環され得る少なくとも１つの流体管腔と、熱交換器と、患者の外部から患者内に挿入されたカテーテルの少なくとも一部まで延びる作業管腔とを含む。そのようなカテーテルの１つの実施例は、基端部と先端部とを有する長尺状カテーテルであってよく、この可撓性カテーテルの全長は、その基端部から先端部までの距離と定義され、このカテーテルは、熱交換流体を循環させ得る少なくとも１つの流体管腔と、カテーテルの第1 位置に配置された熱交換フィンを有する熱交換器と、患者内に挿入されたカテーテルの少なくとも一部を介して患者の外部から延びる作業管腔とを含む。
【００７９】
熱交換器を作動させて、熱交換器と熱交換するように近接して流れる血液と、カテーテル内を循環する熱交換流体との間で熱交換を行なう。熱交換器を配置する第1 位置は、カテーテルの全長より短く構成され得、通常、カテーテルの先端部またはその近くにある。熱交換器は、特定的には、熱交換流体が循環され得るバルーンまたは他の構造を備え、熱交換フィンは、複数のバルーンローブまたは外側に延びる突起、リブ、マルチフィラメント装置のフィラメント、湾曲もしくは波状表面などの、熱交換効率を高める他の表面積増大突起であってよい。
【００８０】
本発明はさらに、予定温度を確立かつ維持するように熱交換装置を制御する手段を考えている。例えば、制御システムは、体温をモニターし、次いで、体温に応答して装置を制御し得る。このように、患者の身体または目標領域が予選択温度に達したら装置を調整または作動停止させ、同様に、温度が予選択温度からずれたら、装置を調整、例えば作動させ得る。
【００８１】
温度調節に対しては、より精妙にされた自動制御が可能である。そのような制御システムの実施例が図２４および図２５に示されている。この制御システムにおいては、患者の身体からのフィードバックは、患者に取り付けた１つ以上の温度センサーから得られる。これらの実施例は、食道温度プローブ２２２、鼓膜温度プローブ２２４、皮膚温度プローブ２２６、直腸温度プローブ２２８、または当業では周知の他の適切なセンサーを有する。これらのプローブは、探知した温度を表す信号を生成し、それらの信号を複数のワイヤ２３０を伝って、一実施形態が図２５に示されている制御ユニット２３２に伝送する。制御ユニットは、温度信号を受け、それに応答して、熱交換カテーテル２３６の熱交換領域２３４を制御する。制御ユニットは、抗震え機構が加温装置を用いる場合には、抗震え機構の制御にも任意に用いられる。
【００８２】
図２５は、プログラム可能型コンピュータ２３８と、熱電ヒーター／クーラー２４０と、熱交換流体供給源２４２と、ポンプ２４４とを有し得る、別の制御ユニット実施形態２５０を示している。ポンプは、供給源、例えばバッグ２４２を介して、流体の温度に作用する熱電ヒーター／クーラーの上に熱交換流体を揚送し得る。熱交換流体は、熱交換カテーテルから受け入れられる流入チューブ２４６から吸い上げられ、バッグを通り、流出チューブ２４８を介して熱交換カーテルに戻る。探知された温度に応答して、制御装置はポンプ速度を制御し、熱電ヒーター／クーラーの温度を制御し得る。
【００８３】
一実施形態において、制御ユニットは、熱交換カテーテルを制御して目標温度に到達させ、それを維持するようにプログラムされる。熱交換流体の供給は、患者内のカテーテルを介し、熱電ヒーター／クーラーに隣接配置されている流体バッグを介して患者の外部を循環する熱交換流体の閉ループである。探知された患者の体温が目標温度に近づくと、制御ユニットは、熱電ヒーター／クーラーの温度を目標温度に近づくように調整され得る。例えば、患者の体温を３２℃に制御するようにコンピュータをプログラムした場合、熱電クーラーは、最初、０℃近くの温度で得、したがって、バルーン内を流れる熱交換流体の温度は約０℃になり得た。しかし、患者の体温が低下し、３２℃に近づき始めると、制御ユニットが作動して、熱電ヒーター／クーラーの温度を（例えば、そこを流れる電流を変えることにより）上昇させて３２℃まで加温し始めるであろう。約３０℃の熱交換流体温度は、安静時に３２℃で身体が生成する熱の量をほとんど除去し、次いで、体温が３２℃の目標温度に達すると、制御ユニットは、漸進的に、３０℃の一定温度に平均化するように熱電ヒーター／クーラーを制御することが判明した。
【００８４】
同様に、制御ユニットは、温度変化速度を調節し得る。患者の体温変化速度は、制御装置のコンピュータにプログラムされ得る。探知された患者の体温がプログラムされた速度の変化より速いかまたは遅い場合、熱交換流体の温度は、熱電ヒーター／クーラーを制御するか、または熱交換カテーテルを介して患者の体温変化速度の制御に適切な量の熱を患者の血液から除去したり血液に加えたりすることによって制御され得る。
【００８５】
この制御ユニットに対しては、本発明から逸脱することなく、多くの変形が可能であることが容易に分るであろう。例えば、制御ユニットは、制御システムに組み込まれた１個、２個またはそれ以上の温度センサーから信号を受信し得る。本発明は脈拍または血圧などの体温以外の他のパラメータのセンサーも企図しており、それらを制御システムに組み込み得る。同様に、目標温度は、制御装置に関して望ましい１つの終点に過ぎず、目標は、血圧、ＥＥＧ状態などの他のいくつかの身体状態であってもよい。また、熱交換器の制御に役立つ制御ユニットの応答の性質は様々であり得る。応答の性質はオンオフ応答のように単純であってよい。この応答の性質によって、ポンプ輸送速度、熱電プレートの温度、または他の適当な熱交換器制御変数が変化する。
【００８６】
キット
本発明の別の態様は、（ａ）熱交換装置と、（ｂ）抗震え機構とを含む、患者の体温を低下させるためのキットに関する。キットは、適切な場合には、装置の操作と抗震え機構とに関する使用説明書を含み得る。抗震え機構が１つ以上の抗震え剤の場合、キットはさらに、抗震え剤などに関する貯蔵および用量指示に関する情報を含み得る。
【００８７】
例えば、キットは、医療技術では周知のように、例えば、セルジンガー法を用いたカテーテルの脈管系への適切な挿入法に関する使用説明書を含み得る。これらの使用説明書は、さらに、熱交換カテーテルシステムの適切な使用法、患者に対する適切な目標体温、およびキットが制御ユニットを含む場合には、患者の加温、冷却に適したランプ速度、ならびに抗震え機構の使用に関する具体的な推奨事項に関する説明を含み得る。キットは、抗震え機構を含んでいても含んでいなくてもよいが、好ましい抗震え機構、例えば、好ましい抗震え剤または先に記載したものから選択される物質の組み合わせについての説明や、投与用量および投与法に関する指示などを含み得る。冷却時間や抗震え機構の使用法についても記載され得る。
【００８８】
キットの一実施形態において、熱交換装置はカテーテルである。適当なカテーテルは、基端部と先端部とを有する長尺状カテーテルであり、その全長は、基端部から先端部までの距離と定義され、（ｉ）熱交換流体が循環され得る少なくとも１つの流体管腔と、（ｉｉ）カテーテルの第1 位置に配置された熱交換フィンを有する熱交換器と、（ｉｉｉ）患者の外部から、患者内に挿入されたカテーテルの少なくとも一部を介して延びる作業管腔とを含む。
【００８９】
キットは、任意に制御システムを含んでもよく、この制御システムは、例えば、体温を測定して身体の状態をモニターし、モニターされた身体の状態に応答して、患者の身体または目標領域が予選択温度に達しているときには装置を作動停止させ、温度が予選択温度からずれているときには装置を再作動させるように熱交換装置を制御する。加えて、該キットは、第２熱交換装置をさらに備え得る。この第２装置は、第１装置の温度低下能力を補うよう作用し得る。すなわち、第２装置は、身体または身体の一部の温度を低下させるよう作用し得る。あるいは、第２装置は、患者の身体または身体の一部の温度を上昇させるよう作用し得る。これは、本発明の方法が所望の温度より低い温度を生成した場合や、療法を終了させたり、患者の体温を正常温度に上昇させたい場合に熱を供給したりするのに有用である。
【００９０】
本発明の上記および他の方法は、以下に記載の図面を参照すれば容易に理解される。本発明の方法に用いるのに適した熱交換装置の一実施形態が図１に示されており、この図は、患者の皮膚を介して血管６内に挿入された熱交換装置４の先端部２を示している。血管を流れる血流は1 組の流れ矢印によって示されている。装置は、比較的大きな血管、例えば、下大静脈もしくは上大静脈、大腿動脈もしくは静脈、頚動脈もしくは静脈、または大動脈内に挿入されるのが好ましい。これらの血管を用いるのは、アクセスが容易であり、安全かつ都合のよい挿入部位が得られ、かつそこに流れる血液量が比較的多いという点で有利である。一般に、血流速度が大きいと、カテーテルと血液との伝熱効率が高くなる。例えば、頚静脈は、約２２フレンチ（１フレンチは０．０１３インチまたは０．３３ｍｍ）、すなわち、７ｍｍより少し大きい直径を有し得る。このサイズの血管に挿入するのに適した熱交換装置は、血管系の中でも小さい血管に挿入するための装置に比べてかなり大きく形成され得る。
【００９１】
特に好適な熱交換装置はカテーテルである。冠動脈および類似の血管から遮断物を除去するのに用いられるアテローム切除用またはバルーン血管形成術用カテーテルは、通常、０．６６〜２．６４ｍｍ（２〜８フレンチ）の範囲の外径を有する。それに反し、本発明の方法に有用なカテーテルは、典型的には、約２．９７ｍｍ（９フレンチ）の外径を有するが、この寸法は、明らかに、本発明の基本原理から逸脱することなく大きく変更され得ると予測される。カテーテルまたは他の熱交換装置は、医療従事者には周知の技術である経皮的セルジンガー法を用いて穿刺部位に入れられるほど十分に小さいことが望ましい。上述の血管内に装置を挿入する他の方法も医療従事者の間では周知である。
【００９２】
熱交換層用には小直径が選択されるが、この直径は、挿入前サイズに基づいており、血管外傷を回避または最小限にするためである。しかし、血管に装置を挿入した後、その先端部は、血流を過度に妨げない限り、任意のサイズに拡張させ得る。さらに、大腿動脈および静脈ならびに頚静脈はいずれも比較的長くて真直ぐな血管である。これは、かなりの長さの温度制御領域を有する装置の挿入には都合がよい。これは、勿論、伝熱領域の長さが長くなれば、所与の直径の装置に関して所与の温度でより多くの熱を交換し得るという点で有利である。本発明の方法は最も一般的には恐らく病院で用いられるであろうが、その処置は手術室で実施する必要はない。本発明の方法および装置は非常に簡単なので、装置を挿入し、患者の体温を低下させて震えを減少させる処置は救急車の中または現場でも開始され得る。
【００９３】
一般に、装置の先端部２は、冷却されて、患者の体温より低い温度に維持され得る。したがって、血管を通って流れる血液は冷却され、次いで患者の循環系全体に急速に循環する。それによって、装置近くの患者の血液を冷却するという有益な作用が患者の全身に極めて急速に広がるであろう。
【００９４】
図１に示されている装置は、様々な冷却法を利用することができ、かつその熱交換能力を最大にする多くの構造を有し得る。特に好適な熱交換装置はカテーテルであり、そのいくつかの構造が、Ｇｉｎｓｂｕｒｇに付与された米国特許第５，４８６，２０８号およびＧｉｎｓｂｕｒｇに付与された国際特許公開公報第ＷＯ９８／２６８２１号に詳細に記載されており、これらの特許の開示は、本明細書に文献援用される。例えば、カテーテルは、金属または熱伝導率が高い他の材料製の、カテーテル本体の長さにわたる伝熱シャフトを有し得る。外部冷却装置でシャフトの基端部を冷却すれば、熱はシャフトの先端部に流れ込むであろう。全体を貫通する２つの管腔を有するカテーテルによって別の冷却機構が提供される。流体は、カテーテルの基端部から流入管腔を通り、伝熱領域を通って、流出管腔を介して戻る。流入管腔を介して冷却流体を供給することにより、熱は、患者の血流から伝達され得る。熱交換流体を使用する以外の伝熱、例えば、高周波を含む抵抗を用いる他の実施形態および変形が当業者には思い浮かぶであろう。
【００９５】
本発明の方法に有用な熱交換装置は、装置と、身体、組織または体液、例えば、血管を通って流れる血液との間の伝熱速度を最適化するように構成されることが好ましい。有効伝熱を増大させるためには、大きな表面積が望ましいが、装置が血管を通る血流を過度に制限しないように注意する必要がある。装置には、熱交換フィンと総称される、伝熱羽根、星形フィンもしくは縦フィン、またはマルチローブバルーン表面などの、伝熱表面積を最大にする多数の突起を備え得る。さらに、装置の伝熱領域は膨脹可能なバルーンの形態であり得、該バルーンは、例えば、流入および流出管腔を通る流体流の圧力差によって膨脹状態に保たれる。
【００９６】
表面温度が約１〜１５℃に制御される熱交換装置は、典型的なサイズ、例えば、約５２〜８８ｋｇ（１１５〜１９５ポンド）のほぼ正常な体温（３７℃）を有する患者で、１時間当たり約６〜８℃の体深部冷却速度を提供し得る。この予測値は、血管を流れる血液の流速、患者の初期体温、熱を伝達する装置の外表面積を含む多くの要素に大きく依存する。達成される実際の速度は、上記予測値から実質的に異なり得る。患者の身体の体温制御についてのより有用な予測は、身体から除去されるエネルギー［熱］のワット数であろう。記載されているカテーテルの上を流れる正常な血流量の場合、３００ワットものエネルギーが身体から除去され得る。静止状態では、人体は約１００ワットを生成するが、震えはこの量を５倍にも増大させ得る。身体の冷却能力または体温制御能力は、抗震え剤の投与と同時に冷却用カテーテルを用いることにより大きく高められる。他の構成案は、装置先端部の温度を密着モニターする感温センサー（例えば、図２３参照）を有する。組織もしくは体液の凍結または患者に対するショックの誘発を回避するように注意しなくてはならないが、これはめったに問題とはならない。血液は、実質的には、多くの懸濁物質および溶解物質を含む水であるから、その凝固点は０℃を少し下回る。
【００９７】
患者の体温変化が血液から除去される熱の量に大きく依存することは容易に理解されよう。血液から除去される熱の量は、血液と熱交換装置との温度差（ΔＴ）に大きく依存する。患者を急速に冷却したい場合、例えば、熱交換流体をほぼ０℃に冷却して、装置の温度を出来るだけ冷たくするが、例えば、低体温状態に達した後、オペレータが患者の体温を一定に保ちたい場合には、身体が生成した通常環境に失われる過剰量の熱だけを除去すればよい。冷却中、バルーン表面の温度を０℃近くに維持し、３２℃の低体温状態に達したら、熱交換表面の温度を体温より数度低い温度、例えば、約３０℃に維持し得る。
【００９８】
加温する場合、従来、血液に損傷を生じることなく血液と接触する装置の温度は４２℃であると認められている。その場合、加温時のΔＴは、一般に、熱交換器が血液を冷却しているときより小さいであろう。加温速度を慎重に制御することが望ましい場合、震えによって身体が生成する大量の代謝熱は加温速度を厳密に制御するシステムの能力を圧倒し得る。したがって、低体温患者を加温する場合でも、震えの制御は重要である。
【００９９】
いくつかの好ましい熱交換装置構造が添付図面に示されている。図２では、下行大動脈１４の少なくとも一部と脳領域に血流の流れを導く血管１６の一部内に、フィン付きバルーン部分１２を有する熱交換バルーンカテーテル１０を配置し得る。バルーン部分１２は、通常、バルーン内の熱交換流体と、バルーンと熱交換するように近接して流れる血液との有効な熱伝達を促進するのに十分な程薄いが、膨脹して流体通路または血管１６を故意ではなく塞ぐほど過剰に弾性ではない材料から形成される。特に好適な材料は、適切な熱交換特性を有する予測可能なバルーン構造が得られるＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）などの薄くて強力であるが、比較的弾性ではない材料である。熱カテーテル１０のカテーテルシャフト１８は、当業者には公知のガイドカテーテルまたは操縦可能なオーバー・ザ・ワイヤ法などの慣用法を用いて、選択された体領域または動脈１６に関して所望の位置に配置され得る。カテーテル１０のバルーン部分１２は、以下に説明する実施例に記載されているようなカテーテルおよびバルーン内の伝熱流体の閉ループ循環を支援し得る。バルーンを膨脹させて表面積を増大させることにより、熱伝導により身体領域内で有効な熱伝達が得られ、さらに、バルーンを膨脹させるとバルーン表面の外側にチャネルを形成するバルーン構造により、実質的に破壊することなく、血液を連続的に流動させることができる。
【０１００】
図３は、シャフト１８上に取り付けられた熱交換バルーン１２を示しており、バルーンは、長手軸線と、カテーテルシャフトの長手軸線から外側半径方向に突出する複数の伝熱フィン２０，２２，２４，２６とにより画定されている。伝熱フィンは、例えば、マルチローブ収縮可能バルーンのローブとして形成され得る。シャフト１８は略円形であり、この実施形態では、シャフトを貫通して延び、カテーテルの先端部で開口する作業管腔２８を有する。好ましい方法においては、抗震え剤は筋肉内注射または静脈内注射により投与されるが、この中央管腔すなわち作業管腔を介して投与されてもよい。
【０１０１】
本発明の一実施形態において、作業管腔は、抗震え剤の注入に用いられる。作業管腔は、他の機能をも果たし得る。カテーテル装置は、例えば、抗震え剤と組み合わせて提供されるのに加えて、さらに、（ガイドワイヤもしくは塞栓切除用カテーテルなどの）装置または（血栓溶解剤、バルビツレート、抗凝固剤、神経保護剤、抗発作剤、酸素化潅流液、血管拡張剤、血管痙攣を防止する物質、および血小板の活性化を防止する物質および血小板の接着を防ぐ物質などの）他の薬剤と組み合わせて提供され得、それらの装置または薬剤はすべて作業管腔を介して挿入され得る。
【０１０２】
さらに、作業管腔は、透視検査染料注入用に、ガイドワイヤ受容用に用いられるか、または、例えば、血管形成術用カテーテル、塞栓切除用カテーテル、閉塞部材送出用カテーテル、塞栓形成部材送出用カテーテル、電気燒灼装置、もしくはマイクロカテーテルを含む種々の診断もしくは治療装置用のガイドカテーテルとして用いられ得る。該管腔は、１つの機能用に用いられても、その後で別の機能用に用いられることを妨げないので、本明細書に記載されているいくつかまたはすべての用途に順次用いられ得ることが理解されよう。
【０１０３】
中央管腔のシャフトの外部がウェブ３０によって２つのチャネル、流入チャネル３２と流出チャネル３４に分割された状態で図４および図６に示されている。シャフトは、バルーンの先端部分に流入チャネルとバルーン内部とを連絡する（図３に示されている）流入オリフィス３６，３８，４０を有している。シャフトはさらに、バルーン内部と流出オリフィスとを連絡している流出オリフィス４２，４４，４６を有している。流入オリフィスと流出オリフィスの間の流出チャネルには、栓４８が挿入されている。
【０１０４】
バルーン１２は、例えば、バルーン内部の熱交換流体とバルーンの外部上を流れる血液とを有効に熱交換させるのに十分なほど薄い、図５に示されているような１枚の薄い収縮可能プラスチック材料５０で形成され得る。符号５２で示されているようにこの材料をシャフトにタックすることによって、バルーンのローブを形成し得る。符号５４，５６で示されているような適切な位置でプラスチックシート同士をタックして、さらにローブを形成し得る。バルーン表面のローブ形状により、有意な熱交換表面積が得られると共に、バルーンを越えてバルーンのローブ間の空間を通る連続流も得られる。
【０１０５】
稼動時には、熱交換流体（図示せず）は真空下に流入チャネル３２に吸い込まれる。適当な熱交換流体としては、例えば、滅菌生理食塩水または適切な伝熱特性を有する他の生体親和性流体があるが、それらには限定されない。熱交換流体は、流入チャネルを下ってバルーン先端部の流入オリフィス３６，３８，４０まで流れる。熱交換流体は、流入チャネルからバルーン内部に流れ込む。次いで、熱交換流体は、基端方向にバルーン内部を通ってバルーン基端部の流出オリフィス４２，４４，４６に達するまで流れる。次いで、熱交換流体は、バルーン内部から流出オリフィスを通って流出チャネル３４に流れ込み、そこから、シャフトを下って戻り、体外に流出する。このようにして、熱交換流体は、バルーンに伝熱するよう近接して流れる血液から熱を吸収する。
【０１０６】
熱交換バルーンの代替構造が図７に示されており、この構造において、熱交換領域は中央収縮可能管腔６６の周囲に配置された一連の３つの収縮可能バルーンローブ６０，６２，６４を用いて形成されている。基端シャフト６８には、２つのチャネル、流入チャネル７０と流出チャネル７２とが形成されている。シャフト内部は、図１２に示されているように、ウェブ７４，７６で２つの管腔に分割されているが、これらの管腔は、シャフト内部の等しい部分を占めてはいない。以下に説明する理由のために、流入チャネルはシャフト内周の約１／３を占め、流出チャネルはシャフト内周の約２／３を占めている。
【０１０７】
カテーテルの熱交換領域では、中央収縮可能管腔６６を形成するシャフト６８とチューブ８０との間に遷移部７８が形成されている。流出チャネルには、図１０に示されているように栓８２で塞がれており、チューブ８０は、シャフト６８の上の遷移部７８に例えば接着固定されており、シャフトはチューブで終端している（図示せず）。このように、カテーテルのこの部分の流入チャネルは、図９に示されているようにシャフトの全周を占めている。図８に示されているバルーンの先端部では、流入チャネルと３つの収縮可能バルーンとの間に、流入オリフィス８４，８６，８８が形成されている。図１１に示されている熱交換領域の基端部では、各バルーンの内部とシャフトの流出チャネルとの間に流出オリフィス９０，９２，９４が形成されている。流出チャネルの構造は、３つのバルーンそれぞれの内部と連絡可能になっている。
【０１０８】
稼動時には、熱交換流体は、シャフトの流入チャネル７０、続いて、管腔６６を下って、熱交換猟奇の先端部まで流れ、管腔を出て、流入オリフィス８４，８６，８８を介して、バルーンローブ９６，９８，１００の内部管腔に入り、３つのバルーンそれぞれを戻って、流出オリフィス９０，９２，９４を介して、再びシャフトに入り、次いで、流出チャネル７２を下って、カテーテル基端部に向かう。このようにして、熱交換流体は、３つのバルーンを通って循環して、バルーンと伝熱するように近接して流れる血液から熱を除去し得る。バルーンの材料は、バルーン内部の熱交換流体とバルーン表面に熱交換するように近接して流れる血液などの体液との間で有意な熱交換を可能にする材料からなる。特に好適な材料は極薄プラスチック材料であり、この材料は、熱交換流体を適切に流動させるのに必要な圧力に耐えるのに十分な強さにされ得る。
【０１０９】
図１３は、本発明の方法に用いるのに適した別の熱交換カテーテル１０２を示している。カテーテル１０２は、以下に説明する方法で、内部シャフト部材１０６の上に多重管腔を有するバルーン１０４を取り付けて構成されている。組み立てられたカテーテル１０２（図１３）は、内部シャフト１０６（図１４）の上に取り付けられた４管腔薄壁バルーン１０４（図１５）を有している。
【０１１０】
図１５の線１６−１６に沿った断面図が図１６に示されている。４管腔薄壁バルーン１０４は、３つの外側管腔１０８，１１０，１１２を有しており、これらの管腔は、らせん形をなして内側管腔１１４のまわりに巻かれている。４つの管腔はすべて薄壁バルーンであり、外側管腔はそれぞれ、内側管腔１１４と共通の薄壁セグメント（１１６，１１８，１２０）を共有している。バルーンは約２４ｃｍの長さを有し、挿入時には、基端部１２２および先端部１２４はシャフト１０６の周りに液密シールされる。
【０１１１】
シャフト１０６はその基端部においてハブ１２６に取り付けられている。図１４の線１７−１７に沿った基端シャフトの断面図が図１７に示されている。シャフトの内部構造は、３つの管腔、すなわちガイドワイヤ管腔１２８、流入管腔１３０および流出管腔１３２を有している。しかし、管腔１３０，１３２は、例示目的でのみ流入および流出と称されている。熱交換流体が逆流する場合には、管腔１３２は流入管腔として用いられ、管腔１３０は流出管腔として用いられることが当業者には容易に理解されよう。
【０１１２】
ハブ１２６では、ガイドワイヤ管腔１２８はガイドワイヤポート１３４と連絡し、流入管腔１３０は流入ポート１３６と流体連通し、流出管腔１３２は流出ポート１３８と連絡している。ハブ１２６とシャフト１０６の一部の周囲には、例えば、収縮チューブであり得る一定の長さの歪逃し（ｓｔｒａｉｎ ｒｅｌｉｅｆ）チューブ１４０が取り付けられている。
【０１１３】
歪逃しチューブ１４０とバルーン基端部１２２との間のシャフト１０６は、約０．３００ｃｍ（約０．１１８インチ）の押出外径を有している。その内部構造が図１７に示されている。シャフトは、その基端部２２のバルーン取り付け部の直ぐ基端側に直径縮小部分１４２を有している。シャフトの外径は約０．２５４〜０．２７９ｃｍ（約０．１０〜０．１１インチ）に縮小されているが、管腔の内部構造は維持されている。例えば、図１７に示されているシャフト断面と図１８に示されている断面または図２０に示されているシャフト断面とを比較されたい。第１直径縮小部分１４２と第２直径縮小部分１４４の間でこの長さの縮小直径シャフトはほぼ一定の直径のままである。
【０１１４】
直径縮小部分１４２の直ぐ先端側のシャフトの周りには基端バルーンマーカーバンド１４６が取り付けられている。マーカーバンド１４６は、白金バンドなどの放射線不透過性材料または放射線不透過性塗料であり、カテーテルが患者の体内にあるときに、Ｘ線透視法を用いてバルーンの基端部を配置するのに有用である。
【０１１５】
マーカーバンド１４６の所で、バルーンの全４本のローブ（１０８，１１０，１１２，１１４）の先端部が内側部材１２２に固定されている。これは、バルーンをシャフトのまわりに折りたたみ、スリーブ、例えば短いチューブをバルーンの上に置き、例えば接着剤をスリーブの全内周に毛管浸透させることにより接着剤を挿入することによって達成し得る。同時に、これによって、バルーンがシャフトの周りに固定され、バルーン基端部に液密シールが形成される。
【０１１６】
バルーンの下のこのシールから先端側で、シャフトの流出管腔壁に窓１４８が切り取られている。その窓と並んで、図１８の断面図および図１９の図に示されているように、外側バルーン管腔の壁に複数のスリット１５０が切り込まれている。外側管腔は内側管腔の周りにらせん状に撚り合わされているために、外側チューブはそれぞれ、内部シャフト部材の流出管腔の上を内部シャフトの長さに沿ってわずかに異なる位置で通過し、他の２つの外側管腔がそれぞれシャフトの流出管腔の上を通過するところで、他の窓（１５２，１５４）が流出管腔内に切り取られ、複数のスリット（１５６，１５８）が外側管腔に切り込まれて、外側管腔の基端部分とシャフトの流出管腔とを流体連通させている。例えば、図１３の線１８−１８の直ぐ先端側を参照されたい。このようにして、各外側管腔（１０８，１１０，１１２）の基端部分はシャフトの流出管腔と流体連通している。
【０１１７】
流出管腔の窓から先端側の４管腔バルーンの内側管腔１１４はシャフトの周りに液密的にシールされている。図２０に示されているように、流出管腔１３２は栓１６０で塞がれており、流入管腔に対する壁は除去されている。これは、流出管腔を閉じてシールする（栓１６０）直径縮小部分１４４、流入管腔１３０の壁１６２の除去、および接着剤でシャフトの外側１６４全体の周りにバルーンの内側管腔の壁を固定することによって達成され得る。接着剤も、栓の基端側の内側管腔部分が栓の先端側の内部部材と流体連通するのを阻止する栓として作用するであろう。
【０１１８】
直径縮小部分１４４の直ぐ先端側で、シャフトのガイドワイヤ管腔１２８が終端し、ガイドワイヤチューブ１６６と接合している。さらに、チューブ１６６はカテーテルの先端部に続いている。流入管腔１３０は４ローブバルーンの内側管腔に向かって開いており、したがって、内側管腔と流体連通している。
【０１１９】
バルーン１０４の全４管腔を含む先端部１２４は、バルーンの基端部をシャフトの周りにシールするのと類似の方法でガイドワイヤチューブ１６６の周りにシールされている。これによって、バルーンの全４管腔が液密シールされる。図２１および図２２の断面図に示されているように、シールの直ぐ基端側に、バルーンの３つの外側管腔１０８，１１０，１１２それぞれと内側管腔１４４とが流体連通するように、外側管腔と内側管腔との間の共通壁に複数のスリット１６８が切り込まれている。
【０１２０】
バルーンの直ぐ先端側の先端シール近くで、内側シャフトの周りに先端マーカーバンド１７０が配置されている。カテーテルに可撓性チップを装着するために、ガイドワイヤチューブ１６６の先端部にある長さを有する可撓性チューブ１７２が接合され得る。可撓性チューブ１７２の先端１７４は、ガイドワイヤがチップから出られるように開いている。カテーテル先端のガイドワイヤ管腔を介して薬剤または放射線不透過性流体を注入することもできる。
【０１２１】
使用時には、バルーンが血管内に入るようにカテーテル１０２を患者の体内に挿入する。熱交換流体は、流入ポート１３６に流れ込んで、流入管腔１３０を下り、流入管腔の先端壁１６２で内側管腔１１４に流入する。熱交換流体は、内側管腔の先端部に流れ、内側管腔１１４と外側管腔１０８，１１０，１１２の間のスリット１６８を通って流れる。
【０１２２】
次いで、熱交換流体は、バルーンの３つの外側管腔を通って逆方向に流れてバルーン基端部に戻る。外側管腔は内側管腔の周りにらせん状に巻かれている。シャフト基端部分に沿った特定の個所で、各外側管腔は流出管腔に向けられた窓（１５４，１５２，１４８）を有するシャフト部分の上に配置され、外側バルーン管腔は、窓と整列する複数のスリット（１５８，１５６，１５０）を有する。伝熱流体は、スリット（１５８，１５６，１５０）を通り、窓（１５４，１５２，１４８）を介して、流出管腔１３２に流れ込む。そこから、伝熱流体は流出ポート１３８を介してカテーテルから流出する。
【０１２３】
血液と熱交換流体との効率的な熱交換を得るためには、血液と熱交換流体との向流循環が極めて望ましい。したがって、血流がカテーテルの基端部から先端部方向に向かって流れる血管にバルーンを配置する場合、例えば、大腿静脈内の挿入個所から下行大静脈内にバルーンを配置した場合、上述の配置と同じように、外側バルーン管腔内の熱交換流体をカテーテルの先端部から基端部方向に流れさせるのが望ましい。しかし、血液がカテーテルに沿って先端から基端方向に流れるようにバルーンを配置した場合、例えば、カテーテルを頚静脈内の挿入個所から下行大静脈内に配置した場合には、熱交換流体を外側バルーン管腔の基端部から先端部に向かって循環させるのが望ましいことは容易に理解されよう。これは、流入方向に用いるポートおよび流出に用いるポートを単に逆にするだけで達成され得る。
【０１２４】
使用時には、医師は本発明の方法を用いて患者を低体温状態にし得る。医師は、セルジンガー法を用いて、熱交換バルーンを有する熱交換カテーテルを患者の大腿静脈内に挿入し得る。熱交換バルーンが下大静脈に配置されるまでカテーテルを進める。次いで、医師は、熱交換システムを利用して、冷生理食塩水を熱交換バルーン中で循環させて、熱交換バルーンを越えて流れる血液から熱を除去する。医師は患者の体温を低下させるのに十分な時間にわたって熱交換システムを利用し続ける。
【０１２５】
同時に、医師は、上記方法および用量／持続時間で抗震え機構を実施する。医師は、ボーラス量の物質を投与するかもしくは加温し、次いで、維持量の物質を投与するかもしくは加温してもよいし、または任意の他の有効な方法で物質を投与するかもしくは加温してもよい。いずれにしても、患者の体温が震え閾値より低下した場合には、患者内の抗震え剤レベルまたは患者に与えられた熱のレベルは震えを減少させるのに十分となるであろう。これによって、熱交換システムによる体温低下がより効率的に行われ、かつ震えの不快さや他の悪影響が減少する。
【０１２６】
患者が震え閾値より低い目標温度に達したら、抗震え剤レベルまたは保温を有効レベルに維持し、それによって熱交換システムが患者を厳密に目標温度に維持し得る。本発明のシステムは、システム用の制御ユニットにフィードバックを供給する１つ以上の患者体温モニターを有する。身体が生成する代謝熱の量が減少し、かつ身体の熱調節機構が震えによって熱交換システムの温度制御を能動的に妨げないので、患者をより安全かつより厳密に目標温度下に維持し得る。
【０１２７】
医師が患者を震え閾値より低い低体温状態からゆっくり再加温したい場合、医師は、本発明の方法を用いて、加温速度をより厳密に制御し得る。震えを減少させるように患者が有効レベルの抗震え剤または有効レベルの熱を有する場合、医師は、熱交換システムを作動させてイン・ビボ深部加温を開始し得る。患者の体温モニターからのフィードバックにより、患者をゆっくり温めるか、または患者自身の身体が患者をあまりに急速に温めるように機能している場合には、患者の血液をわずかに冷却するように熱交換システムを制御し得る。極めて有効な震え機構が減少または排除されているために、熱交換システムは、穏やかな加温速度を維持しかつ身体のあまりに急激な再加温を阻止するのに十分な力および精度を有する。
【０１２８】
上記実施例のいずれにおいても、抗震え機構は、熱交換が始まる前に投与してもよいし、震えの開始と同時に投与するか、または任意の適切な方法で投与してもよい。
【０１２９】
本明細書に記載または引用されている特許、刊行物および他の公開文書はそれぞれその全文が本明細書に文献援用される。
本発明を特定の実施形態に関連して説明したが、当業者には、本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更が可能であり、かつ等価物に置き換え得ることが理解されよう。さらに、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程に適合するように多くの変更態様が可能であるが、それらの変更態様は本発明の範囲内に包含される。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲に加えて、それらの特許請求の範囲が権利を有する全範囲の等価物に関して決定される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 患者の血管内に経皮挿入された熱交換装置を示す図。
【図２】 左総頚動脈内に配置された、熱交換領域を有する熱交換装置を示す図。
【図３】 熱交換バルーンおよび複数の熱交換フィンを有する熱交換カテーテルを示す図。
【図４】 図３のカテーテル先端部の線４−４に沿った断面図。
【図５】 図３のカテーテル中央部の線５−５に沿った断面図。
【図６】 図３のカテーテル基端部の線６−６に沿った断面図。
【図７】 熱交換カテーテルの代替構造を示す図。
【図８】 図７のカテーテル先端部の線８−８に沿った断面図。
【図９】 図７のカテーテル中央部の一部分の線９−９に沿った断面図。
【図１０】 図７のカテーテル中央部の別部分の線１０−１０に沿った断面図。
【図１１】 図７のカテーテル基端部の線１１−１１に沿った断面図。
【図１２】 図７のカテーテル基端シャフトの線１２−１２に沿った断面図。
【図１３】 組み立てられた状態の別の熱交換カテーテル実施形態を示す図。
【図１４】 図１３のカテーテルアセンブリーのシャフト部材を示す図。
【図１５】 図１３のカテーテルアセンブリーのバルーン構造を示す図。
【図１６】 図１５のバルーンの線１６−１６に沿った断面図。
【図１７】 図１３のシャフトの線１７−１７に沿った断面図。
【図１８】 図１３のカテーテルの線１８−１８に沿った断面図。
【図１９】 図１３のカテーテルの一部における熱交換流体の流出を示す図。
【図２０】 図１３のカテーテルの線２０−２０に沿った断面図。
【図２１】 図１３のカテーテルの一部における熱交換流体の流入を示す図。
【図２２】 図１３のカテーテルの線２２−２２に沿った断面図。
【図２３】 本発明の好ましい方法を示すフローチャート。
【図２４】 本発明の方法に有用な制御システムの正面図。
【図２５】 稼動中の制御システムを示す図。

Claims (27)

1. 患者の全身または身体の一部の温度をそのセットポイント温度より低い温度に制御するシステムであって、
   （ａ）患者の脈管系に配置される、熱交換領域を有する熱交換装置と、
   （ｂ）（ｉ）患者の全身または身体の一部の温度を探知し、（ｉｉ）探知した温度に基づいて信号を生成し、かつ（ｉｉｉ）熱交換装置の熱交換領域の温度を、患者の全身または身体の一部の温度に作用するのに十分な時間にわたって制御する、制御システムと、
   （ｃ）患者に震えを起こさせる温度まで患者の体温が低下した場合に、震えを減少させる抗震え剤を送出する装置と、
   を備えたシステム。
2. 前記抗震え剤を送出する装置は、一定量の抗震え剤と、患者に治療上有効量の該抗震え剤を投与する装置とを備える、請求項１に記載のシステム。
3. 前記熱交換装置は熱交換器を有する長尺状可撓性カテーテルからなり、該熱交換器は、同熱交換器と熱交換するように近接して流れる血液または他の体液との間で熱を交換し得る請求項１に記載のシステム。
4. 前記熱交換装置はバルーンからなり、バルーンの温度は、バルーン内に熱交換流体を循環させることにより制御される請求項３に記載のシステム。
5. 前記熱交換装置は、（ｉ）熱交換流体が循環され得る少なくとも１つの流体管腔と、（ｉｉ）カテーテル上に配置された熱交換フィンを備えた熱交換器と、（ｉｉｉ）患者の外部から患者内に挿入されたカテーテルの少なくとも一部まで延びる作業管腔とを含む長尺状カテーテルからなる請求項２〜４のいずれか一項に記載のシステム。
6. （ｉｉｉ）の制御システムにより行われる温度制御が、温度をセットポイント温度より低い温度に低下させることを含む、請求項１に記載のシステム。
7. （ｉｉｉ）の制御システムにより行われる温度制御が、セットポイント温度より低い初期温度から温度を上昇させることを含む、請求項６に記載のシステム。
8. （ｉｉｉ）の制御システムにより行われる温度制御が、予定速度で温度を上昇させることを含む、請求項７に記載のシステム。
9. （ｉｉｉ）の制御システムにより行われる温度制御が、セットポイント温度より低い安定温度に温度を維持することを含む、請求項５〜８のいずれかに記載のシステム。
10. 安定温度が正常温度である、請求項９に記載のシステム。
11. 前記制御システムは、モニターされる条件に応答して熱交換装置を制御し得る請求項４〜１０のいずれか一項に記載のシステム。
12. 前記制御システムは、患者の体温が予選択温度に達したら熱交換装置を作動停止させるか、温度が予選択温度からずれたら熱交換装置を作動させるかの少なくとも一方を行う請求項１１に記載のシステム。
13. 前記抗震え剤を送出する装置は管腔を有するカテーテルからなり、該管腔を介して抗震え剤が注入される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のシステム。
14. 前記熱交換装置は管腔を有する熱交換カテーテルからなり、該管腔を介して抗震え剤が注入される、請求項１３に記載のシステム。
15. 前記熱交換装置は、抗震え剤をカテーテルの先端部に注射するためにカテーテルの先端部で開口する作業管腔を有するカテーテルからなる請求項１〜１４のいずれか一項に記載のシステム。
16. 前記抗震え剤が、ドーパミン受容体遮断剤；ドーパミン受容体作動剤；κオピオイド受容体作動剤；オピオイド作動性拮抗性鎮痛薬；セロトニン５ＨＴ１ａ受容体作動剤；およびそれらの医薬として許容可能である塩からなる群から選択される１または複数の薬剤である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のシステム。
17. 前記抗震え剤が、κオピオイド受容体作動剤と、ドーパミン受容体遮断剤、ドーパミン受容体作動剤およびそれらの医薬として許容可能である塩からなる群から選択される１または複数の薬剤との組み合わせである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のシステム。
18. 前記κオピオイド受容体作動剤が、ブレマゾシン；ナロルフィン；ケタゾシン；エチルケタゾシン；チフルアドム；ｔｒａｎｓ−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゼンアセトアミド；（５ａ，７ａ，８Ｂ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ（４，５）−デク−８−イル］ベンゼンアセトアミド；およびそれらの医薬として許容可能である塩からなる群から選択される、請求項１６または１７に記載のシステム。
19. 前記組み合わせが、ミューオピオイド受容体拮抗剤またはその医薬として許容可能である塩をさらに備える、請求項１７または１８に記載のシステム。
20. 前記抗震え剤が、ドーパミン受容体遮断剤とオピオイド作動性拮抗性鎮痛薬との組み合わせ；またはそれらの医薬として許容可能である塩である、請求項２に記載のシステム。
21. 前記オピオイド作動性拮抗性鎮痛薬が、ナロルフィン；ペンタゾシン；ブプレノルフィン；ブトルファノール；ナルブフィン；シクラゾジン；デゾジン；およびナロルフォン；ならびにそれらの医薬として許容可能である塩からなる群から選択される、請求項２０に記載のシステム。
22. 前記オピオイド作動性拮抗性鎮痛薬が、ナルブフィンまたはその医薬として許容可能である塩である、請求項２１に記載のシステム。
23. 前記ドーパミン受容体遮断剤が、フェノチアジンおよび神経遮断薬からなる群から選択され、前記フェノチアジンは、下記の式を有し、
    

    

    式中、Ｒ₁は、−Ｈ、ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択され；Ｒ₂は、ハロ、先端第三級アミノ窒素原子を有する脂肪族基、先端ピペリジン置換基を有する脂肪族基；およびピペラジン置換基を有する脂肪族基；ならびにそれらの医薬として許容可能である塩からなる群から選択され；
    前記神経遮断薬は、クロルプロチキセン、チオチキセン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、スルピリド、ハロペリドール、ジスルフィラム、およびそれらの医薬として許容可能である塩から選択され；
    前記ドーパミン受容体作動剤は、アマンタジン、ブロモクリプチン、ピリビジル、アポモルヒネ、リスリド、ペルゴリド、メスレルジン、およびそれらの医薬として許容可能である塩から選択される、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載のシステム。
24. 前記フェノチアジンが、クロルプロマジン；トリフルプロマジン、チオリダジン；メソリダジン、ピペラセタジン；フルフェナジン；トリフルオペラジン；アセトフェナジン；カルフェナジン；フルフェナジン；ペルフェナジン；プロクロルペラジン；およびそれらの医薬として許容可能である塩からなる群から選択される、請求項２３に記載のシステム。
25. 前記フェノチアジンが、クロルプロマジン、トラジン、またはそれらの医薬として許容可能である塩である、請求項２３または２４に記載のシステム。
26. 前記患者の皮膚を加温するための加温装置をさらに備える、請求項１〜２５のいずれか一項に記載のシステム。
27. 前記加温装置が、保温ブランケット、加熱パッド、または加温すべき皮膚表面の被覆に適した任意の他の装置；熱交換器；および輻射熱ランプなどの熱エネルギーの付与により作動する装置；から選択される請求項２６に記載のシステム。

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